Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов фторхинолонового и ?-лактамного ряда в комплексной терапии больных хроническим пиелонефритом

На правах рукописи

□□3456784

ТВЕРДОЙ ВЛАДИМИР ЕВГЕНЬЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ФТОРХИНОЛОНОВОГО И р-ЛАКТАМНОГО РЯДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

' 2 ЛЕЯ 2008

Тюмень-2008

003456784

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Осколков Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Жданова Татьяна Владимировна ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава Ведущая организация:

ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится " 2008 г. в &РР часов на заседании

диссертационного советам 208.Ю1.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской Государственной медицинской академии Росздрава.

Автореферат разослан " " 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета О. И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Распространенность инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в России составляет порядка 1000 случаев на 100000 населения в год (Лоран О.Б. 1995). Ведущее место в структуре ИМП занимает пиелонефрит, доля которого превышает все заболевания почек вместе взятые, при этом ежегодно 1% населения Земли заболевает пиелонефритом. В свете этих данных, большое значение уделяется хроническому пиелонефриту (ХрПН), так как ХрПН - самое частое заболевание почек. При сравнении показателей первичной инвалидности по основным rpynilaivi урОЛОГИЧсСКИл 3äüüjicöctttnii ХрПН JdHMMdCl ыирие месю (21,4— 23%), уступая только злокачественным новообразованиям (Тиктинский O.JI. с соавт. 1996; Лопаткин H.A. с соавт. 2003).

В настоящее время доказано, что хронические заболевания почек сопровождаются формированием активации САС, что в свою очередь оказывает влияние на риск развития сердечно-сосудистой патологии и скорость прогрес-сирования ХПН (Koomans H.A. et al. 2004, Neumann J. et al. 2004). Однако в настоящее время практически не изучена активность данной системы при ХрПН.

Настораживает огромное количество схем лечения ХрПН (более 80) в основе которых лежит, прежде всего, борьба с инфекционным началом (Страчун-ский Л.С. с соавт. 2002, Рафальский В.В. 2004). Данное положение предопределяет отсутствие четких критериев диагностики и эффективных методов патогенетического лечения и реабилитации. По всей видимости это обусловлено тем, что существующие представления о патогенезе инфекций мочевыводящих путей не являются исчерпывающими, что ставит проблему адекватной терапии в число наиболее актуальных аспектов изучения данного вида патологии.

Остаются малоизученными вопросы эффективности ряда антибактериальных препаратов в частности фторхинолонового и /?-лактамного ряда, входящих в состав комплексной терапии ХрПН. Недостаточно изученными являются мембранотропные, а также антиоксидантные свойства данных антибактериальных препаратов и возможные схемы их применения, как в лечебном, так и профилактическом плане. Цель исследования:

Изучить в сравнительном аспекте влияние антибактериальных препаратов фторхинолонового и /9-лактамного ряда на клинические и биохимические проявления хронического пиелонефрита, а также показатели активности симпато-адреналовой системы при данном заболевании. Задачи исследования:

1. Исследовать активность процессов липопероксидации, состояние антиок-сидантной защитной функции, структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек у больных с хроническим пиелонефритом в различной стадии активности процесса и в зависимости от вариантов антибактериальной терапии

2. Исследовать активность симпато-адреналовой системы по уровню суточной экскреции с мочой катехоламинов у больных хроническим пиело-

нефритом в различной стадии активности процесса и в зависимости от вариантов антибактериальной терапии 3. Определить сравнительную эффективность влияния антибактериальных препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда на клинические, биохимические проявления хронического пиелонефрита, а также на активность симпато-адреналовой системы при данном заболевании Научная новизна исследования:

Получены новые сведения об активности симпато-адреналовой системы у больных с хроническим пиелонефритом, проявляющиеся повышением экскреции с мочой адреналина и норадреналина в фазе активного воспаления, свидетельствующие о прогрессировании нарушения функционального состояния почек. По мере достижения клинико-лабораторной ремиссии выявлено достоверное снижение экскреции с мочой адреналина.

Впервые изучена в дифференцируемом аспекте эффективность влияния антибактериальных препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда на клинические проявления и биохимические показатели, отражающие мембраноло-гические изменения, а также показатели активности симпато-адреналовой системы при хроническом пиелонефрите.

Выявлено, что использование спарфлоксацина приводит к достоверно более раннему купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) и более полному восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цито-мембран нефрона, в сравнении с норфлоксацином и амоксициллином. Практическая значимость исследования:

Полученные результаты процессов липопероксидации и антиоксидантной защитной функции в мембранах нейтрофилов у больных с хроническим пиелонефритом, могут быть использованы в практическом здравоохранении, как дополнительные диагностические маркеры активности воспалительного процесса в почках.

Показатели экскреции с мочой катехоламинов у больных с хроническим пиелонефритом могут быть использованы врачами как дополнительные показатели активности симпато-адреналовой системы при данном заболевании, а также учитываться, как дополнительные критерии эффективности проводимой терапии.

Полученные клинические, биохимические показатели эффективности влияния антибактериальных препаратов, фторхинолонового и /?-л актам! ¡ого ряда при хроническом пиелонефрите, позволяют рекомендовать использование данных препаратов в период активности микробно - воспалительного процесса в почках.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При проведении комплексного исследования у больных с ХрПН выявлены изменения процессов липопероксидации и структурно-функционального состояния клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомем-бран нефрона, которые зависят от периода заболевания и степени активности воспалительного процесса.

2. У больных ХрПН на фоне МКБ в фазе активного воспаления отмечается повышение экскреции с мочой катехоламинов, свидетельствующее об активации симпатоадреналовой системы, что способствует повышению артериального давления, которое оказывает повреждающее действие на структурно-функциональное состояние клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона.

3. У больных ХрПН на фоне МКБ использование в комплексной терапии препаратов фторхинолонового и /З-лактамного ряда приводит к достоверному купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) нормализации уровня маркеров воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона. Наиболее отчетливый и ранний клинико-лабораторный эффект выявляется у препарата фторхинолонового ряда - спарфлоксацин.

Внедрения

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения урологии ГЛГТУ Тюменской области «Областная клиническая больница №2», используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых изданиях и 9 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального и российского уровня. Апробация работы

Состоялась 21 ноября 2008 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 25-летию нефрологической службы Тюменской области (г. Тюмень, 2008) и V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2008). Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 118 отечественных и 131 иностранных источников. Работа содержит 32 таблицы и 12 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 108 пациентов вторичным ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе активного воспаления, в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст составил 40,2б±10,09 лет.

Основная масса пациентов с ХрПН была представлена женщинами - 89 человек (82,4%), мужчин- 19 человек (17,4%).Длительность заболевания: женщины -6,54+3,23 лет, мужчины - 4,35+2,67 лет (р<0,05).

Критериями включения пациентов в группу исследования явились: вторичный ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе активного воспаления, возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований.

Критерии исключения: инфекции передающиеся половым путем, воспалительные заболевания репродуктивной системы; сахарный диабет, обострение хронических заболеваний внутренних органов, ИМ и ОНМК в анамнезе, злокачественные новообразования; участие в другом исследовании с применением лекарств в течение последнего месяца.

