Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современный подход к лечению послеоперационной боли у онкологических больных

Направахрукописи

Тен Игорь Александрович

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2005

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗиСР РФ (директор института - академик РАМН Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН В.Ф.Касаткин

доктор медицинских наук О.И.Кит

доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Пржедецкий

доктор медицинских наук, профессор В.М.Женило

Ведущая организация: Воронежская государственная

медицинская академия им. Н.Н.Бурденко

Защита состоится « 25 » марта_2005 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗиСР РФ (344037, г. Ростов-на- Дону, ул. 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского института МЗиСР РФ.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета. доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние годы существенно вырос интерес к проблеме послеоперационной боли и способам борьбы с ней. Это обусловлено тем, что, несмотря на значительный арсенал средств и методов, которыми располагает современная анестезиология, качество послеоперационного обезболивания на рубеже XXI века остается неудовлетворительным (Лебедева Р.Н. и соавт., 1996; Осипова Н.А., и соавт., 1999; Semple P., 1991; Richmond С. et al., 1993). По мнению разных авторов (Church J., Lodge D., 1990; Harmer M., Davies К. 1998; Neugebauer E., Hempel K., 1998; Chauvin M., 1999), от выраженного послеоперационного синдрома страдают от 30 до 75% пациентов. При этом средняя интенсивность боли на протяжении первых суток после операции достигает 60% от максимально возможной (Kuhn S. et al., 1990; Verlaecki M. et al., 1997). Известно, что неадекватное послеоперационное обезболивание является причиной развития патологического синдромокомплекса, существенно влияющего на исход хирургического лечения.

Оптимального способа послеоперационного обезболивания в настоящее время нет. Все известные методы, в том числе и самые современные, наряду с определенными преимуществами обладают и серьезными недостатками. Основным же недостатком, на наш взгляд, является вторичность послеоперационной анальгезии по отношению к развившемуся болевому синдрому, основой которого является индуцированная хирургической травмой гиперактивация ноцицеп-тивных структур центральной нервной системы (ЦНС).

Согласно современным представлениям о механизмах боли, всякое хирургическое воздействие способно вызывать длительные и стойкие изменения функций сегментарных и супрасегментарных ноцицептивных структур ЦНС (центральная и периферическая сенситизация), следствием чего является развитие ги-перальгезии, проявляющейся формированием интенсивного болевого синдрома и увеличением потребности в анальгетиках (Woolf C.J., Wall P.D., 1986; McQuay H., Dickenson A., 1990; Kalso E. et al., 1992; d'Amours R. et al., 1998).

Большинство критических замечаний направлено против традиционного подхода к терапии боли, который состоит во внутримышечном введении фиксированных доз наркотических анальгетиков по строго определенной схеме или в назначении по необходимости.

Лечение морфином и его аналогами в большинстве случаев дает хороший результат и по качеству обезболивания именуется «золотым стандартом» (Pastemac G.W., 1993). Однако их действие сопровождается различными побочными эффектами, нередко ухудшающими, и без того тяжелое, состояние онкологического больного, наиболее опасными являются депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга (в частности дыхания), спастические нарушения моторики кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря.

Морфин противопоказан ослабленным и истощенным больным, с сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, в преклонном возрасте, что в большей степени относится к больным с онкологической патологией (Осипова Н.А., 1999).

Выраженность и длительность анальгетического эффекта опиоидов определяется концентрацией и временем удержания их в крови, что четко коррелирует с изменениями на электроэнцефалограмме (Mathler L.E., 1987). Таким образом, изменяя фармакокинетические параметры, можно добиться усиления и удлинения анальгезии.

В течении ряда лет в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте академиком РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются методы лечения онкологических больных, основанных на введении лекарственных веществ на аутосредах организма и направленных на снижение побочных эффектов в сочетании с повышением эффективности их специального действия. Показано изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств химиоп-репаратов (Владимирова Л.Ю., 2000; Солдаткина Н.В., 2000), препаратов для проведения наркоза (Шульга А.В., 2000), введенных на аутокрови и аутоплазме.

Учитывая необходимость совершенствования лечения болевого синдрома у онкологических больных, и опираясь на успешный опыт указанных мето-

дов, нами предложено использовать аутоплазму, как среду для введения анальгетиков.

