Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Сравнительная эффективность и переносимость атипичных антипсихотиков и галолперидола при длительном применении у больных с впервые выявленной шизофренией

На правах рукописи

Четвертных Иван Иванович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ И ГАЛОПЕРИДОЛА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальность: 14.00.18 - психиатрия (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 15Э4ЭО

Москва - 2007

003159490

Работа выполнена и Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Мосолов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алла Сергеевна Ав едя сова Федеральное государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им.В.П,Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук Александр Борисович Шмукдер

Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « -КЯНЯ^2007 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Росздрава»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан ч¿6 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Т В.Довженко

г

Общая характеристика исследования

Актуальность. Появление в арсенале практической психиатрии нового околения антипсихотических средств ознаменовало собой очередной этап в азвитии фармакотерапии больных шизофренией В литературе атипичные ггапсихотики представляются как безопасная и эффективная альтернатива ¿ассическим нейролептикам (Kopala L, 1997, Sheitman В et al, 1997, Mortimer A, 001, Davis J Et al, 2003) Высокая неврологическая переносимость новых >епаратов, их влияние на негативные симптомы, способствуют решению ряда юблем, возникающих при использовании нейролептиков, и, прежде всего, роблемы соблюдения режима терапии при длительном применении Считается, го раннее начало терапии атипичными антипсихотиками сокращает число бострений, а отсутствие экстрапирамидных побочных симптомов и ггинегативный эффект позволяет больным дольше сохранять свои социально-юфессиональные позиции (Early Psychosis tranmg Pack, 1997, Aitchison К, eehanK, 1999)

В то же время можно встретить немало сообщений, подвергающих сомнению >евосходство препаратов нового поколения над классическими нейролептиками Leddes J et al, 2000, Taylor D , 2000, Bebbmgton P, 2001, Patel N , 2002, Menzin J, 003, Rosenheck R, 2003, Gardner D et al, 2005) Несовпадение публикуемых езультатов во многом объясняется участием в сравнительных исследованиях ациентов с разной длительностью заболевания и различным «стажем» приема ейролептиков Однако выраженность побочных эффектов, ответ на терапию, дельный вес негативной симптоматики и явлений госпитализма у первичных ольных и длительно болеющих совершенно разные, поэтому для повышения остоверности результатов сравнительных исследований некоторыми авторами екомендуется привлекать именно первичных больных (Keshavan М, 1992)

Помимо методологического аспекта, проблема первого эпизода шизофрении ■геет большое прикладное значение Активно создаются клиники первого сихотического эпизода (Гурович И Я, 2003, Доронова АС, 2006), первичные

ольные рассматриваются в качестве особой, целевой подгруппы пац*

з

требующих специальной терапевтической тактики, одним из принципов которой является использование атипичных антипсихотиков в качестве препаратов выбора

В то же время прямых сравнительных исследований эффективности атипичных антипсихотиков и классических нейролептиков, выполненных в когортах первичных больных, не много (Гурович И Я, 2004, 2005, Kapola L, 1998, Emsley R, 1999; Sanger T, 1999, Lieberman J, 2003, Schooler N, 2005,) Большинство из этих работ - короткие (6-12 недель) в них, как правило, подтверждается высокая антипсихотическая (купирующая) эффективность препаратов нового поколения, однако длительность этих исследований не позволяет судить о показателях комплайентности, об отдаленных параметрах исхода манифестного приступа параноидной шизофрении, таких как социальное функционирование и качество жизни

Наиболее адекватной моделью для сравнения атипичных и классических антипсихотиков было бы длительное исследование с участием первичных больных Оценка динамики клинических и социальных параметров от начала заболевания позволила бы исключить влияние как предшествующей терапии, так и процессуальных изменений Сравнительное исследование с участием первичных больных, кроме повышения достоверности результатов, имело бы и чисто практическое значение - определение места атипичных антипсихотиков в системе терапии первого эпизода шизофрении

Целью настоящего исследования было сравнение эффективности новых атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина и кветиапина) с галоперидолом при длительном применении у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении Задачи;

1 Сравнить эффективность и переносимость галоперидола, рисперидона, оланзапина и кветиапина в остром периоде впервые выявленной параноидной шизофрении

2 Оценить противорецидивный эффект и комплайентность при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении галоперидола, рисперидона, оланзапина и кветиапина

3 Оценить динамику продуктивной, негативной и экстрапирамидной симптоматики, а также массы тела при длительной терапии галоперидолом, рисперидоном, оланзапином и кветиапином у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении

4 Сравнить влияние длительной терапии галоперидолом, рисперидоном, оланзапином и кветиапином на показатели социального функционирования и качества жизни у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении

Научная новизна работы. Это первая работа, где в условиях рандомизации проведено длительное прямое сравнение наиболее распространенных атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина, кветиапина) между собой и с галоперидолом

В исследовании впервые установлена меньшая, по сравнению с остальными сравниваемыми препаратами, эффективность кветиапина в отношении острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у первичных больных шизофренией

Впервые показано, что изучение терапевтической динамики негативной симптоматики в когорте первичных больных, рекомендуемое зарубежными авторами в качестве наиболее адекватной методологической модели, недостаточно информативно

Впервые продемонстрировано превосходство кветиапина над остальными сравниваемыми атипичными анти психотиками и галоперидолом по комплайентности, а также связь этого показателя с длительностью нелеченного психоза

Впервые изучена динамика основных клинических показателей в когорте больных, не получавших до включения в настоящее исследование антипсихотической терапии Не отличаясь от остальных больных по динамике продуктивной, депрессивной и негативной симптоматики у нейролептически «наивных» больных была выявлена слабовыраженная фоновая экстрапирамидная

симптоматика, а прием рисперидона и оланзалина вызывал существенное ее усиление

Практическая значимость настоящего исследования определяется его терапевтической направленностью Проведенная сравнительная оценка эффективности и переносимости новых атипичных антипсихотиков на разных этапах течения манифестного шизофренического психоза позволяет определить место каждого из них в системе курации больных с первым эпизодом параноидной шизофрении и существенно расширяет список средств, широко применяемых на практике в этих целях

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1 Рисперидон и оланзапин не отличаются от галоперидола по эффективности в отношении острой продуктивной симптоматики у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении и при этом превосходят последний по неврологической переносимости и по темпам редукции негативной симптоматики

2 Кветиапин уступает всем сравниваемым препаратам по темпам редукции острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении

3 Противорецидивная эффективность галоперидола, рисперидона, оланзалина и кветиапина при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении, примерно равна

4 Число больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении и аккуратно соблюдающих режим терапии на протяжении 12 месяцев, при приеме кветиапина больше, чем при приеме других сравниваемых препаратов

5 Темпы восстановления показателей социального функционирования и качества жизни при применении атипичных антипсихотиков выше, чем при использовании галоперидола

6 Оланзапин и в меньшей степени рисперидон вызывают значительное увеличение массы тела при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении

Внедрение в практику. Основные результаты исследования были внедрены в работу амбулаторного и стационарного звеньев Московского НИИ психиатрии, клинической психиатрической больницы № 4 им П Б Ганнушкина, психоневрологического диспансера №8 По итогам работы подготовлено пособие для врачей Россздрава

