Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная эффективность антагонистов кальция при лечении стабильной формы эссенциальной гипертонии (рандомизированное исследование)

Министерство здравоохранения России Российский Государственный медицинский университет

<•■ ; 0 р Л

' ' ь-'Л

На правах рукописи УДК 616-12-005.331.1-035.225.2:516.11-036.8-07

Ахадоз Шакар Захаб оглк.

Сравнительная эффективность а::тагокистоз кальция при лечении стабильной фор:.м эссенциальной- гипертонии (рандомизированное исследование)

11.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москча 1993

- ¿. -

Раоота выполнена в- Российском Государственном медицинском университете. .

Научный руководитель:

доктор мед.наук, профессор И.Б.Белоусов

Официальные оппоненты:

доктор мед.наук, профессор Г.Г.Арабидзе доктор мед.наук, профессор Б.Я.Барт

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия им.

И.И.Сеченова. #

Защита состоится_]_1953 г. на заседании

Специализированного совета Х-ОоЧ. ]Л06 в Российском Государственном медицинском университете (Москва, ул.Островитянова, д. 1).

Автореферат разослан _ 1993 г.

I

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке универси-

та.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Р.М.Алехина

Обцая характеристика работы

Актуальность темы. Эссенциальная гипертония остается широко распространенным заболеванием, имеет тенденцию к прогресси-рованию и вовлечение) в патологический процесс сосудов жизненно важных органов - сердца, головного мозга и других органов. Недостаточная эффективность существующих методов лечения артериальной гипертонии (АГ) определяет интерес к этой нерешенной проблеме. Одним из приоритетных направлений е этой области является медикаментозная- терапия, позволяющая достичь стабильного гипотензивного эффекта.

В патогенезе артериальных гипертенэий значительное место занимает мембранно-ионная теория, широкое признание ее в мире послужило причиной быстрых темпов производств и применения антагонистов кальция. 3 настоящее время антагонисты кальция, наряду с бета-адрекоблокаторами и ингибиторами акгиотевзинпревра-' щающего фермента, являются эффективными средствами для лечения различных форм артериальных гипертензий ( Guazzi M.D. и соавт. 1983, Klein W. И соавт. X9S3, Maller F.B. и соавт. 1988, Piepho R.W. 1S85). Они относятся к препаратам первого ряда (Fleckenstein А. и соазт. 1985, Fröhlich B.D. 1985, Halparin А.к. и соавт. 1985). Кроме гипотензизного, они оказывают антиангинальное (Шинбаева H.A. 1983, F-rishman W.H. и соавт. 3935), антисклеротическое (Huçenholtz P.G. 1987, Ram C.V. 1990), кардиопротектор-ное (Katz A.M. и соавт. 1979, Nayler w.G. 1981) влияние. Немаловажное значение имеет безопасность, хорошая переносимость и возможность- применения антагонистов кальция"в старших возрастных группах больных.

Возникли различные подходы к применению и определению оптимальных доз актагонистоз кальция в лечении АГ. Многие авторы считает, что антагонисты кальция высокоэффективны в старших возрастных группах, у лиц белой расы и у больных с низкой активностью ренина плазьа! (L.Hansson и соавт. 1585, Buhler F.R. 1983, Kiowski и соавт. 1985}. С целью оптимизации терапии некоторые

- ч -

авторы пользовались данными о состоянии рецепторного уровня метаболизма кальция (Тхостова Э.Б. 1989), другие - по степени повышения артериального давления (АД) при статистических и динамических нагрузках (Корнееза М.О. 1989, ,Т.Е.Агеуес1о и соавт.1991) и т.д.

Накопленный в последние годы опыт доказывает низкую специфичность этих методов. Кроме того, необходимо отметить, что некоторые из этих методов неприемлемы в практической медицине из-за трудоемкости, сложности. Открытым остается вопрос о сравнительной эффективности различных антагонистов кальция при лечении эссенциальной гипертонии.

Цель исследования: оптимизация терапии антагонистами кальция для больных со стабильной формой эссенциальной гипертонии.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную эффективность эквивалентных доз антагонистов кальция у больных эссенциальной гипертонией.

2. Выявить наиболее информативные критерии рандомизации больных для лечения антагонистами кальция.

3. Выяввть влияние конечно-диастоличьского размера (КДР,сы), минутного объема сердца (МОС, л/мин) и массы миокарда левого желудочка (¡-¡МЯК, г ) на гипотензивный эффект эквивалентных доз антагонистов кальция.

4. Разработать фарт ко динамический метод определения оптимальных однократных и суточных доз и режим их приема.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые доказано, что у больных с АДср. 136-150 мм рт.ст. нифедипин и дилтиазем оказывают наиболее выраженный, гипотензивный эффект. Нксоддипин з дозе 30 мг/сут. в этой группе больных не вызывает сникёния артериального давления и эффективен только у больных с АЛср. 120-135 мм рт.ст. Гипотензивный эффект исра-дипина не зависел от исходного уровня АДср. При низкок уровне Адср. (120-135 мм рт.ст.) дилтиазем, нифедипин и исрадипин об-

- ъ -

ладали практически одинаковым гипотензивным эффектом, а нисол- .■ дипин - несколько меньшим.