Целью проведенного исследования явилось улучшение результатов обезболивания онкологических пациентов в раннем послеоперационном периоде, путем снижения дозы применяемого наркотического препарата при одновременном увеличении времени его фармакологического действия и снижения побочных эффектов за счет использования аутоплазмы как среды для его введения.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. разработать и апробировать способ послеоперационного обезболивания больных, перенесших обширные торако-абдоминальные вмешательства, путем использования аутоплазмы, как среды, для введения наркотического анальгетика;

2. изучить новые фармакокинетические свойства морфина введенного в организм на аутоплазме;

3. исследовать респираторный мониторинг в раннем послеоперационном периоде в зависимости от применяемого способа введения морфина;

4. исследовать состояние ноцицептивных и антиноцицептивных систем организма пациента в раннем послеоперационном периоде в зависимости от способа введения морфина.

Научная новизна работы

В диссертации впервые предложен оригинальный способ введения наркотических анальгетиков на аутоплазме больного. Изучена фармакокинетика морфина, введенного на аутоплазме.

Впервые разработан и применен в клинике способ лечения болевого синдрома у онкологических больных (решение о выдаче патента РФ по заявке на изобретение № 2002117982/14 (018926) от 5.02.2004), позволяющий эффективно купировать болевой синдром в раннем послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы

В практику анестезиологов-реаниматологов внедрен способ, разработан-

ный в рамках созданного академиком РАМН Ю.С. Сидоренко направления Ростовской онкологической школы по введению лекарственных препаратов на аутосредах организма, сокращающий число побочных отрицательных эффектов действия морфина при удлинении и сохранении всех его положительных свойств, что позволяет добиться оптимального качества обезболивания.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный способ обезболивания пациентов морфином, введенном на аутоплазме внедрен в практическую работу Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ), хирургических клиник Ростовского государственного медицинского университета (РГМУ), кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансера г. Ростова-на-Дону, г. Таганрога. Обучено 4 специалиста на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Онкологические больные требуют особого подхода к послеоперационному обезболиванию в связи с большой длительностью и травматичностью радикальных вмешательств.

2. Введение морфина на аутоплазме изменяет его фармакокинетику, что позволяет добиться в клинике сокращения отрицательных побочных эффектов на фоне увеличения длительности обезболивания за счет снижения объема распределения введенной дозы и, следовательно, более длительного сохранения терапевтической концентрации анальгетика в крови.

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 10 февраля 2005 г.

Публикации: материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающе-

го 17 отечественных и 112 зарубежных источников. Работа содержит 48 таблиц и 33 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основе работы лежит анализ непосредственных результатов оперативного лечения 112 больных раком среднегрудного отдела пищевода, которые были радикально оперированы в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 1994 по 2004 гг. Всем пациентам была выполнена операция типа Льюиса. В контрольной группе больных применялась традиционная схема обезболивания, заключавшаяся во внутримышечном введении 1-2 мл (в зависимости от массы тела и потребности) 1% раствора морфина каждые 4 часа (но не более 50 мг в сутки). В основной группе обезболивание осуществляли по разработанной в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте методике: 1% раствор морфина в дозе 0,14мг/кг смешивали с аутоплазмой больного и после инкубации вводили внутривенно.

Шестидесяти двум пациентам основной группы были выполнены радикальные операции одномоментной резекции и пластики пищевода (операция типа Льюиса) по поводу рака с 1999 по 2004 годы. Большинство пациентов относились к возрастной группе с 51 до 60 лет (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных основной группы по возрасту (п = 62)

Возраст больных, лет Количество

абсолютное число процент

39-40 6 9,68

41-50 16 25,81

51-60 32 51,61

61-10 8 12,90

ВСЕГО: 62 100,00

Мужчин было больше, чем женщин (табл. 2).

Распределение больных основной группы по полу и возрасту (п = 62)

Возраст больных, лет Мужчины Женщины

абс.число % абс. число %

39-40 4 6,45 2 3,23

41-50 8 12,90 8 12,90

51-60 22 35,49 10 16,13

61-70 4 6,45 4 6,45

Всего: 38 61,29 24 38,71

Распределение удаленных препаратов согласно V издания классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза по стадии заболевания представлено в таблице 3.

Таблица 3

Распределение удаленных опухолей по стадии (согласно V издания классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза) (п = 62)

Стадия TNM Число больных Процент

Стадия 11А Т2^М0 4 6,45

Т3М0М0 11 17,74

Стадия 11В Т1М1М0 6 9,68

Т2^М0 10 16,13

9 14,52

Стадия III Т4М,М0 10 16,13

Т4М,М0 12 19,35

Всего: 62 100,0

При гистологическом исследовании чаще всего диагностировался уме-реннодифференцированный плоскоклеточный рак (табл. 4).