Публикация материалов исследования. Результаты работы отражены в 11 научных публикациях (список работ - в конце автореферата) и были доложены на Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» - 11 октября 2006 г

Апробация результатов диссертационной работы прошла 19 декабря 2006 г на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» По постановлению проблемной комиссии диссертация может быть представлена к защите без повторной апробации

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и включает в себя введение, 4 главы, заключение, выводы и список литературы, содержащий 62 отечественных и 187 иностранных источников Работа иллюстрирована 40 таблицами и 14 рисунками

Характеристика материалов и методов исследования В исследование вошли больные в возрасте от 17 до 45 лет с диагнозами шизофрения параноидная (Б20 0) и шизофреноформное расстройство (Б23 2) по МКБ-10, документально установленными менее чем за 12 месяцев до начала исследования, выраженностью психотической симптоматики - не менее 60 баллов по шкале РАЫБЗ, числом госпитализаций - не более 2, длительностью приема нейролептиков до включения в исследование - не более 12 недель Также учитывался возраст больных на момент манифеста психотической симптоматики, длительность нелеченного психоза (ДНП - период времени от момента появления психотических симптомов до первого приема антипсихотического препарата) и вид курации - стационарный или амбулаторный

Исследование являлось открытым, проспективным, рандомизированным, сравнительным С целью купирования острой психотической симптоматики и

дальнейшего поддержания качественной ремиссии больные в течение 1 года получали терапию одним из исследуемых препаратов Основными методами исследования были клинический, психометрический и статистический

Для общей оценки тяжести психического состояния, а также отдельной регистрации выраженности продуктивных и негативных расстройств применялась русская версия Шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) (Kay S et al, 1987, Мосолов CH, 2001) Для оценки выраженности депрессивной симптоматики использовалась Шкала оценки депрессивных симптомов Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) (Montgomery S et al, 1979) Оценка выраженности экстрапирамдиных побочных явлений проводилась при помощи Шкалы оценки экстрапирамидной симптоматики (Extrapyramidal Symptom Rating Scale, ESRS) (Chouinard G, 1980) Уровень социального функционирования оценивался по Шкале оценки социального и профессионального функционирования (Social Occupational Functioning Assessment Scale, SOFAS) (DSM-IV) Качество жизни - с помощью Краткого опросника качества жизни ВОЗ (Буравский Г В с соавт, 1995)

Условно исследование было разделено на две фазы - острую (6 недель), и продолженную или профилактическую (46 недель) В острой фазе оценивалась эффективность исследуемых препаратов и галоперидола в отношении острой психотической симптоматики, а также выраженность экстрапирамидных побочных эффектов Кроме того, по относительному числу респондеров в группе с ДНИ до 12 месяцев и группе с ДНП более 12 месяцев оценивалось влияние этого показателя на эффективность купирующей терапии

Планом исследования предусматривалось И осмотров больных в течение 12 месяцев (табл 1) Глобальная тяжесть психического состояния, выраженность продуктивных и негативных симптомов, депрессивная и экстрапирамидная симптоматика оценивались во время каждого осмотра Социальное функционирование и качество жизни через 1 неделю, 6 и 12 месяцев терапии (осмотры 2, 9, 11), вес тела - до начала терапии и далее с 3 месячным интервалом (осмотры 8,9,10, И)

Таблица 1

План обязательных осмотров больных для психометрической оценки

Острая фаза Продолженная фаза

Осмотр 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Неделя 1 2 3 4 6

Месяц 1 2 3 6 9 12

PANSS X X X X \ X X \ \ X X

MADRS X X х X х X X X X X \

ESRS X X X X X X X X X X X

SOFAS X X X

кж \ X \

Вес тела X X X \ \

В случае выбытия больного из исследования в острой фазе устанавливалась одна из трех причин «неэффективность» - отсутствие положительной динамики в состоянии или ухудшение, «непереносимость» - выраженные экстрапирамидные нарушения, «другие» - все остальные причины

В продолженную или профилактическую фазу, которая являлась основной фазой исследования, включались только респондеры острой фазы (больные с редукцией общего балла РАШ8 > 30%) Оценивались следующие параметры клиническая и противорецидивная эффективность исследуемых препаратов, выраженность экстрапирамидных симптомов, соблюдение режима терапии, влияние терапии на показатели социального функционирования и качества жизни, а также динамика массы тела Кроме того, по относительному числу больных, полностью завершивших исследование в группе с ДНП до 12 месяцев и группе с ДНП более 12 месяцев, оценивалось влияние показателя ДНП на эффективность профилактической терапии

При выбытии больного из исследования в продолженной фазе, устанавливалась одна из 5 причин «обострение» - в случае возобновления в статусе галлюцинаторно-бредовой симптоматики, после периода длительностью не менее 1 месяца, когда таковая отсутствовала, или усиление выраженности резидуальной продуктивной симптоматики (рост общего балла РАКБЗ более чем

на 20%) после периода стабильности длительностью не менее 1 месяца, «побочное действие терапии» - в случае возникновения или усиления ЭПС до степени субъективной непереносимости, «отказ от терапии» - личное решение больного, не связанное с неврологическими побочными действиями или с обострением психоза, «суицидальная попытка» - при соответствующих действиях или намерениях, «другие» - в ситуациях, никак не связанных с заболеванием или терапией

В период с 1998 по 2003 годы в исследование было включено 134 больных Сравниваемые группы не имели статистически значимых различий по основным клинико-демографическим показателям (табл 2)

Таблица 2

Клинико-демографические показатели сравниваемых терапевтических групп

Галопервдол (N=42) Риспервдон (N=31) Оланзапин (N=34) Квегиапин (N=27)

Мужчины 23 (54,8%) 16 (51,6%) 19 (55,9%) 16 (59,3%)

Возраст (лет) 26,3б±1,08 25ДЗ±0,87 25,91±1,27 26,59±1,68

Диагноз F20 0 31 (73,8%) 25 (80,7%) 28 (82,4%) 23 (85,2%)

Диагноз F23 2 И (26,2%) 6 (19,3%) 6 (17 6%) 4 (14,8%)

Возраст манифеста (лег) 25,67±1,08 24,48±0,90 25,29+1,21 25,74+1,67

ДНП (месяцы) 5,79±1,32 6,29±1,38 5,71±1,02 8,59+3,34

Ранее не принимавшие HT* 18 (42,9%) 14 (45,2%) 12 (35,3%) 10 (37,0%)

Стационарных больных 36 (85,7%) 24 (77,4%) 25 (73,5%) 23 (85,2%)

