Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ РАЗНЫХ ГЕНЕРАЦИЙ В ТЕРАПИИ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ И КРИПТОГЕННЫХ ФОКАЛЬНЫХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

На правах рукописи

Сивкова Светлана Николаевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ РАЗНЫХ ГЕНЕРАЦИЙ В ТЕРАПИИ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ И КРИП ГОГЕНПЫХ ФОКАЛЬНЫХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ОПТ 2012

Москва - 2012

005053843

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мухин Константин Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН Заведующая отделом психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-

восстановительной помощи Маслова Ольга Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного

факультета Власов Павел Николаевич

Ведущая организация: ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «......»_20_года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «......»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Губский Леонид Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эпилепсия детей и подростков является важной социально-медицинской проблемой современности. Большинство её форм имеет дебют в детском возрасте, преимущественно до 15 лет [Петрухин A.C., 2000]. Симптоматические и криптогенные фокальные формы (СФЭ) и (КФЭ) у детей являются полиэтиоло-гичным заболеванием [Мухин К.Ю., 2004; Fujiwara Т., 2004], встречаются с частотой 8,17 на 100000 детей и составляют абсолютное большинство— до 68 — 77,1% всех случаев [Никанорова М.Ю., 2002]. Именно эти формы эпилепсии часто устойчивы к лечению; вызывают трудности в подборе антиэпилептической терапии (АЭТ), особенно у детей [Kopyta I. и соавт., 2006; Jobst B.C., 2009]. Антиэпилептические препараты (АЭП) «старого» поколения, такие как фенобарбитал (ФБ), не всегда достаточно эффективны и безопасны в лечении эпилепсии у детей. Помимо соматических побочных эффектов (ПЭ), они способны вызывать необратимые неврологические последствия в виде ухудшения развития когнитивных функций у детей (до 45% пациентов); поведенческие изменения— в 31% случаев; неблагоприятные побочные реакции со стороны центральной нервной системы (сонливость, вялость) — до 24% случаев [Во-ронкова К.В., 2008; Berkovic S.F., 2005]. И в то же время, современные АЭП (топирамат, ламотриджин, леветирацетам) имеют широкий спектр терапевтической эффективности, воздействуют на разные типы эпилептических приступов, обладают благоприятным профилем безопасности [Perucca Е., 2006]. Основное преимущество «новых» АЭП — отсутствие негативного влияния на когнитивные функции и поведение [Siemens Н., 2005; Blum D., 2006; Zullino D.F. и соавт., 2007], что особенно актуально при их применении у детей. Поэтому вопрос об эффективной и безопасной АЭТ у детей остается одним из главных при разработке медикаментозных методов лечения эпилепсии [Kim S.K. и соавт., 2008].

Сравнению эффективности и безопасности АЭП «старого» (фенобарбитал (ФБ)) и «нового» (топирамат (ТПМ) и ламотриджин (ЛТД)) поколения, подбору рациональных доз и комбинаций препаратов, их практическому применению у детей с симптоматическими и криптогенными фокальными эпилепсиями посвящена данная работа.

Цель исследования

Провести комплексный и сравнительный анализ эффективности и переносимости антиэпилептических препаратов разных фармакологических групп в терапии симптоматических фокальных и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей; выявить возможные этиологические факторы развития данных форм эпилепсии.

Задачи исследования

1. Провести анализ возможных причин развития симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей. Определить зависимость возраста дебюта симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии от возможных этиологических факторов и нарушений в неврологическом статусе у детей.

2. Сравнить эффективность антиэпилептических препаратов «старого» поколения (фенобарбитала) и «нового» поколения (ламотриджина и топирамата) в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей. Уточнить и сравнить эффективность терапии в зависимости от применяемых доз исследуемых препаратов; частоты имеющихся приступов и вида терапии (монотерапия, комбинированная терапия).

3. Определить эффективность терапии исследуемыми препаратами в зависимости от длительности заболевания эпилепсией, от предшествующей антиэпилептической терапии и от возраста пациентов.

4. Сравнить переносимость антиэпилептических препаратов разных генераций при лечении эпилепсии у детей; оценить их влияние на поведенческие и когнитивные функции у детей. Оценить показатель «удержание на терапии» в группах пациентов, получавших исследуемые препараты.

Научная новизна

Проведен сравнительный анализ эффективности антиэпилептических препаратов «старого» и «нового» поколения в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей; определены рациональные дозы и комбинации «новых» антиэпилептических препаратов в лечении данных форм эпилепсии у детей.

Определена эффективность терапии антиэпилептическими препаратами разных генераций симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилеп-

сии у детей в зависимости от возраста пациентов, длительности заболевания и предшествующей антиэпилептической терапии.

Проведено комплексное сравнение переносимости и показателей «удержание на терапии» антиэпилептическими препаратами разных фармакологических групп: фенобарбиталом, топираматом и ламотриджином.

Практическая значимость

Определены возможные этиологические факторы, способствующие возникновению симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей.

Продемонстрирована высокая эффективность «новых» антиэпилептических препаратов (топирамата и ламотриджина) в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с антиэпилептическим препаратом «старого» поколения фенобарбиталом.

Определены серьезные и дозозависимые побочные эффекты антиэпилептических препаратов разных фармакологических групп. Продемонстрировано негативное влияние фенобарбитала на поведение и когнитивную сферу у детей, и отсутствие данных негативных реакций при приеме топирамата и ламотриджина.

Предложена возможность широкого, эффективного и безопасного применения «новых» антиэпилептических препаратов (ламотриджина и топирамата) в монотерапии и в комбинированной терапии симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии в детском возрасте.

Разработаны рекомендации по тактике лечения симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей, по преодолению развития фар-макорезистентных форм и назначению рациональной антиэпилептической терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частой причиной, вызывающей развитие симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии в детском возрасте, является перинатальное поражение головного мозга. Более ранний дебют симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии встречается у детей с отягощенным перинатальным анамнезом и наличием выраженных очаговых неврологических симптомов.

2. Антиэпилептические препараты «нового» поколения (топирамат и ламот-риджин) являются более эффективными в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с антиэпилептическим препаратом «старого» поколения (фенобарбиталом).

3. Антиэпилептические препараты «нового» поколения (топирамат и ламот-риджин) имеют более высокий профиль безопасности при лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с фенобарбиталом.

4. Самый высокий показатель «удержание на терапии» через 4 года от начала лечения имеют топирамат (61%) и фенобарбитал (62%) и низкий— ламот-риджин (32%).

