Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Сравнительная эффективность и фармакодинамика ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Лиходеева Юлия Вадимовна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ФАРМАКОДИНАМИКА ИВАБРАДИНА (КОРАКСАНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград-2011

4853490

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Косолапое Вадим Анатольевич

Доктор медицинских наук,

профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится «_$£» /О 2011 г. в /О часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ^ » 0.9 2011г.

Ученый секретарь Диссертациоиного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) до сих пор остаётся ведущей причииой смерти во всем мире (Ступаков И. Н., Гудкова Р. Г., 2008). По прогнозам ряда исследователей к 2020 году хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в структуре общей смертности будет занимать 3-е место (Burrows В., Niden А. Н., Barclay W. R. et al., 2005; Ferguson G. Т., Enright P. L., Buist A. S. et al., 2000). Сочетание этих патологий приводит к взаимному утяжелению клинического течения обоих заболеваний и значимому ухудшению прогноза пациентов. По данным разных авторов ИБС регистрируется у больных ХОБЛ в 18,7-62,8% случаев, причем чаще встречаются безболевые формы ишемии миокарда (Попова М. А., 2003; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г. и др., 2008). В последние годы обсуждается, что ХОБЛ является не просто фактором риска, а непосредственной причиной развития ИБС, вследствие индуцирования атеросклероза в условиях системного воспаления (Шилов А. М., Тарасенко О. Ф„ Осия А. О., 2009). Доказано, что ХОБЛ повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 - 3 раза независимо от других факторов риска (Paul Man S. F., Sin D. D., 2005).

Проблематичным становится и подбор медикаментозной терапии у таких пациентов. Базисная терапия ХОБЛ сопряжена с увеличением ЧСС, что повышает нагрузку на миокард в условиях хронической гипоксии и неизбежно повышает риск развития фатальных осложнений (Дворецкий Л. И., 2005). Это приводит к необходимости использования антаангинальных препаратов с отрицательным хро-нотропным эффектом. Однако применение Р-адреноблокаторов, которые являются препаратами выбора в лечении ИБС (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2009), ограничено у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции из-за способности этой группы препаратов вызывать бронхоспазм. В этой ситуации альтернативой им могут быть недигидропиридиновыс антагонисты кальция (вера-памил или дилтиазем), которые не влияют на бронхиальную проходимость. Но ряд других дополнительных фармакологических эффектов этой группы (такие как отрицательный ино- и дромотропный эффекты) ограничивают их использование в определённых клинических ситуациях.

Новая группа препаратов - ингибиторы If-каналов синусового узла, представителем которой является ивабрадин (кораксан), - изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла (Сашш A. J., Lau С. Р., 2004), не влияя при этом на силу сердечных сокращений и проводящую систему сердца. В последнее время проведены крупные клинические исследования, в результате которых доказана не только выраженная антиишемическая и антиангинальная активность ивабрадина (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008; Borer J. S., Fox К., Jaillon P. et al., 2003; Tardif J. С., Ford I., Tendera M. et al., 2003; Fox K., Ford L., Steg P. G., et al., 2008), но и его положительное влияние на прогноз у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (Swedberg К., Komajda M., Böhm M., et al., 2010).

Поскольку механизм действия ивабрадина не предполагает негативного влияния на бронхиальную проходимость, изучение возможности эффективного и безопасного использования этого препарата у больных ИБС на фоне ХОБЛ выглядит многообещающе и актуально в условиях обсуждаемой клинической ситуации.

Цель исследования: оптимизация фармакотерапии больных ИБС со стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда (ББИМ II типа) на фоне сопутствующей ХОБЛ стабильного течения с помощью назначения ивабрадина.

Задачи исследования:

1. Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность ивабрадина, вера-памила SR и бисопролола у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

2. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила SR и бисопролола на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Сравнить качество жизни больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения на фоне антиангинальной терапии иваб-радином, верапамилом SR и бисопрололом.

4. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила SR и бисопролола на клиническое течение ХОБЛ и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Научная новизна:

1. Впервые проведено сравнительное изучение антиангиналыюй и антиишемиче-ской активности ивабрадина, верапамила SR и бисопролола с использованием индивидуального режима дозирования у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

2. Впервые проведено сравнительное изучение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина, верапамила SR и бисопролола у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Впервые проведено сравнительное изучение качества жизни больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения на фоне терапии ивабра-дином, верапамилом SR и бисопрололом.

4. Впервые изучено влияние 16-неделыюй терапии ивабрадином на клиническое течение и показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования:

1. Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии 1I-III стабильного течения.

2. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина у лиц, страдающих ИБС в сочетании с ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации. Положения, выносимые на защиту:

1. Ивабрадин, вераламил SR и бисопролол обладают эквивалентной антианги-нальной и антишлемической активностью.

2. Основными преимуществами ивабрадина являются: по сравнению с верапамилом SR - возможность достижения целевого уровня ЧСС большим числом пациентов, по сравнению с бисопрололом - отсутствие негативного влияния на бронхиальную проходимость, по сравнению с обоими препаратами - более выраженное

увеличение переносимости пациентами физической нагрузки и улучшение качества жизни больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стабильного течения. 3. Ивабрадин является одним из наиболее эффективных и хорошо переносимых средств терапии ИБС у больных ХОБЛ стабильного течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 20 работ, 7 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009, 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), 67-й и 68-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010).

Объём и структура работы

Материалы диссертации изложены на 190 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 73 отечественных и 194 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 39 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В. И. Петров) за период с 2009 по 2011 гг.

Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (протокол № 89-2009 от 4.02.2009 г.).

Работа выполнена в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании проводилось первичное обследование (скрининг) пациента, по результатам которого устанавливали соответствие пациента критериям включения / исключения. Критерии включения:

1. Пациенты 40 - 80 лет обоего пола.

2. Верифицированный диагноз ИБС.

3. Стенокардия напряжения ФК1-П. ББИМII типа.