У больных артериальной гипертонией о КДР> 5,0-5,7 см и МОС > 5,5 л/мин. наиболее.выраженный гипотензивный"эффект оказывали дигидропиридины, особенно нефидипин и иерадипин, в меньшей степени нисоддипин. Гипотензивный эффект дилтиазема был более низким и недозозависиы.

При КДР < 5,0 сн и МОС ч< 5,5 л/мин. наиболее выраженный гипотезивнкй эффект наблюдался при применении дилтиазема, б меньшей степени - дигидропиридинов.

У больных артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка (ММЛЖ более 200 г) наиболее эффективными .оказались дилтиазем и нисоддипин.

Впервые определено, что антагонисты кальция у больных с артериальной гипертонией оказывают регуляторное влияние на конечно-диастолическкй размер левого желудочка, ¡динутный объег. сердца, скорость ц:;ркуляторного укорочения волокон миокарда левого желудочка и модуль упругости сосудов крупного и среднего калибра.

Показано, что снижение или отсутствие дозозависимого гипотензивного эффекта антагонистов кальция связано с большим изменением скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда левого желудочка, МОС/КДО, а сохранение и усиление его - с незначительным изменением указанных показателей в конца терапии.

Практическая значимость работы

Предлокенный-Тлетод позволяет в короткий срок (от 20-30 мин. до 2 ч. определить:

а) возможность лечения больных АГ различными группами антагонистов кальция;

б) оптимальные однократкыз и суточные дозы;

в) режим приема

Разработаны информативные критерии для рандомизации больных, осксаыва»заиеся на ультразвуковом методе исследования центральной гемодинамики и скорости распространения пульсовой волны.

Впервые даны более широкие представления о характере взаимосвязи эффектов антагонистов кальция в клинической практике, что в дальнейшем позволит разумно сочетать их с другими гипотензивными препаратами.

Внедрение-в практику. Предложенный метод и подходы для оптимизации терапии антагонистами кальция у больных с эссенциаль-ной гипертонией внедрены в городской клинической больнице !) 6 г. Москвы и Республиканском центре атеросклероза.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на симпозиуме, посвященном эффективности препарата "Ломир", организованном фирмой "Сандоз" (г.Москва, 1992 г.) и на конгрессе "Человек и лекарства" (г.Москва, 1992 г.), а также на научной конференции в консультативно-поликлиническом отделении НИИ физико-химической медицины (г.Москва, 1991 г.). Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников кафедры клинической фврмаколо-гии РГМУ и НИИ физико-химической медицины.

Публикации . По теме диссертации опубликованы две печатные работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на__

страницах машинописного текста. Состоит из четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты проведенных исследований, обсуждение полученных результатов), вы-зодов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего __источников (из них_российских и _иностранных). Работа содеряит _таблиц и рисунков.

Материал и методы исследования

Проведены рандомизированные параллельные исследования с плацебо периодом у 168 больных (из них женщин -IM, мужчин -24) со стабильной формой эссенциальной гипертонии в возрасте 40-60 лет. исходный уровень систолического артериального давления (АДс) и диастолическсго артериального давления (АДя) составлял ^60-220/100-120 ы:.; рт.ст. Вес больных в среднем составлял 80+7,0 кг; продолжительность гипертензии от 5"до 13 лет. Из числа исследованных были исключены больные, перенесшие инсульты, с хроническими почечными и печеночными заболеваниями в анамнезе, имеющие хроническую недостаточность кровообращения более чем 1 ст. по 5.Х. Василенко, с нарушением ритма и проводимости, а также ожирением П ст. по индексу Кетле.

■У семи больных имела место верифицированная ИБС: Стенокардия напряжения ФК П с подтверждением депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм и солее при физической нагрузке на велоэргометре; у 31 больного - проявления дисциркуляторной энцефалопатии различного происхождения (атеросклеротическая, гипертоническая, вер-тебро-базиллярный генез за счет остеохондроза шейных позвоночников), у трех - облетирируащий атеросклероз сосудов нияних конечностей .

У 4В больных проводилось лечение дилтиаземом (препарат "Blocalcin" фирмы Lachema, Чехословакия) в дозе 60 и 120 мг, у 48 больных - нифэдипином в капсулах (препарат "Nificard", фирмы Ranbaxy, Индия) в дозе 10 и 20 мг, у 24 больных - нисолди-пином ( препарат "Siseor" в табл., фирмы Bayer, Германия) в дозе 10 мг, у ЧВ больных -иерадипином (препарат nLcmir" в табл., фирмы Sandoz, Швейцария) в дозе 2,5 и 5 мг.

Измерение артериального давлении по методу Короткова проводилось на всех этапах наблюдения в положении лежа и сидя на одной и той же руке. Центральная гемодинамика исследовалась ультразвуковым методом на аппарате "AlокаЯпония. Определялись конечно-диастолический размер ( КДР)и объем (КД0, мл), конэчно-систояическик разкер (КС?, см), объем (КС0,кл),ударный объем (У0,мл), частота сердечных сокращений (ЧСС,уд/мин.),минутный объем сердца, скорость циркулярного укорочения волокон миокарда

левого желудочка (Ус^ ст/сек). Для расчета среднего артериального давления (АДср.] пользовались формулой:

АДс - АДЦ - "

АДср = - + АДд,

3

а для обцего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) общеизвестной формулой:

АДср. х 60 х 1333 ОПСС -- дн. сек. см-5

мое

масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по Tei.chol.t2 197 2 г.