5. Антиэпилептические препараты «старого» поколения имеют большую эффективность в лечении детей раннего возраста, антиэпилептические препараты «нового» поколения более эффективны у детей старше 4 лет.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в практическую работу Детского городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний г. Казани; в практическую работу городской консультативной детской неврологической поликлиники ГАУЗ «Детская городская больница №8» г. Казани; алгоритм ку-рации и протоколы лечения больных используются в практической работе неврологических отделений старшего и грудного возраста ГАУЗ «Детская городская больница № 8» г. Казани; в работе детского отделения Республиканской клинической психиатрической больницы имени академика В.М. Бехтерева г. Казани; а также в работе Автономного учреждения социального обслуживания Дербышкинский детский дом-интернат для умственно отсталых детей. Практические рекомендации используются в учебном процессе кафедры неврологии детского возраста и материалы диссертации входят в программу цикла тематического усовершенствования «Эпилептология детского возраста» для врачей неврологов, педиатров, неонатологов на кафедре неврологии детского возраста ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Мин-здравсоцразвития России»; в работе клиники Института Детской Неврологии и Эпилепсии имени Святителя Луки, г. Москва.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на II Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2005); Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей — шаг в будущее» (Нижний Новгород, 2007); городском обществе детских неврологов (Казань, 2006, 2007); городском обществе детских неврологов (Набережные Челны, 2006, 2008); городском обществе детских и взрослых психиатров (Казань, 2007); летней школе по эпилепсии «7th international course on «Bridging Basic with Clinical Sciences in Epi-leptology» (San Servolo, Венеция, Италия, 2008); международной конференции «III Colloquium on status epilepticus» (Инсбрук, Австрия, 2009); международном цикле по эпилептологии и ЭЭГ «Cleveland Clinic Clinical Neurophisiology/EEG &Epilepsy Course July 1st to September 18th, 2009» (Cleveland, USA, 2009); на региональной конференции специалистов по эпилептологии «Парциальные эпилепсии: клиника, диагностика, терапия», Екатеринбург, 2010); 9 Европейском эпилептологическом конгрессе (Родос, Греция, 2010). Апробация работы состоялась на научно-методическом заседании кафедры неврологии и эпилептологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова 27 июня 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 7 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией; выпущено учебно-методическое пособие для врачей «Фокальные эпилепсии у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение)».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по исследуемой теме, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц, 42 рисунка, 6 приложений и содержит список основной использованной литературы из 297 наименований, среди которых 60 отечественных и 237 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика пациентов и методов исследования

Исследование проводилось на базе двух неврологических отделений и детского городского эпилептологического центра ГАУЗ «Детская городская больница №8» города Казани (главный врач — Зайкова Ф.М.); детского отделения республиканской клинической психиатрической больницы имени академика В.М. Бехтерева города Казани (главный врач — Гатин Ф.Ф.) в несколько этапов. В исследование было включено 96 пациентов методом случайной выборки в возрасте от 1 месяца до 17 лет (48 (50%) мальчиков и 48 (50%) девочек) с диагнозом симптоматической или предположительно симптоматической (крипто-генной) фокальной эпилепсией в соответствии с Международной классификацией эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (Нью-Дели, 1989 год). В исследование не включались пациенты с идиопатическими фокальными эпилепсиями; дети младше 2-х лет (для групп пациентов, получавших ТПМ и ЛТД); дети с тяжелой соматической патологией. Период катамне-стического наблюдения составил от 6 месяцев до 4 лет 6 месяцев. Согласно целям и задачам исследования все пациенты были разделены на 3 группы, в зависимости от принимаемого АЭП.

1-я группа — (набрана ретроспективно) — 34 пациента (22 мальчика и 12 девочек), в анамнезе получавшие лечение ФБ. Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет составили 62% пациентов и от 4 до 12 лет - 38% пациентов. Данные получены из ретроспективного анализа диспансерных карт и историй болезней стационарных больных.

2-я группа— 31 пациент (14 мальчиков и 17 девочек), получали лечение ТПМ. Дети раннего возраста от 1 года 11 месяцев до 4 лет составили 19% пациентов; в возрасте от 4 лет до 12 лет — 62% и старше 12 лет — 19% пациентов.

3-я группа — 31 пациент (12 мальчиков и 19 девочек), получали лечение ЛТД. Дети раннего возраста от 1 года 11 месяцев до 4 лет составили 19% пациентов; в возрасте от 4 до 12 лет - 39% и старше 12 лет (12-17 лет) — 42%.

На каждого пациента заполнялась индивидуальная карта наблюдения, включающая данные анамнеза жизни, развития ребенка и анамнеза заболевания; неврологический осмотр с оценкой когнитивных функций, лабораторные методы обследования.

Дополнительные методы обследований включали:

A. Запись рутинной электроэнцефалограммы проводилась всем пациентам во время бодрствования в течение 30 минут с включением основных функциональных проб до начала приема препаратов и в динамике 1 раз в 6 месяцев. Исследование проводилось по стандартной методике 10-20 на 19-канальном аппарате «Нейрон-спектр» фирмы НейроСофт г. Иваново.

Б. Видео-ЭЭГ мониторинг (ВЭМ) дневного или ночного сна проведен 38 (39,5%) пациентам с целью выявления эпилептиформной активности и верификации фокальных форм эпилепсии. Была использована стандартная методика 10-20 на 19-канальном аппарате Энцефалан-131-03, модификация 11, фирмы Медиком, г. Таганрог.

B. Методы нейровизуализации включали компьютерную томографию головного мозга и магнито-резонансную томографию (0,5 Tsl и 1,5 Tsl, General Electric).

Оценка когнитивных функций проводилась индивидуально, в зависимости от исходного уровня интеллектуального развития пациентов. Параметры когнитивных функций (память, внимание и мышление) оценивались до начала приема исследуемых препаратов и далее через 2 года от начала терапии в соответствии со следующими методиками.

1. Оценка памяти проводилась по методу механического запоминания 10 слов.

2. Для оценки функции внимания применялись таблицы Шульте.

3. Оценка мышления проводилась по методике обобщения и методике сравнения понятий, а также методом доступности понимания метафор и пословиц.

Основные схемы приема и дозы исследуемых АЭП (таблица 1V

ФБ применялся у детей в необходимых дозах 2 или 3 раза в день: в возрасте до 1 года в дозе 1 мг (0,001) на месяц жизни ребенка на один прием, но не более 10 мг на прием; в возрасте от 1 года и до 10 лет в дозе 1 сантиграмм (0,01) на год жизни ребенка на 1 прием; детям старше 10 лет препарат назначался в разовой дозе 100 мг (0,1).

ТПМ у детей с весом до 10 кг назначался в стартовой дозе 6 мг/сутки. У детей с весом более 10 кг стартовая доза ТПМ составляла 12,5 мг/сутки. Дети старше 12 лет начинали терапию ТПМ в стартовой дозе 25 мг/сутки с постепенным повышением по 25 мг один раз в неделю до терапевтически эффектив-

ной дозы. Прием препарата проводился 2 раза в день. Подбор дозы был индивидуален и зависел от формы эпилепсии, вида эпилептических приступов, их сочетания, частоты и интенсивности. У 9 пациентов (29%) ТПМ применялся в дозе менее 5 мг/кг/сутки. 14 детей (45%) получали препарат в средних дозах — от 5 до 8 мг/кг/сутки. И высокие дозы препарата (от 8 до 17 мг/кг/сутки) были подобраны 8(26%) пациентам.

