Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Спектр возбудителей и характер иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп

ДИССЕРТАЦИЯ
Спектр возбудителей и характер иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Спектр возбудителей и характер иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп - тема автореферата по медицине
Скребкова, Людмила Дмитриевна Владивосток 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Спектр возбудителей и характер иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп

На правах рукописи

□□34Э22Э7

СКРЕБКОВА Людмила Дмитриевна

СПЕКТР ВОЗБУДИТЕЛЕН И ХАРАКТЕР ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ЛИЦ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 ФЕВ 2010

Владивосток 2010

003492297

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Невзорова Вера Афанасьевна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Боровская Татьяна Федоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лучанинов Эдуард Викторович,

Военно-морской клинический госпиталь Тихоокеанского флота

доктор медицинских наук, профессор Маркелова Елена Владимировна, ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росдрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится Л » 2010 г.

на заседании диссертационного совета д2О8.0<57.О1 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

Автореферат разослан .у* 204$^

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцерт^^^; Н.В. Шестакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Внебольничная пневмония (ВП) остается актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью и заболеваемостью, достигающей 10-12% среди взрослого населения [А.Г. Чучалин, 2006]. Несмотря на впечатляющие достижения в антибактериальной терапии смертность от пневмонии сохраняет стабильный характер и не имеет тенденции к снижению. Неблагоприятные исходы заболевания чаще отмечаются в старшей возрастной группе, при наличии сопутствующей хронической патологии и составляют 20-50% при тяжелом течении болезни [A.A. Зайцев, А.И. Синопальников, 2009].

По официальным данным смертность в России от ВП составляет 5% у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний. У пациентов старше 60 лет и при наличии сопутствующей патологии (сердечно-сосудистой системы, почек, печени, ХОБЛ, злокачественные новообразования, алкоголизм, сахарный диабет и др.) этот показатель достигает 15-30%, а у больных старше 70 лет - 46% [А.И. Синопальников, P.C. Козлов, 2007].

Разработка оптимальной стратегии лечения пневмонии связана с ранней этиологически обоснованной антибактериальной терапией [Л.И. Дворецкий, 2003]. Соответственно значительное влияние на исходы заболевания имеет знание микробиологического спектра возбудителей, доминирующих в каждом географическом регионе и в отдельно взятых социальных и возрастных группах [E.H. Бачинская, 2000]. Исследования последних лет свидетельствуют, что клиника и исходы ВП определяются не только характером возбудителя, но и особенностями иммунного ответа на бактериальную агрессию [Т.Ф. Боровская, Е.П. Когут, Э.Х. Курпас, 2004]. Весь путь развития иммунологических реакций от первичного знакомства иммуноцитов с микроорганизмом до его уничтожения представляет собой многоступенчатое явление с включением в процесс широкого набора клеточных и молекулярных структур [L.M. Mundy, P.G. Auwaerter, 2001].

Особый интерес представляет исследование механизмов реализации воспаления как на системном уровне, так и в месте развития

воспалительной, реакции. Несомненно, изучение функциональной активности иммунных клеток крови, ИМ и ткани легкого при различной этиологии ВП у пациентов разных возрастных групп, при наличии и отсутствии сопутствующих заболеваний позволит расширить представления о патогенезе пневмонии, оптимизировать лечение и прогнозировать исход.

Целью исследования явилось изучение степени участия имму-нокомпетентных клеток крови, индуцированной мокроты (ИМ) и слизистой оболочки крупных бронхов (СОКБ) в реализации иммунного ответа при ВП, в зависимости от этиологии заболевания у лиц разных возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру внебольничной пневмонии (ВП) у лиц возрастных групп от 18 до 40 лет и от 41 до 69 лет, исследуя индуцированную мокроту и определяя титры антител IgM и IgG M.pneumoniae, IgG C.pnenmoniae в сыворотке крови.

2. Оценить состояние системного иммунитета путем определения ре-цепторной активности иммуноцитов периферической крови при ВП различной этиологии у лиц разных возрастных групп в сравнении с показателями контрольной группы.

3. Выяснить состояние местного иммунитета путем определения ре-цепторной активности иммуноцитов ИМ и биоптатов СОКБ при ВП различной этиологии у лиц разных возрастных групп в сравнении с показателями контрольной группы.

4. Определить взаимосвязь между показателями общего и местного иммунитета при ВП в зависимости от этиологии заболевания и возраста пациентов.

Научная новизна исследования:

Впервые дана комплексная характеристика CD-рецепторной активности иммунокомпетентных клеток крови, ИМ и СОКБ при ВП у лиц разных возрастных групп и в зависимости от этиологии пневмонии. Установлена однонаправленность изменений местного и системного иммунного ответа независимо от возраста пациентов и наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

Впервые определены различия в характере ответа иммуноцитов крови и ИМ в зависимости от этиологии заболевания. Установлено,

что для ВП пневмококковой этиологии характерно значимое снижение содержания иммуноцитов (СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+), ответственных за клеточное звено иммунного ответа, в то время как для ми-коплазменной пневмонии специфично снижение содержания СБ22+ клеток, ответственных за гуморальное звено иммунитета.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют уточнить аспекты патогенеза ВП и оптимизировать диагностику и лечение, что позволит соответственно уменьшить число осложнений, повлиять на исход заболевания и улучшить прогноз. Иммунологические методы, использованные в работе, внедрены в работу лабораторной службы города и могут быть применены в диагностике характера иммунного ответа и оценке этиологии ВП. Материалы диссертационной работы могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и на последипломном этапе образования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными возбудителями внебольничной пневмонии у взрослых пациентов независимо от возраста, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний являются Б.рпеитотае и S:pyogenes. У пациентов до 40 лет в качестве возбудителя ВП возрастает роль М.рпеитотае.

2. Для ВП характерна однонаправленность изменений рецепторного аппарата иммуноцитов периферической крови и ИМ в виде снижения содержания СБ4+, СБ25+, НЬА-БЯ, СОЗ+, СБ8+, С022+, СО 16+, СБ 18+, СОИЬ+ клеток независимо от возраста пациентов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. Иммуноци-ты СОКБ характеризуются стабильностью состояния, за исключением : активации СБ 18+ клеток, ответственных за связь с молекулами адгезии при пневмококковой ВП.

3. Показатели СБ-рецепторной активности иммуноцитов крови и ИМ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев этиологической диагностики ВП. При этом для пневмококковой ВП характерно значимое снижение содержания СОЗ+, СБ4+, С08+, СБ 16+ клеток, ответственных за клеточное звено иммунитета. Для микоплазменной пневмонии характерно снижение со-

держания CD22+ клеток, связанных с формированием гуморального иммунного ответа.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, одна из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на научных конференциях регионального и Российского уровня: XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, заседании общества терапевтов Сахалинской области.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения Городской больницы имени Ф.С. Анкудинова г. Южно-Сахалинска. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры терапии ФПК и ППС с курсами функциональной диагностики и клинической лабораторной диагностики.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 110 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 233 источника (142 - отечественных авторов и 91 - зарубежных авторов), иллюстрирован 10 рисунками и 16 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Нами было обследовано 118 пациентов (71 мужчина и 47 женщин) в возрасте от 18 до 69 лет (средний возраст - 42,2+ 6,4 лет), находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении Городской больницы имени Ф.С. Анкудинова г. Южно-Сахалинска в 2005-2006 г.г. Все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие. Контрольную группу составили 12 молодых, практически здоровых добровольцев, находившихся в стационаре по поводу удаления

инородного тела бронхов и не имеющих признаков иной бронхоле-гочной патологии.

При постановке диагноза пневмонии руководствовались Российскими клиническими рекомендациями (2003). Пациенты были разделены на 2 группы: I группа - 63 человека, больные ВП в возрасте от 18 до 40 лет; II группа - 55 человек, больные ВП в возрасте от 41 до 69 лет. У большинства пациентов (84 чел. - 71,2%), вошедших в исследование, наблюдалось нетяжелое течение заболевания. Тяжелое течение ВП имели 34 пациента (29%). Всем больным для подтверждения диагноза ВП выполнялось рентгенологическое исследование в 2-х проекциях, по показаниям - компьютерная томография. С помощью анкетирования были определены сопутствующие хронические заболевания и факторы риска развития ВП. Среди обследованных нами пациентов 100 человек (84,7%) имели в анамнезе сопутствующие заболевания и факторы риска развития ВП (табл. 1).

Таблица 1

Факторы риска, встречающиеся у пациентов I и II групп

Факторы риска I группа п = 63 чел. II группа N = 55 чел.

Абс. % Абс. %

Курение 26 44,9 16 22,9

ХОБЛ 3 5,2 15 21,4

Кариес 20 34,5 20 28,6

Язвенная болезнь, обострение 2 3,4 3 4,3

Злоупотребление алкоголем 2 3,4 7 10

Нарушение сознания в начальном периоде заболевания 1 1,7 2 2,8

Употребление наркотических средств 4 6,9 - -

Застойная сердечная недостаточность - - 5 7,2

Сахарный диабет - - 2 2,8

Всего 58 100 70 100

Основным материалом для проводимых бактериологических исследований являлись индуцированная мокрота (ИМ), кровь и ткань легкого в случае летального исхода. ИМ собирали в первые сутки по-

ступления больного в стационар, до начала лечения. После выделения чистой культуры, её идентифицировали по основным признакам. Материалом исследования для выявления внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм) служила кровь пациентов ВП, взятая двукратно, при поступлении и с интервалом через 10 дней. Определение внутриклеточных возбудителей проводили методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) (схема 1).

Схема 1. Установление этиологии заболевания

Для оценки состояния системного и местного иммунитета определяли фенотип иммунокомпетентных клеток в периферической крови, ИМ и биоптатах слизистой оболочки крупных бронхов (СОКБ), полученных при бронхоскопии. Для идентификации иммуноцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD 18+, CD22+, CD25+, CDllb+, HLA-DR+ использовали моноклональные антитела (МКА) фирмы Caltag (Burlingame). Кластерный анализ субтипов иммуноцитов осуществляли методом проточной цитофлюорометрии на приборе «FACScan» фирмы «Beckton Dickinson» (США).