Диагноз ХрПН устанавливался в соответствии с клинической классификацией Н.А Лопаткина и В. Е. Родомана (1974г.) на основании полного клинико-лабораторного и инструментального (рентгенологического, ультразвукового) обследования. Для верификации диагноза ХрПН использовались следующие диагностические критерии: характерная клиническая картина: боли в поясничной области, дизурические проявления, лихорадка, лейкоцитурия (по данным исследования мочи по Нечипоренко); бактериурия; данные ультразвукового исследования: ассиметрия размеров почек, уменьшение в размерах пораженной почки; изменение эхо-плотности: истончение паренхимы и её уплотнение; расширение и деформация чашечно-лоханочной системы, при обструкции мочевых путей - гидронефроз, конкременты; данные экскреторной урографии: запаздывание выделения и снижение интенсивности контрастирования; неровные контуры и уменьшение размеров поражённой почки; симптом Ходсона (уменьшение толщины паренхимы почек на полюсах по сравнению с толщиной в средней части) и снижение ренально-кортикального индекса; деформация чашечно-лоханочной системы и ее уплотнение; нарушение тонуса чашечно-лоханочной системы.

У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, общего холестерина, фибриногена плазмы. Определялась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голтома. Общий анализ мочи, анализ мочи по методу Нечипоренко, функциональное состояние почек оценивалось по результатам пробы Зимниц-кого. Всем пациентам проводилось выделение возбудителей инфекций мочевы-делительной системы с определением их чувствительности к противомикроб-ным средствам в соответствии со стандартами ЫССЬ5-99.

Для исключения венерических и воспалительных заболеваний репродуктивной системы пациенты осмотрены дерматовенерологом и гинекологом (женщины).

Специальные методы исследования включали определение активности процессов липопероксидации, антиоксидантной системы и структурных пара-

метров клеточных мембран ПМЯЛ и мембран нефрона. Активность симпато-адреналовой системы у больных ХрПН оценивалась по уровню суточной экскреции с мочой катехоламинов.

Пациенты с вторичным ХрПН на фоне МКБ и дисметзболической нефропатии в фазе активного воспаления (п=108)

Общеклинические методы исследования Специальные методы исследования

Комплексная терапия фазы активного воспаления ХрПН

+ Амоксициллин («Флемоксин — солютаб» Yamanouchi Europe B.V.) 1500 мг/сут. (10-14 дн.) (п=34) + Норфлоксацин («Нолицин» KRKA) 800 мг/сут. (10 дней) (п=35) + Спарфлоксацин («Спарфло» Dr. Reddy's) 200 мг/сут. (10 дней) (п=ЗЭ)

14 дней

\7

Анализ клинической эффективности лечения Специальные методы исследования

Рис. 1 Дизайн исследования.

После оценки исходных данных пациентам проводилась комплексная медикаментозная терапия обострения ХрПН по общепринятым рекомендациям, включающая в себя назначение антибактериальных препаратов, уроантисепти-ков и дезинтоксикационных средств. При необходимости в схему терапии включались антигипертензивные и диуретические препараты.

Для изучения в сравнительном аспекте влияния антибактериальных препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда на клинические и биохимические проявления ХрПН, пациенты были разделены на три группы:

1. группа- 34 человека с ХрПН получающие в составе комплексной терапии амоксициллин («Флемоксин - солютаб» Yamanouchi Europe B.V) в суточной-дозе 1500 мг., продолжительность приема 10 - 14 дней.

2. группа - 35 человек группа получала в составе комплексной терапии норфлоксацин («Нолицин» KRKA) в суточной дозе 800 мг., продолжительность приема 10 дней.

3. группа - 39 человек получала в составе комплексной терапии препарат фторхинолонового ряда - спарфлоксацин («Спарфло» Dr. Reddy's) в суточной дозе 200 мг., продолжительность приема 10 дней (рис. 1)

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц аналогичного места жительства, сопоставимые по полу и возрасту с группами исследования.

На завершающем этапе исследования после окончания курса комплексной терапии (14 дней), проведено повторное клинико-лабораторное и биохимическое исследование с определением активности процессов липопероксидации, антиоксидантной системы и структурных параметров клеточных мембран ПМЯЛ, определение структурно-функционального состояния клеточных мембран нефрона и активности симпато-адреналовой системы. Схематично дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов исследуемых групп проводилось на базе отделения урологии ГЛПУ Тюменской области «Областная клиническая больница №2» и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава в течение 2004-2007 гг. Специальные методы исследования

• Определение продуктов липопероксидации в клеточных мембранах ПМЯЛ:

1. ДК по методу Стальной И.Д. (1977)

2. МДА по методу Стальной И Д., Гаришвили Т.Г. (1977)

Определение содержание а-токоферола проводилось с использованием дипиридина в присутствии хлорного железа (Рудакова-Шилина Н.Р., Ма-тюков Л.Д. 1982)

Определение содержания основных фракций фосфолипидов (ЛФХ, ФС, СМ, ФХ, ФЭА, ФК) и холестерина (СХ, ЭХ и ОХ) в мембранах ПМЯЛ методом тонкослойной хроматографии (Шталь Э., 1965; Крылов В. И., 1975)

• Экскреция продуктов липопероксидации, содержание отдельных фракций фосфолипидов и холестерина определена по аналогичным для ПМЯЛ методикам

• Уровень суточной экскреции катехоламинов определялся флюориметри-ческим методом на анализаторе биожидкостей «Флюорат-02-АБЛФ»

1. Концентрация адреналина в суточной моче определялась по формуле: Ссу-тА=(СобрАх7х4хД)/(17,5хЮ00)=(СобрАх1,6хД)/1000 мг/сут, Коэффициент перевода в нмоль/л = 5,455

2. Концентрация норадреналина в суточной моче определялась по формуле: Ссу-тА=(СобрАх7х4хД) / (17,5хЮ00)=(СобрАх1,6хД)/1000 мг/сут. Коэффициент пересчета в нмоль/24 часа = 5.91

Данные исследования проводились на базе биохимической лаборатории кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ТюмГМА (зав. кафедрой профессор Жмуров В.А.) и лаборатории Тюменского отдела Южно-Уральского научного центра РАМН (директор член-корр. РАМН Меведева И.В.) Методы статистического анализа

Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический и-критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом х2- Непрерывные переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (М+ББ). Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике лечения проводилось с помощью непараметрического критерия \Vilcoxon для парных величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При анализе клинических проявлений заболевания обнаружено, что болевой синдром в поясничной области отмечался у 86% больных ХрПН, различные проявления интоксикационного синдрома регистрировались у 100% пациентов, дизурия у 72%, отечность параорбитальной клетчатки у каждого четвертого и повышение АД у каждого третьего больного с ХрПН (табл. 1). При объективном осмотре средняя температура тела на момент госпитализации составила 37,45+0,94 С0, срсдклл ЧСС соихьсилвовшш значению 83,65+12,42 ударов в минуту, САД 143,9+13,87 мм.рт.ст. и ДАД 85,57+10,34 мм.рт.ст.

Таблица 1

Характеристика субъективных симптомов у пациентов с ХрПН

Показатель ХрПН (п=108)

п %

Болевой синдром: 94 87,04

- умеренный* 64 68,09

- выраженный* 30 31,91

Интоксикационный синдром: 108 100,00

- повышение температуры 79 73,15

- больше 38 31 28,70

- больше 37 48 44,44

- головные боли 57 52,78

- слабость 55 50,93

- недомогание 75 69,44

Мочевой синдром: 78 72,22

- боли при мочеиспускании 3 2,78

- частое мочеиспускание 12 11,11

- изменение цвета мочи 35 32,41

- изменение количества мочи 37 34,26

Отечность параорбитальной клетчатки 30 27,78

Повышение АД 39 36,11

Примечание: * - расчет на число пациентов с болевым синдромом.