Гистологическая структура удаленных опухолей пищевода в основной группе больных (п = 62)

Степень дифференцировки опухоли Абсолютное число больных Процент

Высокодифференцированный плоскоклеточный рак 18 29,03

Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак 24 38,72

Низкодифференцированный плоскоклеточный рак 12 19,35

Недифференцированный рак 8 12,90

Всего: 62 100,0

Больше половины больных основной группы поступали в стационар с сопутствующей патологией (табл. 5).

Таблица 5

Сопутствующая патология в основной группе больных (п = 62)

Сопутствующее заболевание Абсолютное число больных Процент

Ишемическая болезнь сердца 4 6,45

Нарушение сердечного ритма 4 6,45

Гипертоническая болезнь I стадии II стадии III стадии 6 4 3 9,68 6,45 4,84

Постинфарктный кардиосклероз 4 6,45

Варикозное расширение вен ниж- 6 9,68

них конечностей

Пиелонефрит 2 3,23

Хронические заболевания легких 6 9,68

Всего: 39 100,0

Заболевания сердечно-сосудистой системы чаще всего осложняли течение рака пищевода у пациентов основной группы.

Пациенты контрольной группы были оперированы в период с 1994 по 1998 гг. Для их обезболивания использовали традиционную схему введения морфина (1-2 мл 1% раствора морфина каждые 4 часа, но не более 50 мг в сутки). Большинство, из 50 пациентов контрольной группы, были старше 51 года (табл. 6).

Таблица 6

Характеристика больных контрольной группы по возрасту (п = 50)

Возраст больных, лет Количество

абсолютное число процент

39-40 8 16

41-50 12 24

51-60 21 42

61-70 9 18

ВСЕГО: 50 100,00

В контрольной группе мужчин было больше, чем женщин (табл. 7).

Таблица 7

Распределение больных контрольной группы по полу и возрасту (п = 50)

Возраст больных, лет Мужчины Женщины

абс. число % абс. число %

39-40 6 12 2 4

41-50 7 14 5 10

51-60 13 26 8 16

61-70 3 6 6 12

Всего: 29 58 21 42

Распределение пациентов по стадии заболевания представлено в таблице 8.

Распределение удаленных опухолей по стадии (согласно V издания классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза) (п = 50)

Стадия TNM Число больных Процент

Стадия IIA T N M 3 6

T3N0M0 2 4

Стадия IIB T1N1M0 4 8

T2N1M0 6 12

T3N1M0 14 28

Стадия III T4N1M0 13 26

T4N1M0 8 16

Всего: 50 100,0

Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак чаще всего диагностировался при исследовании удаленных препаратов (табл. 9).

Таблица 9

Гистологическая структура удаленных опухолей пищевода в контрольной группе больных (п = 50)

Степень дифференцировки опухоли Абсолютное число больных Процент

Высокодифференцированный плоскоклеточный рак 12 24

Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак 20 40

Низкодифференцированный плоскоклеточный рак 11 22

Недифференцированный рак 7 14

Всего: 50 100,0

Сопутствующая патология, имевшаяся у больных контрольной группы, представлена в таблице 10.

Сопутствующая патология в контрольной группе больных (п = 50)

Сопутствующее заболевание Абсолютное число больных Процент

Ишемическая болезнь сердца 3 6

Нарушение сердечного ритма 2 4

Гипертоническая болезнь

I стадии 2 4

II стадии 5 10

III стадии 1 2

Постинфарктный кардиосклероз 4 8

Варикозное расширение вен ниж- 3 6

них конечностей

Пиелонефрит 2 4

Хронические заболевания легких 5 10

Всего: 27 54

В контрольной группе также преобладали пациенты с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы.

Традиционно применяемый метод терапии сильной боли состоит во внутримышечном введении фиксированных доз наркотических анальгетиков (морфин и его аналоги) по строго определенной схеме или в назначении по необходимости (ВОЗ 1986 г). Однократная доза морфина 1% составляет 1-2 мл (10-20 мг), высшая суточная доза 5 мл (50 мг), интервал между введениями 4-5 часов, длительность эффекта 3-5 часов (Машковский М.Д., 1997).