Результаты оценивали с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0 с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (±т), ошибки относительной величины (±ш%). Статистически значимыми считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей группе обследованных этиологически значимая микрофлора в диагностическом значимом титре (10б в 1 мл) была выделена в 110 случаях (93,2%). В 8 случаях (6,8%) возбудителя не выявлено вследствие невозможности получения материала для исследования. Анализ возбудителей, выделенных в результате посева ИМ, показал, что у большинства обследованных, а именно у 96 человек (81,3%) выделена монокультура микроорганизмов, с преобладанием (59 человек - 50%) Б.рпеитотае. 4

Вторым по частоте встречаемости был S.pyogenes, выделенный у 27 больных (22,9%). Возбудителем ВП у 4-х пациентов (3,4%) была К1.рпеитотае, у 3-х пациентов (2,5%) - Е.соИ, у 3-х (2,5%) - Б.аигеш.

В основной группе обследованных у 14 пациентов (11,8%) были выделены ассоциации микроорганизмов, включавшие в своем большинстве (13 случаев) 2 микробных штамма и в единичном случае 3 возбудителя (Табл.2).

Таблица 2

Микробные ассоциации в общей группе

Возбудитель Абсолютное число %

S. pyogenes + S. aureus 1 7,15%

S. pyogenes + E.coli 3 21,4%

S. pyogenes+Ps.aeruginosa 7,15%

S.pyogenes+ Enterobacter spp. 7,15%

S. pneumoniae + Kl. pneumoniae 5 35,7%

S. pneumoniae + S. aureus 1 7,15%

E.coli + Morganella 1 7,15%

S. pneumoniae + S.aureus + E.coli 7,15%

Всего 14 100%

Среди обследованных, диагностически-значимые титры антител к M.pneumoniae и C.pneumoniae выделены в 18 (15,3%) и 1 случае (0,8%) соответственно от общего числа обследованных. Во всех случаях обнаружения диагностически-значимых титров антител к M.pneumoniae и C.pneumoniae имели место микробные ассоциации внутриклеточных возбудителей с другими легочными патогенами.

Чаще (у 9 пациентов) имела место ассоциация M.pneumoniae и S.pneumoniae. В 4-х случаях - ассоциация M.pneumoniae и S.pyogenes. У четырех человек - M.pneumoniae и S.aureiis. У одного -M.pneumoniae и Kl.pneumoniae. Ассоциация Chlamydophilla pneumoniae с S.pneumoniae наблюдалась у одного пациента (табл. 3).

Таблица 3

. Частота выявления смешанной флоры

Возбудитель Абсолютное % (от общего числа

число обследованных)

M.pneumoniae + S.pyogenes 4 3,4

M.pneumoniae + S.pneumoniae 9 7,6

M.pneumoniae + S.aureus 4 3,4

M.pneumoniae + Kl.pneumoniae 1 0,85

C.pneumoniae + S.pneumoniae 1 0,85

В исследованной нами общей группе пациентов, в 7 случаях, не позднее 5 суток пребывания в стационаре, наступил летальный исход. Среди умерших 5 больных злоупотребляли алкоголем, у 1-го умершего ВП развилась на фоне гриппа. Все больные поступали в стационар в поздние сроки от начала заболевания и до госпитализации лечения не получали. Все умершие подверглись аутопсии. При сопоставлении данных культурального исследования мокроты и аутопсий-ного материала совпадение результатов установлено в 5 случаях или в 71,4%. При летальном исходе заболевания выделены такие возбудители как S.pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes, E.coli, Kl.pneumoniae.

Основываясь на задачах исследования, нами изучен состав патогенных микроорганизмов, вызвавших ВП у лиц разных возрастных групп в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска, а именно курения, ХОБЛ, кариеса, сердечной недостаточности, язвенной болезни, наркомании, злоупотребления алкоголем, нарушения сознания и сахарного диабета (табл. 4).

Среди возбудителей ВП в группе больных до 40 лет без факторов риска наиболее часто (в 70% случаев) установлен S.pneumoniae. На долю S.pyogenes и S.aureus приходится по 10% случаев. Микробные ассоциации в этой группе пациентов не выявлены.

' Таблица 4

Спектр монокультуры микроорганизмов и микробных ассоциаций в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска

Возбудители I гр. - до 40 лет II гр. - ста зше 40 лет

без ф-ров риска (10 чел.) с ф-рами риска (53 чел.) без ф-ров риска (8 чел.) с ф-рами риска (47 чел.)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

S.pnenmoniae 7 70 35 66 7 87,5 10 21,3

S. pyogenes 1 10 7 13,2 1 ■ 12,5 18 38,3

E.coli - - - - 3 6,4

Kl.pneumoniae - 1 1,9 - . - 4 В,5

S. aureus 1 10 1 1,9 - - - -

S. pyogenes+E.coli - 1 1,9 - - 2 4,3

S. pyogenes+S.aureus - - - - 1 2,1

S. pyogenes+Ps, aeruginosa - - - - 1 2,1

S.pyogenes+Enterobacter spp. - - - - 1 2,1

S.pneumoniae+Kl.pneumoniae - 3 5,7 - - 2 4,3

S.pneitmoniae+S.aureus - 1 1,9 - - -

E. coli+Morganella - - - ■ - 1 2Д

S.pnettmo?7iae+S. aureus+E. coli - - - - 1 2,1

Возбудитель не выделен 1 10 4 7,5 - - 3 6,4

Всего 10 100 53 100 8 100 47 100

В группе больных ВП до 40 лет с наличием факторов риска, этиологический спектр возбудителей характеризовался большим разнообразием. Лидирующее положение в этой группе также занимал S.pneumoniae, выделенный у 66% обследованных. Вторым по значимости оказался S.pyogenes, составивший 13,2%. В единичных случаях встречались монокультуры Kl.pneumoniae и S. aureus. Ассоциации, микроорганизмов были установлены у 9,5% больных ВП и характеризовались сочетанием микроорганизмов рода Streptococcus с другими возбудителями.

II группу составили пациенты старше 40 лет. При отсутствии у них факторов риска, как и в группе до 40 лет без сопутствующих заболеваний, в роли основного возбудителя ВП установлен S.pneumoniae, выделенный в 87,5% случаев. Вторым этиологически значимым

возбудителем, также как в группе до 40 лет, был пиогенный стрептококк, составляющий 12,5%. Микробных ассоциаций, виновных в развитии ВП в этой группе не выявлено.

В группе больных ВП старше 40 лет, имеющих факторы риска и сопутствующие заболевания, наиболее частым возбудителем был S.pyogenes, выделенный в 38,3% случаев. Число случаев ВП пневмококковой этиологии в этой группе составило 21,3%. ВП, связанные с такими возбудителями как E.coli, Kl.pnenmoniae составляют 6,4%, 8,5% случаев соответственно. В ряде случаев (6,4%) возбудитель не выявлен. Микробные ассоциации у пациентов старше 40 лет отличались наибольшим разнообразием и установлены в 19,1% случаев.

Учитывая малое количество микробных ассоциаций в обеих группах, статистический анализ был проведен по основным возбудителям ВП в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска. Анализ показал, что в I группе у лиц до 40 лет нет достоверных различий по частоте встречаемости S.pneumoniae и S.pyogenes в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (t=0,25 и t=0,28; р>0,05). В группе пациентов старше 40 лет при наличии факторов риска в этиологической структуре ВП возрастает удельный вес пио-генного стрептококка. Имеются достоверные различия между пациентами I и II группы с факторами риска по обоим основным возбудителям (S.pneumoniae - t=4,48; р<0,001; S.pyogenes - t=2,89; p<Ü,001). При пневмококковой этиологии ВП имеются достоверные различия между пациентами П группы в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (t=3,75; р<0,001) (табл. 5).

Таблица 5

Спектр основных возбудителей в зависимости от наличия факторов риска

Возбудители I гр. (до 40 лет) II гр. (старше 40 лет) *ФП2 (%) (%) 1ф2;4 (%) (%)

без ф-ров риска с ф-рами риска без ф-ров риска с ф-рами риска

S.pneumoniae 70 ± 14,5 66 ± 6,5 87,5 ± 11,8 21,3 ± 6,1 0,25 0,89 4,48* 3,75*

S.pyogenes 10± 9,5 13,2 ± 4,7 12,5 ± 11,7 38,3 ± 7,1 0,28 0,17 2,89* 1,42

*р <0,001

С целью оценки состояния системного и местного иммунного ответа нами изучена рецепторная активность иммунокомпетентных клеток периферической крови, ИМ и СОКБ в острый период ВП у взрослых пациентов разных возрастных групп при различном этиологическом спектре возбудителей. Исследование проводилось при поступлении больных в стационар.

Для исследования были выбраны следующие маркеры: СБЗ+ и СБ4+, характеризующие субпопуляции зрелых Т-хелперов и регулирующие клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ; СБ8+ и СБ 16+ - популяции цитотоксических и киллерных клеток, выполняющие функцию распознавания, уничтожения чужеродных и мутированных собственных клеток; СБ25+ рецептор, являющийся маркером ранней лимфоцитарной активации; НЬА-Б11+ популяция, определяющая силу и характер иммунного ответа - маркер поздней активации; СВ22+ субпопуляция В-лимфоцитов, участвующая в реализации гуморального иммунного ответа; СБ 18+ и СБ11Ь+ рецепторы, отражающие экспрессию молекул адгезии на поверхности эффек-торных клеток.

При исследовании функционального состояния иммуноцитов периферической крови у больных ВП было получено достоверно значимое снижение рецепторной активности в б из 9 исследуемых популяций клеток: СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ22+, СБ25+, НЬА-БК+ (табл. 6).