При сравнении результатов общего и биохимического анализа крови с соответствующими группами практически здоровых лиц, у пациентов с ХрПН обнаружен достоверно более высокий уровень абсолютного количества лейкоцитов (р<0,01), СОЭ (р<0,001) и фибриногена (р<0,001). Также, обнаружено увеличение относительного количества альфа-2 глобулинов (р<0,01) и гамма глобулинов (р<0,05) (табл. 2).

В пробе мочи по Нечипоренко лейкоцитурия (более 4000 в 1 мл) отмечалась у 85,19% (92) и эритроцитурия (более 1000 в 1 мл) у 21,3% (23) пациентов, в среднем цифры составили 7,73+1,59 тыс./мл и 0,85+0,36 тыс./мл соответственно. По результатам пробы Зимницкого у больных ХрПН в фазе активного воспаления суточный диурез 2132,29+315,07 мл, в том числе дневной

1461,87+242,61 мл и ночной 583,5+96,13 мл, удельный вес колебался от 1005,625+1,11 до 1019,750+3,93.

В 50% (54) случаев отсутствуют признаки ХПН. ХПН I регистрируется у 28,7% (31) больных, ХПН II у 21,3% (23) пациентов.

Таблица 2

Уровень некоторых маркеров активности воспалительного процесса у

больных с ХрПН (M+SD)

Показатель Контрольная группа (п=30) ХрПН (п=108)

Лейкоциты, тыс/мл 6,1+2,43 8,45+2,6**

СОЭ, мм/ч 6,48+3,23 14,43+6,98***

Альфа-2 глобулины, % 8,32+0,87 15,6+2,86**

Гамма глобулины, % 15,72+2,39 20,4+4,13*

Фибриноген, г/л 2,13+0,98 3,98+1,16***

Примечание; * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Среди 108 обследованных больных рост патогенной микрофлоры отмечался у 83 пациентов (76,85%). Было выделено 89 штаммов микроорганизмов, таким образом, в 93,25% случаев высевался один возбудитель и у 6,75% наблюдались микробные ассоциации, наиболее часто регистрировалась 2-х компонентная ассоциация - E.Coli и Enterococcus. Ведущую роль среди выделенных уропатогенов занимали грамотрицательные бактерии - 69,66% (62), в том числе частота выявления E.Coli составила 49,44%, Klebsiella spp. 12,36%, Proteus mirabilis 5,62% и Pseudomonas aerugenosae 2,25%. Граммпозитивная микрофлора высевалась у 25,84 в том числе S.epidermicus 7,87%, S.aureus 4,49%, St.pyogenes 3,37% и Enterococcus 10,11%, что подтверждает современные данные об увеличении роли граммпозитивной микрофлоры в генезе инфекций мочевыводящих путей. В 4,49% случаев в моче пациентов определялись грибы рода Candida. 58; 53,70% _

; 15,74%

4; 3,70% ,78%

¿о; ¿о,1э /о 1-0 93% □ роста микрофлоры нет □ Грйммотрицательная

39 Граммпозитивная И Candida alb.

H 2-х компонентная ассоциация Э 3-х компонентная ассоциация

Рис. 2 Результаты бактериологического исследования мочи.

В расчете на общее число больных у 23,15% (25) роста микрофлоры не обнаружено, граммотрицательная флора обнаружена у 53,7% (58), граммпозитивная флора у 15,74% (17), Candida alb. в 3,7% (4) случаев, 2-х компонентная ассоциация микроорганизмов у 2,78% (3) и 3-х компонентная ассоциация у 0,93% (1) пациентов с ХрПН (рис. 2).

Анализ чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным средствам показал низкую резистентность к препаратам используемым в ходе исследования, так чувствительность к амоксициллину составила 84,26%, к нор-флоксацину - 97,75% и к спарфлоксацину составила 98,87%. Группы пациентов на различной антибактериальной терапии не различались по выделенной микрофлоре, также была сопоставима чувствительность выделенных штаммов к антибактериальным средствам (табл. 3).

Таблица 3

Чувствительность выделенных штаммов микроорганизмов у больных

ХрПН к антнбактерияльным пррпяпатам

Антибиотик Группа амоксициллина Группа норфлоксацина Группа спарфлоксацина

П % п % п %

Амоксициллин 25 86,2 23 85,18 27 81,81

Амоксициллин/клавуланат 28 96,55 26 .96,3 31 93,94

Цефазолин 23 79,31 25 92,59 28 84,85

Цефотаксим 26 89,66 24 88,89 31 93,94

Норфлоксацин 28 96,55 27 100 32 96,97

Ципрофлоксацин 27 93,1 26 96,30 31 93,94

Спарфлоксацин 28 96,55 27 100 33 100

Среднее содержание ДК в мембране ПМЯЛ у больных ХрПН в фазе активного воспаления (табл. 4) в 1,43 раза выше уровня контрольной группы (р<0,001), концентрация МДА увеличена в 1,1 раза (р<0,05). Содержание а-ТФ в мембранах ПМЯЛ составляет 55% от уровня практически здоровых лиц (р<0,001).

Таблица 4

Содержание продуктов липопероксидацни и а-ТФ в мембранах ПМЯЛ у

больных ХрПН (M+SD)

Показатель Контрольная группа (п=30) ХрПН (п=108)

ДК, нмоль/мл 24,98+12,63 35,6+17,27***

МДА, нмоль/мл 10,58+5,24 11,64+4,09*

а-ТФ, мкмоль/мл 4,02+1,41 2,21+1,24***

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

При исследовании фракционного состава липидного бислоя мембран ПМЯЛ у пациентов с ХрПН, обнаружено достоверно более высокое содержание агрессивных фракций фосфолипидов (ЛФХ, ФК) на фоне уменьшения содержания ФХ и ФС, относительно контрольной группы, что привело к снижению общего количества ФЛ (р<0,001). Тогда как общее содержание холестерина увеличено, что приводит к увеличению отношения ОХ/ФЛ почти в 2 раза, относительно здоровых (табл. 5). Увеличение соотношения ЛФХ/ФХ и ОХ/ФЛ у пациентов с ХрПН в 2,16 раза и 2,03 раза, соответственно, следует рассматривать как подтверждение нестабильности мембран ПМЯЛ в период активности микробно-воспалительного процесса в МВП.

Таблица 5

Содержание фосфолипидов и холестерина в мембранах ПМЯЛ у больных _ХрПН в фазе активного воспаления (М+8Р)_

Показатель Контрольная группа (п=30) ХрПН (л=108)

ЛФХ, мкмоль/мл 0,041+0,017 0,057+0,014**

ФС, мкмоль/мл 0,079+0,024 0,051+0,02**

СМ, мкмоль/мл 0,062+0,014 0,056+0,017

ФХ, мкмоль/мл 0,117+0,094 0,082+0,101*

ФЭА, мкмоль/мл 0,047+0,019 0,044+0,018

ФК, мкмоль/мл 0,03±0,013 0,051+0,016***

суммарные ФЛ, мкмоль/мл 0,379+0,138 0,342+0,127***

ЛФХ/ФХ 0,35+0,21 0,76+0,49***

СХ, ммоль/мл 0,379+0,128 0,571+0,266*

ЭХ, ммоль/мл 0,255+0,166 0,459+0,222**

ОХ, ммоль/мл 0,634+0,251 1,03+0,45***

ОХ/ФЛ 1,67+0,77 3,39+1,85***

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann- Whitney.