Лечение опиатами в большинстве случаев дает хороший эффект обезболивания, однако сопровождается различными побочными эффектами, нередко осложняющими и без того тяжелое состояние больного. Морфин усиливает тонус гладкой мускулатуры кишечника и вызывает спазм сфинктеров, что вызывает существенную задержку акта дефекации (на 10-12 часов), в результате

спазма желчевыводящих путей и сфинктера Одди давление в общем, желчном протоке возрастает в 8-10 раз. У 40% пациентов отмечается тошнота, у 16% -рвота. Под влиянием морфина в обычной дозировке стимулирующий эффект СОг на дыхание уменьшается на 60-70%, развивается брадипноэ, гиповентиля-ция, минутный объем дыхания остается сниженным в течение 4-5 часов.

Морфин противопоказан ослабленным и истощенным больным, с сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, в преклонном возрасте, что в большей степени относиться к больным с онкологической патологией.

Характерным свойством опиатов является развитие физической и психической зависимости от наркотика, а также резистентности к ним. Это выражается в том, что спустя незначительное время первоначальной дозы оказывается недостаточной для получения обезболивания (она может возрастать в десятки раз и достигать 1-2 г в сутки) и (или) действие ее укорачивается.

Исхода из этого, традиционный способ применения наркотических анальгетиков нельзя признать оптимальным с позиций медицинских, социальных и экономических.

Для улучшение результатов обезболивания онкологических больных, путем снижения дозы вводимого наркотического препарата (морфин и его аналоги) при одновременном увеличении времени их фармакологического действия и снижения побочных эффектов, был разработан способ, заключавшийся в применении аутоплазмы как среды для введения наркотических анальгетиков.

Аутоплазму получали после дискретного плазмофереза на крестовидной центрифуге РС-06 полученной из локтевой вены аутокрови на Гемакон 500/300 со стабилизирующей средой цитрат натрия в соотношении 1:4, в режиме 2000 об/мин, 20 мин при 22°С.

В 100 мл плазмы добавляли морфина 1% 0,14мг/кг (1мл/70кг) и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Полученный препарат вводился внутривенно капельно в течение 15мин.

Результаты исследования

Исследование фармакокинетики морфина было проведено на 12 больных. Больным вводили внутривенно капельно в течение 15 мин морфин в дозе 14 мг/кг.

Вначале проводилась оценка начальной концентрации препарата в плазме крови в момент окончания капельной инфузии методом линейной экстраполяции. Эта начальная концентрация соответствует нулевому моменту времени однако, в дальнейших расчетах учтено, что этот момент соответствует 0,25 часа (то есть длительности внутривенной капельной инфузии).

Затем, на втором этапе проводилась оценка терминальной части фармако-кинетической (ФК) кривой (зависимости концентрации препарата от времени) после достижения максимума концентрации в плазме крови с помощью метода последовательного логарифмирования (получение параметров альфа- и бета-фазы).

На третьей фазе обработки данных проводилась оценка исходной части ФК кривой в процессе внутривенной капельной инфузии и получение ее параметров с использованием данных, полученных во второй фазе.

Нами была использована двухкамерная модель распределения морфина после внутривенной капельной инфузии последнего на аутоплазме, которая позволяет учесть изменения концентрации препарата в плазме крови и создает возможность для оценки параметров связывания с белками плазмы (рис. 1).

Рис. 1. Двухкамерная модель распределения морфина (С1-центральная камера, подразумевает внутреннюю среду организма — кровь и межтканевая жидкость, С2- периферическая камера- остальные ткани организма, КМ- константа скорости инфузии, К1/2, К2/1 - константы скорости распределения, скорости транспорта молекул лекарственного вещества из плазмы крови в ткани и обратно, Ке - константы скорости удаления молекул лекарственного вещества из плазмы крови, представляющий собой суммарный результат элиминации почками и метаболизма в печени).

На четвертой фазе обработки данных была проведена оценка параметров всасывания исходной части ФК кривой после окончания капельной инфузии препарата. Для этого использовалась разработанная нами двухкамерная фарма-кокинетическая модель с учетом транспорта морфина из аутоплазмы в плазму крови (центральная камера модели) и переноса препарата из плазмы крови в другие ткани организма (периферическая камера модели), а также, учитывающая элиминацию препарата из организма.

Расчет параметров 2-камерной ФК модели морфина дал результаты представленные на рисунке 2.