Независимо от этиологии ВП количество СБ4+ в периферической крови достоверно снижается, составляя почти двухкратно уменьшенную популяцию клеток, по сравнению с группой контроля. Формирование СБ4+ кластера иммуноцитов обеспечивают зрелые Т-хелперы и моноциты. Значительное снижение их представленности в периферической крови вероятно связано с рекрутированием в очаг воспаления и отражает общие закономерности формирования воспалительного процесса в легких [Т.Ф. Боровская, Е.П. Когут, Э.Х. Кур-пас, 2004].

Одновременно с уменьшением содержания СБ4+ иммуноцитов в периферической крови уменьшается и количество СБЗ+ клеток, сформированных из зрелых Т-лимфоцитов. Исключение составляет ВП, вызванная М.рпеитоша, где СБЗ+ клеточный пул периферической крови практически не меняется. Отсутствие иммунного ответа

организма на СОЗ+ антиген может быть связано с биологическими особенностями микоплазм [Н.А. Зигангирова, 2003].

Таблица 6

Содержание иммуноцитов периферической крови пациентов с БП

Периферическая кровь (%)

Показатели S.pneumoniae п=59 S.pyogenes п=26 Mycoplazma п=19 Ассоциация микробов п=14 Груша контроля п=12

CD3+ 23.19*2,31# 24,56±3,44# 45,45±2,33 26,43*3,48« 50,06*4,21

CD22+ 24,46±1,71 20,97*2,87 17,94*2,50* 24,65*4,21 27,67*3,15

CD4+ 19,32*1,78# 22,76±4,22# 19,32±2,92# 20,84*2,76# 39,33*3,76

CD8+ 20,0*1,65* 23,23*3,45* 21,03±б,29* 20,92*2,67* 32,17*3,76

CD25+ 20,45±2,0* 21,78*2,89 23,64±4,02 23,57*4,64 29,58*3,64

CD16+ 20,87*2,62 19,76*2,68 21,17*5,84 20,12±2,31 20,86*3,72

HLA-DR+ 14,23*1,92# 20,98*3,21* 17,5б±3,32# 22,15*3,32* 30,52*2,34

CD18+ 22,34*1,53 21,98*3,68 16,68±3,42 18,56*3,78 23,86*4,98

СШ1Ы- 21,38±2,32 21,67*4,12 16,72±2,46 22,34*2,65 19,40*2,66

* - р<0,05 по отношению к контролю

# - р<0,01 по отношению к контролю

CD8+ и CD 16+ рецепторы активно экспрессируются на мембранах цитотоксических и киллерных клеток, ответственных за распознавание и уничтожение чужеродных агентов. Согласно полученных нами результатов независимо от этиологии ВП уменьшается количество CD8+ иммуноцитов. Снижение указанного клеточного кластера в периферической крови пациентов ВП может косвенно отражать участие вирусной инфекции в инициации поражения легочной паренхимы, наличие сопутствующей ХОБЛ и других заболеваний [Т.Ю. Григорьева, М.Ф. Никонова, A.A. Ярилин, 2002]. Достоверных различий содержания CD 16+ клеток у больных ВП и группы контроля в проведенных исследованиях не получено.

Гуморальный или антителозависимый тип иммунного ответа реализуется с участием субпопуляции CD22+ клеток. В нашем исследовании указанный пул иммуноцитов достоверно снизился только при ВП, вызванной M.pneumonia.

CD25+ и HLA-DR+ рецепторы относятся к маркерам позитивной активации Т-лимфоцитов. Как показали наши исследования, не-

зависимо от этиологии ВП, в периферической крови достоверно снижается содержание HLA-DR+клеток. В то же время, CD25+ клеточный кластер периферической крови достоверно не изменяется, исключение составляет группа пациентов с ВП пневмококкоковой этиологии, где отмечено достоверное уменьшение содержания CD25+ клеток по сравнению с группой контроля.

CD 18+ и CD11Ь+ рецепторы отражают экспрессию адгезионных молекул на поверхности эффекторных клеток. Достоверных различий содержания CD 18+ и CDllb+ клеток в периферической крови больных ВП различной этиологии в сравнении с группой контроля не получено.

В индуцированной мокроте колебаниям подверглось максимальное количество субпопуляций иммуноцитов. Было получено достоверно значимое изменение рецепторной активности в 7 клеточных популяциях: CD4+, CD22+, CD16+, CD25+, HLA-DR+, CD 18+и CDllb+. Все указанные клеточные популяции были снижены по сравнению с группой контроля. Несмотря на однонаправленность изменений, по сравнению с показателями периферической крови, имелись отличия в качественной характеристике происходящего иммунного дисбаланса (табл. 7).

Не получено достоверного уменьшения содержания CD3+ клеток, сформированных зрелыми лимфоцитами. Достоверно снижено количество CD4+ иммуноцитов, при этом степень их дефицита не зависит от этиологии ВП. Такую депрессию CD4+ компонента можно объяснить следствием прямого воздействия микроорганизмов на эф-фекторные звенья воспалительного ответа или представить исходным фоном для инфицирования различными респираторными патогенами [P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2001].

Отмечено достоверное снижение рецепторной активности CD22+ клеток, связанных с формированием гуморального иммунного ответа. Причиной столь значимого изменения CD22+ компонента местного иммунного ответа может быть недостаточная антигенная нагрузка и миграция антигена из легочной ткани в лимфатические узлы [М.И. Карсонова, Б.В. Пинегин, 2003].

Таблица 7

Содержание иммунокомпетентных клеток в ИМ пациентов с ВП

Индуцированная мокрота (%)

Показатели S.pneumoniae n=43 S.pyogenes n=17 Mycoplazma n=13 Ассоциация микробов n=7 Группа контроля n=12

CD3+ 34,23±5,71 27,24±6,21 37,21±3,42 30,55±6,62 36,57±2,35

CD22+ 24,97±1,82* 29,87±3,72 20,12±2,54# 27,44±6,11 36,07±1,87

CD4+ 24,0*1,62* 19,34±4,52# 28,86±4,51* 19,97±2,14# 42,07±1,76

CD8+ 20,0± 1,64 19,87±6,51 24,12±3,34 14,72±7,41 23,87±3,54

CD25+ 19,57±1,84* 22,78±8,32 26,№1,86 15,92±7,32* 31,35±2,89

CD 16+ 20,76±2,65* 16,98±4,22# 26,23±4,76 13,0±4,62# 34,32±3,78

HLA-DR+ "12,88±2,0# 22,98±2,62* 22,56±2,78* 21,62±6,67* 38,12±3,56

CD18+ 21,65±1,32* 21,67±4,96* 18,09±3,63# "13,0±1,63 M 4J,54±3,08

CDllb+ 19,96±2,0* 22,64±4,33* 19,43±5,12* 26,72±3,42 34,43±2,87

* - р<0,05 по отношению к контролю

# - р<0,01 по отношению к контролю

" - р<0,05 между группами больных ВП

Отмечена более активная реакция со стороны показателей отсроченного клеточного иммунного ответа, по сравнению с показателями периферической крови. Содержание CD25+ иммуноцитов в ИМ достоверно снижено не только при пневмококковой пневмонии, но и при пневмонии, вызванной ассоциациями микробных возбудителей. Количество HLA-DR+ клеток при пневмококковой пневмонии снижено в три раза, по сравнению с группой контроля. При других этиологических факторах также имеется достоверное уменьшение содержания HLA-DR+ клеток, но менее выраженное. Кроме того, содержание HLA-DR+ клеток при пневмококковой пневмонии достоверно снижено и по сравнению с показателями групп пациентов ВП другой этиологии, р<0,05. Такие выраженные изменения показателей отсроченного клеточного иммунного ответа при ВП пневмококковой этиологии можно объяснить иммунологической или видовой специфичностью данного микроорганизма [E.H. Бачинская, 2000].

Во всех исследуемых группах установлено уменьшение содержания CD 16+ клеток. Наиболее снижена экспрессия указанного клеточного кластера в группах пациентов ВП, вызванной S.pyogenes и

микробными ассоциациями. Одной из причин уменьшения количества CD 16+ клеток может быть связывание блокирующих доменов с молекулами гистосовместимости и последующая инициация сигнала, подавляющего NK-агрессивность.

Распознавание антигена на поверхности клеток сопровождается включением в процесс дополнительных факторов межклеточных взаимодействий - адгезинов, основной функцией которых является усиление контакта между наивными Т-лимфоцитами и антигенпре-зентирующими клетками [A.A. Ярилин, 2000]. Были обнаружены изменения представленности CD18+ и CDllb+ популяций, связанных с уровнем молекул адгезии. Содержание CD 18+ иммуноцитов было достоверно снижено по сравнению с группой контроля у всех больных ВП. Отмечено достоверное снижение содержания CDllb+ клеток, в сравнении с группой контроля, при ВП, вызванных S.pneitmoniae, S.pyogenes и M.pneumonia.

Иммуноциты СОКБ при ВП характеризуются стабильностью состояния рецепторной активности, когда их показатели практически не отличаются от группы контроля. Только при ВП стрептококковой этиологии увеличивается активность CD 18+ рецепторов молекул адгезии, связанных с миграцией иммуноцитов из сосудистого русла (табл. 8).

Таблица 8

Содержание иммунокомпетентных клеток в СОКБ пациентов с ВП

СОКБ (%)

Показатели S.pneumoniae n=43 S.pyogenes n=17 Mycoplazma n=13 Ассоциация микробов n=7 Группа контроля n=12

CD3+ 25,51+1,75 23,67+3,42 26,13+6,69 24,71+10,72 33,55+4,21

CD22+ 24,97+3,12 22,46+3,45 20,66+4,68 20,45+7,82 24,53+3,51

CD4+ 24,53+1,97 23,0+4,81 28,42+4,35 23,54+8,63 29,26+3,14

CD8+ 24,34+2,0 24,76+6,81 28,92+7,48 26,57+12,34 23,73+3,86

CD25+ 24,23+1,82 22,0+3,86 19,99+2,66 24,33+8,62 24,70+4,01

CD 16+ 22,38+1,84 20,77+4,71 22,23+4,75 22,57+6,41 26,06+3,60

HLA-DR+ 26,32+2,76 22,0+6,91 21,52+5,12 23,21+10,42 25,21+3,41

CD 18+ 22,87+1,73* 22,61+3,51* 19,97+6,48 19,44+4,53 13,41+2,71

CDllb+ 19,69+1,42 20,22+4,51 20,28+2,87 21,0+8,33 17,70+3,11

* - р<0,05 по отношению к контролю

При сравнении показателей системного иммунитета выявлено достоверное снижение представленности СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ25+, НЬА-ВЯ+ в периферической крови больных ВП обеих возрастных групп. Такие изменения можно связать с активной миграцией имму-ноцитов в дыхательные пути, участием их в реализации клеточного и гуморального иммунного ответа.