PANSS общий балл 95,31±1,98 93,58±2 57 93,35±2 83 92,44±2,25

PANSS позитивная 23,50±0,73 23,00±0,89 23,32*0,81 22Д9±0,85

PANSS негативная 21,57±0,74 22,55+1,34 22,18±1,06 22,00*0,87

Композитный индекс 1 93±1,06 0,45±1,60 1,15±1,14 0,19+1,11

MADRS 15,50*0,94 15,42+1,64 15,09+1,20 16,48+0,96

ESRS 17,51±0,78 18,29±1,50 16,62+0,94 18,52±1,20

КЖ 71,02±1,35 75,26±2,48 73,81±1,76 70,89±1,25

SOFAS 47,2б±1,55 48,29±1,64 47,59+1,72 45,89+1,32

Масса тела (кг) 67,00+1,58 64,1<Ш,09 69,7Ш,06 66,59+1,64

*НТ - нейролептическая терапия

Статистическая обработка данных проводилась на ПК в программе БШ^йса 99 Сопоставимость терапевтических групп на разных этапах исследования проводилась с помощью стандартных критериев Количественные признаки -

демографические (возраст, возраст манифеста) и клинические - ДНП, оценивались с помощью Т-теста Стыодента Качественные демографические (пол) и клинические признаки (диагноз F20 0/F23 2, принимавшие ранее нейролептики/нейролептически наивные больные) оценивались с помощью критерия Хи-квадрат Внутригрупповая динамика клинических характеристик оценивалась с помощью критерия Фридмана Межгрупповые различия балльного выражения клинических характеристик оценивались непараметрическим критерием для независимых выборок Манна-Уитни Межгрупповые различия в качественных клинических характеристиках (респондеры/нонреспондеры, выбывшие из исследования/завершившие) оценивались двусторонним точным критерием Фишера

Результаты исследования.

Средние дозы сравниваемых препаратов в острой фазе исследования составили для галоперидола 12,9±0,9мг/сутки, для рисперидона - 3,7±0,2мг/сутки, для оланзапина - 15,9±0,5 мг/супси, для кветиапина - 365,3±23,1 мг/сутки

Все исследуемые препараты продемонстрировали высокую эффективность - у 111 больных (82%) общий балл PANSS к 6-й неделе терапии сократился на 30% и более Респондерами острой фазы были признаны 31 больной из группы галоперидола (74%), 28 больных из группы рисперидона (90%), 30 больных из группы оланзапина (88%) и 22 больных из группы кветиапина (82%) По числу респондеров галоперидол статистически значимо уступал рисперидону и оланзапину (р=0,005 и р=0,02 соответственно) Причиной указанных различий является большое число больных, выбывших из группы галоперидола в связи с неврологической непереносимостью терапии (табл 3)

Таблица 3

Межгрупповые различия по причинам выбытия из исследования

Причины выбытия Галопервдол (N=42) Рисперидон (N=31) Оланзапин (N=34) Кветиашш (N=27)

Неэффективность 1 (7%) 0 3 (9%) 5 (19%)

Непереносимость 7 (17%) 1 (3%) 0 0

Другие 1 (3%) 0 1 (3%) 0

Всего 9 (26%) 1 (3%) 4 (12%) 5 (19%)

п

При статистической оценке межгрупповых различий динамики основных клинических показателей учитывались данные только 117 больных, прошедших все предусмотренные протоколом в острой фазе оценочные процедуры Была обнаружена меньшая по сравнению с остальными препаратами антипсихотическая эффективность кветиапина в отношении острой продуктивной симптоматики Во-первых, по темпам относительной редукции симптоматики позитивной подшкалы РАЫББ кветиапин уступал всем сравниваемым препаратам (табл 4)

Таблица 4

Сравнительная редукция симптоматики по позитивной подшкале РА№&§

Галоперидол (N=33) Риспервдон (N=30) Оланзапин (N=30) Кветиапин (N=24)

1 нед. -29,7% (р=0,001) -18,7% -17,5% -11,2%

2 нед -35,5%(р=0,01) -33,7%<р=0,02) -26,4% -18,8%

3 нед. -37,7% (р=0,04) -42,9% (р=0,007) -32,7% -24,4%

4 нед. 42,1% -47,3% (р=0,03) -43,4% -30,8%

6 нед -47,7% -50,6% -50,1% -39,8%

Статистическая значимость указала по отношению к квегиапину

Во-вторых, по числу больных, выбывших из острой фазы по причине «неэффективность терапии», и больных с редукцией общего балла РАЫББ менее 30% кветиапин с его 19% статистически значимо (р=0,02) опережал галоперидол и рисперидон, у которых этот показатель составил 7% (у оланзапина - 9%) В-третьих, кветиапин с высокой статистической значимостью (р<0,001) уступал остальным сравниваемым препаратам по числу больных с редукцией позитивной симптоматики более чем на 50% - 19% больных против 48% у галоперидола, 55% у рисперидона и 44% у оланзапина

Что касается негативной симптоматики, то во всех четырех группах было зафиксировано статистически значимое снижение суммы баллов негативной подшкалы РАЫББ через 6 недель терапии В группе галоперидола она снизилась с 21,3±3,8 до 17,4±2,7 баллов (р<0,001), в группе рисперидона - с 22,47±4,9 до 15,3±2,9 баллов (р<0,001), в группе оланзапина - с 22,1±2,7 до 14,3±3,1 баллов (р<0,001), в группе кветиапина - с 22,3±1,9 до 15,8±2,7 баллов (р<0,001)

Различия между галоперидолом и остальными препаратами по темпам относительной редукции негативного показателя РАШБ достигли статистической значимости только через 4 недели терапии (табл 5)

Таблица 5

Сравнительная редукция симптоматики по негативной подшкале РА1Ч$8

Галоперидол (N=33) Рисперидон (N=30) Оланзапда (N=30) Кветиапин (^=24)

1 нед -8,7% -2,7% (п в) -10,4% (§р ) -9,0% (п.5) ч

2 нед -8,5% -9,2% (п в) ..- -18,5% (Мз) -14,2% (п Б ) ;

3 нед -12,5% -17,8% (п 5) -20,9%(ч в) -22 1% (не Щ

4 нед -13,3% -20,6% (аэ) -27,9% (р=0,02) -27,2% (р=0,0()

6 нед -16,2% -27,8%(р=0,05) 1 -35,0% (р=0,003) -31,4% (р=0,02)

Статистическая значимость указана по отношению к галопервдолу

Статистически значимые коэффициенты корреляции между негативной симптоматикой, с одной стороны, и продуктивными (г=0,31, р<0,001), депрессивными (г=0,43, р<0,001) и экстрапирамидными симптомами (г=0,44, р<0,001), с другой, говорят о том, что на терапию отреагировали, прежде всего, вторичные негативные симптомы

Как и ожидалось, атипичные антипсихотики существенно превзошли галоперидол по неврологической переносимости Это видно как по числу больных, получавших корректирующую терапию антихолинергическими препаратами, так и по числу больных, выбывших по причине «непереносимость терапии» (табл 6)

Таблица 6

Число больных, получавших корректоры и выбывших из исследования по причине «непереносимость терапии»

Галоперидол (N=42) Рисперицон (N=31) Олаизашга (N=34) Кветиапин (N=27)

Получали корректоры 42 (100%) 9 (29%) (р<0,001) 8 (23%) (р<0,001) 4 (15%) (р<0,001)

Непереносимость 7 (17%) 1 (3%) (р=0,002) 0 0

Статистическая значимость указана по отношению к галопервдолу

Динамика общего балла ЕБКБ, представленная на рисунке 1, также не оставляет сомнений в существенно более слабом влиянии новых препаратов на экстрапирамидную систему

Рис 1 Сравнительная динамика показателя ESRS

100

эо

so

40

i/i

20

0

-20

-40

По относительному числу респондеров группа больных с ДНП до 12 месяцев (N=111) и группа больных с ДНП более 12 месяцев (N=23) не различались, в обеих этот показатель составил 83%.