4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ФК 1-П (ОТНА).

5. ХОБЛ стадии П-Ш стабильного течения.

6. Дыхательная недостаточность (ДН) 0-1 стадии.

7. Подписание информированного согласия.

Диагноз ишемической болезни сердца верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (Рубцовых) изменений на ЭКГ и/или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда, функциональный класс стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности определяли согласно рекомендациям ВНОК (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр), 2007).

Верификацию диагноза и степень тяжести хронической обструктивной бо-

лезни легких определяли в соответствии с критериями GOLD, 2008 года. Степень тяжести хронической дыхательной недостаточности определяли по уровню сатурации кислорода (Sa02) крови (Пульмонология: национальное руководство, 2009). Основными критериями исключения являлись:

1. Пациенты, перенесшие в последние 3 месяца инфаркт миокарда или реваскуля-ризацию коронарных артерий, иисульт или транзиторнуто ишемическую атаку, а также пациенты с запланированной коронарной реваскуляризацией.

2. Пациенты с любым из следующих критериев:

• синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада 2-3 степени, фибрилляция предсердий;

• нарушения сердечного ритма, требующие активной антиаритмической терапии;

• ЧСС < 60 уд/мин в отсутствие приема препаратов с отрицательным хронотроп-ным действием;

• тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 mmHg или диастолическое артериальное давление > 110 mmHg);

• тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК NYHA) на момент отбора.

Пациентам, включенным в исследование, проводилась коррекция базисной терапии ИБС (иАПФ, аспирин, статины) и ХОБЛ (II стадия - монотерапия ингаляционным М-холинолитиком, III стадия - ингаляционный М-холинолитик в сочетании с комбинированным препаратом иГКС / ингаляционный р2-агонист длительного действия) в соответствии со стандартами лечения этих заболеваний и выдавался «Дневник пациента» (на 2 недели) для оценки исходных показателей клинического течения ИБС и ХОБЛ. После этого проводилась стратификационная рандомизация, по результатам которой пациенту назначался один из препаратов исследования: ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция), верапамил SR (Изоптин CP, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) или бисопролол (Конкор, MERCK KGaA NYCOMED, Германия) в начальных дозах. Дозы препаратов исследования корректировались по уровню ЧСС и переносимости терапии через 1 и 4 недели лечения, после чего не менялись до окончания ис-

следования. Продолжительность исследования составила 16 недель. Контрольные визиты осуществлялись через 4,4, 8, 12 и 16 недель терапии.

Антиангинальная активность препаратов оценивалась на всех визитах по числу приступов стенокардии в неделю и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю по «Дневникам пациентов».

Антиишемическая активность препаратов оценивалась по данным 24-часового мониторирования ЭКГ (Cardiotens ЕС-ЗН ECG, Венгрия) исходно и каждые 4 недели наблюдения. Помимо ишемии миокарда оценивали динамику следующих показателей ЧСС в течение суток: ЧСС среднесуточная, ЧСС среднедневная, ЧСС средненочная, минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными - с 22.00 до 6.00.

Электрофизиологическая безопасность препаратов оценивалась по продолжительности ЭКГ-интервалов (Р, PQ, QRS, QT, QTc) по данным ЭКГ покоя (Cardiovit АТ-1, Швейцария) исходно и каждые 4 недели наблюдения

Толерантность к физической нагрузке оценивалась исходно и каждые 4 недели наблюдения с помощью теста 6-минутной ходьбы (6-МТ) (ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). По результатам теста определяли функциональный класс ХСН в соответствии с классификацией NYHA (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2008) и толерантность к физической нагрузке с позиции ХОБЛ - значимым увеличением толерантности считали прирост пройденной дистанции в среднем по группе более чем на 54 метра или индивидуальный прирост более 70 метров (Redelmeier D. A., Bayoumi А. М., Goldstein R. S. etal., 1997).

Влияние препарата на клиническое течение ХОБЛ оценивалось на всех визитах по динамике частоты приступов удушья, потребности в бронхолитаках короткого действия и числу бессимптомных дней по данным «Дневника пациента».

Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) регистрировались каждые 4 недели наблюдения на компьютерном спирографе «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оценивали динамику показателей: ОФВь ФЖЕЛ, ОФВ, / ФЖЕЛ до и после ингаляции бронхолитика (80 мкг ипратропиума бромида). Проба считалась положительной при увеличении ОФВ1 на 12%.

Качество жизни пациентов оценивалось исходно, через 4 и 16 недель лечения. Качество жизни, связанное со стенокардией, оценивали с помощью стандартизированного Сиэтловского опросника качества жизни (SAQ). Общее качество жизни пациентов оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36, показатели всех шкал которого нормировали по среднепопуляционным нормам, полученным в результате популяционного исследования «МИРАЖ» (Амирджано-ва В. Н., Горячев Д. В., 2008).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Дан-нета. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Крускала-Уоллиса, Ныомена-Кейлса и критерий Статистически значимыми считались значения р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходно лечебные группы, сформированные после рандомизации, были сопоставимы по всем основным характеристикам (таблица 1).

Таблица 1.

Характеристика лечебных групп после рандомизации.

№ Показатель Ивабрадин (п=21) Верапамил SR (п=21) Бисопролол (п=21)

1 Пол, мужчины/женщины 11/10 14/7 12/9

г Возраст, лет 62,1±9,3 64,2±9,5 59,7±8,5

4 Стаж ИБС, лет 10,7±7,5 8Д±6,4 9,5±6,2

5. Стаж ХОБЛ, лет 9,6±7,1 10,8±8,2 7,1±5,1

7 ФК стенокардии, 1/11 6/15 8/13 8/13

S Стадия ХСН, 1/ПА 8/13 9/12 13/8

9 ФКХСН(ОТНА),1Л1 6/15 4/17 6/15

in Стадия ХОБЛ средняя/тяжелая 16/5 14/7 17/4

11 Степень ДН, 0/1 16/5 15/6 19/2

12. ГБ, % от общего числа 100 95,2 100

Начальная доза ивабрадина составила 10 мг/сут, верапамила БЯ - 240 мг/сут, бисопролола - 5 мг/сут. В результате индивидуального подбора доз через 1 и 4 недели терапии средние дозы соответственно увеличились до 12 и 14 мг/сут в группе ивабрадина, 354 и 451 мг/сут в группе верапамила БЯ и 7 и 9,5 мг/сут в группе бисопролола.