Изменения местного иммунитета имели неоднозначный характер. В индуцированной мокроте число популяций, подвергшихся колебаниям, было максимальным в обеих возрастных группах. В то же время в СОКБ значимого напряжения местного иммунитета не отмечено. Практически в 1,5 раза, по сравнению с группой контроля (р<0,05), увеличено содержание СО 18+ рецепторов молекул адгезии, способствующих миграции иммуноцитов из кровеносного русла, у пациентов обеих возрастных групп.

Достоверных отличий содержания иммуноцитов в периферической крови, ИМ и СОКБ у лиц разных возрастных групп не получено (табл. 9).

Таким образом, проведенное исследование подтвердило возможность использования показателей экспрессии мембранных маркеров клеточной активации и дифференцировки для оценки состояния системного и местного иммунного статуса больных ВП с целью оптимального осуществления коррекции этих нарушений. По содержанию иммуноцитов ИМ и периферической крови можно определить заинтересованность клеточного или гуморального звеньев иммунитета и предположить пневмококковую или микоплазменную этиологию ВП. На основании полученных данных мы сочли возможным составить схемы иммунного ответа при пневмококковой и микоплазмен-ной этиологии ВП (схемы 2, 3).

Схема 2

ВП пневмококковой этиологии

Распознавание возбудителя (бактериологическое исследование)

Оценка направленности и активности иммунного ответа: Т хелперы (CD4), цитотоксические клетки (CD8), маркеры позитивной активации (HLA-DR, CD25)

Активность клеточного иммунного ответа Т лимфоциты (CD3), натуральные киллеры (CD16), цитотоксические клетки (CD8)

Схема 3

ВП микоплазменной этиологии

Определение наличия антител к M.pneumoniae, C.pneumoniae методом ИФА

Оценка направленности и активности иммунного ответа: Т хелперы (CD4), цитотоксические клетки (CD8), маркеры позитивной активации (HLA-DR, CD25)

Активность гуморального иммунного ответа В лимфоциты (СБ22), иммуноглобулины, специфические антитела

Таблица 9

Сравнительная характеристика показателей системного н местного иммунитета у пациентов разных возрпстных групп при внебольничноЛ пневмоннк в остром периоде болезни

Показатели СОКЕ Периферическая кровь Мокрота Достоверность различий (р

Пациенты до 40 лет, п=48 Пациенты старше 40 лет, п-32 Пациенты до 40 лет, п-63 Пациенты старше 40 лет, >1-55 Пациенты до 40 лег. п-48 Пациенты старше 40 лет, п=32

1 2 3 4 5 6 1-2 3-4 5-6

СЮ+ 24,87+2,41 25,72+2,21 27,66+3,11 33,36+7,81 33.16+4,61 32,76+5,85 >0,05 >0,05 >0.

С022+ 23,0+2,82 23,81+3,44 21,63+2,0 23,23+1,84 23,67+2,62 24,67+2,11 >0,05 >0,05 >0,

С04+ 26,28+2,42 26,23+2,11 19,37+1,92 19,87+2,23 19,47+2,14 20,77+1,82 >0,05 >0,05 >0,

С08+ 24,0+2,91 24,56+3,27 18,67+2,0 20,97+1,82 19,21+2,41 18,31+2,71 >0,05 >0,05 >0,

С025+ 24,0+3,0 24,0+2,23 20,97+2,23 18,87+2,64 17,97+2,71 19,97+3,51 >0,05 >0,05 >0,

С016+ 20,13+2,63 23,13+2,43 18,0+2.67 19,65+3.12 15.95+2,73 14,45+2,53 >0,05 >0,05 >0,

НЬА-ОК+ 24,57+3,51 22,67+4,11 19,0+2,41 15,98+2,62 20,76+1,67 20,76+1,67 >0,05 >0,05 >0,

С018+ 22,14+2,43 22,54+2,0 22,24+2,11 20,87+1,66 21,44+2,82 20.44+2,82 >0,05 >0,05 >0,

С011Ь+ 19,54+2,0 20,24+2,43 26.27+4,72 20,94+3.0 23,44+1,78 23,44+1,78 >0,05 >0,05 >0,

Примечание: жирным шрифтом выделены достоверно значимые различия.

ВЫВОДЫ

1. Основными возбудителями внебольничной пневмонии у взрослых пациентов независимо от возраста, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний являются S.pneumoniae (50%) и S.pyogenes 57(22,9%). У пациентов до 40 лет возрастает роль M.pneumoniae (28%) в качестве возбудителя внебольничной пневмонии. В этиологии внебольничной пневмонии тяжелого течения с летальным исходом помимо S.pneumoniae регистрируются S.aureus и Kl.pneumoniae, в том числе в виде микробных ассоциаций.

2. Состояние CD-рецепторной активации клеток индуцированной мокроты и периферической крови при внебольничной пневмонии характеризуется однонаправленностью изменений в виде снижения активности CD4+, CD22+, CD25+, HLA-DR+, CD 16+, CD 18+, CDllb+ клеток в первом случае и CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD25+ и HLA-DR+ клеток во втором.

3. Несмотря на однонаправленный характер изменений местного и системного иммунного ответа при внебольничной пневмонии существуют определенные отличия в состоянии эффекторных клеток индуцированной мокроты и периферической крови в зависимости от этиологического фактора. Для внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии характерно наиболее значимое снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+ клеток, ответственных за клеточное звено иммунитета. Только для внебольничной пневмонии микоплазменной этиологии типично снижение активности CD22+ клеток, связанных с формированием гуморального иммунного ответа.

4. При внебольничной пневмонии иммуноциты слизистой оболочки крупных бронов в отличие от клеток периферической крови и индуцированной мокроты характеризуются стабильностью состояния рецепторной активности, когда их показатели практически не отличаются от здоровых как в общей группе пациентов, так и в разных возрастных группах при наличии и отсутствии сопутствующих заболеваний. Только при внебольничной пневмонии стрептококковой этиологии увеличивается активность CD18+ ре-

цепторов молекул адгезии, способствующих миграции клеток в ткани.

5. Состояние СБ-рецепторной активности эффекторных клеток периферической крови и индуцированной мокроты при внеболь-ничной пневмонии не зависит от возраста пациентов и наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование индуцированной мокроты при внебольничной пневмонии может применяться как для оценки этиологии заболевания, так и для характеристики местного иммунного ответа.

2. Для изучения состояния иммунного ответа макроорганизма при ВП возможно как исследование рецепторной активности имму-ноцитов периферической крови, так и индуцированной мокроты.

3. По состоянию рецепторной активности иммуноцитов возможно предположить этиологию ВП. Снижение в 2-3 раза содержания СБЗ+ иммуноцитов периферической крови, НЬА-1Ж+, СБ 16+, СБ25+ клеток индуцированной мокроты позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать пневмококковую этиологию внебольничной пневмонии. Снижение более чем в 1,5 раза содержания СВ22+ иммуноцитов периферической крови наиболее вероятно связано с микоплазменной этиологией заболевания.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние местного и системного иммунного ответа при вне-больничной пневмонии у лиц молодого возраста / В.А. Невзорова, Т.Ф. Боровская, Т.Б.Дмитриева, Л.Д. Скребкова, С.А. Пазыч // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - с. 106- 109.

2. Характеристика эндобронхитов у больных внебольничной пневмонией в динамике болезни / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, Л.Д. Скребкова, С.Н. Гориславец // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник материалов конгресса. - 2006. - с. 244.

3. Характеристика степени воспаления слизистой крупных бронхов у больных внебольничной пневмонией / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, Л.Д. Скребкова, С.Н. Гориславец // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник материалов конгресса. - 2006. - с. 244.

4. Влияние даларгина на продукцию лимфоцитами слизистой оболочки крупных бронхов больных внебольничной пневмонией ряда цитокинов / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, Л.Д. Скребкова // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник материалов конгресса. - 2006. - с. 127.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВП - внебольничная пневмония

ИМ - индуцированная мокрота

ИФА - иммуноферментный анализ

МКА - моноклональные антитела

МНС - главный комплекс гистосовместимости

СД - сахарный диабет

CD - кластер дифференцировки

СН - сердечная недостаточность

СОКБ - слизистая оболочка крупных бронхов

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

Скребкова Людмила Дмитриевна

СПЕКТР ВОЗБУДИТЕЛЕЙ И ХАРАКТЕР ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ЛИЦ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.01.2010 Формат 60x90 1/16. Усл. п.л. 1,0. Уч. изд. л. 0,75. Тираж 100 экз. Заказ 12

Отпечатано на участке оперативной полиграфии редакционно-издательского отдела ГОУ ВПО ВГМУ 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 4

 
 

Оглавление диссертации Скребкова, Людмила Дмитриевна :: 2010 :: Владивосток

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ЛИЦ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиологическая структура внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп.

1.2.Современные подходы к этиологической диагностике внебольничной пневмонии.

1.3.Механизмы развития воспаления при внебольничной пневмонии.

1.3.1. Клетки, участвующие в реализации воспаления при внебольничной пневмонии.

1.3.2. Медиаторы, участвующие в регуляции воспаления при внебольничной пневмонии.

1.3.3. Реализация иммунного ответа при внебольничной пневмонии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Материал для исследования.