Основной целью настоящего исследования была оценка влияния сравниваемых препаратов на различные клинические и социальные аспекты недавно начавшейся параноидной шизофрении при длительном применений, а острая фаза, по сути, была необходима лишь для отбора больных с адекватной реакцией на терапию. Результатом такого отбора стали 111 больных. Из них 31 принимали галоперидол, 2S - рисперидон, 30 - оланзапин и 22 - кветизлин,

В продолженной фазе средние суточные дозы использовавшихся препаратов составили для галоперидола - 6,5*1,4, для рисперидона - 2,7=0,9, для оланзапина -12>8±1,8, для кветиапина - 226,9з:]7,9.

Продолженная фаза исследования планировалась как адекватная модель, отражающая постпсихотический этап в развитии параноидной шизофрении, во время которого рецидивы предотвращаются приемом поддерживающей терапии. Основной характеристикой эффективности такой терапии является число

обострений За время продолженной фазы обострение психоза было зафиксировано у 17 пациентов (15,3%) (табл 7)

Таблица 7

Число больных с обострением психоза и время до его развития

Галоперидол (N=31) Риспервдон (N=28) Оланзапин (N=30) Кветиапин (N=22)

Число больных 4 (12,9%) 5 (17,9%) 3 (10%) (р<0,02) 5 (22,7%)

Дней до обострения 138,5+37,3 112,0+39,2 164,3465,9 160,0±41,1

Статистическая значимость указана по отношению к кветиалину

Как видно из представленной таблицы, по относительному числу больных с обострением психоза статистически значимо различаются оланзапин и кветиапин Однако, учитывая малое число наблюдений вряд ли возможно распространить это заключение на всю популяцию первичных больных По этой же причине нельзя провести статистический анализ различий по времени до развития обострений

Таблица 8

Межгрупповые различия по причинам выбытия из исследования

Причина выбытия Галоперидол (N=31) Риспервдон (N=28) Оланзапин (N=30) Кветиапин (N=22)

Обострение 1(3,2%) 1(3,6%) 2(6,6%) 2(9,1%)

ЭП побочные эффекш 3 (9,7%) 2 (7,1%) 2(6,6%) 0

Повышение массы тела 0 1 (3,6%) 3 (9,9%) 0

Опсаз от терапии 6 (19,4%) 2 (7,1%) (р=0,02)** 2 (6,6%) (р=0,02)** 1 (4,5%) (р=0,004)**

Суицидальная попытка 1(3,2%) 2 (7,1%) 1 (3,3%) 0

Другие 1(3 2%) 0 0 0

Всего 12 (38,7%) (р<0,001)* 8 (28,6%) (р=0,02)* 10 (33,3%) (р=0,003)* 3 (13,6%)

*- статистическая значимость указана по отношению к кветиалину, **- по отношению к галопервдолу

Поскольку прекращение приема поддерживающей терапии часто приводит к развитию обострения, дополнительным критерием эффективности является число больных, по тем или иным причинам, отказавшихся от приема лекарств Зачастую именно общее число выбывших из исследования больных приводится как интегративный показатель эффективности и комплайентности (ХлеЬегтап 1, 2005) Как видно и таблицы 8, галоперидол превосходит все остальные препараты по числу больных, отказавшихся от продолжения антипсихотической терапии

Кветиапин же лидирует по числу больных, завершивших исследование Однако, анализ «выживаемости» (survival analysis, Kaplan-Meier) выявил различия по темпам выбытия больных только в паре кветиапин/галоперидол (рисунок 2), причем различия эти находятся на границе статистической значимости (р=0,05)

Рис 2 Динамика выбытия больных из исследования (Kaplan-Meier)

— Галоперидол —— Рисперидон

- - Кветиапин • • - Оланзалин

По относительному числу больных, завершивших исследование, группа с малой ДНП более чем в два раза превзошла группу с ДНП более 12 месяцев Полностью исследование завершил 71 больной из 111-ти с ДНП до 1 года (63,9%) и 7 больных из 23-х с ДНП более 1 года (30,4%) Указанные статистические различия высокодостоверны (р<0,001)

Оценка динамики основных психометрических показателей проводилась на основе данных, полученных у больных, прошедших все оценочные процедуры продолженной фазы - 78 человек Во всех терапевтических группах выраженность позитивного показателя PANSS на всем протяжении продолженной фазы колебалась около 10 баллов, что свидетельствует о практически полном отсутствии

психотических переживаний Статистически значимые различия между группами отсутствовали

В отличие от «стабильности» продуктивных симптомов, сумма баллов негативной подшкалы РАШЗ на протяжении профилактической фазы снижалась В группе галоперидола негативный показатель снизился с 15,9±2,9 до 13,6±2,1 баллов (р=0,01), в группе рисперидона с 14,8±3,5 до 11,5±2,1 балла (р=0,009), в группе оланзапина с 13,8±2,5 до 12,8±1,9 баллов (р=0,01) и в группе кветиапина с 13,5±2,9 до 11,42±0,90 баллов (р=0,006)

Пересчет динамики негативного показателя РАИББ в виде процента от фоновых значений, выявил статистически значимые различия между галоперидолом и атипичными антипсихотгасами (табл 9)

Таблица 9

Сравнительная редукция симптоматики по негативной подшкале РА№в

Галоперидол (N=19) Рисперидон (N=20) Оланзалин (N=20) Кветиапин (N=19)

2 мес -20,1% -36,8% (р=0,01) -34,2% (р=0,04) -40,7% (р=0,001)

3 мес -22,4% -37,0% (р=0 03) -36,1% (р=0,04) -45,2% (р=0,001)

6 мес -29,8% -38,5% -39,7% -45,9%(р=0,03)

9 мес -34,3% -46,2% -39,4% -47,1%

12 мес -33,5% -50,9% (р=0,04) -38,9% -48,1%

Статистическая значимость указана по отношению к галоперндолу

По-видимому, полученные результаты вновь следует отнести на счет вторичной негативной симптоматики, поскольку коэффициент корреляции негативных и экстрапирамидных симптомов во все визиты продолженной фазы колеблется от 0,44 до 0,56 с высокой статистической значимостью (р<0,001)

Несмотря на минимальную выраженность экстрапирамидной симптоматики в продолженной фазе, в том числе и в группе галоперидола, между ним, с одной стороны, и оланзапином и кветиапином, с другой, были зафиксированы статистически значимые различия (табл 10) Говоря о незначительной выраженности ЭПС в группе галоперидола, следует сказать и о том, что все больные, его получавшие, использовали также тригексифенидил (средняя доза -5,48±0,46 мг/сутки) В группе рисперидона тригексифенидил получали 4 человека