Рис. 2. Параметры 2-камерной ФК модели морфина.

На пятой фазе обработки данных был разработан модельный метод оценки связывания морфина с белками плазмы крови, который позволил оценить степень связывания морфина с помощью параметров центральной и периферической камеры фармакокинетической модели

На основании исследования фармакокинетики морфина, введенного на аутоплазме, были сделаны следующие выводы:

1. Изучена фармакокинетика морфина после внутривенного капельного введения р-ра морфина 1% - 0,5мл (5мг) на 100 мл аутоплазмы в течение 15 мин. В результате установлено, что после окончания инфузии концентрация

морфина в плазме крови продолжала повышаться еще в течение 20 мин. (0,33 часа) с 92,17± 1,53 нг/мл, достигая своего максимального значения 292,1667± 1,5267 нг/мл (что почти в 3 раза превышает уровень в плазме крови в момент завершения инфузии).

2. Установлены следующие фармакокинетические параметры, характеризующие особенности фармакокинетики морфина: всасывание t1/2ka=0,2100±0,0032 час; распределение 11/2в1=0,5215±0,041 час; элиминация й/2М=6,1282±0,649 час; кажущийся объем распределения У1=33,9352± 0,4351 л; константы скоростей модели: ке=0,3020± 0,0245 час-1; к21=0,6064± 0,0698 час-1; к12=0,6444 ±0,0541 час-1; клиренс общий плазматический СЬ1=10,2018± 0,7854 л/час; площадь под кривой AUC1=527,2993± 45,6362нг час/мл; среднее время удержания MRT1=8,0353 ±0,8720 час.

3. Установлено, что повышение концентраций после окончания инфузии обусловлено 2 факторами - это депонирование морфина на белках плазмы крови (связывание с белками плазмы).

4. Разработан модельный метод определения степени связывания морфина с белками аутоплазмы крови больных, использование которого позволило оценить эту степень: она составила 46,69±1,88 %.

Среднее значение длительности ИВЛ в послеоперационном периоде у больных основной группы соответствовало 12,4±0,2 часов, а у пациентов контрольной группы - 14,5+0,3 часов. У 2 больных основной группы и у 14 пациентов контрольной группы ввиду отрицательного теста на спонтанное дыхание длительность ИВЛ в послеоперационный период превышала 12 часов. Время восстановления самостоятельного дыхания после экстубации у больных основной группы колебалось в пределах 25-37 минут, в среднем составив 28,6±0,6 мин. У пациентов контрольной группы время восстановления самостоятельного дыхания в среднем соответствовало 46,8±0,8 мин. У 3 больных основной группы после экстубации низкая минутная вентиляция, низкие показатели нейро-респираторного драйва, частоты дыхания и дыхательного объема послужили основанием перехода на вспомогательную вентиляцию легких. Среди пациен-

тов контрольной группы на вспомогательную вентиляцию легких были переведены 6 человек.

Анализ изменений газообмена у больных основной группы в первые часы после операции выявил достоверное увеличение индекса оксигенации, снижение индекса повреждения легких и альвеолярно-артериальной разницы оксигенации (табл. И). При этом в первые 12 часов после операции у больных основной группы, находящихся на ИВЛ, значения фракционного содержания кислорода, пикового давления на вдохе и конечного давления на выдохе снижались.

Таблица 11

Изменение параметров вентиляции легких у больных основной группы в пер-

вые часы после операции

Показатель Часы послеоперационного периода

1-й час 6-й час 9-й час

FiO2 0,84 ±0,04 0,71 ± 0,03* 0,51 ±0,02*

Пиковое давление на вдохе (Pip), мм вод.ст. 37,13 ± 0,82 31,92 ±1,04* 26,9 ± 0,75*

Давление в конце выдоха (PEEP), мм вод.ст., 8,98 ±0,33 7,25 ± 0,42* 3,1 ±0,42*

Индекс оксигенации, ИО, мм рт.ст. 116,89 ±3,7 149,21 ± 2,7* 219,71 ±2,14*

Индекс повреждения легких, ИПЛ 3,97 ±0,23 2,99 ± 0,49* 1,67 ±0,05*

Альвеолярно-артериальная разница оксигенации, мм рт.ст. 461,5 ±19,56 364,79 ±15,72* 241,37 ±13,59*

Примечание: * - достоверно по сравнению с 1-м часом после операции (р<0,05).