У больных ХрПН в фазе активного воспаления с выраженным интоксикационным синдромом в мембранах ПМЯЛ достоверно повышено содержание ДК (р<0,01), ФК (р<0,05), ЛФХ (р<0,01) и соотношение ОХ/ОФЛ (р<0,05), относительно пациентов с умеренно выраженным интоксикационным синдромом. На фоне достоверного уменьшения концентрации а -ТФ (р<0,05) и ФХ (р<0,05), тогда как суммарное содержание ФЛ практически не изменяется.

Кроме этого, обнаружена статистически значимая взаимосвязь (таблица 6) выраженности болевого синдрома в поясничной области с содержанием в мембранах продуктов липопероксидации, ФЛ и холестерина.

Таблица 6

Взаимосвязь содержания продуктов липопероксидации, ФЛ и холестерина

в мембранах ПМЯЛ с выраженностью болевого синдрома

Коррелируемые параметры ХрПН

г Р

Выраженный болевой синдром ДК, нмоль/мл г=0,61 р<0,001

МДА, нмоль/мл г=0,47 р=0,0027

ФХ, мкмоль/мл г=-0,6 р<0,001

ФК, мкмоль/мл г=0,53 р<0,001

ОХ, мкмоль/мл г=0,52 р<0,001

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена: р - достоверность

Анализ результатов экскреции с мочой продуктов липопероксидации показал (рис. 3), что у больных с ХрПН в фазе активного воспаления в 1,56 раза

увеличена экскреция ДК (р<0,001) и в 1,19 раза МДА (р<0,01), относительно здоровых лиц.

8 -| 6 -4 -2 -О -4

□ контроль Щ больные ХрПН

Рис. 3 Содержание продуктов лппопероксидацпи в моче больных ХрПН (M+SD).

Примечание: ** -р<0,01, *** -р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Также отмечено достоверное изменение концентрации в моче всех фракций ФЛ, что приводит к увеличению их суммарного количества (р<0,001) на фоне достоверного увеличения экскреции холестерина (р<0,001), данные сдвиги косвенно свидетельствуют и мембранодеструктивных процессах в почечной ткани (табл. 7). При наличии выраженного болевого и интоксикационного синдрома в моче больных ХрПН достоверно выше содержание ДК и МДА (рис. 4).

Таблица 7

Экскреция с мочон ФЛ и холестерина у больных ХрПН в фазе активного

воспаления (M+SD)

Показатель Контрольная группа (п=30) ХрПН (п=108)

ЛФХ, мкмоль/мл 0,0029+0,0009 0,0104+0,0057***

ФС, мкмоль/мл 0,0046+0,00251 0,0081+0,0074*

СМ, мкмоль/мл 0,0052+0,0025 0,0061+0,002*

ФХ, мкмоль/мл 0,00445+0,0016 0,0086+0,0031**

ФЭА, мкмоль/мл 0,00433+0,0013 0,0072+0,0109***

ФК, мкмоль/мл 0,00235+0,001 0,0067+0,0058**

Суммарные ФЛ, мкмоль/мл 0,02418±0,0092 0,047+0,0285***

ЛФХ/ФХ 0,59+0,28 1,94+1,09***

СХ, ммоль/мл 0,023+0,011 0,076+0,0048***

ЭХ, ммоль/мл 0,018±0,009 0,043+0,0229*

ОХ, ммоль/мл 0,038+0,013 0,1204+0,106***

ОХ/ФЛ 1,64+0,82 2,74+1,3***

ДК (нмоль/л)

1,6 1,2 0,8 0,4 и

МДА (нмоль/л) 1,27*

0,98

I Г *SSSSfSSS?\

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Аналогичные изменения выявлены и в содержании отдельных фракций ФЛ и холестерина в моче пациентов с ХрПН в фазе активного воспаления, так у па- 13 -

циентов с выраженным интоксикационным синдромом увеличивается экскреция ЛФХ (р<0,05), ФХ (р<0,01), ФС (р<0,05), ФК (р<0,01) и суммарного количества ФЛ (р<0,01).

болевой синдром

Дк 6,07* 4,36 .....

—ЗЕ—

интоксикационныи синдром

5,32 5,76

—f-

мочевои синдром

2 1,5 • 1,07 1,34** МДА 1,28 1,26 --I- ■ Т

1 -£- шйрц —i—В !й

0,5 я ВШ®

0

болевой синдром

интоксикационныи синдром

мочевой синдром

! Нет или умеренно выраженный

Значительно выраженный

Рис. 4 Концентрация ДК н МДА в моче пациентов с ХрПН в фазе активного воспаления в зависимости от выраженности основных клинических синдромов (M+SD).

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Параллельно с этим, у данной группы пациентов, достоверно выше содержание в моче ЭХ (р<0,05), ОХ (р<0,01) и ОХ/ФЛ (р<0,05), относительно пациентов с ХрПН в фазе активного воспаления с умеренно выраженным интоксикационным синдромом. При наличии выраженного болевого синдрома достоверно выше экскреция ФХ (р<0,05), ФК (р<0,05) и ОХ (р<0,01), в группе с выраженным мочевым синдромом повышено содержание в моче ЛФХ (р<0,05) и ФК (р<0,001).

Адреналин (нмоль/сут)

41 7***

□

контроль

Норадреналин (нмоль/сут) 62,95*

больные ХрПН

Рис. 5 Содержание продуктов лнпопероксидацнн в моче больных ХрПН (М+вО).

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический ¡7 критерий Мапп-1¥ИИпеу.

У больных ХрПН в фазе активного воспаления выявляется достоверное увеличение экскреции с мочой адреналина (р<0,001) и норадреналина (р<0,05),

- 14 -

что косвенно свидетельствует о повышении активности САС (рис. 5).

Таблица 8

Взаимосвязь САД и ДАД с содержанием продуктов липопероксндацип, а-ТФ, ФЛ и холестерина в мембранах ПМЯЛ у больных с ХрПН в фазе ак-

тивного воспаления

Коррелируемые параметры мембрана нейтрофилов моча

г Р г р

С А ГГ мм птгт - - г - 1- - - - ДК, нмоль/мл Г=0,52 р<0,001 г=0,61 р<0,001

ФЛ, ммоль/мл н.д. г=0,6 р<0,001

ЛФХ/ФХ г=0,5 р<0,001 н.д.

ОХ, мкмоль/мл г=0,47 р=0,0011 н.д.

ДАД, мм.рт.ст. ДК, нмоль/мл г=0,6 р<0,001 г=0,65 р<0,001

МДА, нмоль/мл н.д. г=0,52 р<0,001

ФХ, мкмоль/мл г=-0,57 р<0,001 н.д.

ЛФХ, мкмоль/мл г=0,б1 р<0,001 г=0,63 | р<0,001

ФЭА, мкмоль/мл г=-0,38 р=0,0328 н.д.

Суммарные ФЛ, мкмоль/мл г=-0,43 р<0,001 г=0,53 р<0,001

ОХ/ФЛ г=0,61 р<0,001 Н.д.