(средняя доза - 1,96±0,90 мг/сутки), в группе оланзапина также 4 человека (средняя доза - 1,1 ±0,4 мг/сутки), в группе кветиапина больные корректоров не принимали

Таблица 10

Межгрупповые различия общего балла ESRS

Галоперидол (N=19) Риеперидон (N=20) Оланзапин (N=20) Квегиапин (N=19)

2 мес 16,89±1,27 14,35±0,70 12,35*0,15 (р-0,005) 12,05*0,05 (р<0,001)

3 мес 15,21*1,08 14,25^0,71 12,35*0,15 (р=0,04) 12,11*0,11 (р=001)

6 мес 14,58*0,88 13,70^0,62 12,35*0,13 12.00*0,00 (р=0,03)

9 мес 14 26*0,83 13,45*0,53 12,4(Ш), 15 12,00*0,00 (р=0,03)

12 мес 14,11*0,84 12,80*0,43 12,35*0,13 12,00*0,00

Статистическая значимость указана по отношению к галоперидолу

Оценка уровня социально-профессионального функционирования через 6 месяцев терапии выявила статистически значимое увеличение общего балла SOFAS во всех терапевтических группах (табл 11)

Таблица 11

Внутригрупповые различия общего балла SOFAS

Галоперидол (N=19) Риеперидон (N=20) Оланзапин (N=20) Кветиашш (N=19)

Фон 48,53*1,51 47,60*2,18 50,40*1,86 47,47*1,58

6 мес 59,11*1,27 (р<0 001)* 66,50*2,26 (р<0,001) * 69,50*1 35 (р<0,001) * 68 11*1,67 (р<0,001) *

12 мес 66,11*1,26 70,10*2,19 70,95*1,63 69,84*1,83

♦-статистическая значимость по отношению к фоновым показателям

Однако галоперидол статистически значимо уступал по этому показателю рисперидону (р=0,003), оланзапину (р=0,008) и кветиапину (р<0,001) Через 12 месяцев межгрупповые различия не имели статистической значимости Была также установлена статистически значимая корреляционная связь между суммой баллов негативной подшкалы PANSS и общим баллом SOFAS (i--0,61, р<0,001), что позволяет рассматривать социальное снижение как один из аспектов негативного синдрома

Показатель КЖ в целом продемонстрировал ту же динамику Во всех терапевтических группах наблюдалось статистически значимое увеличение общего балла КЖ через 6 месяцев терапии Однако по относительной прибавке

галоперидол статистически значимо уступал риеперидону (р—0,04), оланзапину (р=0,03) и кветналину (р=0,02). Через 12 месяцев межгрупповые различия не достигали статистической значимости (табл. 12).

Таблица 12

Внутригрупповые различия общего балла КЖ

Галоперидол (N=19) Рнеперилон Пч=20) Олакзапнн (N=20) Квстиаггаи (1ч='19)

Фон 75,32*1,13 77,05*3.59 73.lJt2.5S 73,00±1,31

6 нее 81,79±1,50 (р'--0.СЮ1) * 90,25*2,09 (р<0.001>* 8б,Я0±1,2Э (р0,001) * 87,63±1,02 (р<0,001| *

12 мсс. К7,(Ю*Ш 91,10*2.35 87,15±0,91 83,42*0,75

•-статисткческал значимость па отношению к фоновым показателям.

Показатель КЖ коррелировал с выраженностью депрессивной симптоматики по шкале МАО К. 5 (г^-0,51; р<0,001). Это говорит о том, что оценка больным своего КЖ во многом зависит от аффективного статуса в данный момент.

Рис.З Абсолютная прибавка веса в процессе продолженной антипсихотической терапии атипичными антипсихотикямн и галоперидол ом

э а 7 6 5 л 3 2 ( 0

Серьезной проблемой, связанной с приемом олалзапина и рисперидона. стало повышение веса тела, заметное у подавляющего числа больных уже при обычном

3 нес

в мес

9 нес

12 мес

осмотре По абсолютной прибавке оланзапин превзошел все сравниваемые препараты с высокой степенью статистической значимости (р<0,001) Абсолютная прибавка веса при приеме рисперидона также была существенно выше, чем при использовании галоперидола и кветиапина (р<0,001) Галоперидол и кветиапин различались между собой только через 6 месяцев терапии (р=0,02) На рисунке 3 межгрупповые различия представлены в виде диаграммы

Имея в своем распоряжении результаты длительного наблюдения за первичными больными параноидной шизофренией, получавшими терапию атипичными антипсихотиками и галоперидолом, мы решили уточнить влияние этих препаратов на негативный синдром, используя методологию, считающуюся на сегодняшний день наиболее адекватной этой задаче (Peralta V et al 2000), а именно - отсечь искажающее влияние предшествующей психотропной терапии путем включения в анализ только тех больных, которые не принимали нейролептиков до включения в исследование

В целом данные, полученные у «нейролептически наивных» больных, полностью повторили результаты, полученные на смешанной выборке Статистически значимые различия по выраженности негативной симптоматики между галоперидолом и атипичными антипсихотиками были зафиксированы только после 4 недель терапии, а негативный показатель PANSS коррелировал с показателем ESRS

Следует признать, что вопрос о выраженности «истинного» антинегативного эффекта того или иного вида антипсихотической терапии остался нерешенным Во многом это связано с тем, что существующий на сегодняшний день психометрический инструментарий пригоден лишь для количественной оценки отдельных симптомов и не дает представления об их «происхождении» Вряд ли можно считать безупречной рекомендацию «использовать» для решения этой задачи первичных больных У большинства таких больных в «остром» состоянии преобладают продуктивные расстройства, которые существенно затрудняют выявление негативных симптомов В постпсихотическом же периоде

сравнительная оценка негативных расстройств затруднена, как правило, малой их выраженностью после первого приступа шизофрении

Неожиданной находкой стало обнаружение в группе «нейролептически наивных» больных слабовыраженной фоновой экстрапирамидной симптоматики -14,3±1,6 балла по ESRS (отсутствие симптомов - 12 баллов) Результаты эти, однако, совпадают с данными литературы (Мосолов С Н, 2001, Calignm М et al, 1993, Gervm М, 1998, Pun В, 1999, McCreadie R, 2003, Honer W, 2005) Что же касается нежелательного действия отдельных атипичных антипсихотиков на экстрапирамидную систему «нейролептически наивных» больных, то рисперидон в этом отношении статистически значимо (р<0,001) превзошел не только кветиапин, но и оланзапин

Таким образом, в настоящем исследовании продемонстрирована высокая антипсихотическая эффективность рисперидона, оланзапина и кветиапина, сопоставимая с эффективностью эталонного нейролептика галоперидола Атипичные антипсихотики превосходят галоперидол как по действию на негативную симптоматику, так и по неврологической переносимости В постпсихотическом периоде атипичные антипсихотики гораздо быстрее чем галоперидол восстанавливают показатели социального функционирования и качества жизни, но при этом рисперидон и оланзапин существенно повышают массу тела Выводы:

1 Атипичные антипсихотики рисперидон, оланзапин и кветиапин являются высокоэффективными препаратами для купирования острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных с впервые развившимся шизофреническим психозом и не уступают в этом отношении галоперидолу Относительное количество больных с редукцией общего балла PANSS > 30% к 6-й неделе терапии составило в группе рисперидона - 90%, в груше оланзапина - 88%, в группе кветиапина - 82%, в группе галоперидола - 74% Во всех терапевтических группах выраженность продуктивной симптоматики по PANSS после 6 недель терапии снизилась в среднем на 50%

Кветиапин уступает остальным сравниваемым препаратам по темпам снижения выраженности острой таллюцинаторно-бредововй симптоматики, по числу больных с редукцией позитивного показателя РА^Б > 50% и превосходит по числу больных, выбывших из острой фазы исследования в связи с неэффективностью

2 Несмотря на то, что во всех сравниваемых группах зафиксировано снижение суммы баллов негативной подшкалы РАИББ через 6 недель терапии, атипичные антипсихотики статистически значимо превосходят галоперидол по этому показателю Через 4 и 6 недель терапии редукция негативного показателя РАШ8 в группе атипичных антипсихотиков составила 26% и 32%, в группе же , галоперидола - 14% и 17% соответственно

3 Неврологическая переносимость купирующей терапии атипичными антипсихотиками существенно выше, чем при использовании галоперидола Процент больных, выбывших из-за экстрапирамидных побочных эффектов, составляет 1% и 17% соответственно

4 Длительность периода, в течение которого больной пребывал в состоянии психоза и не получал специфической терапии, не оказывает существенного влияния на эффективность купирующей антипсихоитческой терапии

5 Все сравниваемые препараты эффективно предупреждают развитие обострений при длительном применении (12 месяцев) и удерживают выраженность продуктивной симптоматики на минимальном уровне Выраженность негативной симптоматики продолжает снижаться и в постпсихотическом периоде По темпам этого снижения галоперидол отстает от атипичных антипсихотиков на протяжении первых 3 месяцев терапии, не отличаясь далее

6 Больные, получающие в качестве поддерживающей терапии кветиапин, прекращают его прием (вне зависимости от причин) в 14% случаев В остальных терапевтических группах этот показатель статистически значимо выше в группе галоперидола - 39%, в группе оланзапина - 33%, в группе рисперидона -29% Отрицательное влияние на комплайентность в двух последних группах оказывает существенное повышение массы тела (6,9±1Д и 4,8±0,9 кг

соответственно) уже через 3 месяца терапии Больные с наличием психотической симптоматики более 12 месяцев до начала лечения чаще прекращают прием поддерживающей терапии, чем больные с малой длительностью нелеченного психоза (70% и 36% соответственно) 7 Восстановление параметров социального функционирования и качества жизни при приеме атипичных антипсихотиков происходит уже через 6 месяцев терапии Больные, получающие галоперидол, достигают тех же показателей только через год

Практические рекомендации по антипсихотической фармакотерапии впервые выявленных больных параноидной шизофренией

1 В «остром» периоде терапевтическая тактика зависит от выраженности галлюцинаторно-бредовых переживаний и сопутствующих поведенческих нарушений - в случае умеренной их выраженности и отсутствия витальности, когда есть возможность дожидаться наступления антипсихотического эффекта, когда присутствуют элементы критики и больной согласен принимать терапию, предпочтение следует отдать выбору кветиапина Такие ситуации чаще всего не требуют госпитализации Если же психический статус больного не подразумевает возможность амбулаторной курации, следует применять рисперидон или оланзапин Галоперидол нужно рассматривать как препарат первого ряда только в острых ситуациях с выраженными нарушениями поведения и психомоторным возбуждением, требующих быстрейшего купирования и парентерального введения лекарственного средства

2 Учитывая высоко достоверное превосходство кветиапина по комплайентности, именно его следует считать препаратом выбора при длительной поддерживающей терапии Несмотря на то, что противорецидивная терапия, как правило, проводится антипсихотиком, с помощью которого удалось купировать собственно психоз, в случаях, когда этот препарат вызывает объективные, обоснованные жалобы со стороны пациента, следует рассмотреть вопрос о переводе больного на терапию кветиапином

3 Использование оланзапина в качестве препарата для поддержания ремиссии имеет основание только в случаях, если именно им был купирован психоз и если пациент информирован о возможном повышении веса и это не является для него неприемлемым условием Рисперидон, отличаясь от оланзапина меньшим влиянием на массу тела, занимает в ряду атипичных антипсихотиков, рекомендуемых для длительной поддерживающей терапии, промежуточное положение

4 Галоперидол следует применять в ситуациях, когда по каким-то причинам назначение атипичных антипсихотиков невозможно

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Применение атипичного нейролептика рисполепт в психоневрологической практике // Информационное письмо МЗ РФ - М - 2000 - С 16 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В , Сулимов Г Ю, Еремин А В , Кабанов СО)

2 Влияние антипсихотической терапии на выполнение различных когнитивных тестов больными шизофренией // В сб Материалы ХШ съезда психиатров России (10-13 октября 2000г) - М - 2000 - С 194 (в соавторстве Калинин В В , Сулимов Г Ю, Кабанов С О )

3 Эффективность и переносимость ангапсихотической фармакотерапии у больных с первым эпизодом шизофрении // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва 2-6 апреля 2001г - М -2001 -С 117 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В , Сулимов Г Ю )

4 Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона и галоперидола у больных с первым эпизодом шизофрении // В сб «Новые достижения в терапии психических заболеваний» Под ред проф Мосолова С Н - М - 2002 - С 127 - 142 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В , Сулимов Г Ю )

5 Фармакоэкономическая эффективность рисперидона и галоперидола у первично выявленных больных шизофренией // там же, - С 143-171 (Соавт Мосолов С Н, Нурисламов С В )

6 Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина, оланзапина и галоперидола у больных с впервые выявленной шизофренией // В сб Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва 18-22 апреля 2005г - М, - 2005 - С 117 (Соавт Мосолов С Н, Сулимов Г Ю )

7 Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина и оланзапина в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией // Ж Психиатрия и психофармакотерапия - 2005 - № 4 - С 189 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В, Сулимов Г Ю )

8 Влияние длительной терапии рисперидоном, оланзапином и кветиапином на вес тела у больных с первым эпизодом шизофрении // В сб Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» Москва, 11-13 октября 2006г - М, 2006 - С 60 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В, Сулимов Г Ю )

9 Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина и оланзапина в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия -2007 - Т 17 - № 1 - С 41-46 (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В , Сулимов ГЮ)

10 Применение атипичных антипсихотиков рисперидона, оланзапина и кветиапина у больных с впервые выявленной параноидной шизофренией Пособие для врачей - М, 2007 (в печати) (Соавт Мосолов С Н, Капилетга С Г , Кабанов С О, Сулимов Г Ю )

11 Динамика показателей социального функционирования у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении и получающих длительную терапию атипичными антипсихотиками и галоперидолом // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» Москва, Ноябрь 2007 г (в печати) (Соавт Мосолов С Н, Калинин В В, Сулимов Г Ю )

Заказ № 345. Объем 1 п..п. Тираж 100 жз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палнха-2а, ч ел. 250-92-06 www.postator.ru

Появление в арсенале практической психиатрии новых антипсихотических препаратов ознаменовало собой очередной этап в развитии психофармакологии. В литературе атипичные антипсихотики представляются как безопасная и эффективная альтернатива классическим нейролептикам. Считается, что высокая неврологическая переносимость новых препаратов позволит решить проблему соблюдения режима терапии при длительном применении. Представляется, что длительный, аккуратный прием поддерживающей терапии, сократит процент обострений, а отсутствие экстрапирамидных побочных симптомов и антинегативный эффект позволит больным дольше сохранять свои социально-профессиональные позиции. Важнейшим результатом предполагаемого изменения течения шизофрении, как считается, будет снижение экономических затрат, поскольку именно к этому приведет сокращение числа обострений и госпитализаций, а так же отдаление сроков наступления инвалидизации.