Таблица 1 — Схемы и дозы исследуемых препаратов

Исследуемый параметр Фенобарбитал Топирамат Ламотриджин

Стартовая монотерапия 32 (94%) 2 (6%) 0

Комбинированная терапия 2 (6%) 29 (94%) 31 (100%)

Среднесуточные дозы препаратов 12 - 300 мг/сутки (в среднем 170 мг/сутки) 56 - 500 мг/сутки (в среднем 160 мг/сутки) 25 - 250 мг/сутки (в среднем 116 мг/сутки)

Расчет дозы препаратов в соответствии с весом ребенка 1,5-12 мг/кг/сутки (в среднем 6,4 мг/кг/сутки) 2,8-17 мг/кг/сутки (в среднем 6,6 мг/кг/сутки) 0,5—6 мг/кг/сутки (в среднем 3,6 мг/кг/сутки)

ЛТД у детей в возрасте до 12 лет вводился в начальной дозе 5 мг/сутки. У детей старше 12 лет стартовая доза ЛТД составляла 12,5 мг/сутки с повышением дозы 1 раз в две недели в течение первого месяца лечения и далее по 12,5 мг 1 раз в неделю до достижения терапевтически эффективной дозы. Прием препарата осуществлялся 2 раза в день. У 3 (10%) пациентов ЛТД применялся в дозе от 0,5 до 2 мг/кг/сутки. Средние дозы препарата от 2 до 4 мг/кг/сутки применялись в 52% случаев (16 пациентов). И высокие дозы от 4 до 6 мг/кг/сутки был назначены 12 (38%) пациентам.

Оценка эффективности и переносимости лечения.

Статистическая обработка полученных данных.

Клиническая эффективность терапии оценивалась по прекращению приступов или изменению их частоты на фоне проводимой АЭТ согласно принятым стандартным критериям: полная клиническая ремиссия (купирование приступов на 100% в течение 12 месяцев и более); урежение частоты приступов на 50% и более; урежение частоты приступов менее чем на 50% или отсутствие

эффекта; аггравация приступов [Калинин В.В., 2002]. Оценивалось влияние исследуемых АЭП на качество приступов: их характер, длительность и интенсивность.

Сравнивалась эффективность терапии исследуемыми АЭП в комбинированной терапии с одним или двумя АЭП или монотерапии (стартовой, альтернативной). Проводилось сравнение эффективности терапии (ФБ, ТПМ и ЛТД) в малых и высоких терапевтических дозах. Пациенты вначале лечения принимали малые дозы препаратов, а при низкой эффективности дозы исследуемых препаратов повышались. Проведен анализ 38 схем применения ФБ: в дозе до 5 мг/кг/сутки (12 схем) и в дозе 5-12 мг/кг/сутки (26 схем). В группе ТПМ проанализированы 47 терапевтических схем — в дозе до 5 мг/кг/сутки (18 схем) и в дозе 5-17 мг/кг/сутки (29 схем). В группе ЛТД проанализировано 34 схемы: в дозе до 3 мг/кг/сутки — 16 схем и 18 схем в дозе 3-6 мг/кг/сутки.

Переносимость АЭТ анализировалась по частоте и характеру ПЭ, возникших при приеме АЭП, а также по степени их влияния на когнитивные функции и поведение. Проведен анализ появления ПЭ в зависимости от дозы исследуемых АЭП и их комбинаций с другими АЭП. Был оценен интегрированный показатель, отражающий переносимость— «удержание на терапии», позволяющий оценить успешность долгосрочного применения АЭП (% пациентов, продолжающих лечение данным препаратом через определенный промежуток времени, обычно, через 6 или 12 месяцев от начала исследования). Мы оценили данный показатель через 1, 2, 3 и 4 года от начала приема препаратов.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на IBM-совместимом компьютере с использованием программ Microsoft Excel, STA-T1STICA V.6.0. Статистический анализ проводился по методу корреляционных связей с использованием коэффициента корреляции Спирмена и с помощью метода оценки достоверности различий в независимых выборках.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ возможных причин развития эпилепсии в исследуемых группах

Было проанализировано течение беременности и родов у матерей пациентов в каждой исследуемой группе. Возможные причины развития эпилепсии в общей группе пациентов представлены на рис. 1.

перинатальная патология - 53% ЦЩ ВУИ-10% ^^ ЧМТ-3% ЙлЙЙ нейроинфекции - 4%

Ц наследственные нейрокожные синдромы - 2%

ИШ ОНМК + субдуральная гематома - 2%

Щ Синдром Ретта и нейрональный цероидный липофусциноз -2%

отсутствие видимых причин -24%

Комментарий: ВУИ — внутриутробная инфекция, ОНМК — острое нарушение

мозгового кровообращения, ЧМТ — черепно-мозговая травма.

Рис. 1 — Возможные причины развития эпилепсии в общей группе пациентов

Процент патологии беременности варьировал от 53% до 71% в разных группах; в общей группе (96 пациентов) он составил 61% (р < 0,05) (токсикоз беременности— 32%, угроза прерывания— 31%, внутриутробные инфекции— 10%, сочетание нескольких факторов— 13,5%). Патологическое течение родов (в том числе и преждевременные роды) наблюдалось у 59% матерей в общей группе (р < 0,05). Чаще всего возможной причиной могло быть перинатальное поражение головного мозга — у 50 (53%) пациентов.

Анализ исследуемых групп пациентов, динамики развития заболевания и предшествующей АЭТ

По этиологическому фактору формы эпилепсии в трех группах (ФБ. ТПМ и ЛТД) были распределены следующим образом: дети с СФЭ составили — 77%, 85% и 86% случаев и с КФЭ по группам соответственно — 23%, 15% и 14% (табл. 2).

Таблица 2 — Общая сравнительная характеристика пациентов по группам

Исследуемый параметр Фенобарбитал Топирамат Ламотриджнн

Средний возраст дебюта эпилепсии 3 года 11 месяцев 3 года 1 месяц 4 года 6 месяцев

Средний возраст к началу приема препарата 4 года 2 месяца 7 лет 7 месяцев 9 лет 8 месяцев

Длительность заболевания от момента дебюта до начала приема исследуемого препарата 1 месяц 24 дня 4 года 8 месяцев 5 лет 2 месяца

Пациенты с длительностью заболевания более 3 лет 0 17(55%) 19(61%)

Пациенты с выраженной очаговой неврологической симптоматикой 24 (71%) 27 (87%) 24 (77%)

Пациенты с задержкой психического развития 23 (68%) 27 (87%) 24 (77%)

Пациенты с отставанием в развитии на первом году жизни 26 (76%) 20 (65%) 21 (68%)

Выделены пациенты с фокальной лобной, височной и теменно-затылочной формами эпилепсии. Отдельно выделены дети с мультифокальной формой эпилепсии, имеющие на ЭЭГ 3 и более очага эпилептиформной активности (12%, 19%, 22,5%). Средний возраст дебюта эпилепсии был примерно одинаковым в трех группах (Зг. 1мес. — 4г. бмес) и более ранний дебют эпилепсии достоверно чаще (р < 0,01) встречался у детей с отягощенным перинатальным анамнезом. Длительность заболевания от дебюта приступов и до начала лечения исследуемыми препаратами была различной: при приеме ФБ — в среднем 1мес.24 дня; в 74% случаев длительность заболевания была менее 1мес. и у 94% пациентов ФБ применялся в стартовой монотерапии. Широкое применение ФБ в стартовой монотерапии в прошлом было обусловлено отсутствием широкого выбора АЭП (традиционные АЭП применялись ограниченно, а «новые» АЭП не присутствовали вовсе). ТПМ был включен в протокол лечения в среднем через 4г.8мес. от дебюта эпилепсии; и 55% пациентов имели заболевание более 3 лет к началу приема ТПМ. В 3 группе лечение ЛТД было начато в среднем через 5л.2мес. от начала болезни и в 61% случаев длительность эпилепсии была более 3 лет. 94% пациентов в группе ТПМ и все пациенты (100%) в группе ЛТД уже получали в анамнезе АЭТ (табл. 2).