Упруго-эластичные свойства сосудов оценивались определением скорости распространения пульсовой волны (СРЯВ) с использованием сфигмографических датчиков, скорость движения ленты составляла 200 см/сек. Точки для сфигмографического метода были выбраны правая сонная артерия, брашная аорта на уровне пупка, правая подвздошная артерия (начало бедренной артерии) и аг ^га<иа11Б йехна на уровне начала кисты. Скорость распространения пульсовой волны определялась по Н.Н.Савицкому.

Последовательность применения лекарств была следующей. В течение 10-12 дней после отмены ранее применяемых всех гипотензивных препаратов больные получали плацебо. За этот срок трижды измерялось АД с целью уточнения стабильности артериальной гипер-тензии. АГ считалась стабильной, когда при всех измерениях колебания АДд не превышали 10 мм рт.ст. Острые фармакодинамические тесты (0ОТ) проводились после окончания плацебо периода, скачала в низких дозах - дилтиазема 60 мг, нифедипина 10 мг, нисол-дипина 10 мг, иерадипина 2,5 мг - и через один день в удвоенных дозах препаратов. Исключение составил нисоллшин - 0ФТ проводился только в дозе 10 мг.

При 0ФТ артериальное давление измерялось до приема препаратов, на 30-й минуте, через один час и затем каадый час до тех пор, пока уровень АД не возвращался к исходному. Показатели центральной гемодинамики и ОПСС определяюсь до приема препара-

TOB и на максимуме гипотензивного их действия. СРПВ при ОФТ проводилось в такой же последовательности по времени, как и измерения АД.

•Во время ОФТ обращали внимание на субъективные' ощущения больного, которые сопоставлялись со временем и со степенью снижения АД.

Короткий курс лечения начался сразу после окончания ОФТ и длился 15 дней при низких дозах и трехкратном приеме препа-■ ратов. В случае недостаточного гипотензивного эффекта (когда АДд составляло > 94 мм рт.ст.) суточная доза препаратов увеличивалась в два раза, при полном гипотензивном эффекте (когда АДд снижалось < 94 мм рт.ст.) - суточная доза сохранялась прежней и лечение продолжалось еще 15 дней. На каждом из этих этапов измеряли АД, СРПВ и проводили ультразвуковое исследование.

Рандомизация больных проводилась по шести критерия!.:. По уровн«з АДср. выделены две подгруппы больных (соответственно с 120-135 и 136-150 мм рт.ст.), по КНР (соответственно до 5 и 5-5,7 см), по ММЛЖ (соответственно до 200 и свыше 200 г), по МОС ( соответственно« 5,5 и > 5,5 л/мин.). По скорости цирку-ляторного укорочения волокон миокарда левого желудочка определялись три подгруппы больных в соотношении МОС/КДО.- При этом МОС рассчитывалось в миллилитрах. Первая, подгруппа с МОС/КДО <39 отн.ед., соответствующее по величине Vcf <0,9 см/сек ( у больных наблюдалась одышка при физической йагрузке),вторая подгруппа - с МОС/КДО - 35М5 отн.ед., соответствующее Vcf -0,9-1, 2 см/сек. (больные с нормальной сократимостью левого желудочка) и третья - с МОС/КДО -46-51 отн.ед., соответствующее Vcf -1,3 - 1,5 см/сек (больные с повышенной сократимостью левого желудочка).

При расчетах достоверности изменений коэффициетов корреляции использовали критерии Стьюдента.

Результаты исследования и обсуждение

При лечении больных с исходным АДср. 120-135 мм рт.ст. дилтиазем, иифедшшн и исрадипин при низких и удвоенных суточных дозах (табл. 1} в одинаковой степени снижали АДс и АДд в конце терапии. При низких суточных дозах указанных препаратов снижение АДс составляло в среднем 11,4-14.61 ( р< 0,05 ), АДд -10,0-11,22 ( р < 0,05 ), прк удвоенных суточных дозах АДс снижалось в среднек до 13,0 - 16,4 2 ( р < о,05), АДд - до 14,315,5* I' Р < 0,05 и р < 0,01). Нисолдипин в дозе 30 мг/сут. не повлиял на уровень АДс, а АДд снизилось недостаточно - 8,7$ (р < 0,05), хотя при однократном приеме на максимуме его действие обладало выраженным гипотензивным эффектом, равным нифеди-пину в дозе 10 мг. Подобное явление несомненно объясняется недостаточной суточной дозой нисолдипина в этой подгруппе.

С увеличением АДср. гипотензивный эффект при однократном приеме диалтиазема и исрадипина, а также в конце терапии не из-менялсн, нифедипинг - усиливался ( в конце терапии АДс снизилось на 23,р*0,01, АДд - на 22,18, р < 0,05 при дозе нифедипи-на 60 мг/сут.}. Гипотензивный эффект нисолдипина в подгруппе больных с АДср 136-150 мм рт.ст. отсутствовал.

Степень снижения АД при однократном приеме антагонистов кальция и в конце лечения у больных с исходный различным КДР была следующей: (табл.2.).