2.2.2. Методы бактериологической диагностики.

2.2.3. Методы выявления внутриклеточных возбудителей.

2.2.4. Иммунологические методы.

2.2.5. Статистический анализ результатов.

ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА В НЕБ О ЛЬ IIИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ УЛИЦ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

3.1. Микробный пейзаж возбудителей внебольничной пневмонии в общей группе.

3.2. Роль атипичной микрофлоры в этиологии внебольничной пневмонии.

3.3. Этиология внебольничной пневмонии при летальном исходе.

3.4. Спектр возбудителей внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СИСТЕМНОГО И МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗВАННОЙ РАЗЛИЧНЫМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ, У ЛИЦ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

4.1. Оценка состояния системного иммунитета по содержанию иммуно-компетентных клеток периферической крови при различном этиологическом спектре возбудителей.

4.2. Оценка состояния местного иммунитета по содержанию иммуно-компетентных клеток в индуцированной мокроте и слизистой оболочке крупных бронхов при различном этиологическом спектре возбудителей.

4.3. Сравнительная оценка показателей системного и местного иммунитета при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Скребкова, Людмила Дмитриевна, автореферат

Актуальность проблемы

Несмотря на впечатляющие достижения в изучении патогенеза, лечении и постоянном совершенствовании методов диагностики, внебольничная пневмония (ВП) остается актуальной проблемой современной медицины. Об эпидемиологической и социальной значимости внебольничной пневмонии свидетельствует её высокая распространенность — заболеваемость ВП в мире составляет 10 - 12 %, варьируя в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности и социально-экономических условий обследуемой популяции [6, 45, 107, 129, 171, 187]. Заболеваемость ВП в России достигает 14— 15%, а общее число больных ежегодно превышает 1 500 ООО человек. По данным ежегодных отчетов медицинской службы Министерства обороны РФ, заболеваемость ВП у военнослужащих, проходящих военную службу по призыву в 2000 - 2006 г.г. превышала 40 % [19, 22, 25, 134].

Большую тревогу вызывает сохраняющаяся высокая смертность от пневмонии. Так, в США пневмония занимает первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и шестое — в перечне ведущих причин смерти. Смертельные исходы в развитых странах отмечаются, главным образом, в старшей возрастной группе, при наличии сопутствующей хронической патологии и достигают 20-50% при тяжелом течении болезни [56, 72, 160, 198]. По официальным данным смертность в России от ВП составляет 5% у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний. У пациентов старше 60 лет при наличии сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные новообразования, алкоголизм, сахарный диабет, заболевания почек и печени, сердечно-сосудистые заболевания и др.) этот показатель достигает 15-30%, а у больных старше 70 лет - 46% [1, 33, 40, 55, 92, 109, 126, 173]. Анализ российских данных в отдельных регионах свидетельствует, что смертность от пневмонии в последние годы увеличилась, а наиболее высокие показатели регистрируются у мужчин трудоспособного возраста [23, 51, 59, 130].

Высокая заболеваемость и смертность при ВП определяют поиск путей оптимизации диагностики и лечения этого заболевания. Сложность борьбы с этим широко распространенным заболеванием связана с особенностями частоты выделения того или иного возбудителя, доминирующего в данном географическом регионе, а также и в отдельно взятых социальных и возрастных группах.

Клинические особенности и исходы ВП определяются как характером возбудителя, так и особенностями иммунного ответа на бактериальную агрессию. Эффективная элиминация микроорганизмов и разрешение воспалительного процесса в легких требует напряжения как местного, так и системного иммунного ответа, участниками которого являются функционально активные Т- и В- лимфоциты [26, 42, 53, 73, 175, 221]. Формирование иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции при ВП может зависеть от вида возбудителя и влиять на исход заболевания. Таким образом, весь путь развития иммунологических реакций от первичного знакомства иммуноци-тов с микроорганизмом до его уничтожения представляет собой многоступенчатое явление с включением в процесс широкого набора клеточных и молекулярных структур [10, 13, 21, 37, 68, 169, 189]. Механизмы реализации воспаления в зависимости от вида возбудителя и возраста пациента при ВП изучены недостаточно полно. Все это диктует необходимость более углубленного исследования функциональной активности иммунных клеток в различных биологических средах.

Цель исследования

Изучить степень участия иммунокомпетентных клеток крови, индуцированной мокроты (ИМ) и слизистой оболочки крупных бронхов (СОКБ) в реализации иммунного ответа при ВП, в зависимости от этиологии заболевания у лиц разных возрастных групп.

Задачи исследования

1. Изучить этиологическую структуру внебольничной пневмонии (ВП) у лиц возрастных групп от 18 до 40 лет и от 41 до 69 лет, исследуя индуцированную мокроту и определяя титры антител IgM и IgG M.pneumoniae, IgG C.pneumoniae в сыворотке крови.

2. Оценить состояние системного иммунитета путем определения рецептор-ной активности иммуноцитов периферической крови при ВП различной этиологии у лиц разных возрастных групп в сравнении с показателями контрольной группы.

3. Оценить состояние местного иммунитета путем определения рецепторной активности иммуноцитов ИМ и биоптатов СОКБ при ВП различной этиологии у лиц разных возрастных групп в сравнении с показателями контрольной группы.

4. Определить взаимосвязь между показателями общего и местного иммунитета при ВП в зависимости от этиологии заболевания и возраста пациентов.

Научная новизна

Впервые дана комплексная характеристика CD-рецепторной активности иммунокомпетентных клеток крови, ИМ и СОКБ при ВП у лиц разных возрастных групп при различных этиологических факторах. Установлена однонаправленность изменений местного и системного иммунного ответа независимо от возраста пациентов и наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

Впервые определены различия в характере ответа иммуноцитов крови и ИМ в зависимости от этиологии заболевания. Установлено, что для ВП пневмококковой этиологии характерно значимое снижение содержания иммуноцитов, ответственных за клеточное звено иммунного ответа, в то время как для микоплазменной пневмонии специфично снижение содержания CD22+ клеток, ответственных за гуморальное звено иммунитета.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют уточнить некоторые аспекты патогенеза ВП, диктуют необходимость оптимизации вопросов диагностики и лечения, что позволит соответственно уменьшить число осложнений, повлиять на исход заболевания и улучшить прогноз. Иммуногистохимические методы, использованные в работе, внедрены в работу лабораторной службы города и могут быть применены в диагностике иммунных нарушений. Материалы диссертационной работы могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и на последипломном этапе образования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными возбудителями внебольничной пневмонии у взрослых пациентов независимо от возраста, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний являются S.pneumoniae и S.pyogenes. У пациентов до 40 лет возрастает роль M.pneumoniae в качестве возбудителя ВП.

2. Для ВП характерна однонаправленность изменений рецепторного аппарата иммуноцитов периферической крови и ИМ в виде снижения содержания CD4+, CD25+, HLA-DR, CD3+, CD8+, CD22+, CD 16+, CD 18+, CDllb+ клеток независимо от возраста пациентов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. Иммуноциты СОКБ характеризуются стабильностью состояния, за исключением активации CD 18+ клеток, ответственных за связь с молекулами адгезии при пневмококковой ВП.

3. Показатели CD-рецепторной активности иммуноцитов крови и ИМ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев этиологической диагностики ВП. При этом для пневмококковой ВП характерно значимое снижение содержания CD3+, HLA-DR, CD16+, CD25+ клеток, ответственных за клеточное звено иммунитета. Для микоплазменной пневмонии характерно снижение содержания CD22+ клеток, связанных с формированием гуморального иммунного ответа.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Спектр возбудителей и характер иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп"

ВЫВОДЫ

1. Основными возбудителями внебольничной пневмонии у взрослых пациентов независимо от возраста, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний являются S.pneumoniae (50%) и S.pyogenes (22,9%). У пациентов до 40 лет возрастает роль M.pneumoniae (28%) в качестве возбудителя внебольничной пневмонии. В этиологии внебольничной пневмонии тяжелого течения с летальным исходом помимо S.pneumoniae регистрируются S.aureus и Kl.pneumoniae, в том числе в виде микробных ассоциаций.

2. Состояние CD-рецепторной активации клеток индуцированной мокроты и периферической крови при внебольничной пневмонии характеризуется однонаправленностью изменений в виде снижения активности CD4+, CD22+, CD25+, HLA-DR+, CD16+, CD18+, CDllb+ клеток в первом случае и CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD25+ и HLA-DR+ клеток во втором.

3. Несмотря на однонаправленный характер изменений местного и системного иммунного ответа при внебольничной пневмонии существуют определенные отличия в состоянии эффекторных клеток индуцированной мокроты и периферической крови в зависимости от этиологического фактора. Для внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии характерно наиболее значимое снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+ клеток, ответственных за клеточное звено иммунитета. Только для внебольничной пневмонии мико-плазменной этиологии типично снижение активности CD22+ клеток, связанных с формированием гуморального иммунного ответа.

4. При внебольничной пневмонии иммуноциты слизистой оболочки крупных бронов в отличие от клеток периферической крови и индуцированной мокроты характеризуются стабильностью состояния рецепторной активности, когда их показатели практически не отличаются от здоровых как в общей группе пациентов, так и в разных возрастных группах при наличии и отсутствии сопутствующих заболеваний. Только при внебольничной пневмонии стрептококковой этиологии увеличивается активность CD 18+ рецепторов молекул адгезии, способствующих миграции клеток в ткани.

5. Состояние CD-рецепторной активности эффекторных клеток периферической крови и индуцированной мокроты при внебольничной пневмонии не зависит от возраста пациентов и наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование индуцированной мокроты при внебольничной пневмонии может применяться как для оценки этиологии заболевания, так и для характеристики местного иммунного ответа.

2. Для изучения состояния иммунного ответа макроорганизма при ВП возможно как исследование рецепторной активности иммуноцитов периферической крови, так и индуцированной мокроты.