Пациенты с длительным сроком заболевания имели более высокую частоту эпилептических приступов (р < 0,05) и принимали большее количество раз-

ных АЭП и их комбинаций (включая гормональную терапию) в предшествующем лечении (р < 0,05).

К моменту начала терапии исследуемыми препаратами пациенты в группах имели разные типы приступов или их сочетание. У большинства (79%, 47,5% и 40% по группам) — преобладали вторично-генерализованные судорожные приступы (ВГСП) (р < 0,05). Чаще они регистрировались у детей с ранним дебютом заболевания (р < 0,01). Более высокая частота приступов отмечена у пациентов с отягощенным перинатальным анамнезом (р < 0,05). При сочетании разных типов приступов у одного пациента они имели большую интенсивность (р < 0,01) и высокую частоту (р < 0,01).

У большинства пациентов во всех группах (71%, 77% и 87%) выявлены выраженные двигательные нарушения в неврологическом статусе (табл. 2) в виде спастических парезов, нарушения функции черепных нервов и мозжечковой симптоматики. У многих детей (68%, 77%, 87%) отмечалось сочетание данной патологии с задержкой психического развития разной степени. Отсутствие очаговой неврологической симптоматики зарегистрировано в единичных случаях (3%, 10%, 10%).

Достоверно чаще выраженная очаговая неврологическая симптоматика и задержка психического и двигательного развития отмечалась у детей с гипок-сически-ишемическим поражением головного мозга в перинатальном периоде (р < 0,01). Дети с данной патологией чаще имели ранний дебют эпилепсии (р < 0,05); значительно отставали в развитии на 1 году жизни (р < 0,05); имели высокую частоту эпилептических приступов (р < 0,001).

Рутинная ЭЭГ была проведена всем пациентам, но в 38 (39,5%) случаев эпилептиформная активность была выявлена только после проведения видео-ЭЭГ -мониторинга. Региональная эпилептиформная активность отмечена у 41% пациентов в группе ФБ и в 71% и 64% случаях в группах ТПМ и ЛТД. Диффузная эпилептиформная активность выявлена в 9%, 19%, 13% случаях соответственно по группам. Более высокий индекс эпилептиформной активности на ЭЭГ отмечался: 1) у пациентов с перинатальной патологией головного мозга в анамнезе (р < 0,05); 2) с выраженной очаговой неврологической симптоматикой (р < 0,05); 3) с частыми приступами (р < 0,05); 4) с выраженными изменениями при нейровизуализации (атрофические изменения, очаги ишемии головного мозга) (р < 0,05).

По данным нейровизуализации 89 (93%) пациентов в 42% - 55% (в среднем по группам 49%) случаев были выявлены атрофические изменения головного мозга — диффузные или с преимущественной локализацией в определенных областях головного мозга. У 25% детей отмечалось сочетание атрофических изменений с другими видами патологии (ишемическими очагами, кистозными изменениями, расширением или деформацией желудочковой системы головного мозга). Ишемические очаговые изменения выявлены у 10% - 13% (в среднем 12%) пациентов, кистозные изменения различной степени и локализации определены в 13% - 24% (в среднем в 16%) случаев. У 22% пациентов выявлена асимметрия, либо расширение желудочков головного мозга. У 8% пациентов патологии не выявлено.

У подавляющего большинства детей (88%, 87% и 94%) с симптоматическими фокальными эпилепсиями (р < 0,01) и с выраженной очаговой неврологической симптоматикой (р < 0,001) (включающей синдром спастического тет-рапареза) была оформлена инвалидность по неврологическому заболеванию. В группах пациентов, принимавших ТПМ и ЛТД, инвалидность также имели дети с частыми эпилептическим приступами (р < 0,05); длительным течением заболевания (р < 0,05); и большим спектром АЭП, применяемых до назначения исследуемых препаратов (р < 0,001).

Анализ эффективности исследуемых препаратов

Общая эффективность. Полное прекращение приступов во всех 3-х группах было одинаковым — у 26% пациентов (рис.2).

62%

61%

26%

26%

45%

26%

23%

10%

3%

3 клиническая ремиссия 100%

□ уменьшение частоты приступов > 50%

Я уменьшение частоты приступов < 50%

□ аггравация приступов

фенобарбитал топирамат ламотриджин

Рис. 2 — Клиническая эффективность исследуемых препаратов

Число пациентов с уменьшением приступов на 50% и более было различным: в группе ТПМ — у 19 (61%) пациентов; в группе ЛТД — у 14 (45%) пациентов и в группе ФБ — у 4 (12%) пациентов. ФБ был малоэффективен у 21 (62%) пациента. Аггравация приступов зарегистрирована при приеме «новых» АЭП: при приеме ТПМ у 1 (3%) пациента и при приеме ЛТД у 2 (6%) пациентов. На фоне лечения ФБ аггравации приступов не отмечено (рис. 2).

В целом, положительный эффект (полное прекращение приступов на 100% и снижение их частоты на 50% и более) был достигнут: самый высокий при приеме ТПМ — у 87% пациентов; при приеме ЛТД— у 71% пациентов и при приеме ФБ — у 38% пациентов (рис. 3). Таким образом, эффективность лечения ЛТД и ТПМ была выше в сравнении с эффективностью лечения ФБ (р < 0,05). Сравнивая между собой препараты «новой» генерации — ТПМ и ЛТД — они показали достаточно высокую и сопоставимую эффективность в лечении (р < 0,05).

87%

62%

38%

71%

13%

29%

фенобарбитал

ламотриджин

О положительный эффект

! отсутствие эффекта

Рис. 3 — Сравнение эффективности исследуемых препаратов

ТПМ был эффективен у пациентов с мультифокальными эпилепсиями (86% случаев), с фокальной лобной эпилепсией (82,5% случаев), с фокальной височной эпилепсией — у 83% пациентов. ЛТД был более эффективен у пациентов с фокальной лобной эпилепсией — 75% случаев, и в 80% случаев при фокальной височной эпилепсии. У пациентов, принимавших ФБ. положительный эффект отмечен в единичных случаях (8% - 25%), вне зависимости от формы эпилепсии.

А йЗ 0

19% 13% 1 ■-Т 6%

□ политерапия

Р |

'3

42% 77% Иду «терапия

94%

II И монотерапия

■ 39% 10% |

Е ! ш X 1--1 __'''

топирамат ламотр-н фенобарбитал

Рис. 4 — Варианты терапии исследуемыми препаратами

ФБ не показал приоритетной эффективности в лечении КФЭ и СФЭ и эффективность терапии не зависела от длительности заболевания (р < 0,05). ФБ показал большую эффективность у детей раннего возраста. Напротив, ЛТД и ТПМ были более эффективны при КФЭ (р < 0,05). ТПМ и ЛТД были достоверно эффективнее у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания (р < 0,01) до включения этих препаратов в протокол лечения. Также в этих двух группах эффективность терапии была выше при более позднем дебюте заболевания (р < 0,05) и у пациентов возраста старше 4 лет (р < 0,05).