При однократной приеме на максимуме гипотензивного действия препаратов- у больных с КДР < 5 и > 5-5,7 см наибольшее снижение АДс и АДд наилидалось у нифедипина. В конце терашш при использовании дилтиазема и нифедипинг в низких и удвоенных суточных дозах снижение АДс и АДд было одинаковым, а. при применении исрадипина -меньше. Нисолдипин при однократном приеме снижал АДс на 172 ( р < 0,01), АДд на-12» ( р < 0,05 ), в конце терапии он на уровень АД ве повлиял.'

С увеличением КДР гипотензивный эффект дигадропиридинов в конце терапии усиливался, дилтиазема снижался. Дилтиазем в дозе 180 мг/сут. не влиял на уровень АД у этих больных. Нифедипин,нисолдипин и исрадипин в низких суточных дозах одинаково снижали

Таблица 1

Снижение артериального давления [%) при однократном приеме антагонистов кальция и в конце лечения у оольных с раэличнмм исходным АДср ( М+т)

! Препараты Доза, мг

I

Дилтиазем ьо 1а0

I

Нифедипин 10 20

I

Нисолдипин 10

I

Исрадипин 2,5 5

о I I да лад № лдд 1 да да да лад да

Н ******** -Н ** *« *

о- 12и-155 А 112 11,2 '1/ 17,6 25,2 15,5 3,8 31,2 15,3

§ **********

^ Б 112,4 11,2 16,4*15,5114,6 10 15, а 14*,8

лцд ! да да да да

**

16,5

*

В,7

И,6 14,8 7,2 17; 2

I 11,4 11 13

*

14,3 -

9 3

0

1

136-150

А Б

14

17,6 14,4 21,3 23,8 2,6 'А,5

**

22

15,1 М.5 15,6 15.4 13,3

21,4 22.1

17 9,2 14,2 11.9 17,3

******

14,8 11,2 13,5 16,5

1

Обозначения : Л - на максимума действия;

Б - в конце короткого курса лечения - отсутствие достоверного гипотензивного эффекта

« - р < 0,05 - 0,01 ** - р < 0,01 - 0,01

Снижение артериального давления (?) при однократном приеме антагонистов кальция и в конце лечения у больных с различным исходным КДР (м+ш)

I Препарат I Доэа.мг I

I

Дилтиазем 60_120

1

Нифедииип 10_20

I

Нисолдипин Ю

I Исрадипин ^ г.5 5

1АЦс /Щц АДс ДИд I ДДд ЛЛд ЛДс ЛГ1ц I АДс АДц 1АДс АПп АДс ЛДд

I до 5 см

1

а «

■»5-5,7. СМ

I

А 115,2* **

Б 116

13 *

14

19,1 21,3 ** «* *

13,1 1У,4.11,4 8

** ** * * * * '

20 15,5 25,1 22,7

*»

17

**

19

18,8

1 2 7,1 11,8 9,4 13,4 *

13,7 9,1 1^*2 12,8

* * ** ** ** ** **

А 112,4 6,6 16,2 16,8 22 15,4 19,6 3,2

**

21

Б 1 12,4 - 15 ■ 14,7

* * **

15 10,1 а,б

** *

21,5 12

А* * ** * 4*

18 14,1 17,7 9,3 18,3

А *****

10 1 2,4 11,8 11, 2 1Ь

(о I

л

Обозначения: Л - на максимуме действия;

Ь - в конце короткого .курса лечения; - отсутствие достоверного гипотензивного эффекта;

* - р 0,05-0,01

*' - р < 0,01-0,001

АДс - в' среднем оно составляло 12-15» I р < и ,05) и АДд -1и-11,81 ( р < 0,о5) ..У больных с ¡Ш" •>, 5-5,7 см применение нифедипина в дозе 60 мг/сут. привело к и более выраженному снижению АДс и АДд, чем дилтиазема и исрадипина (20,6% и 21,5% р < 0,01, 15,02 и 14,72, р < 0,05, 11, а и 16%, р < 0,01 соответственно;.

Вифедипин при однократном приеме в дозе 10 и 20 мг у больных с ММЛЖ < 3)0 г оказывал наибольший гипотензивный эффект в плане снижения АДс ( 24,ч2 и <¿5,42, Р < 0,001 соответственно) и АДд ( 22» и 26,22, р < 0,001 соответственно), чем дилтиазем в дозе 6и и 1^0 мг (15,0Х и 16,42 для АДс, р < 0,01, 13,(2 и 17,22 для АДд ,. р < 0,05 соответственно) и исрадипин в дозе ¿,4 и 5 мг (8,02 и 10,22 для АДср, р < 0,05, 13,в2 и 19,ч2 для АДд, р < 0,01 соответственно) Iтаол.З) . В конце терапии указанные препараты в этой подгруппе больных з одинаковой степени сникали АДс и АДд, а нисолдипин не оказывал влияния на уровень АДд к незначительно снижал АДс 19,и», р < 0,05).

С увеличением ШЛК свыше 2и0 г гипотензивный эффект дилтиазема и нисолдипина сохраняется, нифедипина и исрадипина снижается как при однократном приеме, так и в конце терапии. Нкреди-пин в дозе 30 мг/сут. не оказывает влияния на АДд, а з дозе 60 мг/сут. его действие Оыло недостаточным (АДс снизилось на 13,22, р 0,05, АДд на 1,6%, р < 0,05). Однако увеличение гипотензивного эффекта при повышении суточной дозы нифедипина и исрадипина у ¡Зольных с ММЛЖ > 2)0 г свидетельствует о том, что для оптимального снижения АД в этой подгруппе требуются более высокие дозы препаратов.