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность коэффициента

В свою очередь активация САС способствует росту АД, что оказывает дополнительное повреждающее действие на структуры мембран ПМЯЛ и цито-мембран нефрона. Подтверждением данного предположения служат результаты корреляционного анализа АД с показателями отражающими состояние мембран нейтрофилов и нефрона (табл. 8). Таким образом, активация процессов липопе-роксидации в нефроне и фосфолипидурия наиболее выражена у больных с хроническим пиелонефритом, сочетающимся с АГ, при этом имеет значение как повышение САД так и ДАД. Также обнаружено наличие обратной взаимосвязи уровня суточной экскреции катехоламинов со структурно-функциональным состоянием мембран ПМЯЛ и цитомембран нефрона (таблица 9).

Таблица 9

Взаимосвязь концентрации катехоламинов в моче с содержанием продуктов липопероксндацип, а-ТФ, ФЛ и холестерина в мембранах ПМЯЛ и мо-

че у пациентов с ХрПН в фазе активного воспаления

Коррелируемые параметры г Р

Адреналин, нмоль/ сут а-ТФ, нмоль/мл (моча) г=0,37 р=0,0146

СМ, мкмоль/мл (моча) г=-0,52 р=0,0032

ФХ, мкмоль/мл (моча) г=-0,41 р=0,0244

Суммарные ФЛ, мкмоль/мл (моча) г=-0,32 р=0,0450

Норадреналин, нмоль/ сут ФХ, мкмоль/мл (моча) г=-0,28 р=0,035

Суммарные ФЛ, мкмоль/мл (моча) г=-0,30 р=0,0329

СХ, ммоль/мл (моча) г=-0,32 р=0,0214

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена: р - достоверность коэффициента.

После оценки исходных данных пациентам проводилась комплексная медикаментозная терапия обострения ХрПН, сравнительный анализ лечебных мероприятий (кроме антибактериальной терапии) методом у2 с учетом поправки Yetes и других изучаемых в ходе исследования параметров, с использованием двустороннего непараметрического критерия Mann-Whitney, статистически значимых различий не показал, что позволяет говорить о корректном сравнении и достоверности полученных в дальнейшем результатов.

100

80 60 40 20 -

aa'J» SO,6 Динамика болевого синдрома (%) 87

74'3 -6Í.7'"- 55.8 а

51,2* 4M. ... 2q

33.3 ' 23.5 .......„Г.* -16.1

12,8-

I-Тт»......г~ о

100 П 80 60 -40 20

исходно 2 день 3 день 4 день 5 день 6 день 7 день 14 день

10000-1;-^^Динамика интоксикационного синдрома (%) 94'8 70.9 А

71,7 ^-б^б^^^^б

48.7. ¿7-*.--33,7

ЗЗ.З-^^ад,^^^ 6,4 23 15,3*

-,-,-,-,-,-,--

исходно 2 день Здень 4 день 5 день 6 день 7 день 14 день

70 9 Динамика мочевого синдрома (%) 61,7

70,5 58 Г 52.9

69'2 ¡ 33.7 4

35,9*- ::26;4-. --19,3 12 9 — 8 8.

HS-

исходно 2 день Здень 4 день 5 день 6 день 7 день 14 день

-а амоксициллин ■ -норфлоксацин ~*-спарфлоксацин

Рис. 6. Динамика клинических проявлений ХрПН на фоне лечения, в зависимости от схемы антибактериальной терапии.

При отсутствии клинического эффекта на 3 день от момента начала антибактериальной терапии была проведена замена антибактериального препарата с учетом данных бактериологического обследования. Наиболее часто производилась замена амоксициллина (17,65%) на ципрофлоксацин - 11,76% случаев (4 пациента) и норфлоксацин — 5,88% (2 пациента), все замены были проведены с учетом микробиологического исследования. Норфлоксацин заменен на цефо-таксим у 5,7% пациентов (2 случая). Пациенты со сменой терапии исключались

из исследования, результаты их лечения в дальнейшем не представлены.

Среди побочных эффектов проводимой терапии проявления диспепсического синдрома (тошнота, горечь во рту, боль в животе, диарея) отмечались у 32,35% (11) пациентов получающих норфлоксацин, у 17,94% (7) пациентов получающих спарфлоксацин и у 38,7% (12) с назначением амоксициллина, следует отметить, что вышеописанные проявления имели низкую степень выраженности и купировались к концу исследования. Кроме этого явления фотосенсибилизации (гиперемия, сыпь, зуд) отмечали 5,1% (2) пациентов принимающих спарфлоксацин, что потребовало дополнительного приема антигистаминных препаратов (тавегил).

В динамике лечения болевой синдром, интоксикационный синдром и дизу-рические явления, через 14 дней терапии купированы практически у всех пациентов, максимально выраженная динамика отмечена впервые 4-5 дней терапии, однако наибольшая скорость регрессии данных клинических проявлений была отмечена у пациентов получающих спарфлоксацин. На 4-ый день лечения умеренный болевой и мочевой синдром сохранялся у 58,8% и 52,9% пациентов получающих амоксициллин, у 41,1% и 47,1% в группе с назначением норфлокса-цина и у 33,3%) и 35,9% больных ХрПН получавших спарфлоксацин (исходные данные сопоставимы). Аналогичная тенденция прослеживается и в динамике регрессии интоксикационного синдрома, проявления которого (незначительно выраженная слабость) сохранились после 14 дней терапии у 5,8% в группе норфлоксацина, у 2,5% получавших спарфлоксацин и у 6,5% больных ХрПН с назначением амоксициллина (рис. 6).

Таблица 9

Средние показатели динамики субъективных симптомов у пациентов с

вторичным ХрПН на фоне проводимой терапии

Показатель амоксициллин 1500 мг/сут норфлоксацин 800 мг/сут спарфлоксацин 200 мг/сут

Болевой синдром, сут. 5,69+2,15 4,78+1,37 р,.2<0,05 4,24+1,48 р,.з<0,001,р2-3<0,05

Интоксикационный синдром, сут. 5,9+2,76 5,62+2,37 4,41+2,71 р2_3<0,01, р13<0,001

повышение температуры, сут. 3,95+1,24 4,3+1,52 3,12+0,96 р,_3<0,05, р2_3<0,01

Мочевой синдром, сут. 5,21+2,35 5,01+2,07 4,67+1,16 р23<0,05

Р1-2.Р1-2- по сравнению с группой получающей амоксициллин, р2-з - по сравнению с группой получающей норфлоксацин двусторонний непараметрический и критерий Мапп-№кипеу.

Что привело достоверно меньшей длительности сроков купирования болевого и интоксикационного синдрома, а также продолжительности лихорадки в данной группе пациентов относительно больных получающих амоксициллин и норфлоксацин, при этом при назначении последнего отмечены наиболее продолжительные сроки купирования клинических проявлений обострения заболевания (табл. 9).

Вышеуказанные особенности объясняют, что при субъективной оценке терапии больные получающие спарфлоксацин достоверно чаще отмечают хороший и очень хороший эффект от лечения, чем в группе с назначением амоксициллина, аналогичная тенденция обнаружена и при сравнении спарфлоксацина с норфлок-сацином, хотя достоверных различий методом у2, получено не было (рис. 7).

51,61 50 _

35,48 12,9

амоксициллин 1500 мг/сут.

41

норфлоксацин 800 мг/сут.

спарфлоксацин 200 мг/сут.