ФБ не показал преимуществ в лечении определенных типов приступов (р > 0,05). ТПМ был более эффективен у больных с частыми серийными тоническими аксиальными спазмами, возникающими во время ночного сна; у пациентов с фокальными гипермоторными приступами; а также при ВГСП (р < 0,05). Наибольшую эффективность ЛТД показал у больных с фокальными моторными гемиклоническими приступами, а также при ВГСП (р < 0,05).

ТПМ назначался в комбинированной терапии с другими АЭП у 19 (61%) пациентов, а ЛТД у 28 (90%) пациентов (рис. 4). Наиболее эффективной оказались комбинации ТПМ (8 (26%) из 19 пациентов) или ЛТД (16 (52%) из 28 пациентов) с препаратами вальпроевой кислоты (депакином, конвулексом). Политерапия чаще применялась у пациентов, имевших сочетание разных типов эпилептических приступов (р < 0,05) и с частыми приступами (р < 0,01). ТПМ успешно применялся в монотерапии у 12 (39%) из 31 пациента (у 2 пациентов в

17

стартовой и у 10 пациентов в альтернативной монотерапии). В результате у 40% пациентов приступы купированы полностью и у 60% пациентов частота приступов снизилась на 50% и более. При альтернативной терапии ЛТД у 3 пациентов отмечена полная клиническая ремиссия.

Анализ эффективности терапии в зависимости от доз препаратов

ФБ показал большую эффективность в дозах менее 5 мг/кг/сутки в сравнении с более высокими дозами (58% против 42%). Статистически значимых различий по эффективности лечения низкими и высокими дозами ТПМ и ЛТД выявлено не было. При приеме ТПМ в дозе до 5 мг/кг/сутки и более 5 мг/кг/сутки, показатели эффективности значимо не различались (78% против 83%). У пациентов, получавших ЛТД, эффективность терапии в дозах до 3 мг/кг/сутки была немного ниже в сравнении с терапией более высокими дозами препарата (62% против 78%) (рис. 5). Более высокие дозы ТПМ и ЛТД требовались пациентам с частыми приступами (р < 0,05) и в комбинированной терапии с другими АЭП (р <0,05).

низкие дозы высокие дозы

Рис. 5 — Сравнение эффективности терапии в трех лечебных группах в зависимости от применяемых доз

При приеме ТПМ 35% пациентов и при приеме ЛТД 22% пациентов отметили, что приступы стали короче по времени и протекали в более легкой форме. При лечении ФБ этот эффект отметили только у 9% детей (р < 0,05). При контроле ЭЭГ в динамике положительный эффект в виде уменьшения индекса эпилептиформной активности отмечен примерно у равного числа пациентов (23%, 26% и 35%) во всех 3-х группах. Чаще улучшение показателей ЭЭГ реги-

18

стрировалось у детей при высокой эффективности препаратов (р < 0,05) и при длительном (более 2 лет) приеме препаратов (р < 0,05).

При оценке общего состояния и когнитивных функций у 11 (35%) пациентов, принимавших ТПМ и у 20 (65%) детей, принимавших ЛТД, отмечено повышение эмоциональной и двигательной активности. Отмечено положительное влияние препаратов на когнитивные функции: улучшение памяти, повышение концентрации внимания и успеваемости в школе. У детей с отставанием в развитии регистрировалось улучшение речевой функции, увеличение словарного запаса, появлялись новые навыки. Напротив, при приеме ФБ отмечалось негативное влияние препарата на когнитивные функции и эмоциональную сферу у 12 (36%) пациентов (рис.7) — замедленность мышления, снижение памяти, отставание в освоении учебной программы, снижение интереса к учебе и окружающему, снижение двигательной и эмоциональной активности, адинамия, агрессивность и расторможенность.

Анализ и сравнение переносимости исследуемых препаратов В целом, процент ПЭ был наименьшим в группе пациентов, получавших ТПМ — 7 (23%) детей. Несколько выше этот показатель был в группе пациентов, принимавших ЛТД — 10 (32%). И самый высокий процент ПЭ зарегистрирован у пациентов, получавших ФБ — 16 (47%). Однако спектр ПЭ у пациентов разных групп был различным (рис. 6).

50 45 -40 35 -30 -25 ■ 20 -15 -! 10 -5 -0 -■

побочные эффекты

Рис. 6 — Показатели побочных эффектов по группам

Серьезные побочные эффекты, потребовавшие отмены терапии, включали: I. Аллергические реакции в виде мелкоточечной сыпи — выявлены при применении ФБ у I (3%) пациента и при применении ЛТД у 2 (6%) пациентов.

2. Аггравация эпилептических приступов отмечена при применении ЛТД у 2 (6%) пациентов и при применении ТПМ — у 1 (3%) пациента. При приеме ФБ аггравации приступов не отмечено.

21%

15%

36%

10%

фенобарбитал

12%

5 6%

0

3%

ламотриджин

■ ВЯЛОСТЬ, СОНЛИВОСТЬ

□ агрессивность, расторможенность

И когнитивные нарушения

Рис. 7 — Неврологические побочные эффекты

Среди неврологических ПЭ (рис. 7) поведенческие нарушения в виде немотивированной агрессии, дисфорических реакций, повышенной возбудимости, вспыльчивости, расторможенности и склонности к истерическим реакциям чаще отмечены при приеме ФБ— 7 пациентов (21%). При приеме ТПМ данные реакции были выявлены у 6% пациентов, и при приеме ЛТД у 1 (3%) пациента.

Сравнение показателей «удержания на терапии» в исследуемых группах

Мы сравнили показатели «удержание на терапии» в исследуемых группах пациентов через 1, 2, 3 и 4 года от начала терапии (рис. 8). Через 1 год от начала лечения продолжали прием ТПМ 90% пациентов, ФБ — 85% пациентов и ЛТД — 68% пациентов. Через 4 года данные препараты принимали: ФБ — 62% пациентов, ТПМ — 61% и ЛТД — 32% пациентов. Причинами отмены терапии в течение 4 лет наблюдения были следующие: ПЭ, низкая эффективность терапии (36% в группе ФБ, 16% в группе ТПМ и 30% в группе ЛТД); материальные причины (13% в группе ТПМ. 6% пациентов в группе ЛТД). В группах ТПМ и ЛТД длительно принимали препараты пациенты, имевшие высокий результат в лечении (р < 0,001). По причине низкой эффективности ТПМ и ЛТД чаще отменялись у пациентов с большой длительностью заболевания и принимавших несколько АЭП в предшествующей терапии (р < 0,01); а также у пациентов, имевших высокую частоту приступов (р <0,01).