Данные о степени снижения АД при однократном приеме и з конце лечения антагонистами кальция у больных с различным исходным КОС были приведены в табл.4.

При однократном приеме нифедипина в дозе 10 и ¿0 мг на максимуме действия препарата снижение АДс и АДд было большим, чем дилтиазема, нисолдипина и исрадипина как у вольных с М0С$ 5,5 л/мин., так и с М0С > 5,5 л/мин., однако в конце терапии препараты не отличались по снижению АДс и АДд. исключение составлял нисолдипин, в конце терапии а дозе 30 мг/сут. он не влиял на уровень АД.

Снижение артериального давления (¡О при однократном приеме антагонистов кальция и в конце лечения у больных с различное! массой миокарда левого желудочка (М+т)

(Препарат I Дилтиазем I нифедипин 60_1И0 1 10

I Иисолдипин I исрадипин

1Доза,мг 1__

I I АДс /У1д

I < 2)0 г I

2и

I

10

'

АПс ЛДц 1№ ЛШД ЛНс ЛИи I ЛЦо ЛДд 1 /Ше ЙДд ДПс ДЦп

А* * ** *» ** ** «* *

А 115 13,7 16,4 17, 2 И,« 22 Ж/4 ЗЬ, 2 17

Б 11,9 13

18,7 18

4* * / ** **

15,2 10,6 а 19, 2

* » * * **

.11,4 8 13,8 10, 2 1У,4

# » ** »*

13,7 1г8 15,8 18

2)0

Л 13,6 11 **

Б 1В

* А ** ** ** ** *

Я, 2 17,6 19, 2 15,8 17,4 1 2, 2

* ** **

12.1 16,7 15,7

- 13, 2 7,6 6,5

Л 15,3 *

11* 10 11'2 9'4 13,7* 6,8* 9,8* 8,9*

9

7

Обозначения: Л - на максимума действия;

Б - в конца короткого курса лечения; - отсутствие достоверного гипотензивного эффекта;

* - р < 0,05 - 0,01

**- р < и,01-0,001

'Килливд Ч

Снижение артериального давления (Л) при однократном приеме и в конце лечения антагонистами кальция больных с различным исходным МОС (М+мI

I Препарат ! Дилтиазем I Нифедипин I Нисолдипин

Доза ,мг 1 60 120 I 10 20 ! 10

1 1 1 АДс АДд АДс АДд 1 АДс АДц АДс АДд! АДс АДд

Я * * ш *« »* ** *« * *

ц 5,5 А 1 1 1 2 1 2,6 18 17, 2 20, 2 15 23 20 14 1 2,4

* * * * ** * * ** ** )

1 Б 1 I 13 1 2, 2 15 15,4 11,7 8,4 14,2 17 —

** * «Г» * • * ** * А й * ** **

1 > 5,5 А 1 I 16 1 2 15 1 2 23,8 17,7 21 , 2 21,6 2) 22,7

** * * * ** * ** »*

1 Б 1 1 15 1 2 14 10, 2 17 8 18, 2 20,3 -

Обозначения: А - на максимуме действия;

Г> - II конце короткого курса л^чпши; - отсутствие достоверного гипотензивного эффекта

* - р< 0,05-0,01

**- р < 0,01-0,001

С увеличением-МОС > ь,5 л/мин. гипотензивный эффект дилти-аэема в дозе ЗьО мг/сут. снижался, нифедипина - сохранялся, ни-содципина - отсутствовал, ае наблюдался дозозависикый эффект дилтиазема у больных с'.МОС > 5,5 л/мин., в конце терапии дил-тиазем в дезе 180 мг/сут. снижал АДс на 15,и? ( р < 0,01).¿Шина 1г,0% ( ? < 0.U5 ) , а з дозе Зби мг/сут. АДс снизилось на 14,OS ip < о.05).АДд - на 10,üS (р < 0,05). Отсутствие дозо-зависимогс гипотензивного эффекта дилтиазема в этой группе дает основание говорить о нецелесообразности дальнейшего увеличения суточной дозы препарата для достижения оптимального снижения АД. Нифедипин е дозе 60 мг/сут. в конце терапии достаточно снижал ЯДС - 16,üi ( р < 0,01) К АДд - 2,3 % ( р < 0,01).

такю: соразок, гипотензивный эффект различных групп антагонистов кальция зависит от морфофункционального состояния левого желудочка. -

При анализе полученных данных было выяснено, что гипотензивный эффект антагонистов кальция в конце короткого курса лечения з первую очередь зависит от продолжительности гипотензивного действия препаратов при .однократном приеме»

При изучении вопроса оо эквивалентности две различных антагонистов кальция были приняты следующие обозначения: отсутствие достоверного гипотензивного эффекта в плане снижения АДс-и-АДд было обозначено (-J, снижение их не более, чем на 10s - (+), 10-15S - (тг), > 15-20л - (+-Н-), > üOS - (-Н-Н-). Это позволило определить выраженность гипотензивного эффекта антагонистов кальция с учетом отдельных критериев рандомизации как при однократном приеме, так и в конце терапии. В результате было выявлено следующее: ;илтиазем 15и мг/сут.= иерадипину 7,5 мг/сут,>нифеди-ггину > 30 мг/сут.; нифедипин Ь0 мг/сут. > дилтиазему 360 мг/сут.= иерадщкну 15 мг/сут.