Очень хороший

Хороший

Удовлетворительный

Рис. 7. Субъективная оценка клинической эффективности лечения (%).

Анализ маркеров отражающих степень активности воспалительного процесса показал, что уже на 7 день лечения во всех группах достоверно снизилось количество лейкоцитов в периферической крови и степень лейкоцитурии, на фоне достоверного уменьшения СОЭ. При этом концентрация фибриногена уменьшилась в группах с назначением норфлоксацина (р<0,05) и спарфлоксацина (р<0,01), в группе спарфлоксацина также достоверно уменьшилась концентрация альфа-2 глобулинов (р<0,05) и гамма глобулинов (р<0,05). На 14 день вышеуказанные маркеры активности воспалительного процесса достоверно снизились во всех группах исследования (р<0,05). Минимальные концентрации маркеров воспаления регистрировались в группе с назначение спарфлоксацина.

Таблица 10

Содержание продуктов липопероксидации и а-ТФ в мембранах ПМЯЛ у

Показатель амоксициллин 1500 мг/сут. норфлоксацин 800 мг/сут. спарфлоксацин 200 мг/сут.

до после до после до после

ДК, нмоль/мл 34,85 ±19,52 32,23 ±15,17 35,47 ±17,85 31,21 ±15,41* 36,35 ±15,09 28,02 +14,06** Р2-З<0,05, Р1-з<0,01

МДА, нмоль/мл 11,8 ±3,71 13,34 ±4,29* 11,91 ±4,78 12,13+5, 36 PI-2<0,05 12,48 ±4,37 11,6 +5,75* Pi-3<0,05

а-ТФ, мкмоль/мл 2,12 ±1,12 2,43 ±1,08* 2,19 ±1,34 2,57+1,4 5** 2,11 ±1,37 2,75 +1,32** Рг-з<0,05

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi-2. pi-з - по сравнению с группой получающей амоксициллин, Р2-3 - по сравнению с группой получающей норфлоксацин U критерий Mann-Whitney.

холестерин

О

-20 --40 -

1,72

фосфолипиды 1,79

7,64

-7,6

-12,7

□ амоксициллин

-27

Ш норфлоксацин

1 спарфлоксацин

Рнс. 10. Динамика содержания фосфолипидов н холестерина в мембране нейтрофнлов у больных ХпПН ппгт» при^иия

При анализе содержания продуктов липопероксидации в мембране нейтро-филов на фоне лечения с использованием критерия \ViIcoxon, у пациентов с ХрПН, обнаружилось достоверное снижение содержания ДК и МДА на фоне роста концентрации а-ТФ (табл. 10), также достоверно увеличилось содержание ФЛ и уменьшилось содержание холестерина (рис. 10), при этом более выраженные сдвиги отмечены у больных получающих спарфлоксацин.

Также во всех группах исследования на фоне лечения уменьшилось содержание в моче продуктов липопероксидации (табл. 11), фосфолипидов и холестерина (рис. 11), что свидетельствует о репаративных процессах в почечной ткани, при этом максимально выраженная положительная динамика отмечена у пациентов получающих спарфлоксацин.

Таблица 11

Экскреция с мочой продуктов липопероксидации у больных ХрПН на фоне

Показатель амоксициллин 1500 мг/сут. норфлоксацин 800 мг/сут. спарфлоксацин 200 мг/сут.

ДО после ДО после ДО после

ДК, нмоль/мл 5,76 ±2,39 5,41 ±2,15** 5,46 ±2,03 5,16 ±1,99* PI-2<0,05 5,75 ±2,42 4,79 ±1,87*** Р1-з<0,01 Р2-3<0,01

МДА, нмоль/мл 1,29 ±0,53 1,22 ±0,37 1,25 ±0,62 1,09 +0,48* PI-2<0,05 1,31 ±0,67 1,11 ±0,39** р,.з<0,05

Примечание: * -р<0,05, ** -р<0,01 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pj.2. pis - по сравнению с группой получающей амоксициллин, P2.3 - по сравнению с группой получающей норфлоксацин U критерий Mann-Whitney.

-10 -30 -50

холестерин

-19,8

-26,8

□ амоксициллин

фосфолипиды

-42,5

II норфлоксацин

I спарфлоксацин

Рнс. 11. Динамика содержания фосфолипидов и холестерина в моче у больных ХрПН после лечения (%)

L -

Таблица 12

Экскреция с мочой адреналина и норадреналина у больных ХрПН на фоне __лечения (М+8Р)__

Показатель амоксициллин 1500 мг/сут. норфлоксацин 800 мг/сут. спарфлоксации 200 мг/сут.

до после до после ДО после

Адреналин, нмоль/сут 37,12 ±24,16 29,24 +16,12* 35,12 ±22,16 24,54 ±24,16* 44,64 ±21,54 22,15 ±14,06** р2.з<0,05

Норадрена-лин, нмоль/сут 65,99 +33,53 63,43 ±20,72 67,12 +25,34 64,95 +32,12 72,63 +23,29 65,6 +25,75*

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,0] по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi_2, pi-з - по сравнению с группой получающей амоксициллин, P2-3 - по сравнению с группой получающей норфлоксацин U критерий Mann-Whitney. Также у всех пациентов снизилось содержание в моче адреналина, на 21% при использовании амоксициллина, на 30% у пациентов получающих норфлоксацин и на 45,5% в группе спарфлоксацина, при этом только в группе спарфлок-сацина достоверно уменьшилось содержание в моче норадреналина (табл. 12).

Таким образом, у больных ХрПН на фоне МКБ использование в комплексной терапии препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда приводит к достоверному купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) нормализации уровня маркеров мик-робно-воспалительного процесса, а также восстановление структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и ци-томембран нефрона. Наиболее отчетливый и ранний клинико-лабораторный эффект действия выявляется у препарата фторхинолонового ряда - спарфлок-сацин.

ВЫВОДЫ:

1. У больных ХрПН на фоне МКБ выявлены изменения активности процессов липопероксидации и структурно-функционального состояния клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона, которые в наибольшей степени выражены в период обострения заболевания.

2. У больных ХрПН на фоне МКБ выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи средней силы, активности процессов липопероксидации, структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и нефрона со степенью выраженности болевого, интоксикационного синдромов, с рядом лабораторных проявлений, отражающих активность воспалительного процесса в почечной ткани.

3. У больных ХрПН на фоне МКБ в фазе активного воспаления отмечается повышение экскреции с мочой катехоламинов (адреналина и норадреналина), что косвенно свидетельствует о повышении активности симпатоадреналовой системы, которая способствует повышению артериального давления, что в

свою очередь оказывает повреждающее действие на структурно-функциональное состояние мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и нефрона.

4. У больных ХрПН на фоне МКБ использование в комплексной терапии препаратов фторхинолонового и ß-лактамного ряда приводит к достоверному купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) нормализации уровня маркеров микробно-воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомемЬран нефрона. Наиболее отчетливый и ранний клинико-лабораторный эффект действия выявляется у препарата фторхинолонового ряда - спарфлоксацина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение в моче катехоламинов (адреналина и норадреналина) у больных ХрПН можно использовать в качестве маркеров, свидетельствующих о прогрессировании заболевания и учитывать для оценки функционального состояния почек при проведении нефропротективной терапии.