20

-а-

1 год 2 год 3 год 4 год

длительность удержания на терапии

фенобарбитал

Рис. 8 — Сравнение показателей «удержание на терапии» исследуемыми

препаратами

В результате сравнительного исследования показано различие в эффективности и безопасности при приеме АЭП разных генераций. Основной целью фармакотерапии эпилепсии является полное прекращение приступов без появления неврологических, когнитивных и соматических побочных явлений и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Создание новых АЭП широкого спектра действия позволяет расширить терапевтические возможности в лечении эпилепсии у детей и предупредить формирование фармакорезистентных форм.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что ведущим этиологическим фактором возникновения симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей была перинатальная патология головного мозга — 53% пациентов. Более ранний дебют эпилепсии достоверно чаще (р < 0,01) встречался у детей с отягощенным перинатальным анамнезом и выраженными неврологическими нарушениями (включающими синдром спастического тетрапареза) (р < 0,05).

2. Антиэпилептические препараты «нового» поколения показали более высокую эффективность в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с препаратом «старого» поколения (фенобарбиталом): топирамат был эффективен у 87% пациентов; ламотрид-жин — у 71% и фенобарбитал — у 38%. Фенобарбитал был более эффективен в малых дозах. Эффективность терапии топираматом и ламотриджином

не зависела от применяемых доз (р < 0,05). Более высокие дозы топирамата и ламотриджина были необходимы пациентам с частыми приступами (р < 0,05) и получавшим комбинированную терапию (р < 0,01). Более эффективными были комбинации топирамата (26%) и ламотриджина (52%) с препаратами вальпроевой кислоты. Топирамат показал высокую эффективность в монотерапии (полное купирование приступов у 50% пациентов).

3. Эффективность терапии топираматом и ламотриджином была достоверно выше у пациентов с небольшой длительностью заболевания до назначения «новых» антиэпилептических препаратов (р < 0,01); ранее не принимавших других антиэпилептических препаратов (р < 0,05); и у детей в возрасте старше 4 лет (р < 0,05). Фенобарбитал не показал зависимости в эффективности терапии от длительности заболевания и был более эффективен у детей раннего возраста (р < 0,05).

4. «Новые» антиэпилептические препараты показали лучшую переносимость в сравнении с фенобарбиталом. При приеме топирамата побочные эффекты были зарегистрированы у 23% пациентов, ламотриджина у — 32% и фенобарбитала у 47% пациентов. При приеме фенобарбитала изменение поведения констатировано в 21% и нарушение когнитивных функций в 36% случаев. При приеме топирамата и ламотриджина когнитивные нарушения не отмечались ни в одном случае. Самый высокий показатель «удержания на терапии» через 1 год от начала лечения отмечен при приеме топирамата — 90% и фенобарбитала— 85%; ниже этот показатель был при лечении ламотриджином — 68%. Через 4 года лечения «удержание на терапии» топираматом составило 61% пациентов, фенобарбиталом — 62% пациентов и ламотриджином — 32% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить предварительное обследование перед планированием беременности с целью своевременного выявления инфекций, вызывающих внутриутробное инфицирование плода; правильное ведение беременности и родов могут быть одними из факторов, способствующими снижению риска перинатальной патологии головного мозга у детей, и соответственно риску развития симптоматических эпилепсии у детей.

2. Рекомендовано более широкое применение «нового» антиэпилептического препарата топирамата в стартовой монотерапии симптоматических и крип-тогенных фокальных форм эпилепсии у детей старше 4 лет. Ламотриджин рекомендован как препарат второго выбора в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

3. Лечение антиэпилептическими препаратами «новой» генерации необходимо начинать с малых доз (топирамат в дозе до 5 мг/кг/сутки и ламотриджин в дозе до 3 мг/кг/сутки) и повышение дозы проводить медленным титрованием препаратов в соответствии с клинической эффективностью терапии.

4. Рекомендовано ограничение применения фенобарбитала в детском возрасте в стартовой монотерапии симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии; с возможностью применения данного препарата в малых дозах у детей раннего возраста и для купирования эпилептического статуса.

5. Рекомендовано проводить регулярное наблюдение больных с эпилепсией в специализированных эпилептологических центрах с целью своевременной коррекции антиэпилептической терапии, выявления возможных побочных эффектов и предупреждения развития фармакорезистентных форм эпилепсии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сивкова С.Н. Использование Топамакса в условиях кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний г. Казани / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова, Е.О. Карпова // Журнал Атмосфера, нервные болезни. — 2006. — №3- с. 21-25.

2. Сивкова С.Н. Анализ тенденции по использованию противоэпилептиче-ских препаратов новой генерации в лечении эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых. — Казань. - 19 апреля 2006 г. — с. 56-57.

3. Сивкова С.Н. Фармакоэкономические аспекты медикаментозного лечения эпилепсии / В.Ф. Прусаков, С.Н. Сивкова // Научно-практический журнал Общественное здоровье и здравоохранение. - Казань.— 2007. - №1. -с. 61-66.

4. Сивкова С.Н. Клиническое применение антиэпилептических препаратов нового поколения в комбинированной терапии эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых. — Казань. - 23 апреля 2008 г. — с. 69.

5. Сивкова С.Н. Топирамат в лечении эпилепсии у детей раннего возраста / С.Н. Сивкова, В.Ф. Прусаков, Ф.М. Зайкова // Русский журнал детской неврологии. — 2008. — Т. III. — Вып. 4. — с. 7-15.

6. Сивкова С.Н. Топирамат в лечении фокальных форм эпилепсии у детей / С.Н Сивкова, Ф.М. Зайкова // Материалы III Коллоквиума по эпилептическому статусу. — Инсбрук, Австрия. — 2009. — 2-5 апреля. — с. 97.

7. Сивкова С.Н. Терапия симптоматических фокальных форм эпилепсии у детей антиэпилептическими препаратами новой / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова // Материалы научно — практической конференции молодых ученых. — Казань. — 22 апреля 2009 г. - с. 31 -32.

8. Сивкова С. Н. Антиэпилептические препараты новой генерации в лечении фокальных форм эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова // 3-е региональное совещание по эпилептологии Свердловской, Челябинской, Пермской, Тюменской областей: совершенствование помощи больным эпилепсией. Материалы совещания. — Екатеринбург. — 11 июня 2009 г. — с. 10-11.

9. Сивкова С.Н. Эпилепсия у детей: течение, прогноз и вопросы реабилитации / В.Ф. Прусаков, М.А. Уткузова, С.Н. Сивкова и др. // Практическая медицина. — 2009. - №6. — с. 27-30.

Ю.Сивкова С.Н. Лечение фокальных форм эпилепсии у детей антиэпилептическими препаратами разных генераций / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова // Материалы региональной конференции специалистов по эпилептологии:

Парциальные эпилепсии: клиника, диагностика, терапия. — Екатеринбург. — 12-13 марта 2010 г. - с. 45-47.

11 .Сивкова С. Сравнение эффективности и безопасности применения антиэпилептических препаратов топирамат и фенобарбитал в лечении симптоматических фокальных форм эпилепсии у детей / С. Сивкова, Ф. Зайкова, В. Марулина и др. // Материалы 9 Европейского конгресса по эпилептологии. — Родос, Греция. — 2010. — 27 июля-1 июля-с. 115 .