при систолической форме АГ более эффективным оказался нифедипин, особенно в удвоенных, однократных .и суточных дозах. Исра-дипин оолее предпочтительно применять при диастолической форме АГ, при. систолической - ок оказался менее эффективным.

йестс нисолдипина среди антагонистов кальция трудно определить, поскольку в оольшинстве подгруппах больных в конце терапии ок оиладал недостаточным гипотензивным эффектом.

При коротком курсе лечения у больных с АДср 1^0-135 мм рт.ст. снижение ОПСС наблюдалось только при лечении нифедипином в■дозе 60 мг/сут. Дилтиазем вызывает снижение ЧСС в пределах у-112,препарат в дозе 1а0.мг/сут. обладает отрицательным инотропным эффектом на миокард.

С увеличением АДср снижение ОПСС в конце терапии наолюдает-ся только при лечении дигидропиридинаки и имеет дозозависимый характер. У больных с АДср 136-15U мм рт.ст. отмечаются более выраженные изменения в гемодинамике, чем при его низких значениях АДср. нисолдипин в низких суточных дозах оольше снижает ОПСС, при этом в значительной степени способствует увеличения сократительной, систолической и диастоличесхой функции левого желудочка. Подобное изменение наблюдается и при лечении исради-пином в дозе 7,5 мг/сут. Необходимо отметить, что только нире-дипин при однократном приеме в дозе '¿0 мг вызывал учащение ЧСС.

У больных с КДР до 5 см только нисолдипин в низкой суточной дозе вызывает падение ОПиС дилтиазем обладает незначительным отрицательным инотропным эффектом на миокард. С увеличением дозы препаратов у этой группы больных наблюдается снижение ОПСи при применении дигидропиридинов и сопровождается повышением MOi; и КДО.неооходимо отметить, что повышение КДО не зависело от степени снижения ОПиС.

и увеличением КДР левого желудочка влияние антагонистов Са'' на систолическую и даастолическую функции миокарда носит разнонап авленный характер. Влияние дилтиазема на КДО, НОи, У0 не носило дозозависимого характера и приводило к уменьшению КОС и У0, а нифедипин в различных суточных дозах s одинаковой степени снижал ИОС. иерадипин в лозе 7,5 мг/сут. не обладал отрицательным хроно-инотропным эффектом на миокард, а с увеличением суточной дозы препарата наблюдалось снижение НОС, УО и КДО.

Очень важно отметить, что снижение мОС, УО и КДО не было следствием изменения Vcf и ОПСС-и не носило дозозависимого характера. Все препараты в определением степени оказывали регуля-торное влияние на уровень КДР левого желудочка мОС и Vcf.

Антагонисты кальция а малых суточных дозах в группе больных с отсутствием гипертрофии левого желудочка существенного изменения 'з'"гемссингмике не вызывают. С увеличением суточных доз пре-

паратоз наолвдалось вдвое более выраженное.снижение ОПСС при применении дигидропиридинов, чек дилтиазе^а. йифедипин и исра-дипин увеличивали.сократительную и диастолическую функции миокарда. Дилтиаэем з дозе 1е0 мг/сут у вольных с МиЛК до 2и0 г, наоборот, обладал .отрицательным инотропнш.: эффектом на миокард.

С увеличение).: ММлЖ Ъ 200 г снижение ОиСС наблюдается только у больных пои лечении дилтиаземом в дозе збО мг/сут. и нисолдипино:.: з дозе 30 мг/сут.. Другие ,диг;:дропиридины не вызывали сниженил ОиСС, спосооствозали выраженному дкастолическо:.!У наполнение лэзого желудочка. Хотя исрадипнк нэ вызывал достоверного снижения Ус£, он тоже увеличивал КСО и КДО, что свидетельствует ос ухудшении сократимости миокарда левого желудочка.

При исследовании влияния гемодинамических факторов на продолжительность гипотензивного эффекта оыла найдена прямая корреляция между й * АДср / А » и продолжительностью гипотензивного действия при однократном приеме антагонистов Са"1"^. при этом коэффициент корреляции для дилтиазема в дозе 60 и 12и кг составлял г=0,56(р< 0,0 2, и для нифедипина в дозе 1и и 2и мг - 0,76 и 0,о1 ( р < 0,0 2), для нисолдипина в дозе 10 мг - 0,78 i р < 0,02 ). Наличие прямой положительной корреляции между Л % АДср / А * и продолжительностью гипотензивного действия озлачает, что при одинаковой степени снижения АДср продолжительность гипотензивного эффекта уменьшается в больших процентных изменениях Ус£ и наоборот, увеличивается при его низких изменениях. Минимальное изменение сократимости миокарда левого желудочка гарантирует более продолжительное гипотензивное действие всех указанных антагонистов кальция.

Между такими показателями как л _ чсг

' 3

также Л % _п0С_ и А % с лДО

тоже оьита найдена достоверная прямая корреляция при сравнении с ЧСС, ОПиС, иОС, КДО, на максимуме действия препаратов с исходными их величинами.. коэффициент корреляции между Л % ЧСС/ ОП^С и•А ъУсх для дилтиазема в дозе 60 мг составлял соответственно 0,38 и 12и мг и,6} { р < 0,и5), для нифедипина в дозе 10 и 20 мг - и,63 ( р < 0,05 р< 0,05), для нисолдипина в

дозе lu мг - 0,77 I р< 0,0 2j. Прямая корреляция эьша также

найдена между показателями л ъ МО С и д vcf.