2. Обнаруженный положительный клинико-биохимический эффект от антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда (спарфлоксацина, нор-флоксацина) у больных ХрПН на фоне МКБ, позволяет рекомендовать их для лечения данного заболевания без учета чувствительности микрофлоры к антибиотикам, то есть эмпирически, до момента ожидаемого результата анализа мочи на бакпосев, особенно в амбулаторных условиях.

3. Доказанный положительный эффект в большей степени (у 97,5% больных ХрПН на фоне МКБ) от препарата спарфлоксацина позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с данным заболеванием, начиная с периода обострения в дозе 200 мг/сут. по 1 табл. 1 раз в день, в течение 10 дней.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Активность процессов липопероксидации и антиоксидантной защитной функции мембран эритроцитов у больных с хроническим пиелонефритом / Четвертков В А , Петров В.А., Арабханян М.А , Твердой В Е // Материалы XXXI X итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». Тюмень-2005. - С. 32-33.

2. Влияние эмоксипина в составе комплексной терапии на липидную фазу мембран эритроцитов у лиц с хроническим пилонефритом / Четвертков В.А., Осколков С.А., Твердой В.Е., Шмелев П.А., Афлетунов В.Н. // Материалы IV терапевтического форума. Тюмень-2005. - С. 55-56.

3. Особенности фосфолипидурии при хроническом пиелонефрите у жителей юга и приполярного Севера Тюменской области / Четвертков В.А , Осколков С А., Твердой В.Е., Шмелев П.А., Афлетунов В.Н. // Материалы IV терапевтического форума. Тюмень -2005. - С. 56.

4. Клинико-иммунологические особенности хронического пиелонефрита на фоне нарушения обмена мочевой кислоты / Осколков С.А, Шмелев П.,А., Афлетунов В.Н, Твердой В.Е., Жмуров В.А., Добровольская МД., Четвертков В.А. // Медицинская наука и образование Урала. 2005 - №5. - С. 28.

5 Динамика показателен экскреции с мочой липидов и продуктов липопероксидации у больных хроиичским пиелонефритом в зависимости от активности микробно-воспалительного процесса / Четвертков В.А , Твердой В.Е., Аслоян Т.А. // Материалы ХХХХ юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых Тюмень -2006 -С. 45

6. Хронический пиелонефрит у жителей различных климато-географических регионов / Четвертков В.А., Осколков С.А., Афлетунов В.Н. // Глава 7,8. Издательский центр «Академия» г. Тюмень, 2006. 304 стр

7. Особенности процессов липопероксидации и состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных хроническим пиелонефритом, проживающих на юге и севере Тюменской области / Четвертков В.А , Твердой В.Е., Вязовская С.А , Жмуров В А., Осколков С.А // Медицинская наука и образование Урала 2007 - №6. - С 53-57.*

8 Характеристика показателей экскреции с мочой липидов, продуктов липопероксидации у больных хроническим пиелонефритом проживающих на юге и севере Тюменской области / Четвертков В А., Твердой В.Е., Вязовская С.А , Жмуров В А , Осколков С.А. // Медицинская наука и образование Урала 2007 - №6. С. 69-72.*

9. Характеристика показателей экскреции с мочой липидов, продукте липопероксидации у больных хроническим пиелонефритом, проживающих на юге и севере Тюменской области / Четвертков В.А, Твердой В.Е., Вязовская С.А., Осколков С.А., Артамонов С.С. // Избранные вопросы нефрологии. Сборник научных трудов. Тюмень - 2008. - С. 68-73

10. Особенности клинических проявлений хронического пиелонефрита у жителей Крайнего Севера / Четвертков В.А., Вязовская С.А., Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А. //Материалы Vтерапевтического форума. Тюмень -2008. - С. 95-96.

11. Состояние процессов липопероксидации и антиоксидантной защитной функции в мембранах эритроцитов у больных хроническим пиелонефритом жителей Заполярного Севера / Вязовская С.А. Твердой В.Е., Четвертков В.А , Осколков С.А., Жмуров В.А. // Материалы V терапевтического форума. Тюмень -2008. - С. 24-25.

• - опубликовано в издании входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ТФ альфа-токоферол

АД артериальное давление

ДАД диастолическое артериальное давление

ДК диеновые коньюгаты

ЛФХ Лизофосфатидилхолин

МДА Малоновый диальдегид

МКБ мочекаменная болезнь

ОХ общий холестерин

ПМЯЛ полиморфно-ядерные лейкоциты

САД систолическое артериальное давление

САС симпато-адреналовая система

СМ сфингомиелин

соэ скорость оседания эритроцитов

ФК фосфатидные кислоты

ФЛ фосфолипиды

ФС фосфатидилсерин

ФХ фосфатидолхолин

ФЭА фосфатидилэтаноламин

ХрПН хронический пиелонефрит

ТВЕРДОЙ ВЛАДИМИР ЕВГЕНЬЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ФТОРХИНОЛОНОВОГО И р-ЛАКТАМНОГО РЯДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра ТГМА Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001 г. Подписано в печать 25.11.2008 г. Печать ризограф. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 128

Актуальность исследования:

Распространенность инфекций мочевы'водящих путей (ИМП) в России составляет порядка 1000 случаев на 100000 населения в год [69]. Ведущее место в структуре ИМП занимает пиелонефрит, доля которого превышает все заболевания почек вместе взятые, при этом ежегодно 1% населения Земли заболевает пиелонефритом, актуальность хронического пиелонефрита обусловлена, тем, что данное заболевание занимает одно из ведущих мест среди заболеваний, приводящих к хронической почечной недостаточности [46, 103].

Вопросы, касающиеся этиологии, механизмов развития и прогрессиро-вания хронического пиелонефрита, достаточно широко освещены в трудах отечественных и зарубежных ученых [14, 70, 89, 103, 220, 228].

В настоящее время в патогенезе пиелонефрита большое значение придается мембранопатологическим процессам, в частности: процессам липопе-роксидации, избыточной активности эндогенных фосфолипаз, дефициту ан-тиоксидантов, которые реализуют своё патологическое действие в очаге воспаления. Данные вопросы освещены в работах [36, 45, 82, 83, 111].

Однако, несмотря на широкий спектр выявленных патологических факторов некоторые вопросы, касающиеся конкретных механизмов мембра-нодестабилизации, приводящих к прогрессированию хронического пиелонефрита, недостаточно хорошо изучены и требуют дальнейшего уточнения.

В последние годы изучается роль симпато - адреналовой системы в реализации многих патологических процессов. Уже в настоящее время имеется ряд данных в изменении активности данной системы, например, при метаболическом синдроме [107], сахарном диабете [81]. Однако в настоящее время практически не изучена активность данной системы при заболеваниях почек, в частности при ХрПН, что представляет интерес.

В XX веке были достигнуты значительные успехи в лечении ИМП в связи с интенсивным развитием антибактериальной терапии. Однако в 80-е годы оптимизм специалистов сменился разочарованием, в связи с прогрессивным нарастанием числа микроорганизмов, резистентных к различным противомикробным средствам [79]. Это в полной мере коснулось и антибактериальных препаратов, применяемых для лечения ИМП. В последние годы установлено, в том числе и в ходе многоцентровых микробиологических исследований (UTIAP I и UTIAP II), что имеет место отчетливая тенденция к повышению устойчивости этиологически значимой микрофлоры к ряду средств, традиционно применяемых в терапии ИМП [100, 90, 91].