3. По состоянию рецепторной активности иммуноцитов возможно предположить этиологию ВП. Снижение в 2-3 раза содержания CD3+ иммуноцитов периферической крови, HLA-DR+, CD 16+, CD25+ клеток индуцированной мокроты позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать пневмококковую этиологию внебольничной пневмонии. Снижение более чем в 1,5 раза содержания CD22+ иммуноцитов периферической крови наиболее вероятно связано с микоплазменной этиологией заболевания.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Скребкова, Людмила Дмитриевна

1. Авдеев С.Н. Тяжелая внебольничная пневмония // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2001. - Т.9, №5. - С. 177-182.

2. Авдеев С.Н. Лечение внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2004. - Т. 12, №2. - С.70-76.

3. Александрова М.А., Дворецкий Л.И. Роль цефалоспоринов в лечении вне-больничной пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2006. — Т.14, №21. - С.1540-1545.

4. Архипов В.В., Цой А.Н. Место левофлоксацина в фармакотерапии вне-больничной пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2003. — Т.11, №4. - С.164-170.

5. Бартлет Д.Д. Инфекции дыхательных путей: пер. с англ. — СПб: Невский диалект, 2000. 192с.

6. Бачинская Е.Н. Возбудители внебольничных пневмоний на пороге нового тысячелетия // Антибиот. и химиотерап. 2000. - Т.45, №11. - С.21-28.

7. Белобородов В.Б. Современные макролиды в лечении инфекций дыхательных путей // Русский медицинский журнал: РМЖ. — 2006. — Т.14, №21. С.1535-1540.

8. Белокрысенко С.С. Стандарты и ошибки при определении чувствительности бактерий к антимикробным препаратам диско-диффузионным методом // Клинич. лаб. диагностика. 2003. - №8. - С.49-51.

9. Ю.Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 26-34.

10. П.Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Микробиологическая оценка антибактериальных препаратов, используемых для эмпирической терапии внеболь-ничных инфекций нижних дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т.45, №10. - С. 15-18.

11. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Микробиологическая оценка эффективности аминопенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов у больных пневмонией в стационаре // Клинич. фармакология и терапия. 2004. — Т. 13, №2. — С.42-46.

12. Боровская Т.Ф., Когут Е.П., Курпас Э.Х. Особенности иммунного ответа у больных с внебольничной пневмонией // Бюлл. физиол. и патол. дыхания. 2004. - Вып. 17. - С.77-79.

13. Бородин A.M., Королева Е.Б., Хватова С.В. Детекция Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae у больных внебольничной пневмонией в закрытых коллективах // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2005. -№1. - С.65-67.

14. Брико Н.И., Ещина А.С., Ряпис JI.A. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций: пособие для врачей и научных работников. М.: Хризостом, 2000. - 64с.

15. Буданов С.В., Васильев А.Н. Кларитромицин: особенности антимикробного спектра и клинического применения // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. Т.49, №2. - С. 19-25.

16. Веселов А.В. Клинико-фармакологические аспекты практического применения рокситромицина // Фарматека. 2006. - №4. - С.28-37.

17. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения // Клинич. микробиол. антимикроб, химиотерап. 2006. -№8. -С. 18-32.

18. Вишнякова Л.А., Жоголев С.Д., Мошкевич И.Р. Пневмококковая и хламидийная инфекция в закрытом коллективе // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2001. - №4. - С.60-64.

19. Влияние факторов внешней среды на экспрессию гена Mycoplasma pneumoniae, детерминирующего синтез белка адгезии PI / Н.А. Зигангирова, О.И. Бархатова, И.В. Раковская и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2003. - №4. — С.17-22.

20. Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии / В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, М.А. Скопинцев, О.В. Петухова // Ци-токины и воспаление. 2006. - Т. 5, № 3. - С.16-20.

21. Влияние химиопрофилактики на заболеваемость пневмонией в организованном коллективе / И.А. Гучев, A.JI. Раков, А.И. Синопальников и др. // Военно-медиц. журнал. 2003. - №3. - С.54-61.

22. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей / А.Г. Чуча-лин, А.И. Синопальников, С.Я. Яковлев и др. М., 2006. - 76с.

23. Внебольничные пневмонии у лиц молодого возраста, вызванные Streptococcus pneumoniae / А.В. Мартынова, В.Б. Туркутюков, Б.Г. Андрюков и др. // Клинич. лаб. диагностика. 2002. - №11. - С.18-21.

24. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+ // Иммунология. 2002. - №4. - С.200-205.

25. Грузина В.Д. Коммуникативные сигналы бактерий // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т.48, №10. - С.32-38.

26. Гучев И.А. Антибактериальная терапия нетяжелой внебольничной пневмонии, основанной на результатах теста Binax Now // Клинич. микробиол. антимикроб, химиотер. 2003. - Т.5, приложение №3. - С.37-44.

27. Гучев И.А. Насколько реальна угроза резистентности пневмококков для России // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №1. - С. 14-17.

28. Гучев И.А. Эффективность и безопасность профилактики инфекций респираторного тракта азитромицином в организованном коллективе // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49, №8-9. - С.34-42.

29. Дворецкий Л.И. Внебольничные пневмонии тяжелого течения. Современные возможности антибактериальной терапии // Пульмонология. — 2003. — №3. С.11-16.

30. Дворецкий Л.И. Внебольничная пневмония. Клинические рекомендации по антибактериальной терапии // Русский медицинский журнал: РМЖ. -2003.-T.il, №14. -С.826-832.

31. Дзюблик А .Я. Мидекамицин: краткий клинико-фармакологический обзор // Клинич. микробиол. антимикроб, химиотерап. 2007. - №9. - С.65-71.

32. Динамика иммунного ответа слизистой оболочки долевого бронха у больных с пневмонией / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, С.Н. Гориславец и др. // Пульмонология. 2003. - №4. - С.22-25.

33. Жаркова Н.Е. Опыт применения азитромицина в лечении инфекций дыхательных путей // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2007. - Т. 15, №2. - С.138-142.

34. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цитокины и воспаление. — 2009. Т.8, №1. — С.10-17.

35. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Медленно разрешающаяся/неразрешаю-щаяся внебольничная пневмония // Русский медицинский журнал: РМЖ. — 2009. Т. 17, №5. - С.361-368.

36. Зайцев А.А., Романовских А.Г., Синопальников А.И. Новые возможности в лечении внебольничной пневмонии у взрослых // Справочник поликлинического врача. 2006. - №6. - С.22-30.42.3емсков A.M. Клиническая иммунология. ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 432с.

37. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // Русский медицинский журнал: РМЖ. — 2009. -Т.17, №2. С.123-131.

38. Зубков М.Н. Современные проблемы резистентности пневмотропных патогенов // Пульмонология. 2007. - №5. - С.5-13.

39. Зубков М.Н. Внебольничные пневмонии: этиологическая диагностика и антимикробная терапия // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2004. - Т. 12, №5. -С.290-297.

40. Зубков М.Н. Внебольничные пневмонии: роль макролидов возрастает // Русский медицинский журнал: РМЖ. -2006. Т. 14, №21. - С. 1545-1552.

41. Ильинских Н.Н. Апоптоз — генетически запрограммированное старение и смерть клеток // Научный вестник Тюменского госуд. университета. — 2000. -№3.-С.1-10.

42. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург, 2002. — 257с.

43. Исследование индуцированной мокроты при заболеваниях органов дыхания: учебно-методич. пособие / В.А. Невзорова, С.А Пазыч, Е.Н. Коновалова, Г.И. Маслов. Владивосток: Медицина ДВ, 2003. — 116с.

44. Казанцев В.А., Удальцов Б.Б. Пневмония: руководство для врачей. — СПб.: Спецлит, 2002. 182 с.

45. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации // Иммунология. — 2003. — Т.24, №6. С.359-365.

46. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. — 2002. — №2. — С.77-79.

47. Клинико-лабораторные особенности пневмоний, обусловленных C.Pneumoniae / О.Л. Тимченко, Н.Д. Ющук., Г.Н. Кареткина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — №3. — С.46-49.

48. Клиническая оценка критериев госпитализации и лечения больных пожилого возраста с внебольничной пневмонией / Н.Д. Бунятян, Д.В. Иванов, О.А. Кисляк, Л.В. Корсун, Д.Б. Утешев и др. // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2009. - Т. 17, №4. - С.295-300.

49. Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова. — М.: Атмосфера, 2005. 200с.

50. Красильников И.А. Заболеваемость инфекциями дыхательных путей в Санкт-Петербурге и Северо-Западном округе. СПб.: Комета, 2000. - 120с.

51. Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н., Витковский Ю.А. Единая гуморальная система защиты организма // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. — №2. С.3-16.

52. Лобачев О.В., Шумская И.Ю. Значение микоплазменной инфекции в патологии дыхательных путей // Проблемы туберкулеза. 2001. - №3. -С.65-67.

53. Лукьянов С.В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium Medicum. 2005. - Т.7, №1. - С. 17-20.

54. Мартыненко И.М. Этиологические особенности и рациональная антибио-тикотерапия внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп: Автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, 2006. - 23с.

55. Масалов Г.И. Диагностическое значение биохимического и цитологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа и индуцированной мокроты у больных внебольничной пневмонией: Автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, 2000. -21с.

56. Масалов Г.И., Андрюков Б.Г. Пневмонии. Диагностика, эмпирическая антибактериальная терапия. Владивосток, 2002. — 22с.

57. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. — Н. Новгород, 2003. 272с.

58. Местный иммунный ответ слизистой оболочки крупного бронха у больных с пневмонией при различных морфофункциональных изменениях / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, С.Н. Гориславец и др. // Бюлл. физиол. и па-тол. дыхания. 2003. - Вып. 13. - С.57-63.

59. Мизерницкий Ю.Л. Место современных макролидов в терапии пневмоний // Пульмонология. 2008. - Т.10, №1. - С. 10-16.

60. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2008. - Т. 16, №4. - С.242-245.

61. Морозов С.Ю. Роль полусинтетических незащищенных пенициллинов в лечении внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2009. - Т. 17, №4. - С.300-303.