Не исключено, однако, что ожидания, связанные с появлением новых антипсихотических средств, являются завышенными. Здесь уместно привести выдержку из работы Г.Я. Авруцкого «О некоторых неблагоприятных сторонах действия аминазина на симптоматику и течение шизофрении», опубликованной в 1962 году: «Переход от длительной аминазинотерапии к галоперидолу буквально на протяжении нескольких дней меняет облик и поведение больных, которые становятся более активными, энергичными, общительными, оживляется мимика, сами больные говорят, что «прояснилось в голове», «движения стали свободными», «пропала вялость», «стало легче думать», «настроение повысилось», «пропала тяжесть» и т. п.». Сходство со сложившейся в настоящее время ситуацией, когда примерно в тех же выражениях описываются преимущества атипичных антипсихотиков перед классическими нейролептиками, очевидно. Между тем, как мы теперь понимаем, широкое использование галоперидола и препаратов других химических классов не привело к революционным изменениям в течении шизофрении.

Несмотря на довольно длительный срок практического применения атипичных антипсихотиков, а в отечественной литературе первые систематизированные их описания появились более 10 лет назад (Мосолов С.Н., 1996), вопрос о сравнительной эффективности препаратов первого и второго поколения нельзя считать закрытым. Наиболее адекватной моделью для подтверждения возможного превосходства атипичных антипсихотиков было бы длительное сравнительное исследование с участием первичных больных. Оценка динамики клинических и социальных параметров от начала заболевания позволила бы исключить влияние как предшествующей терапии, так и процессуальных изменений. Сравнительное исследование с участием первичных больных, кроме повышения достоверности результатов, имело бы и чисто практическое значение - определение места атипичных антипсихотиков в системе терапии первого эпизода шизофрении.

Целью настоящего исследования было сравнение эффективности новых атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина и кветиапина) с галоперидолом при длительном применении у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность и переносимость галоперидола, рисперидона, оланзапина и кветиапина в остром периоде впервые выявленной параноидной шизофрении.

2. Оценить противорецидивный эффект и комплайентность галоперидола, рисперидона, оланзапина и кветиапина при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении.

3. Оценить динамику продуктивной, негативной и экстрапирамидной симптоматики, а также массы тела при длительной терапии галоперидолом, рисперидоном, оланзапином и кветиапином у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении.

4. Сравнить влияние длительной терапии галоперидолом, рисперидоном, оланзапином и кветиапином на показатели социального функционирования и качества жизни у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении.

Научная новизна работы.

Это первая работа, где в условиях рандомизации проведено длительное, прямое сравнение наиболее распространенных атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина, кветиапина) между собой и с галоперидолом.

В исследовании впервые установлена меньшая по сравнению с остальными сравниваемыми препаратами эффективность кветиапина в отношении острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у первичных больных параноидной шизофренией.

Впервые показано, что изучение терапевтической динамики негативной симптоматики в когорте первичных больных, рекомендуемое зарубежными авторами в качестве наиболее адекватной методологической модели, недостаточно информативно.

Впервые продемонстрировано превосходство кветиапина над остальными сравниваемыми атипичными антипсихотиками и галоперидолом по комплайентности, а также связь этого показателя с длительностью нелеченного психоза.

Впервые изучена динамика основных клинических показателей в когорте больных, не получавших антипсихотической терапии до включения в настоящее исследование. Не отличаясь от остальных больных по динамике продуктивной, депрессивной и негативной симптоматики у нейролептически «наивных» больных была выявлена слабовыраженная фоновая экстрапирамидная симптоматика, а прием рисперидона и оланзапина вызывал существенное ее усиление.

Практическая значимость настоящего исследования определяется его терапевтической направленностью. Проведенная сравнительная оценка эффективности и переносимости новых атипичных антипсихотиков на разных этапах течения манифестного шизофренического психоза позволяет определить место каждого из них в системе курации больных с первым эпизодом параноидной шизофрении и существенно расширяет список средств, широко применяемых на практике в этих целях.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. Рисперидон и оланзапин не отличаются от галоперидола по эффективности в отношении острой продуктивной симптоматики у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении и при этом превосходят последний по неврологической переносимости и по темпам редукции негативной симптоматики.

2. Кветиапин уступает всем сравниваемым препаратам по темпам редукции острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении.

3. Противорецидивная эффективность галоперидола, рисперидона, оланзапина и кветиапина при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении, примерно равна.

4. Число больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении и аккуратно соблюдающих режим терапии на протяжении 12 месяцев, при приеме кветиапина больше, чем при приеме других сравниваемых препаратов.

5. Темпы восстановления показателей социального функционирования и качества жизни при применении атипичных антипсихотиков выше, чем при использовании галоперидола.

6. Оланзапин и в меньшей степени рисперидон вызывают значительное увеличение массы тела при длительном применении у больных, перенесших первый эпизод параноидной шизофрении.

ВЫВОДЫ

1. Атипичные антипсихотики рисперидон, оланзапин и кветиапин являются высокоэффективными препаратами для купирования острой галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных с впервые развившимся шизофреническим психозом и не уступают в этом отношении галоперидолу. Относительное количество больных с редукцией общего балла PANSS > 30% к 6-й неделе терапии составило в группе рисперидона - 90%, в группе оланзапина - 88%, в группе кветиапина - 82%, в группе галоперидола - 74%. Во всех терапевтических группах выраженность продуктивной симптоматики по PANSS после 6 недель терапии снизилась в среднем на 50%.

Кветиапин уступает остальным сравниваемым препаратам по темпам снижения выраженности острой галлюцинаторно-бредововй симптоматики, по числу больных с редукцией позитивного показателя PANSS > 50% и превосходит по числу больных, выбывших из острой фазы исследования в связи с неэффективностью.

2. Несмотря на то, что во всех сравниваемых группах зафиксировано снижение суммы баллов негативной подшкалы PANSS через 6 недель терапии, атипичные антипсихотики статистически значимо превосходят галоперидол по этому показателю. Через 4 и 6 недель терапии редукция негативного показателя PANSS в группе атипичных антипсихотиков составила 26% и 32%, в группе же галоперидола - 14% и 17% соответственно.