Углубленный анализ динамики параметров ИВЛ у больных контрольной группы показал, что поддержание адекватной оксигенации требовало сохранения высоких уровней пикового давления на вдохе, конечного давления на выдохе и что являлось дополнительным повреждающим фактором для легких.

У больных контрольной группы повышенные значения поддерживающего давления при ВВЛ, низкие значения нейрореспираторного драйва, повышенное содержание углекислого газа в выдыхаемом воздухе в конце выдоха свидетельствовали о более выраженном центральном угнетении дыхательного центра, чем у пациентов основной группы. Угнетение нейрореспираторного драйва наиболее выражено было сразу после операции. Кроме того, с окончанием операции ослаблялась стрессовая стимуляция ЦНС, что тоже влияло на центральное угнетение дыхания. Иногда экстубация может привести к снятию стимулирующего влияния интубационной трубки и опасной гиповентиляции. Основным физиологическим следствием центрального угнетения дыхания морфином является нарушение адекватной альвеолярной вентиляции, гипоксемия и респираторный ацидоз. Ухудшаются вентиляционно-перфузионные отношения, увеличивается доля мертвого пространства в дыхательном объеме. Все это приводит к нарастанию артериальной гипоксемии и гиперкапнии. Компенсаторные возможности организма в этот период ограничены, поэтому изменения газового состава крови наступают быстро и в скором времени влекут за собой угрожающие расстройства гемодинамики и сердечного ритма.

В связи с этим, у больных основной и контрольной групп на следующем этапе изучали отличия дыхательной функции крови по эритроцитарному звену и по показателям газового состава.

У больных основной группы по сравнению с контрольной были отмечены повышенные значения напряжения кислорода в артериальной крови и сатурации кислородом гемоглобина смешанной венозной крови, начиная с первых послеоперационных суток (табл. 12). Напряжение кислорода в смешанной венозной крови и сатурация гемоглобина в артериальной крови у больных основной группы по сравнению с контрольной имели повышенные значения во 2-е и 3-й сутки после операции. У больных контрольной группы напряжение углекислого газа крови и альвеолярно-артериальная разница оксигенации была выше по сравнению с основной группой.

Показатели газового состава крови у экстубированных больных основной группы в первые трое суток после операции

Показатель Сутки послеоперационного периода

1-е 2-е 3-е

рО2 в артериальной крови, мм рт.ст. 68,6±3,11 84,7+2,32* 88,1+2,43*

рО2 в смешанной венозной крови, мм рт.ст. 28,4+1,91 31,3+1,64 32,7+1,72

Сатурация гемоглобина кислородом в артериальной крови, % 92,8±0,67 96,0+0,43* 97,4+0,57*

Сатурация гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови, % 68,5+1,20 72,4+1,01* 75,6+1,42*

рСО2 в артериальной крови, мм рт.ст. 47,2 ±1,08 41,6 +1,37* 37,5 +1,42*

Альвеолярно-артериальная разница оксигенации, мм рт.ст 26,2 ±2,53 16,6 +1,12* 15,4 +1,17*

Примечание: * - достоверно по сравнению с 1-ми послеоперационными сутками (р<0,05).

До операции у больных сравниваемых групп различий состояния кислородного баланса отмечено не было. В динамике у больных основной группы содержание кислорода в крови, доставка кислорода к тканям повышались, уровень утилизации кислорода незначительно снижался к 3-м суткам после операции. У больных контрольной группы несмотря на повышение доставки кислорода, развиваемое к 3-м суткам после операции, потребление и уровень утилизации кислорода снижались.

У больных основной группы в ранний послеоперационный период по сравнению с пациентами контрольной группы содержание кислорода в крови и его доставка были выше, а потребление кислорода и его утилизация ниже. Следовательно, у больных основной группы доставка кислорода к тканям несколько превосходила потребности.

Итак, у больных раком пищевода проведение анальгезии морфином на ау-топлазме после выполнения операции Льюиса по сравнению со стандартным обезболиванием приводило к более ранней экстубации, сокращению числа больных с длительной ИВЛ и ВВЛ, возможности проведения ИВЛ в более щадящем режиме по нагрузке давлением, меньшему угнетению дыхательного центра, повышению напряжения кислорода в крови, его содержания и доставки к тканям, снижению выраженности гиперкапнии, альвеолярно-артериальной разницы кислорода, повреждения легких. Таким образом, введение морфина на аутоплазме способствовало снижению выраженности центрального угнетения дыхания в раннем послеоперационном периоде и повышению дыхательной функции крови.