Уже через 1 неделю терапии все три препарата исследования показали сопоставимо высокую антиангинальную активность, которая увеличивалась вместе с повышением дозы препарата (рисунок 1). На всех визитах достоверных межгрупповых различий выявлено не было.

Приступов/нед НКД. доз/нел

4 ND —ивабрадин 4 - • ивабрадин

« —ffl— верапамил SR ND W верапамил SR

J 2 Щ\ —âr— бисонролол Vю J ? д - -ж— бисонролол

É \

I • ND ND 1 . Nil® ND ND ND

л s-1

0 1 4 8 12 16 „едеш 0 1 4 8 12 16 недель

Рисунок 1. Динамика частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия в группах ивабрадина, верапамила SR и бисопролола.

ND - недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса).

Через 16 недель терапии количество приступов стенокардии в группе ивабра-дина уменьшилось на 77,4%, в группе верапамила SR - на 70,2% и в группе бисопролола - на 85,6%. Потребность в НКД снизилась на 83,3% и 83,1% в группах ивабрадина и бисопролола и на 66,7% в группе верапамила SR. Полученные результаты соответствуют имеющимся в литературе данным. Так, по данным 4-месячного исследования INITIATIVE (Tardif J. С., Ford I., Tendera M., et al, 2005) оба показателя в группе ивабрадина уменьшились на 70% и 75% соответственно от исходных значений.

Подобные результаты были получены и в отношении антиишемической активности препаратов исследования: уже через 4 недели терапии ББИМ была полностью устранена у 95,2% (20/21) пациентов всех лечебных групп, а через 16 недель терапии эпизоды ББИМ наблюдались только в группе верапамила SR у 1 пациента. Достоверных межгрупповых различий антиишемической активности на всех этапах исследования выявлено не было. Полученные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Borer J, Fox К, Jaillon Р, 2003; Tardif J. С, Ford I, Tendera M., et al., 2005).

При изучении выраженности пульсурежающего эффекта препаратов исследования оказалось, что ЧСС покоя на всех визитах достоверно уменьшилась по срав-

нению с исходом во всех лечебных группах и между группами не различалась (рисунок 2).

ЧСС покоя, уд/мин 90 п

—в— верапамил SR ér- бисопролол

О 1 4 8 12 16 недель Объективное обследование

ЧСС покоя, уд/мин

90 ч

ND

—иваирадин —в— верапамил SR ~~ér~бисопролол

8 12 16 недель ЭКГ

Рисунок 2. Динамика ЧСС покоя в группах ивабрадина, верапамша SR и бисопролола. ND - недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса).

Однако через 16 недель терапии целевых уровней ЧСС (55-60 уд/мин) в

группах ивабрадина и бисопролола достигло равное количество пациентов - 47,6%

(10/21), в то время как в группе верапамила SR таких пациентов было достоверно

меньше, всего 9,5% (2/21) (рисунок 3).

Число пациентов с целевой ЧСС —нвабрадия

—Ж— верапамил SR р<0,01

бисопролол Р<(М

12 16 I

Объективное обследованое

Рисунок 3. Число пациентов, достигших целевого уровня ЧСС. N0 - недостоверно, р - критерий Ньюмена-Кейлса.

При межгрупповом сравнении указанные различия были сопоставимы как по данным объективного обследования, так и по данным ЭКГ.

При суточном мониторировапии ЭКГ исходные показатели ЧСС между группами не различались. Наименьшие значения ЧСС в периоды минимальной двигательной активности (ЧССср/„о„ ЧССМИ„) на протяжении большей части исследования были зарегистрированы в группе бисопролола, это сопровождалось и достоверно большим количеством пациентов с эпизодами выраженной брадикардии (< 50 уд/мин) в этой группе (рисунок 4). Так через 4 недели терапии в группе би-

сопролола их было уже 38,1% (8/21) пациентов, а через 16 недель терапии их количество увеличилось до 76,2% (16/21), в то время как в группах ивабрадина и ве-рапамила 8Я эпизоды брадикардии регистрировались у 28,6% (6/21) и 4,8% (1/21) пациентов соответственно. Наибольшие значения ЧССср/ноч и ЧССМНН, а также наименьшее количество пациентов с эпизодами выраженной брадикардии, регистрировались в группе верапамила БЯ (рисунок 4).

ЧСС ср/ноч, уд/мин

Число пациентов с ЧСС<50 уд/мин

—•— ивабрадин И верапамил ЭЯ бисопролол

—верапамия БЯ N0 —А- бисопролол

В вераламил ЭЛ ~Чк~~ бисопролол п

Рисунок 4. Межгрупповое сравнение пульсурежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторирования ЭКГ (ночные часы).

N0 - недостоверно, * - р < 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), а - р < 0,05 (критерий х2)-

Показатели ЧСС в период выраженной двигательной активности (ЧССср/гу1 ЧССср/дн и ЧССмакс) начиная с 8 недели терапии также были достоверно выше в группе верапамила БК. Между группами ивабрадина и бисопролола достоверных различий выявлено не было (рисунок 5). Однако в группе ивабрадина достоверное снижение ЧССср/су% ЧССср/дН и ЧССмакс по сравнению с исходом наблюдалось уже через 4 недели терапии, в то время как в группе бисопролола это произошло только через 8 недель лечения. Подобная тенденция наблюдалась и в отношении постнагрузочной ЧСС (рисунок 5).