3. Неврологическая переносимость купирующей терапии атипичными антипсихотиками существенно выше, чем при использовании галоперидола. Процент больных, выбывших из-за экстрапирамидных побочных эффектов, составляет 1% и 17% соответственно.

4. Длительность периода, в течение которого больной пребывал в состоянии психоза и не получал специфической терапии, не оказывает существенного влияния на эффективность купирующей антипсихоитческой терапии.

5. Все сравниваемые препараты эффективно предупреждают развитие обострений при длительном применении (12 месяцев) и удерживают выраженность продуктивной симптоматики на минимальном уровне. Выраженность негативной симптоматики продолжает снижаться и в постпсихотическом периоде. По темпам этого снижения галоперидол отстает от атипичных антипсихотиков на протяжении первых 3 месяцев терапии.

6. Больные, получающие в качестве поддерживающей терапии кветиапин, прекращают его прием (вне зависимости от причин) в 14% случаев. В остальных терапевтических группах этот показатель статистически значимо выше: в группе галоперидола - 39%, в группе оланзапина - 33%, в группе рисперидона - 29%. Отрицательное влияние на комплайентность в двух последних группах оказывает существенное повышение массы тела (6,9±1,1 и 4,8±0,9 кг соответственно) уже через 3 месяца терапии. Больные с наличием психотической симптоматики более 12 месяцев до начала лечения чаще прекращают прием поддерживающей терапии, чем больные с малой длительностью нелеченного психоза (70% и 36% соответственно).

7. Восстановление параметров социального функционирования и качества жизни при приеме атипичных антипсихотиков происходит уже через 6 месяцев терапии. Больные, получающие галоперидол, достигают тех же показателей только через год.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение настоящего исследования было обусловлено двумя причинами, во-первых, появлением в арсенале практической психиатрии препаратов нового поколения - атипичных антипсихотиков. Во-вторых, выделением больных с первым эпизодом шизофрении, как особой категории, требующей, соответственно, особой терапевтической тактики.

Разумеется, особое отношение к первичным больным существовало задолго до появления в зарубежной литературе понятия «first episode schizophrenia». Практические врачи всегда отмечали большую чувствительность таких больных к психофармакотерапии, как к желательным ее эффектам, так и к побочным проявлениям. Практика начинать терапию у таких больных с небольших доз нейролептиков была общепризнанной. Придание этой теме нового звучания в последние 10-15 лет продиктовано, с одной стороны, появлением новых оценочных категорий течения заболевания - качества жизни и социального функционирования. С другой, - попыткой снижения экономических затрат через оптимизацию терапии на ранних этапах заболевания (Любов Е.Б., 2004, 2005).

Нельзя, однако, не отметить того факта, что особое внимание к раннему течению психозов и появление большого числа публикаций, посвященных этому вопросу, удивительным образом совпали с выходом на фармацевтический рынок новых препаратов, одним из показаний, для назначения которых, являлись именно случаи манифестных психозов. Были сделаны предположения, что исходя из профиля психотропной активности атипичных антипсихотиков они гораздо предпочтительнее к назначению у первичных больных, чем классические нейролептики. Интересно, что за более чем 10-летний период использования новых препаратов не было проведено длительных контролируемых исследований, которые могли бы подтвердить эти о "леи дани я.

Учитывая высокую стоимость новых антипсихотиков, и тот факт, что основное бремя в обеспечении ими больных ляжет на государство, особенно важно понять действительно ли они превосходят в эффективности дешевые отечественные препараты первого поколения.

Наряду с решением практических вопросов, связанных с применением атипичных антипсихотиков у первичных больных, методология исследования, а именно высокая сопоставимость терапевических групп, позволяет провести сравнение препаратов с минимальными искажениями, а выявленные различия заведомо считать высоко достоверными.

На сегодняшний день считается, что атипичные антипсихотики не различаются по эффективности и воспринимаются как единая фармакологическая группа. Дизайн настоящего исследования позволяет выявлять возможные различия внутри группы новых препаратов в отношении изучаемых симптомокомплексов у «свежих» больных шизофренией.

В нашей работе с галоперидолом сравнивались разрешенные к применению в нашей стране атипичные антипсихотики рисперидон, оланзапин и кветиапин. По нашим данным, все сравниваемые препараты обладают высокой антипсихотической активностью, на что указывает процент больных с 30% редукцией общего балла PANSS к 6-й неделе терапии. Относительное число респондеров, вне зависимости от использовавшегося препарата, составило 82%, что подтверждает мнение о высокой терапевтической «откликаемости» первичных больных. Нашло подтверждение и положение о низкой неврологической переносимости первичными больными антипсихотической терапии, в особенности терапии галоперидолом. Установлено, что психотическая симптоматика у больных с ДНП более года так же хорошо реагирует на терапию, и по числу респондеров группы с большой и малой ДНП не различаются. В то же время фоновая выраженность негативных симптомов и общего балла PANSS в группе с большей ДНП существенно выше.

В исследовании продемонстрирована примерно равная эффективность эталонного препарата - галоперидола и новых атипичных антипсихотиков рисперидона и оланзапина в отношении продуктивных симптомов шизофрении. Что касается кветиапина, то его антипсихотический эффект развивается несколько позже, это обстоятельство не позволяет поставить его в один ряд с остальными сравниваемыми препаратами и назначать при острых галлтоцинаторно-бредовых состояниях. Получены убедительные данные, подтверждающие превосходство препаратов нового поколения в отношении негативных симптомов шизофрении, причем с практической точки зрения совершенно неважно, идет ли речь об истинной негативной симптоматике или о вторичной. Очевидное превосходство рисперидона и оланзапина над галоперидолом в неврологической переносимости, а так же полное отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов при терапии кветиапином, продемонстрированное в нашем исследовании, было ожидаемым исходя из анализа литературных данных.

Перед тем как дать итоговое заключение по сравниваемым препаратам следует развести два понятия: антипсихотическую эффективность то есть способность редуцировать острую галлюцинаторно-бредовую симптоматику, и общую или глобальную эффективность, которая включает в себя переносимость терапии. Очевидно, что гипотетический высокоэффективный препарат, полностью убирающий продуктивные симптомы у 100% больных, но вызывающий при этом у 95% из них побочные эффекты, из-за которых прием его прекращается, не может быть признан эффективным в глобальном отношении.

Для облегчения визуальной интерпретации, результаты острой фазы исследования представлены в табличном выражении (см. таблицу 34). Конкретные количественные данные соответствующей главы в таблице заменены относительными оценками. Количество символов «+» дает представление о положении каждого конкретного препарата по отношеншо к другим по параметру, представленному в крайней левой колонке, при этом один «+» означает наименьшую выраженность признака. Таблица состоит из 3 частей: в первой интерпретируются данные по всем 134 участникам исследования; во второй обощены результаты больных, завершивших все оценочные процедуры острой фазы - 111 человек; в третьей части суммируются выводы двух предыдущих, и выводится некий интегративный показатель, отражающий общую глобальную эффективность того или иного препарата.