КДО

Исходя из вышеуказанного, мы предположили, что более информативным при изучении сравнительной гипотензивной эффектив-

[ t

ности различных антагонистов Са следует использовать коэффициент МОи/КДО, который более показателен, чем з отдельности КОС и КДО. Для подтверждения этого предположения все оольные были разделены на три группы: в первуэ группу вогзш лица с МОи/ КДО < ЗЭотн.ед., соответствушем по величине vcf < О,s с:г.сек. (у больных клинически оьша выявлена одышка только при физической нагрузке), во вторуа - I с МОС/кДО - 39-45 отн.ед.), что соответствовало величине Vcf = 0,9-1,2 см.сек. ; сольные с нормальной сократительной функцией левого желудочка) и третью группу составляли больные с КОи/КДО - чб-51 отн.ед. I Vc: = 1,3-1,5 см. сек., больные с высокой сократительной функцией левого желудочка ).

.у больных с МОС/КДО < За отн.ед. при разовом приеме в низких дозах нисолдипин оказывал более выраженный гипотензивный эффект, чем нифедипин и дилтиазем. Увеличение доз нифедшшна приводило к усиление гипотензивного эффекта препарата, дилтиазем не оказывал дозозависимого гипотензивного эффекта в плане снижения ДДс и АДд в конце терапии, наибольшее снижение АДс наблюдалось при использовании дилтиазема и нифедипина iбольше второго I, и в меньшей степени нисолдипина. дозозазисимый гипотензивный эффект дилтиазема в конце терапии токе не наблюдался. Гипотензивный эффект всех препаратов з конце лечения был'меньше по сравнение с однократным приемом, а этой группе больных нифедипин à дозе 00 мг/сут. вызывал оптимальное снижение АД.

У больных с исходным НО и/КДО -;>9-ч5 отн.ед.',, при разовом применении в малых дозах дигидропиридины оказались оолее эффективными в плане снижения АД. В удзоенных дозах нифедипин оказывал Солее выраженный гипотензивный эффект, чек дилтиазем. В отличие от разового приема при коротком курсе лечения нисолдипин был менее эффективен в плане снижения АДс и АДд. 3 этой группе дозозазисимый гипотензивный эффект сохранялся при разовом приеме и в конце короткого курса терапии. Нифедипин £ътл более эффективен, чем дилтиазем, особенно в удвоенной суточной дозе. Одна-

ко снижение АДс у сольных с МОС/кДО -39-^5 отн.ед. при лечении нифедипином зависело от исходного уровня АДс.

У Сольных с КОС/кДО -46-51 отн.ед. при однократном приеме антагонисты Са снижение Ал было дозозависимым. В 'конце терапии нксолдипин не влиял на АДд, в меньшей степени снижал АДс, чем дилтиазем и нифедипин. В этой группе в конце терапии дилти-азем токе не оказызал дозоэависимого гипотензивного эффекта,при применении нифедкпина он оыл несущественным.

Ь результате анализа гемодинамических изменений у больных,_ разделенных по величине мОС/КДО, четко выявляется следующее:

- независимо от исходного уровня МОи/КДО все антагонисты кальция оказывают регуляторное влияние на.КДО и МОС;

- антагонисть: кальция, осооенно в удвоенных суточных лозах, оказывает регуляторное влияние на Чс1, приводят к ее значению 1,0-1,1 см/сек;

- у больных с мОС/КДО < 39 отн.ед. все антагонисты кальция усиливают сократительную функцию левого желудочка, с МОС/КДО - 39-45 отн.ед. это действие нивелируется частично отрицательным инотропным рфэектом препаратов на миокард, с МОС/КДО -4ь-51 отн. ед. препараты оказывают преимущественно отрицательный иностранный эффект на миокард левого желудочка.

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что вазоселек-тивность препаратоз в большей степени зависит от исходного уровня МОи/КДО или, наоборот, высокая вазоселективность антагонистов кальция отмечаетря у оольных с сердечной недостаточностью 1 ст, меньше - у оольных с нормальной сократительной функцией левого желудочка и минимально у больных с МОи/КДО -нб-51 отн.ед.

Отношение МОС/КДО нами шло названо индексом инотропного потенциала миокарда левого .желудочка "ИиПМлЖ" и предложено деление больных по его исходному.уровню на три группы: больные с низким индексом инотропного потенциала миокарда левого желудочка - МОС/КДО < 39 отн.ед.,нормальным -МОС/кДО -39-45 отн.ед. и высоким -МОи/КДО > 45 отн.ед. Однако для уточнения граней между нормой и патологией для МОС/нДО требуется дальнейшая работа.

Таким образов, исследования .показали, что изменение кОС/КДО более точне характеризует инотропный потенциал миокарда левого желудочка по сравнение с изменением МОС и КДО. ¡1ы считаем неоо-

ходимым на этом основании вести в клиническую практику новую Формулу рассчета ОПСС": ОПСС = АДср/МОС/КДО отн.ед.