Таким образом, бисопролол в большей степени, чем остальные препараты сравнения, снижал ночную ЧСС, вызывая эпизоды выраженной брадикардии. Это подтверждается множеством клинических исследований, по данным которых бра-дикардия является одной из наиболее частых причин, препятствующих увеличению терапевтической дозы р-адреноблокаторов (Кулешова Э. В., Тихоненко В. М., Демченко Е. А., 2000; Кукес В. Г., Стародубцев А. К., 2006; УхолкинаГ. Б.., 2010).

ЧСС ср/сут, уд/мин

Постнагрузочная ЧСС, уд/мин 110 1 Np —ивабрадин 105 - || —Ш— верапамил SR 100- \ —бисопролол

—Ф— ивабрадин

.....К.....верапамил SR

.....-А—-бисопролол

ND *

- Ш • верапамил SR бисопролол ND * *

недель

Рисунок 5. Межгрупповое сравнение пульсурежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторировант ЭКГ в период двигательной активности.

ND - недостоверно, * - р < 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса).

Ивабрадин быстрее, чем бисопролол и верапамил SR, снижал ЧСС в период двигательной активности, позволяя достичь ее целевых уровней и вызывая при этом меньшее количество эпизодов тяжелой брадикардии в ночное время.

Верапамил SR показал наименьшую пульсурежающую активность из всех трех препаратов исследования, что было ожидаемым и не противоречило имеющимся в литературе данным (Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al., 1996; Denardo S. J., Messerli F. H., Gaxiola E. et al., 2010).

Высокая антиангинальная и антиишемическая активность препаратов исследования привела к достоверному увеличению толерантности пациентов к физической нагрузке во всех лечебных группах уже через 4 недели терапии (рисунки 6, 7). При межгрупповом сравнении прирост пройденной дистанции через 16 недель терапии был достоверно выше в группе ивабрадина (37 (15,5; 76) метров), чем в группах верапамила SR (24 (10; 43,5) метра) и бисопролола (22 (11,5; 33,5) метра) (рисунок 6).

Прирост пройденной дистанции, ~ Ъ - ивабрадин --И— верапамил SR —à:.....бисопролол *

Число пациентов с IФК (NYHA) 2з 9 ■ ивабрадин

■И ■ верапамил SR —А......бисопролол

Рисунок 6. Толерантность к физической нагрузке с позиции ХСН. Ж) - недостоверно, * - р < 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), п - р < 0,05 (критерий х2).

Достоверные отличия через 16 недель терапии получены и по количеству пациентов, у которых уменьшился функциональный класс ХСН (КУНА): в группе ивабрадина пациентов с I ФК ХСН было достоверно больше - 62% (13/21), в то время как в группе верапамила 8Я их доля составила 23,8% (5/21), а в группе би-сопролола-38,1% (8/21) пациентов (рисунок 6).

Лидировал ивабрадин и по количеству пациентов с клинически значимым увеличением индивидуальной переносимости физической нагрузки с позиции ХОБЛ, прирост дистанции которых во время 6-МТ составил более 70 метров (рисунок 7).

% от должной дистанции 130 > ивабрадин

■ Я верапамил SR j JQ —а.— бисопролол

12 16

Число пациентов с Д>70 метров

Рисунок 7. Толерантность к физической нагрузке с позиции ХОБЛ. ^

ND - недостоверно, * - р < 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), п - р < 0,05 (критерий % ).

Через 16 недель терапии их количество в группе ивабрадина составило 52,4% (11/21) против 14,3% (3/21) в группе верапамила SR и 4,8% (1/21) в группе бисопролола. Процент пройденной пациентами дистанции от должных значений через 16 недель терапии также был достоверно больше в группе ивабрадина и составил, в среднем, 100,6%, в то время как в группах верапамила SR и бисопролола данный показатель был 84,3% и 82,1% соответственно. Таким образом, достоверно лучшая переносимость физической нагрузки отмечалась в группе ивабрадина.

Учитывая отсутствие достоверных межгрупповых различий степени тяжести коронарной и дыхательной недостаточности, а также сопоставимую способность ивабрадина и бисопролола уменьшать постнагрузочную ЧСС, можно предположить, что лучшая переносимость физической нагрузки в группе ивабрадина связана с отсутствием у этого препарата отрицательного инотропного и лузитроп-ного эффектов (Tardif J. С., Ford I., Tendera M. et al., 2003; Guth В. D„ Heusch G., Seitelberger R. et al., 1987). Это позволяет сохранить сократительную способность

миокарда и обеспечить его быстрое расслабление во время диастолы, что способствует лучшей коронарной перфузии во время физической нагрузки и улучшает ее переносимость. Это подтверждается и результатами крупных клинических исследований, таких как INITIATIVE, в котором ивабрадин продемонстрировал двукратное увеличение общей продолжительности физической нагрузки по сравнению с атенололом, в расчете на снижение ЧСС на 1 уд/мин (Tardif J. С., Ford I., Tendera M. et al., 2003).

На фоне лечения всеми тремя препаратами сравнения произошли достоверные изменения не только объективных показателей, но и показателей субъективной оценки пациентами качества жизни. При оценке качества жизни, связанного со стенокардией (SAQ), достоверное увеличение показателей всех шкал произошло уже через 4 недели терапии и было сопоставимо во всех группах лечения. Подобные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008; Prisant L. M., Weir M. R., Frishman W. H. et al., 1999: Bulpitt С. J., Connor M., Schulte M. et al., 2000; Denardo S. J., Messerli F. H., Gaxiola E. et al., 2010).

В то же время по результатам оценки пациентами общего качества жизни через 16 недель терапии лидировал ивабрадин, в группе которого объединенный показатель физического благополучия (PCS) стал соответствовать среднепопуля-ционной норме и достоверно отличаться от групп верапамила SR и бисопролола. При этом объединенный показатель психологического благополучия (MCS) соответствовал нормальным значениям и был сопоставим во всех группах лечения (рисунок 8).