Исследование состояния ноцицептивных и антиноцицептивных систем (табл. 13) производили методом ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР). По мнению большинства современных исследователей ноцицептивный флек-сорный рефлекс важен, прежде всего, тем, что позволяет объективно количественно оценить порог боли у человека ^аМпш G. et а!., 2000).

Таблица 13

Динамика параметров НФР у больных основной группы в первые трое суток после операции

Параметры НФР Сутки послеоперационного периода

1-е 2-е 3-е

Порог рефлекса, мА 8,7±0,2 10,1+0,3* 11,0+0,1*

Порог боли, мА 7,1+0,4 8,6±0,2* 9,5+0,5*

Соотношение порога боли к порогу рефлекса 0,82±0,003 0,85+0,001 0,86+0,004*

Примечание: * - достоверные изменения показателей в динамике по отношению к 1-му дню послеоперационного периода при р<0,05

У больных основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы снижение пороговых характеристик НФР происходило в меньшей мере.

Таким образом, у больных двух групп в ответ на ноцицептивные влияния в первые сутки после операции активизировалась ноцицептивная система вследствие конкретных периферических ноцицептивных воздействий. Активность ноцицепции у больных основной группы была выражена меньше. В динамике раннего послеоперационного процесса у больных основной группы наблюдали повышение порогов НФР.

Данное обстоятельство свидетельствовало о том, что в ответ на ноцицеп-тивные влияния включалась антиноцицептивная система, постепенно повышая свою активность, что приводило к регрессу болевых ощущений, соответственно к нормализации порогов НФР. У больных контрольной группы активации ан-тиноцицептивной системы в первые трое суток после операции не привела к достоверному регрессу болевых ощущений.

По данным комплексного болевого опросника у больных основной и контрольной групп было выявлено, что у пациентов основной группы в первые сутки после операции по сравнению с больными контрольной группы имело место существенное снижение интенсивности боли, влияния боли на жизнь, степени аффективного дистресса, что достоверно повышало уровень самоконтроля и качества жизни пациентов.

Средняя интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в первые сутки после операции в основной группе составила 5,06 ± 0,7 балла, а в контрольной — 9 ±0,4 балла, что свидетельствовало о более выраженном проявлении болевых ощущений в контрольной группе.

Анализ исследования болевого симптома у больных основной и контрольной групп по опроснику Мак-Гилла показал, что пациенты контрольной группы были склонны выбирать большее число описательных характеристик боли, а также более тяжелые регистры интенсивности (табл. 14). Больные основной группы достоверно реже (р<0,05) выбирали тяжелые регистры интенсивности боли по сенсорной, аффективной и эвалюативной шкалам опросника.

Показатели комплексного болевого опросника у больных основной и контрольной групп в первые сутки после операции

N Шкалы комплексного Группа больных

болевого опросника основная контрольная

1 Шкала интенсивности боли, баллы 5,2±0,2* 7,1±0,4

2 Влияние боли на жизнь, баллы 4,3±0,5* 6,9±0,3

3 Самоконтроль, баллы 3,5±0,1* 5,9±0,4

4 Аффективный дистресс, баллы 3,1±0,3* 4,5±0,6

5 Поддержка значимого человека, баллы 5,8±0,4* 4,3±0,2

6 Снижение качества жизни (в %) 32,7±0,9* 44,9±1,2

В первые сутки после операции уровни реактивной и личностной тревожности у больных основной группы по сравнению с контрольной были ниже. Депрессивные проявления по опроснику Бека у больных основной группы были также значительно ниже в отличие от контрольной группы. Среди больных основной группы в первые сутки после операции низкий уровень реактивной тревожности имел место у 2% пациентов, средний уровень - у 68% больных и высокая реактивная тревожность была отмечена у 30% больных. Среди пациентов контрольной группы в первые послеоперационные сутки 34% человек имели средний уровень реактивной тревожности, а 66% - высокий уровень ситуационной тревоги. Таким образом, среди больных контрольной группы была отмечена большая встречаемость высокого уровня тревожности в ответ на операцию.

У больных основной группы реактивная тревожность и уровень депрессии достоверно снижались уже со 2-х суток после операции. У пациентов контрольной группы лишь к третьим суткам после операции несколько снизился уровень депрессии (на 13%, р<0,05), уровень личностной и реактивной тревожности оставались на прежних высоких уровнях.