62. Мусалимова Г.Г. Внебольничные пневмонии: пособие для врачей. Чебоксары, 2006. - 42с.

63. Новиков Ю.К. Атипичные пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2002. - Т.Ю, №20. - С.915-919.

64. Новиков Ю.К. Грамотрицательные пневмонии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2004. - Т. 12, №2. - С.59-65.

65. Новиков Ю.К. Диагностика и лечение внебольничных пневмоний // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2001. - Т.З, №1. — С. 11-16.

66. Новиков Ю.К., Волков В.В. Пневмонии: алгоритм диагностики и лечения. М.: Издатель, 2003. - 51с.

67. Новиков Ю.К. Пневмонии: сложные и нерешенные вопросы диагностики и лечения // Русский медицинский журнал: РМЖ. — 2004. Т. 12, №21. -С.1226-1231.

68. Новиков Ю.К. Современные подходы к лечению пневмоний // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2002. - Т.Ю, №5. - С.251-254.

69. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальни-ков, JI.C. Страчунский и др. // Клинич. микробиол. антимикроб, химиоте-рап. 2005. -№7. - С.4-31.

70. Ноников В.Е. Пневмония: этиология и терапия // Врач. 2001. - №11. -С.8-11.

71. Ноников В.Е. Антибиотики-макролиды при лечении пневмоний в поликлинике // Пульмонология. 2008. - Т.Ю, №1. - С.5-9.

72. Ноников В.Е., Евдокимова С.А., Маликов В.Е. Антибиотики в пульмонологии: 20 лет спустя // Клинич. фармакол. и терапия. 2006. - Т. 15, №5. -С.21-25.

73. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Микоплазменные пневмонии: диагностика и лечение // Consilium Medicum. 2005. - №10. - С.839-843.

74. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Атипичные пневмонии (микоплазмоз, хла-мидиоз, легионеллез): диагностика и лечение // Справочник поликлин, врача.-2006.-№10.-С.6-11.

75. Ноников В.Е. Респираторные фторхинолоны при лечении бронхолегочных инфекций // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2007. - Т. 15, №16. -С.1254-1256.

76. Опыт применения различных методов диагностики респираторного ми-коплазмоза / И.В. Раковская, Л.Г. Горина, Н.А. Зигангирова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2002. - №5. - С.57-62.

77. Основы клинической иммунологии. 5-е издание / под ред. Р.Х. Хаитова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 440 с.

78. Особенности лабораторной диагностики хламидиозов с системными проявлениями / А.Л. Поздняк, А.Ю. Шестаев, Н.В: Нуралова и др.// Клинич. лаб. диагностика. 2002. - №6. - С.42-45.

79. Особенности течения пневмонии в пожилом возрасте / А.А. Парыгин, Е.А. Андреева, Е.В. Казакевич и др. // Клинич. геронтология. 2001. - Т.7, №8. -С.23-24.

80. Поздеев O.K. Медицинская микробиология. М.-.ГЭОТАР-Медиа, 2007. -768 с.

81. Поляк М.С. Теория и практика определения чувствительности микроорганизмов к противомикробным препаратам диск-диффузионным методом (лекция) // Клинич. лаб. диагностика. — 2003. — №1. — С.25-33.

82. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цито-кинами // Иммунология. 2002. - №4. - С.237-243.

83. ПЦР как метод этиологической диагностики внебольничных пневмоний / J1.B. Артемова, М.Ю. Кириллов, В.А. Бесхлебная и др. // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сборник тезисов 4-й Всерос. науч.-практ. конф.-М., 2002. С.200-201.

84. Раков A.JL, Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных с пневмонией // Клинич. медицина. — 2000. Т.78, №10. - С.32-36.

85. Респираторная медицина: руководство в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. - 797с.

86. ЮО.Сенников С.В., Силков А.Н. Методы определения цитокинов // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 22-27.

87. Сидоренко С.В. Новые возможности и области применения фторхиноло-нов, проблемы резистентности // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т.48, №3/1. С.12-19.

88. Симбирцев А.С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций и иммунной системы // Физиология и патология иммунной системы. — 2004. №10. - С.3-9.

89. ЮЗ.Синопальников А.И. Атипичная пневмония: диагностика и лечение (современные представления) // Врач. — 2003. №8. - С.8-13.

90. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония (современные подходы к диагностике и лечению) // Врач. — 2002. №3. — С.29-31.

91. Синопальников А.И. Диагностика и лечение внебольничной пневмонии у взрослых // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №4. - С.23 8-245.

92. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2002. - Т. 10, №23. - С.1080-1085.

93. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей: руководство для врачей. М.: Премьер МТ, 2007. — 352 с.

94. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмония в домах престарелых: современный взгляд на проблему // Клинич. микробиол. антимикроб. химиотерап. — 2007. —№9. — С.4-19.

95. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место в современной химиотерапии (классика и современность) // Клинич. микробиол. антимикроб. химиотерап. 2005. - №7. - С.286-297.

96. Тартаковский И.С. Возбудители атипичных пневмоний: роль в этиологической структуре пневмоний и особенности лабораторной диагностики // Клинич. микробиол. антимикроб, химиотерап. 2003. - Т.5, приложение №3. -С.9-17.

97. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний // Клинич. микробиол. антимикробная химиотерап. — 2000. — Т.2, №1. — С.60-68.

98. Туркутюков В.Б. Эффективность антибактериальной терапии: метод, пособие. Владивосток, 2000. — 50 с.

99. Пб.Ушкалова Е.А. Макролиды в фармакотерапии внебольничных пневмоний // Трудный пациент. 2006. - №4. - С. 15-18.

100. Фесенко О. Лечение тяжелой внебольничной пневмонии // Врач. 2004. - №6. - С.44-46.

101. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 2004. — 352 с.

102. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука,2001.-267 с.

103. Хаитов P.M. Иммунология. ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 320 с.

104. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН, 2005. -120 с.

105. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - №4. - С.46-48.

106. Характеристика ДНК-связывающих белков M.pneumoniae /Т.В. Ширши-кова, Н.А. Зигангирова, И.С. Хромов и др. // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сборник тезисов 4-й Всерос. науч.-практич. конф. — М., 2002. -С.254-256.

107. Характеристика и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра / А.Г. Березин, О.М. Ромашов, С.В. Яковлев и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т.48, №7. - С.5-11.

108. Хламидийные поражения дыхательных путей / А.Л. Поздняк, Ю.В. Лоб-зин, С.Н. Сидорчук и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни.2002. №5. - С.46-53.

109. Христолюбова Е.Н., Волкова Л.И. Анализ пневмоний больных, умерших на дому // Клинич. медицина. 2001. - Т.79, №7. - С.46-49.

110. Черненькая Т.В., Богданов М.Б. Современные проблемы и задачи микробиологической лаборатории многопрофильной больницы // Клинич. лаб. диагностика. 2000. - №2. - С.33-36.

111. Чижман М. Этиология внебольничной пневмонии и резистентность к антимикробным препаратам основных возбудителей инфекций дыхательных путей: европейский взгляд // Клинич. микробиол. антимикроб, химиоте-рап. 2003. - Т.5, №3. - С.3-8.

112. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2000. - Т.8, №17. - С.727-729.

113. Чучалин А.Г. Белая книга пульмонологии. — М., 2003. — 73 с.

114. Чучалин А.Г. Концепция развития пульмонологической помощи населению Российской Федерации (2004-2008) // Пульмонология. 2004. - №1. -С.34-37.

115. Чучалин А.Г. Пневмония. М.: Экономика и информатика, 2002. - 180 с.

116. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств //Consilium medicum. —2002. — Т.4., №12. — С.12—21.

117. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Пневмония. М.: МИА, 2006. - 464с.

118. Эффективность и безопасность профилактики инфекций респираторного тракта азитромицином в организованном коллективе / И.А. Гучев, О.И. Клочков, Г.В. Иваница и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2004. -Т.49, №8-9. С.34-42.

119. Ютанова Н.С. Клиническая эффективность кларитромицина в лекарственной форме с замедленным высвобождением при внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49, №3. - С. 17-21.

120. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия тяжелой пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т.45, №6. - С.40-43.

121. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия осложненной пневмонии // Пульмонология. 2006. - Т.8, №1. - С. 12-22.

122. Яковлев С.В. Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии // Пульмонология. — 2002. №3. — С.123-128.

123. МО.Яковлев С.В., Ромашов О.М., Проценко Д.Н. Значение цефепима в лечении госпитальной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. -Т.48, №7. — С.30-36.

124. Яковлев С.В. Современное значение цефалоспоринов в стационаре // Русский медицинский журнал: РМЖ. 2005. - Т.13, №10. - С.1025-1028.

125. American Society for Microbiology / R.S. Blosser, D.F. Sabm, C. Tbomsberry et al. // 43rd ICAAC Abstracts. 2003. - Sept. 14-17. - P. 133.

126. A multicenter surveillance of resistance in S. pneumoniae and S.pyogenesstrains and development of a LightCycier RCR method for rapid detection ofmacrolid resistance / A. Lahham, C. Franken, N. Neuberger et al. // ISPPD-4 th

127. International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, Helsinki (Finland), May 9-13,2004), Helsinki, 2004. P. 120.

128. Anatomical location determines the distribution and function of dendritic cells and other APCs in the respiratory tract / C. Gamier, L. Filgueira, M. Wikstrom et al. //J. Immunol. -2005. Vol.175, №3. -P.1609-1618.

129. Antibacterial resistance among children with community-acquired respiratory tract infections (PROTEKT 1999-2000) // D. Felmingham, D.J. Farrell, R.R. Reinert et al. // J. Infect. 2004. - Vol.48. - P.39-55.

130. A rewiew of new fluoroquinolones. Focus on their use in respiratory tract infections / G. Zhanel, S. Fontaine, H. Adam et al. // Treat, respir. med. 2006. -Vol.5.-P.437-465.