Баллы 60 -

4 недели

ND

ND

16 недель

ND

■■- -И ст

-1 а

PCS MCS PCS MCS PCS MCS

В верапам ил SR □ бисопролол

Рисунок 8. Объединённые показатели качества жизни по данным опросника MOS SF- 36. ND - недостоверно, * - р < 0,05 (критерий Ньюмепа-Кейлса).

Способность ивабрадина повышать уровень общего качества жизни показана в целом ряде клинических исследований (Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008; Минаков Э., Хохлов Р., Кузнецова Т., 2009; Fox К., Ford I., Steg Р. G., et al., 2008). Возможно, это связано не только с клинической эффективностью ивабрадина, но и с лучшей переносимостью терапии. Так, количество нежелательных лекарственных реакций в данной группе было минимальным (таблица 2).

Таблица 2.

Количество нежелательных лекарственных реакций в группах лечения.

ивабрадии

Верапамил SR

Бисопролол ------------- - —--------------

Примечание. * - НЛР, потребовавшая коррекции дозы препарата исследования.

При контроле антиаритмической и электрофизиологической безопасности препаратов исследования через 8 недель терапии было выявлено достоверное уменьшение количества желудочковых экстрасистол в группе бисопролола, что было вполне ожидаемым. Через 12 и 16 недель терапии количество ЖЭС достоверно уменьшилось и в группе ивабрадина, причем никакого влияния на проводящую систему сердца при этом не отмечалось (изменения интервала РС> и зубца Т были не достоверными, а достоверное увеличение интервала (}Т сопровождалось уменьшением корригированного интервала (}Тс на 7%). Способность ивабрадина уменьшать количество ЖЭС отмечена еще в ряде клинических исследований (Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008; Никитин А. Э., 2003). Возможно, это связано с блокадой ^-каналов, число которых увеличивается в ремодели-рованном миокарде желудочков (СегЬш Е., ВагЫеп М., МийеШ А., 1996; ЙШ О., 5ё1£о А., МассЫ Е. с! а1., 2001), а также способностью ивабрадина улучшать коронарную перфузию миокарда за счет удлинения диастолы.

В отличие от ивабрадина, в группах верапамила ЭЯ и бисопролола через 12 недель наблюдалось статистически значимое увеличение интервала Р(} на 9,4% (с 0,16 (0,15; 0,2) до 0,18 (0,17; 0,2) сек, р < 0,01) и 9% (с 0,16 (0,16; 0,17) до 0,18 (0,17; 0,18) сек, р < 0,01) соответственно, что было ожидаемо и свидетельствовало

1 неделя

Гипотония*

Гипотония

4 недели

Диарея

Гипотония* АВ-блокада* «жжение в икрах»

АВ-блокада*

8 недель

Фотопсии

АВ-блокада*

АВ-блокада*

12 недель

АВ-блокада*

16 педель

о замедлении атриовентрикулярного проведения (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2009; Кукес В. Г., Стародубцев А. К., 2006).

Что касается контроля безопасности препаратов по влиянию на клиническое течение ХОБЛ и показатели бронхиальной проходимости, то достоверное улучшение клинических показателей по сравнению с исходом наблюдалось только в группах ивабрадина и верапамила БЛ (рисунок 9).

приступов/нед 3

2 -

1 •

•— ивабрадин —в— верапамил 311 бисопролол

В

N0 МО

-—г—I-1-1-1-

0 I 4 8 12 16

недель

БКД, доз/нед

•—ивабрадин —*— верапамил БЯ бисопролол

ЧБД/месяц

35 О квабрадин

" Д верапамил вИ

40 .....А бисопролол

N0 N0 N0

25 -

А^Г-^ *

¥

0 4 8 12 16

недель

Рисунок 9. Межгрупповое сравнение показателей клинического течения ХОБЛ N0 - недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса).

Клиническое улучшение течения ХОБЛ сопровождалось и достоверным повышением уровня БаОг в этих двух группах через 12 и 16 недель терапии. В группе бисопролола количество приступов удушья и потребность в БКД также уменьшились, но эти изменения были статистически не значимы, как и изменения уровня 8а02 (рисунок 9). При межгрупповом сравнении данные различия были недостоверны.

При оценке функции внешнего дыхания статистически значимых различий между группами не было выявлено ни на одном визите. Однако если в группе ивабрадина никаких изменений по сравнению с исходом по всем показателям не произошло, то в группе верапамила БЯ через 8 недель терапии отмечалось достоверное увеличение исходных показателей ОФВ, на 6,6% (с 1,47 (1,2; 1,9) до 1,71 (1,27; 1,9) литров, р < 0,01), а в группе бисопролола, напротив, уже через 4 недели терапии исходные показатели ОФВ! уменьшились на 6,1% (с 1,6 (1,4; 2,2) до 1,5 (1,3; 2) литров, р < 0,01) по сравнению с исходом, а у 28,6% (6/21) пациентов была зарегистрирована положительная бронходилатационная проба, которая исходно у всех больных этой группы была отрицательная. Через 12 и 16 недель терапии в

группе бисопролола уменьшились и постбронходилатационные показатели ОФВ] на 3,3% (с 1,62 (1,5; 2,3) до 1,65 (1,3; 2,2) литров, р < 0,05) и 4,3% (с 1,62 (1,5; 2,3) до 1,53 (1,4; 2,2) литров, р < 0,01) соответственно, количество пациентов с положительной бронходилатационной пробой не изменилось. Все эти изменения свидетельствуют о способности бисопролола вызывать латентный бронхоспазм.