Влияние антагонистов кальция на сосуды зависело от исходно-г го уровня модуля упругости сосудов. При высоких модулях упругости одновременно двух сосудов антагонисты кальция снижали упругость, а если его значения были низкими, наоборот, увеличивали. При различных уровнях модуля упругости аорты и art.radialis dext-га изменения на фоне лечения носили разнонаправленный характер, при высоких уровнях модуля упругости аорты низкая степень растяжимости или art. radialis dextra антагонисты Ca"1"*" в различной степени снижали его уровень, при этом можно было наблюдать различную степень изменения Ем/Еэ (лиоо оно увеличивалось,либо уменьшалось). ь наших исследованиях в 9и2 случаев-кабладался более высокий модуль упругости аорты, чем ar t. radialis dex tra и поэтому у большинства оольных исходное значение Ем/Еэ было меньше 1,0.

проведенное исследование подтвердило большое значение скорости распространения пульсовой волны при подборе однократных и суточных доз антагонистов Ca*-1" и режима их приема.

Выводы

1. У Зольных с АДср 156-150 юл рт.ст. нифедипин и дилтиазем оказывали наиболее выраженный гипотензивный эффект. Нисолдипин б дозе }и мг/сут. в этой группе больных не вызывал снижения артериального давления и был эффективным только у больных с АДср. 120-1^5 мм рт.ст. Гипотензивный эффект исрадипина не зависел от исходного уровня АДср. При низком уровне АДср. H2U-1J5 мм рт.ст.. дилтиазем, нифедипин и исрадипин обладали практически одинаковым гипотензивным эффектом, а нисолдипин -меньшим.

г. У больных с КДР >, 5,0-5,7 см и МОи > 5,5 л/мин. наиболее зыраженный гипотензивный эффект оказывали дигидропиридины,особенно нифедипин и исрадипин, меньший - нисолдипин. 3 этих группах больных гипотензивный эффект дилтиазема был более низким и ке был дозозависимым.

У больных с МОС 5,5 л/мин. и КДР < ь,0 см наиболее выраженный гипотензивный эффект наблюдался при применении дилтиазема, з меньшей степени - дигидропиридиноз.

- гг -

У больных с артериальной гипертонией и недостаточностью кровообращения 1 стадии необходимо применение дигидропиридинов б удвоенных суточных дозах - нксредипина 6и мг/сут., исрадипи-на >/' 15 мг/сут., нисолдипина >, Зи мг/сут.

5. У больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка (МНЛК.более 2и0 г) гипотензивный эффект нифедипина и исрадипина был недостаточным, а эффект дилтиазема и нисолдипина не зависел от ШлЕ и прием препаратов приводил-к нормализации АД.

*1. Антагонисты кальция у сольных с артериальной гипертонией оказывали пегуляторное влияние на конечно-диастолический размер левого желудочка, минутный оэъем сердца, скорость циркуляторного укорочения волокон миокарда левого желудочка и модуль упругости сосудов крупного к.среднего калиора.

Практические рекомендации

I. т при высоких уровнях АДср. (Ъб-150 мм рт.ст.) необходимо отдавать предпочтение нифедипину, затем дилтиазему и исра-дипику.

Применение нисолдипина для больных с высоким уровнем АДср. нецелесообразно, ири АДср 12и-1.з5 мм рт.ст.возможно применение всех антагонисто? кальция, в первую очередь дилтиазема и исрадипина, а затем нифедипина и нисолдипина.

Для дифференцированного применения у больных артериальной гипертонией различных антагонистов кальция в начале лечения необходимо ультразвуковое определение КД0,М0С,ММШ и МОС/КДО.

Больным с КДР >, 5,и-5,7 см и ЮС > 5,5 л/мин. целесообразно назначение дигидропиридинов, а с КД^ < 5,5 см и НОС ч< 5,5 л/икн. дилтиазема, затем нифедипина и исрадипина.

5- Золънык с артериальной гипертонией и недостаточностью кровообращения 1 стадии рекомендуется применение дигидрзпкриди-ной в удвоенных суточных дозах - нифедипина ^ 60 мг/сут., исрадипина >А 15 мг/сут., нисолдипина 30 мг/сут.

4. Болгнкк с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка необходимо назначение дилтиазе>.5а и нисолдипина.

5. Для опти1.а!зации гипотензивной терапии, подбора доз препа-

ратов и режима их приема следует определять скорость распрост- . ранения пульсовой волны при проведении острого фармакодинами-ческого теста с антагонистами кальция.

Список работ, опубликованных по теме, диссертации

1. "Сравнительная гипотензивная эффективность различных антагонистов кальция у больных со стабильной формой эссенциаль-ной гипертонии". { в соавтор, с |О.Б.Белоусовьм). Конгресс "Человек и лекарство" 1г-1о апреля 19У2 г., Москва, е,тр. 14а.

2. "Сравнительная гипотензивная эффективность различных антагонистов кальция у больных со стабильной формой эссенциаль-ной гипертонии. I Рандомизированное исследование)" { з' соавтор, с

Ь.Белоусовым, Е.О.Борисовой, К.Г.Волковой). "Кардиология", № 11-1^, том. )2, стр. 13-15, 19У2 г.

3. "Сравнительное влияние антагонистов кальция на гемодинамику у больных со стабильной формой эссенциальной гипертонии. (Рандомизированное исследование)".(з соавтор, с ^.Б.Белоусо-вым и М.1'.Волковым). терапевтический архив в печати.