12.Сивкова С.Н. Антиэпилептические препараты новой генерации в лечении эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова // Девятый Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Материалы конгресса. — Москва. — 19-21 октября 2010. - с. 163.

13.Сивкова С.Н. Современные антиэпилептические препараты в лечении фокальных форм эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова, O.A. Милованова, Ф.М. Зайкова // Уральский медицинский журнал.— 2011.— № 2.— с. 62-66.

14.Сивкова С.Н. Фокальные формы эпилепсии у детей и их лечение антиэпилептическими препаратами разных поколений / С.Н. Сивкова, К.Ю. Мухин, Ф.М. Зайкова и др. // Казанский медицинский журнал. — 2011. — Т. 92. - № 3. — с. 388-391.

15.Сивкова С.Н. Эффективность лечения фокальных форм эпилепсии у детей противоэпилептическими препаратами разных генераций / С.Н. Сивкова, К.Ю. Мухин, Ф.М. Зайкова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. — 2011. — Т. 111. — № 6. — с. 42-48.

16.Сивкова С.Н. Оптимизация терапии фокальных форм эпилепсии у детей раннего возраста / С.Н. Сивкова, O.A. Милованова, Ф.М. Зайкова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. — 2011. — Т. 111. -№9, —с. 43-47.

17.Сивкова С. Эффективность и безопасность применения новых антиэпилептических препаратов при фокальных формах эпилепсии у детей / С. Сивкова, К. Мухин, Ф. Зайкова // Материалы 29 Международного Эпилептологического Конгресса.— Рим, Италия. —2011.— 28 августа* 1 сентября. — с. 87.

18.Сивкова С.Н. Вопросы хирургического и консервативного лечения симптоматической эпилепсии у детей / O.A. Милованова, М.И. Пыков, С.Н. Сивкова и др. //Детская хирургия. — 2011. - №5. — с. 53-55.

19.Сивкова С.Н. Эффективность и переносимость новых антиэпилептических препаратов в лечении фокальных форм эпилепсии у детей / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова, К.Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. — 2011. - Т. VI. — Вып. 1. — с. 3-11.

Список сокращений

АЭП антиэпилептические препараты АЭТ антиэпилептическая терапия ВЭМ видео-ЭЭГ мониторинг

ВГСП вторично-генерализованные судорожные приступы

КФЭ криптогенная фокальная эпилепсия

ЛТД ламотриджин

МРТ магниторезонансная томография

СФЭ симптоматическая фокальная эпилепсия

ТПМ топирамат

ФБ фенобарбитал

Подписано к печати 25.09.2012 г. Формат 60*84\16. Усл. печ. л. 1,5. Заказ16/25. Тираж 100 Оперативная типография ООО «Арт-Фортис». 420126, Казань, Лаврентьева, 8А, оф. 1

Актуальность проблемы

Эпилепсия детей и подростков является важной социально-медицинской проблемой современности. Большинство её форм имеет дебют в детском возрасте, преимущественно до 15 лет [48]. Симптоматические и криптогенные фокальные формы (СФЭ) и (КФЭ) у детей являются полиэтиологичным заболеванием [42; 131], встречаются с частотой 8,17 на 100000 детей и составляют абсолютное большинство — до 68 - 77,1% всех случаев [43]. Именно эти формы эпилепсии часто устойчивы к лечению; вызывают трудности в подборе антиэпилептической терапии (АЭТ), особенно у детей [156; 166]. Антиэпилептические препараты (АЭП) «старого» поколения, такие как фенобарбитал (ФБ), не всегда достаточно эффективны и безопасны в лечении эпилепсии у детей. Помимо соматических побочных эффектов (ПЭ), они способны вызывать необратимые неврологические последствия в виде ухудшения развития когнитивных функций у детей (до 45% пациентов); поведенческие изменения - в 31% случаев; неблагоприятные побочные реакции со стороны центральной нервной системы (сонливость, вялость) - до 24 % случаев [9; 86]. И в то же время, современные АЭП (топирамат, ламотриджин, леветирацетам) имеют широкий спектр терапевтической эффективности, воздействуют на разные типы эпилептических приступов, обладают благоприятным профилем безопасности [220]. Основное преимущество «новых» АЭП - отсутствие негативного влияния на когнитивные функции и поведение [93; 242; 297], что особенно актуально при их применении у детей. Поэтому вопрос об эффективной и безопасной АЭТ у детей остается одним из главных при разработке медикаментозных методов лечения эпилепсии [165].

Сравнению эффективности и безопасности АЭП «старого» (фенобарбитал (ФБ)) и «нового» (топирамат (ТПМ) и ламотриджин (ЛТД)) поколения, подбору рациональных доз и комбинаций препаратов, их практическому применению у детей с симптоматическими и криптогенными фокальными эпилепсиями посвящена данная работа.

Цель исследования

Провести комплексный и сравнительный анализ эффективности и переносимости антиэпилептических препаратов разных фармакологических групп в терапии симптоматических фокальных и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей; выявить возможные этиологические факторы развития данных форм эпилепсии.

Задачи исследования

1. Провести анализ возможных причин развития симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей. Определить зависимость возраста дебюта симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии от возможных этиологических факторов и нарушений в неврологическом статусе у детей.

2. Сравнить эффективность антиэпилептических препаратов «старого» поколения (фенобарбитала) и «нового» поколения (ламотриджина и топирамата) в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей. Уточнить и сравнить эффективность терапии в зависимости от применяемых доз исследуемых препаратов; частоты имеющихся приступов и вида терапии (монотерапия, комбинированная терапия).

3. Определить эффективность терапии исследуемыми препаратами в зависимости от длительности заболевания эпилепсией, от предшествующей антиэпилептической терапии и от возраста пациентов.

4. Сравнить переносимость антиэпилептических препаратов разных генераций при лечении эпилепсии у детей; оценить их влияние на поведенческие и когнитивные функции у детей. Оценить показатель удержание на терапии» в группах пациентов, получавших исследуемые препараты.

Научная новизна

Проведен сравнительный анализ эффективности антиэпилептических препаратов «старого» и «нового» поколения в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей; определены рациональные дозы и комбинации «новых» антиэпилептических препаратов в лечении данных форм эпилепсии у детей.

Определена эффективность терапии антиэпилептическими препаратами разных генераций симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в зависимости от возраста пациентов, длительности заболевания и предшествующей антиэпилептической терапии.

Проведено комплексное сравнение переносимости и показателей «удержание на терапии» антиэпилептическими препаратами разных фармакологических групп: фенобарбиталом, топираматом и ламотриджином.

Практическая значимость

Определены возможные этиологические факторы, способствующие возникновению симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей.

Продемонстрирована высокая эффективность «новых» антиэпилептических препаратов (топирамата и ламотриджина) в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с антиэпилептическим препаратом «старого» поколения фенобарбиталом.

Определены серьезные и дозозависимые побочные эффекты антиэпилептических препаратов разных фармакологических групп. Продемонстрировано негативное влияние фенобарбитала на поведение и когнитивную сферу у детей, и отсутствие данных негативных реакций при приеме топирамата и ламотриджина.

Предложена возможность широкого, эффективного и безопасного применения «новых» антиэпилептических препаратов (ламотриджина и топирамата) в монотерапии и в комбинированной терапии симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии в детском возрасте.