131. Associations between empirical antimicrobial therapy at the hospital and mortality in patients with severe community-acquired pneumonia / J. Rello, M. Catalan, E. Diaz et al. //Intensive care med. -2002. Vol.28. -P.1030-1035.

132. Bartlett J. Management of respiratory tract infections. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-100 c.

133. Bartlett J.G. 2005-06 Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2004. - 349 c.

134. Bauer T.T., Monton C, Torres A. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia and controls // Thorax. -2000. Vol.55, №1. -P.53-58.

135. British Thoracic Society Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults // Thorax. 2001. - Vol.56., №4. — P. 1-64.

136. Chlamydia pneumoniae resists antibiotics in lymphocytes / H. Yamaguchi, H. Friedman, M. Yamamoto M. et al. // Antimicrob. agents chemother. —2003. Vol.47, №6. - P.1972-1975.

137. Clark J.P., Langston E. Ketolides: a new class of antibacterial agents for treatment of community-acquired respiratory tract infections in a primary care setting // Mayo. clin. proc. 2003. - Vol.78. - P. 1113-1124.

138. Clonal Dissemination of Macrolide-Resistant and Penicillin-Susceptible Serotype 3 and Penicillin- Resistant Taiwan 19F-14 and 23F-15 Streptococcus pneumoniae Isolates in Japan: a Pilot Surveillance Study / Kei Kasahara, Koichi Mae

139. Maeda, Keiichi Mikasa et al. // J. Clin, microbiology. 2005. - Vol.43, №4. -P.1640-1644.

140. Community-acquired pneumonia: development of a bedside predictive model and scoring system to identify the aetiology / A. Ruiz-Gonzales, M. Falguera, M. Vives et al. //Respir. med. 2000. - Vol.94, №5. -P.505-510.

141. Community Prescribing and Resistant Streptococcus pneumoniae II G. Bar-kai, D. Greenberg, E. Dreifiiss et al. // Emerging inf. dis. 2005. - Vol.11, №6. - P.829-836.

142. Community-acquired pneumonia: impact of immune status / L.M. Mundy, P.G. Auwaerter, D. Oldach et al. // Am. J. respir. crit. care med. 2001. — Vol.152.-P.1309.

143. Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired pneumonia in Adults / L.A. Mandell, R.G. Wunderink, A. Anzueto et al. // Clin, infect, dis. 2007. - Vol.44. - P.27-72.

144. Craven D.E., Palladio R., McQuillen D.P. Healthcare-associated pneumonia in adults: management principles to improve outcomes // Infect, dis. North. Am. 2004. - Vol. 18. - P.939-962.

145. Cuchna B.A. Pneumonia in the elderly // Drugs today. 2000. - №36. -P.785-791.

146. Cuchna B.A. Pneumonia in the elderly // Clin, microbiol. infect. 2001. -Vol.7.-P.581-588.

147. Differential survival CD4 and CD8 T cells / C. Fereira, T. Barthold, S. Garcia et al. // Ibid. 2000. - Vol.165. - P.3689-3694.

148. Defming community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study / W.S. Lim WS, M.M. van der Eerden, R. Laing R et al. // Thorax. 2003. - Vol.58. - P.377-382.

149. Dorca J., Padrones S., Manresa F. Macrolides and lower respiratory tract infectios // Eur. respir. mon. 2004. - Vol.28. - P.78-93.

150. Evidence for clonal spread of levofloxacin resistance in invasive Streptococcus pneumoniae in the United States / W.R. Pletz, Mathias Lesley,th

151. McGee James, et al. // ISPPD-4 (4 International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, Helsinki (Finland), May 9-13, 2004). -Helsinki, 2004.-P.65.

152. Ewig S., Schafer H., Torres A. Severity assessment in community-acquired pneumonia // Eur. respir. J. 2000. - Vol.16. - P.l 193-1201.

153. Factors associated with unknown aetiology in patients with communiti acquired pneumonia / S. Ewig, A. Torres, J. Angrill et al. // Eur. respir. J. — 2002.- Vol.20.-P.1254-1262.

154. File Jr.T.M. The epidemiology of respiratory tract infections // Semin. respir. infect. 2000. - Vol.15, №3. - P. 184-194.

155. File T.M., Tan S. International guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia in adults: the role of macrolides // Drugs. — 2003. — Vol.63.- P.181-205.

156. File Jr.T.M. Clinical efficacy of newer agents in short-duration therapy for community-acquired pneumonia // Clin, infect, dis. 2004. - Vol.39, Suppl.3. -P. 159-64.

157. Involvement of dendritic cell subsets in the induction of oral tolerance and immunity / M. Fleeton, N. Contractor, F. Leon et al. // Ann. N Y Acad. Sci. -2004. — Vol.1029. P.60-65.

158. Gatermann S., Bauer T.T. P-Lactams and the Lung // Eur. respir. mon. 2004.- Vol.28. -P.64-77.

159. Genetic characterization of rifampicin-resistant Streptococcus pneumoniae isolated in Spain (1990-2003) / M.J. Ferrandiz, C. Ardanuy, J. Linares et al. //jL

160. PPD-4 (4 International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, Helsinki (Finland), May 9-13, 2004). Helsinki, 2004. - P. 126.

161. Green D.S., San Pedro G.S. Empiric therapy of community-acquired pneumonia // Semin. respir. infect. 2000. - Vol.15, №3. - P.227-233.

162. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead, F. Blasi F, S. Ewig et al. // Eur. respir. J. 2005. - Vol.26. -P.l 138-1180.

163. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention //Am. J. respir. crit. care med. 2001. - Vol.163. -P.1730- 1754.

164. Hsueh P.R. Decreasing rates of resistance to penicillin, but not erythromycin, in Streptococcus pneumoniae after introduction of a policy to restrict antibiotic usage in Taiwan // Clin, microbiol. infect. 2005. - Vol.11. - P.925-927.

165. Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infections in children with wheezing / S. Esposito, F. Blasi, L. Fioravanti et al. // Eur. respir. J. 2000. - Vol.16. - P.l 142-1146.

166. Involvement of dendritic cell subsets in the induction of oral tolerance and immunity / M. Fleeton M, N. Contractor, F. Leon et al. // Ann. N Y Acad. Sci. 2004, - Vol.1029. - P.60-65.

167. Klugman K.P., Lonks J.R. Hidden epidemic of macrolide-resistant pneumococci // Emerging inf. dis. 2005. - Vol.11, №6. - P.802-806.

168. Kohlmeier J.E., Woodland D.L. Memory T cell recruitment to the lung airways // Curr. opin. immunol. 2006. - Vol.18, №3. - P. 357-362.

169. Lefrancois L., Puddington L. Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes fight to maintain the status quo // Ann. rev. immunol. 2006. - Vol.24. -P.681-704.

170. Mandell L.A. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infections Diseases Society and the Canadian Thoracic Society // Clin. infect, dis. 2000. -Vol.31. -P.383-421.

171. Metlay J.P., Fine M.J. Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia // Ann. intern, med. 2003. - Vol.138. -P.109-118.

172. Mihaila-Amrouche L., Bouvet A., Loubinoux J. Clonal spread of emm Type 28 isolates of Streptococcus pyogenes that are multiresistant to antibiotics // J. clin. microb. 2004. - Vol.42, №8. - P.3844-3845.

173. Mills G.D., Oehley M.R., Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community-acquired pneumonia: meta-analysis // B.M.J. 2005. - Vol.330. -P.456-464.

174. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries / B. Henriques, M. Kalin, M. Kaku et. al. // J. infect, dis. -2000. Vol.l82, №3. - P.833-839.

175. Moore T.A., Standiford T.I. Cytokine immunotherapy during bacterial pneumoniae: from benchtop to bedside // Semin. respir. infect. 2001. - Vol.16, №1. — P.27-37.

176. Penicillin-resistant and intermediate Streptococcus pneumoniae in Saudi Arabia / A.M. Shibl, A.O. Osota, N.V. Kasheeh et al. // J. Chemotherapy. 2000. -Vol.12.-P.134-137.

177. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America / J.G. Bartlett, R. Breiman, L. Mandell et al. // Clin, infect, dis. 2000. - Vol.31. - P.347-382.

178. Roberts A.D., Woodland D.L. Effector memory CD8+ T cells play a prominent role in recall responses to secondary viral infection in the lung // J. Immunol. — 2004. Vol.172, №11.- P.6533-6537.

179. Schito G.C., Marchese A.The impact of antibiotic resistance in the management of lower respiratory tract infections // Eur. respir. mon. — 2004. — Vol.28. P.131-140.

180. Seif-medication with Antimicrobial Drugs in Europe / L. Grigoryan, F.M. Haaijer-Ruskamp, G.M. Burgerhof et al. // Emerging inf. dis. 2006. -№12. - P.452-459.

181. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004. — №125. -P.41-51.

182. Ten-year review of invasive pneumococcal diseases in chidren and adults from Uruguay: clinical spectrum, serotypes, and antimicrobial resistance / M. Hortal, T. Camou, R. Palacio et al. // Int. J. infect dis. 2000. - Vol.4., Suppl.2. -P.91-95.

183. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia / P.M. Houck, D.W. Bratzler, W. Nsa et al. // Arch, intern, med. 2004. - Vol.164. - P.637-644.

184. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza / A. Karlstrom, K.L. Boyd, B.K. English, J.A. McCullers // J. infect, dis.-2009.-Vol.199, №3.-P.311-319.

185. Tsirogianni A.K., Moutsopoulos N.M., Moutsopoulos H.M. Wound healing: immunological aspects // Jujury. 2006. - Vol.37. - P.5-12.i

186. Woodhead M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns // Eur. respir. J. — 2002. Vol.20. - P.20-27.

187. Zbanel G.G. Targeting the problem of macrolide-resistant S.pneumoniae // Curr. Issue Macr. Ther. Medi: Media, 2004. P. 1-4.

188. Zuercher A.W. Upper respiratory tract immunity // Viral, immunol. 2003. -Vol.16, №3.-P.279-289.