Вместе с тем, хорошо известно, что одной из причин формирования резистентности к антибиотикам и другим химиотерапевтическим средствам являются нарушения правил рациональной антибиотикотерапии. В связи с этим особую значимость приобретает внедрение МЗ и CP РФ (2004-2005) в широкую клиническую практику стандартов терапии различных заболеваний. Наиболее систематично (ежегодно, начиная с 1999 года) современные стандартные подходы к антибиотикотерапии различных заболеваний человека, и, в частности, ИМП, внедряются в клиническую практику с помощью Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система) (1999-2005). Однако, как показывает опыт, стандарты не всегда в полной мере исполняются медицинскими работниками [29]. Это в свою очередь может приводить к снижению эффективности лечения антибактериальными средствами, перерасходу ресурсов здравоохранения и развитию устойчивости микробных патогенов к широкому кругу антибактериальных средств.

Остаются малоизученными вопросы эффективности ряда антибактериальных препаратов, в частности фторхинолонового и Р-лактамного ряда, входящих в состав комплексной терапии хронического пиелонефрита. Недостаточно изученными являются мембранотропные, а также антиоксидантные свойства данных антибактериальных препаратов и возможные схемы их применения, как в лечебном, так и профилактическом плане.

Выше перечисленный круг проблем и создаёт необходимость комплексного изучения хронического пиелонефрита, а также определения роли влияния новых поколений антибактериальных препаратов при данном заболевании, направленных на устранение прогрессирования хронического пиелонефрита. Данное исследование является перспективным как с научной, так и с практической точки зрения. Цель:

Изучить в сравнительном аспекте влияние антибактериальных препаратов фторхинолонового и 5-лактампого ряда на клинические и биохимические проявления хронического пиелонефрита, а также показатели активности симпато-адреналовой системы при данном заболевании.

Задачи:

1. Исследовать активность процессов липопероксидации, состояние анти-оксидантной защитной функции, структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек у больных с хроническим пиелонефритом в различной стадии активности процесса и в зависимости от вариантов антибактериальной терапии

2. Исследовать активность симпато-адреналовой системы по уровню суточной экскреции с мочой катехоламинов у больных хроническим пиелонефритом в различной стадии активности процесса и в зависимости от вариантов антибактериальной терапии

3. Определить сравнительную эффективность влияния антибактериальных препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда на клинические, биохимические проявления хронического пиелонефрита, а также на активность симпато-адреналовой системы при данном заболевании

Научная новизна исследования:

Получены новые сведения об активности симпато-адреналовой системы у больных с хроническим пиелонефритом, проявляющиеся повышением экскреции с мочой адреналина и норадреналина в фазе активного воспаления, свидетельствующие о прогрессировании нарушения функционального состояния почек. По мере достижения клинико-лабораторной ремиссии выявлено достоверное снижение экскреции с мочой адреналина.

Впервые изучена в дифференцируемом аспекте эффективность влияния антибактериальных препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда на клинические проявления и биохимические показатели, отражающие мембра-нологические изменения, а также показатели активности симпато-адреналовой системы при хроническом пиелонефрите.

Выявлено, что использование спарфлоксацина приводит к достоверно более раннему купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) и более полному восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона, в сравнении с норфлоксацином и амок-сициллином.

Практическая значимость исследования:

Полученные результаты процессов липопероксидации и антиоксидант-ной защитной функции в мембранах нейтрофилов у больных с хроническим пиелонефритом, могут быть использованы в практическом здравоохранении, как дополнительные диагностические маркеры активности воспалительного процесса в почках.

Показатели экскреции с мочой катехоламинов у больных с хроническим пиелонефритом могут быть использованы врачами как дополнительные показатели активности симпато-адреналовой системы при данном заболевании, а также учитываться, как дополнительные критерии эффективности проводимой терапии.

Полученные клинические, биохимические показатели эффективности влияния антибактериальных препаратов, фторхинолонового и /?-лактамного ряда при хроническом пиелонефрите, позволяют рекомендовать использование данных препаратов в период активности микробно - воспалительного процесса в почках.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При проведении комплексного исследования у больных с ХрПН выявлены изменения процессов липопероксидации и структурно-функционального состояния клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цито-мембран нефрона, которые зависят от периода заболевания и степени активности воспалительного процесса.

2. У больных ХрПН на фоне МКБ в фазе активного воспаления отмечается повышение экскреции с мочой катехоламинов, свидетельствующее об активации симпатоадреналовой системы, что способствует повышению артериального давления, которое оказывает повреждающее действие на структурно-функциональное состояние клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона.

3. У больных ХрПН на фоне МКБ использование в комплексной терапии препаратов фторхинолонового и /?-лактамного ряда приводит к достоверному купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) нормализации уровня маркеров воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона. Наиболее отчетливый и ранний клинико-лабораторный эффект выявляется у препарата фторхинолонового ряда -спарфлоксацин.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых изданиях и 9 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального и российского уровня. Апробация работы

Состоялась 21 ноября 2008 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 25-летию нефрологической службы Тюменской области (г. Тюмень, 2008) и V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 118 отечественных и 131 иностранных источников. Работа содержит 32 таблицы и 12 рисунков.

- 125-ВЫВОДЫ:

1. У больных ХрПН на фоне МКБ выявлены изменения активности процессов липопероксидации и структурно-функционального состояния клеточных мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона, которые в наибольшей степени выражены в период обострения заболевания.

2. У больных ХрПН на фоне МКБ выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи средней силы, активности процессов липопероксидации, структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и нефрона со степенью выраженности болевого, интоксикационного синдромов, с рядом лабораторных проявлений, отражающих активность воспалительного процесса в почечной ткани.

3. У больных ХрПН на фоне МКБ в фазе активного воспаления отмечается повышение экскреции с мочой катехоламинов (адреналина и норадреналина), что косвенно свидетельствует о повышении активности симпатоад-реналовой системы, которая способствует повышению артериального давления, что в свою очередь оказывает повреждающее действие на структурно-функциональное состояние мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и нефрона.

4. У больных ХрПН на фоне МКБ использование в комплексной терапии препаратов фторхинолонового и (3-лактамного ряда приводит к достоверному купированию клинических проявлений заболевания (болевого, интоксикационного, мочевого синдромов) нормализации уровня маркеров микробно-воспалительного процесса, а также восстановлению структурно-функционального состояния мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов и цитомембран нефрона. Наиболее отчетливый и ранний клинико-лабораторный эффект действия выявляется у препарата фторхинолонового ряда - спарфлоксацина.

- 126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение в моче катехоламинов (адреналина и норадреналина) у больных ХрПН можно использовать в качестве маркеров, свидетельствующих о прогрессировании заболевания и учитывать для оценки функционального состояния почек при проведении нефропротективной терапии.

2. Обнаруженный положительный клинико-биохимический эффект от антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда (спарфлоксацина, норфлоксацина) у больных ХрПН на фоне МКБ, позволяет рекомендовать их для лечения данного заболевания без учета чувствительности микрофлоры к антибиотикам, то есть эмпирически, до момента ожидаемого результата анализа мочи на бакпосев, особенно в амбулаторных условиях.

3. Доказанный положительный эффект в большей степени (у 97,5% больных ХрПН на фоне МКБ) от препарата спарфлоксацина позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с данным заболеванием, начиная с периода обострения в дозе 200 мг/сут. по 1 табл. 1 раз в день, в течение 10 дней.