Разработаны рекомендации по тактике лечения симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей, по преодолению развития фармакорезистентных форм и назначению рациональной антиэпилептической терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частой причиной, вызывающей развитие симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии в детском возрасте, является перинатальное поражение головного мозга. Более ранний дебют симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии встречается у детей с отягощенным перинатальным анамнезом и наличием выраженных очаговых неврологических симптомов.

2. Антиэпилептические препараты «нового» поколения (топирамат и ламотриджин) являются более эффективными в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с антиэпилептическим препаратом «старого» поколения (фенобарбиталом).

3. Антиэпилептические препараты «нового» поколения (топирамат и ламотриджин) имеют более высокий профиль безопасности при лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в стравнении с фенобарбиталом.

4. Самый высокий показатель «удержание на терапии» через 4 года от начала лечения имеют топирамат (61%) и фенобарбитал (62%) и низкий - ламотриджин (32%).

5. Антиэпилептические препараты «старого» поколения имеют большую эффективность в лечении детей раннего возраста, антиэпилептические препараты «нового» поколения более эффективны у детей старше 4 лет.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в практическую работу Детского городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний г. Казани; в практическую работу городской консультативной детской неврологической поликлиники ГАУЗ «Детская городская больница №8» г. Казани; алгоритм курации и протоколы лечения больных используются в практической работе неврологических отделений старшего и грудного возраста ГАУЗ «Детская городская больница № 8» г. Казани; в работе детского отделения Республиканской клинической психиатрической больницы имени академика В.М. Бехтерева г. Казани; а также в работе Автономного учреждения социального обслуживания Дербышкинский детский дом-интернат для умственно отсталых детей. Практические рекомендации используются в учебном процессе кафедры неврологии детского возраста и материалы диссертации входят в программу цикла тематического усовершенствования «Эпилептология детского возраста» для врачей неврологов, педиатров, неонатологов на кафедре неврологии детского возраста ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»; в работе клиники Института Детской Неврологии и Эпилепсии имени Святителя Луки, г. Москва.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на II Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2005); Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей — шаг в будущее» (Нижний Новгород, 2007); городском обществе детских неврологов (Казань, 2006, 2007); городском обществе детских неврологов (Набережные Челны, 2006, 2008); городском обществе детских и взрослых психиатров (Казань, 2007); летней школе по эпилепсии «7th international course on «Bridging Basic with Clinical

Sciences in Epileptology» (San Servolo, Венеция, Италия, 2008); международной конференции «III Colloquium on status epilepticus» (Инсбрук, Австрия, 2009); международном цикле по эпилептологии и ЭЭГ «Cleveland Clinic Clinical Neurophisiology/EEG &Epilepsy Course July 1st to September 18th, 2009» (Cleveland, USA, 2009); на региональной конференции специалистов по эпилептологии «Парциальные эпилепсии: клиника, диагностика, терапия», Екатеринбург, 2010); 9 Европейском эпилептологическом конгрессе (Родос, Греция, 2010). Апробация работы состоялась на научно-методическом заседании кафедры неврологии и эпилептологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова 27 июня 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 7 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией; выпущено учебно-методическое пособие для врачей «Фокальные эпилепсии у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение)».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по исследуемой теме, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц, 42 рисунка, 6 приложений и содержит список основной использованной литературы из 297 наименований, среди которых 60 отечественных и 237 иностранных автора.

выводы

1. Выявлено, что ведущим этиологическим фактором возникновения симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей была перинатальная патология головного мозга - 53% пациентов. Более ранний дебют эпилепсии достоверно чаще (р < 0,01) встречался у детей с отягощенным перинатальным анамнезом и выраженными неврологическими нарушениями (включающими синдром спастического тетрапареза) (р < 0,05).

2. Антиэпилептические препараты «нового» поколения показали более высокую эффективность в лечении симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей в сравнении с препаратом «старого» поколения (фенобарбиталом): топирамат был эффективен у 87% пациентов; ламотриджин - у 71% и фенобарбитал - у 38%. Фенобарбитал был более эффективен в малых дозах. Эффективность терапии топираматом и ламотриджином не зависела от применяемых доз (р < 0,05). Более высокие дозы топирамата и ламотриджина были необходимы пациентам с частыми приступами (р < 0,05) и получавшим комбинированную терапию (р < 0,01). Более эффективными были комбинации топирамата (26%) и ламотриджина (52%) с препаратами вальпроевой кислоты. Топирамат показал высокую эффективность в монотерапии (полное купирование приступов у 50% пациентов).

3. Эффективность терапии топираматом и ламотриджином была достоверно выше у пациентов с небольшой длительностью заболевания до назначения «новых» антиэпилептических препаратов (р < 0,01); ранее не принимавших других антиэпилептических препаратов (р < 0,05); и у детей в возрасте старше 4 лет (р < 0,05). Фенобарбитал не показал зависимости в эффективности терапии от длительности заболевания и был более эффективен у детей раннего возраста (р < 0,05).

4. «Новые» антиэпилептические препараты показали лучшую переносимость в сравнении с фенобарбиталом. При приеме топирамата побочные эффекты были зарегистрированы у 23% пациентов, ламотриджина у - 32% и фенобарбитала у 47% пациентов. При приеме фенобарбитала изменение поведения констатировано в 21% и нарушение когнитивных функций в 36% случаев. При приеме топирамата и ламотриджина когнитивные нарушения не отмечались ни в одном случае. Самый высокий показатель «удержания на терапии» через 1 год от начала лечения отмечен при приеме топирамата — 90% и фенобарбитала — 85%; ниже этот показатель был при лечении ламотриджином — 68%. Через 4 года лечения «удержание на терапии» топираматом составило 61% пациентов, фенобарбиталом — 62% пациентов и ламотриджином — 32% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить предварительное обследование перед планированием беременности с целью своевременного выявления инфекций, вызывающих внутриутробное инфицирование плода; правильное ведение беременности и родов могут быть одними из факторов, способствующими снижению риска перинатальной патологии головного мозга у детей, и соответственно риску развития симптоматических эпилепсий у детей.

2. Рекомендовано более широкое применение «нового» антиэпилептического препарата топирамата в стартовой монотерапии симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии у детей старше 4 лет. Ламотриджин рекомендован как препарат второго выбора в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.

3. Лечение антиэпилептическими препаратами «новой» генерации необходимо начинать с малых доз (топирамат в дозе до 5 мг/кг/сутки и ламотриджин в дозе до 3 мг/кг/сутки) и повышение дозы проводить медленным титрованием препаратов в соответствии с клинической эффективностью терапии.

4. Рекомендовано ограничение применения фенобарбитала в детском возрасте в стартовой монотерапии симптоматических и криптогенных фокальных форм эпилепсии; с возможностью применения данного препарата в малых дозах у детей раннего возраста и для купирования эпилептического статуса.

5. Рекомендовано проводить регулярное наблюдение больных с эпилепсией в специализированных эпилептологических центрах с целью своевременной коррекции антиэпилептической терапии, выявленоя возможных побочных эффектов и предупреждения развития фармакорезистентных форм эпилепсии.