Уменьшение количества приступов удушья на фоне приема препаратов исследования мы связываем с тем, что многие пациенты расценивали приступы стенокардии как приступы удушья, пытаясь ошибочно купировать их БКД. Таким образом, при уменьшении количества приступов стенокардии снизилось и количество приступов «удушья», являвшихся, по сути, сё эквивалентами. Полученные нами данные по отсутствию влияния ивабрадина на бронхиальную проходимость и способности верапамила SR улучшать показатели ФВД не противоречат имеющимся в литературе данным (Дворецкий Л. И., 2005; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008). Что касается данных о латентном бронхоспазме в группе бисопролола, то, несмотря на то, что большинство клинических исследований свидетельствует о благоприятном профиле безопасности этого препарата у больных с ХОБЛ (Кукес В. Г., Остроумова О. Д., Мамаев В. И. и др., 2003; Цветкова О. А., Веселовская М. В., 2007), данные метаанализа, проведенного Salpeter S. R. et al. (2006), убедительно показывают способность ß-адреноблокаторов, в том числе и бисопролола, вызывать скрытые нарушения бронхиальной проходимости, проявляющиеся на фоне ингаляции бронхолитика. Кроме того, возможность развития бронхоспазма на фоне приема ß-адреноблокаторов присутствует всегда, и предугадать ее зачастую невозможно, так как это зависит от множества факторов, в том числе и индивидуальных особенностей организма пациента (Либов И. А., Неми-ровская А. И., 2004; Катцунг Б. Г., 2007).

Таким образом, выраженный селективный пульсурежающий эффект ивабрадина и отсутствие у него способности влиять на сократимость и диастолическое расслабление миокарда обеспечили ему не только высокую антиангинальную и антиишемическую активность, сопоставимую с действием бисопролола и верапамила SR, но и привели к лучшей переносимости пациентами физических нагрузок,

повышению уровня их физической активности и улучшению оценки качества жизни, не влияя при этом на показатели бронхиальной проходимости.

ВЫВОДЫ

1. Антиаигинальная активность ивабрадина (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии была сопоставима с антиангинальной активностью верапамила SR (451 мг/сут) и бисопролола (9,5 мг/сут) у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-И и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения: количество приступов стенокардии уменьшилось на 77,4%, потребность в нитратах короткого действия уменьшилась на 83,3%, а эпизоды ишемии миокарда прекратились у всех пациентов.

2. Ивабрадин (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии превосходил вераламил SR (451 мг/сут) и бисопролол (9,5 мг/сут) по влиянию на толерантность пациентов к физической нагрузке, что выражалось в достоверно (р < 0,05) большем приросте пройденной дистанции шестиминутного теста: в среднем на 50,0 метров в ipynne ивабрадина, 31,7 метра в группе верапамила SR и 25,3 метра в группе бисопролола, а также достоверно (р < 0,05) большим количеством пациентов с I ФК (NYHA) - 61,9% (13/21) пациентов в группе ивабрадина, 23,8% (5/21) пациентов в группе верапамила SR и 38,1% (8/21) пациентов в группе бисопролола.

3. По данным опросника MOS SF-36 ивабрадин (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии улучшил объединенный показатель физического благополучия (PCS) больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и ББИМII типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения, превосходя верапамил SR (451,4 мг/сут) и бисопролол (9,5 мг/сут).

4. Терапия ивабрадином (14,3 мг/сут), верапамилом SR (451,4 мг/сут) и бисопро-лолом (9,5 мг/сут) в течение 16 недель сопоставимо улучшила оценку качества жизни, связанного со стенокардией, у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения по данным опросника SAQ.

5. Назначение ивабрадина (14,3 мг/сут) и верапамила SR (451,4 мг/сут) в течение 16 недель не привело к ухудшению бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й с ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии П-1П

стабильного течения. Назначение бисопролола (9,5 мг/сут) у этих пациентов в течение 16 недель вызвало развитие латентного бронхоспазма у 28,6% (6/21) пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Бисопролол является препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и ББИМ II типа, перенесших острый инфаркт миокарда или имеющих сопутствующую сердечную недостаточность, на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения в случае его хорошей переносимости. При развитии признаков латентного бронхоспазма на фоне терапии бисопрололом целесообразно использовать ивабрадин (1) или вераламил SR (2).

2. Ивабрадин является препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа, не осложненной в прошлом инфарктом миокарда или сопутствующей сердечной недостаточностью, на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Вераламил SR у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-U и ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения не является препаратом первого ряда независимо от наличия или отсутствия анамнеза перенесённого инфаркта миокарда и сердечной недостаточности и становится главной альтернативой ß-адреноблокаторам (бисопрололу) только при невозможности назначения ивабра-дина (фибрилляция предсердий).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. ATC/DDD анализ потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в стационарах Волгограда / О. В. Магницкая, О. II. Смусева, Ю. В. Лиходеева, А. С. Ерёменко И Клиническая фармакология и терапия. - 2009. -№ 6. - С. 90 - 92.

2. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптипа Cr (верапа-мила SR) у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний / О. В. Магницкая, А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, А. П. Подольская II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 3 (35). -

С. 33-36. ,

3. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими броц-хообструктивнымн заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) и изоптипа СР (верапамила SR) / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Подольская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 4 (36). - С. 34 - 38.

4. Малахов, А. И. Результаты 16-ти недельной терапии больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения препаратами ивабрадин (корак-сан) и верапамил вЛ (изоптнп СР) / А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая И Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.-2011.-Вып. 1(37).-С. 31-34.

5. Магницкая, О. В. Влияние препаратов ивабрадин, верапамил вЛ и бисопролол на переносимость физических нагрузок у больных ИБС на фоне ХОБЛ вне обострения / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 1 (37). -С. 35—38.

6. Лиходеева, Ю. В. Эффективность лечения ишемической болезпи сердца на фоне сопутствующей ХОБЛ ивабрадпном, верапамилом ЭК и бисопрололом / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 2 (38). - С. 42 - 45.

7. Эффективность ивабрадина и верапамила вИ у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями / В. И. Петров, О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Том 7, № 2. - С. 410 - 415.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации.

8. Фармакоэпидемиологический анализ потребления лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии / Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая, О. Н. Смусева, О. Н. Барканова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 67-ой открытой науч.-пракг. конф. молодых ученых и студентов с между-нар. участием. - Волгоград, 2009. - С. 205 - 206.

9. Лиходеева, Ю. В. Потребление лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэпидемиологический анализ) /Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Том 8, № 6,'прил. 1: Российский национальный конгресс кардиологов, Кардиология: реалии и перспективы : материалы конгресса, 6-8 октября 2009 г., Москва. - С. 213.

10. Магницкая, О.В. Новые возможности терапии ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области : сб науч. тр. / под ред. В. И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 247 - 250.

11. Лиходеева, Ю. В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении ишемической болезни сердца у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями / 10. В Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб. материалов конгресса : (тезисы докл) 12-16 апреля 2010 г., Москва.-М, 2010.-С. 170.

12. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила ЭЯ (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Мар-тыщенко, О. В. Магницкая // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-пракг. конф. молодых ученых и студентов смеждунар. участием, посвященной 75-летию ВолГМУ. - Волгоград. 2010 -С. 200-201.

13. Сравнительная антиишемическая и антиангинальная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы / А. Н. Мартыщенко, А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых уче-

ных и студентов с междунар. участием, посвященной 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 201 - 202.

14. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина CP) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической об-струкгивной болезнью лёгких / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Подольская, Б. Е. Толкачёв, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил.: (Материалы II Вссрос. науч.-практ. семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической

фармакологии»), - С. 11 -12.

15. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина CP (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний / А. Н. Подольская, А. И. Малахов, 10. В. Лиходеева Б. Е. Толкачев, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил.: (Материалы II Всерос. науч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), - С. 14 -15.

16. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (кораксаном) / Ю. В. Пономарёва, Ю. В. Лиходеева, А. Н. Подольская, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил. : (Материалы II Всерос. пауч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), - С. 15-16.

17. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями / Ю. В. Лиходеева А. И. Малахов, А. Н. Мартыщенко, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Том 9, № 6, прил. 1: Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. - С. 190.

18 Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении больных ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией / А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, А. Н. Мартыщенко, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. -Том 9, № 6, прил. 1: Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. - С. 197.

19 Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний / А. П. Мартыщенко, Ю. В Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Том 9, № 6, прил. 1: Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. - С. 204.

20 Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (кораксан) у больных ИБС /Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Подольская, О. В. Магницкая // Медицинский академический журнал. - 2010. - Том 10, № 5. - С. 164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

6-МТ - тест 6-минутной ходьбы

БКД - бронхолитики короткого действия

НКД - нитраты короткого действия

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

ОФВ i - объем форсированного выхода за 1 секунду

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК - функциональный класс

ЧБД - число бессимптомных дней

Лиходеева Юлия Вадимовна

Сравнительная эффективность и фармакодинамика нвабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 25.08.2011г.Формат 60x84/16. Бум офс. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 122. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена», 400131, г.Волгоград, прЛснииа,27

Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смертности и инвалидности во всем мире. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) за последние десятилетия, смертность от них в Российской Федерации составляет примерно 58% от общей структуры, причем 35% из них приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС). Ежегодно от ССЗ в нашей стране умирает более 1,2 миллиона человек, в то время как в Европе чуть более 300 тыс. (Ступаков И. Н., Гудкова Р. Г., 2008). Не менее печально выглядит и статистика заболеваемости и смертности от хронической обструктивной. болезни легких (ХОБЛ). В настоящее время считают, что около 10% популяции в возрасте старше 40 лет страдают ХОБЛ (GOLD, 2008; Mannino D. М., Buist A. S., 2007). По прогнозам ряда исследователей к 2020 году ХОБЛ будет занимать 3-е место в структуре общей смертности (Murray С. J., Lopez A. D., 1997; Burrows В., Niden А. Н, Barclay W. R. et al., 2005; Ferguson G. Т., Enright P. L., Buist A. S. et al., 2000).

В последние годы отмечено увеличение сочетания ХОБЛ с ишемической болезнью сердца (Дудко В. А., Карпов Р. С., Кляшев С. М., 2004). По мнению разных авторов ИБС регистрируется у больных ХОБЛ в пределах 18,7 - 62,8% случаев, причем чаще встречаются безболевые формы ишемии (Попова М. А., 2003; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г. и др., 2008). В последние годы обсуждается, что ХОБЛ является не просто фактором риска, а непосредственной причиной развития ИБС (Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О., 2009). Дело в том, что на фоне патологии легких в условиях системного воспаления, в тканях индуцируются процессы атеросклероза (Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О., 2009).

Наличие ХОБЛ повышает риск смерти от ССЗ в 2 - 3 раза, причем повышение риска не зависит от других факторов, в том числе курения, гиперлипидемии и артериальной гипертонии (Paul Man S. F., Sin D. D., 2005). У больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения ОФВ1 риск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий на 20% (Paul Man S. F., Sin D. D., 2005).

Таким образом, наличие ИБС у больных ХОБЛ является лишь вопросом времени и приводит не только к изменению клинической картины и прогноза обоих заболеваний, но и создает ряд трудностей при подборе медикаментозной терапии. Так, базисная терапия ХОБЛ сопряжена с увеличением ЧСС, повышающей нагрузку на миокард в условиях хронической гипоксии, что неизбежно повышает риск развития фатальных осложнений и обуславливает необходимость корригирующих мероприятий. j

Среди классических антиангинальных препаратов отрицательным хронотропным эффектом обладают Р-адреноблокаторы и недигидропиридиновые антагонисты кальция. В настоящее время именно (3-блокаторы являются препаратами выбора в лечении ИБС, поскольку обладают не только максимально доказанной антиангинальной активностью, но и улучшают прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2009). Однако эти препараты имеют ограниченное применение у больных с сопутствующим синдромом бронхиальной обструкции, поскольку способны вызвать бронхоспазм. В этой ситуации альтернативой им могут быть недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем), которые не влияют на бронхиальную проходимость. Но ряд других дополнительных фармакологических эффектов этой группы (такие как отрицательный ино- и дромотропный эффекты) ограничивают их использование в определённых клинических ситуациях.

Новая группа препаратов — ингибиторы If-каналов синусового узла, представителем которой является ивабрадин (кораксан), изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла, не влияя при этом на силу сердечных сокращений и проводящую систему сердца. В последнее время проведены крупные клинические исследования, в результате которых доказана не только выраженная антиишемическая и антиангинальная активность ивабрадина, но и его положительное влияние на прогноз, у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (Borer J. S., Fox К., Jaillon P. et al., 2003; Tardif J. С., Ford I., Tendera M. et al., 2003; Ruzyllo W., Ford I., Tendera M. et al., 2004; Карпов Ю. A., Деев A. Д., 2008; Fox K, Ford L, Steg P. G., et ah, 2008; Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al., 2010).

Поскольку механизм действия ивабрадина не предполагает негативного влияния этого препарата на бронхиальную проходимость, изучение возможности его эффективного и безопасного использования у больных ИБС на фоне ХОБЛ выглядит многообещающе и актуально в условиях обсуждаемой клинической ситуации.

Цель исследования: оптимизация фармакотерапии больных ИБС со стенокардией напряжения и безболевой, ишемией миокарда (ББИМ II типа) на фоне сопутствующей ХОБЛ стабильного течения с помощью назначения ивабрадина.

Задачи исследования:

1. Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность ивабрадина, верапамила SR и бисопролола у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне сопутствующей ХОБЛ стадии II-III'стабильного течения.

2. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила SR и бисопролола на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Сравнить качество жизни больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения на фоне антиангинальной терапии ивабрадином, верапамилом SR и бисопрололом.

4. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила SR и бисопролола на клиническое течение ХОБЛ и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС с ББИМ II типа и сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Научная новизна:

1. Впервые проведено сравнительное изучение антиангинальной и антиишемической активности ивабрадина, верапамила SR и бисопролола с использованием индивидуального режима дозирования у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

2. Впервые проведено сравнительное изучение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина, верапамила SR и бисопролола у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Впервые проведено' сравнительное изучение качества жизни больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения на фоне терапии ивабрадином, верапамилом SR и бисопрололом.

4. Впервые изучено влияние 16-недельной терапии ивабрадином на клиническое течение и показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования:

1. Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

2. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина у лиц, страдающих ИБС в сочетании с ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ивабрадин, верапамил БЯ и бисопролол обладают эквивалентной антиангинальной и антиишемической активностью.

2. Основными преимуществами ивабрадина являются: по сравнению с верапамилом БЯ - возможность достижения целевого уровня ЧСС большим числом пациентов, по сравнению с бисопрололом — отсутствие негативного влияния на бронхиальную проходимость, по сравнению с обоими препаратами — более выраженное увеличение переносимости пациентами физической нагрузки и улучшение качества жизни больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стабильного течения.

3. Ивабрадин является одним из наиболее эффективных и хорошо переносимых средств терапии ИБС у больных ХОБЛ стабильного течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано1 20 работ, 7 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009, 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), 67-й и 68-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения 1 Волгоградской области»

Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010).

Объём и структура работы

выводы

1. Антиангинальная активность ивабрадина (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии была сопоставима с антиангинальной активностью верапамила SR (451 мг/сут) и бисопролола (9,5 мг/сут) у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения: количество приступов стенокардии уменьшилось на 77,4%, потребность в нитратах короткого действия уменьшилась на 83,3%, а эпизоды ишемии миокарда прекратились у всех пациентов.

2. Ивабрадин (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии превосходил верапамил SR' (451 мг/сут) и бисопролол (9,5 мг/сут) по влиянию на толерантность пациентов к физической нагрузке, что выражалось в достоверно большем (р < 0,05)1 приросте пройденной дистанции- во время шестиминутного теста в среднем на 50,0 метров в группе ивабрадина, 31,7 метра в группе верапамила SR и 25,3 метра в группе бисопролола, а также достоверно большим (р < 0,05) количеством»пациентов с I ФК NYHA — 61,9% (13/21) пациентов в группе ивабрадина, 23,8% (5/21) пациентов в группе верапамила SR и 38,1% (8/21) пациентов в группе бисопролола.

3. По данным опросника MOS SF-36 ивабрадин (14,3 мг/сут) через 16 недель терапии улучшил объединенный показатель физического благополучия (PCS) больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения, превосходя верапамил SR (451,4 мг/сут) и бисопролол (9,5 мг/сут).

4. .Терапия ивабрадином (14,3 мг/сут), верапамилом SR (451,4 мг/сут) и бисопрололом' (9,5 мг/сут) в течение 16 недель сопоставимо улучшила оценку качества жизни, связанного со стенокардией, у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения по данным опросника SAQ.

5. Назначение ивабрадина (14,3 мг/сут) и верапамила SR (451,4 мг/сут) в течение 16 недель не привело к ухудшению бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II с ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения. Назначение бисопролола (9,5 мг/сут) у этих пациентов в течение 16 недель вызвало развитие латентного бронхоспазма у 28,6% (6/21) пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Бисопролол является препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа, перенесших острый инфаркт миокарда или имеющих сопутствующую сердечную недостаточность, на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения в случае его хорошей переносимости. При развитии признаков латентного бронхоспазма на фоне терапии бисопрололом целесообразно использовать ивабрадин (1) или верапамил SR (2).

2. Ивабрадин является препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа, не осложненной в прошлом инфарктом миокарда или сопутствующей сердечной недостаточностью, на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения.

3. Верапамил SR у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК III и ББИМ II типа на фоне ХОБЛ стадии II-III стабильного течения не является препаратом первого ряда независимо от наличия или отсутствия анамнеза перенесённого инфаркта миокарда и сердечной недостаточности и становится главной альтернативой ß-адреноблокаторам (бисопрололу) только при невозможности назначения ивабрадина (фибрилляция предсердий).