Итак, у больных основной группы интенсивность болевых ощущений, их влияния на жизнь, сенсорный и оценочный компоненты боли, уровень депрессии и ситуационной тревожности были ниже по сравнению с контрольной группой. Это привело к повышению самоконтроля над ситуацией, более высокой самооценке участия окружающих в сложившейся ситуации, повышению качества жизни. Снижение порогов боли НФР у больных основной группы в первые сутки после операции с последующей нормализацией показателя свидетельствовало об адекватном реагировании антиноцицептивной системы.

Проблема послеоперационного обезболивания у больных с распространенными формами злокачественных новообразований является важнейшей для здравоохранения, поскольку облегчение страданий больного пациента — это одна из главных задач клинической медицины. Боль онкологического генеза снижает физическую и социальную активность, вызывает психоэмоциональные расстройства, приводит к регионарным и системным нарушениям микроциркуляции, является причиной вторичной иммунологической недостаточности и нарушения деятельности органов и систем. Такую боль называют патологической, поскольку она вызывает целый комплекс дезадаптивных реакций и представляет опасность, для организма в биологическом смысле. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (КАР, 1994), боль — это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое терминами такого повреждения. Боль всегда субъективна, ее конечная оценка определяется локализацией и характером повреждения, природой повреждающего фактора, психологическим состоянием человека и его индивидуальным жизненным опытом. Современные представления о механизмах развития боли, основанные на сложном взаимодействии ноцицептивной и антиноцицептивной систем, позволяют выбрать верную стратегию терапии боли у онкологических больных.

Важную роль в правильном выборе тактики лечения играют методы диагностики типа, причин и интенсивности боли онкологического генеза, а также контроль эффективности проводимых лечебных мероприятий.

На основании собственного опыта предлагаем использовать для лечения хронического болевого синдрома разработанный способ введения морфина на аутоплазме. Исследование действия морфина, введенного на аутоплазме, при болевом синдроме является актуальным и перспективным. Данная тема будет рассмотрена в последующих научных изысканиях.

ВЫВОДЫ

1.Разработан и апробирован способ послеоперационного обезболивания больных, перенесших обширные торакоабдоминальные вмешательства, путем использования аутоплазмы, как среды, для введения наркотического анальгетика.

2.Статистически значимо доказано (р<0,05) , что более длительное сохранение терапевтической концентрации морфина 8,03±0,8 часа обусловлено депонированием морфина на белках плазмы, в результате чего степень связывание с белками плазмы возросла до 46,69± 1,88%, объем распределения морфина понизился до 33,93±0,4литра и уменьшился общий плазматический клиренс до 10,2±0,7л/час.

3.Статистически значимо доказано (р<0,05), увеличение длительности безболевого периода до 6,2±0,7 часа и снижение среднесуточной дозы морфина при введении его на аутоплазме до 38,3±0,23 мг.

4.Статистически значимо доказано (р<0,05), что в раннем послеоперационном периоде у больных основной группы наблюдалось повышение порогов ноци-цептивного флексорного рефлекса (8,7+0,2 мА- 1-ые сутки; 10,1 ±0,3 мА 2-ые сутки; 11,0+0,1 мА 3-и сутки) и порога боли (7,1±0,4 мА - 1-ые сутки; 8,6±0,2 мА 2-ые сутки; 9,5±0,5 мА 3-и сутки) по сравнению с контрольной группой, где такая динамика отсутствовала (порог флексорного рефлекса: 7,5±0,5 мА -1-ые сутки; 7,7±0,2 мА 2-ые сутки; 7,9±0,2 мА 3-й сутки; порог боли: 5,9±0,6 мА- 1-ые сутки; 6,37+0,2 мА 2-ые сутки; 6,5+0,3 мА 3-й сутки).

5.Статистически значимо (р<0,05) доказано, что средняя интенсивность боли по визуально аналоговой шкале в первые сутки после операции была ниже

(5,06+0,7 балла) по сравнению с контрольной группой (6,9+0,4 балла), что свидетельствует о более выраженном проявлении болевых ощущений в контрольной группе. б.Статистически значимо (р<0,05) доказано, что применение разработанного способа позволило в 6,43 раз сократить число больных с длительностью искусственной вентиляции легких в послеоперационном периоде более 12 часов в основной группе по сравнению с контрольной, и в 1,5 раза сократило число больных со вспомогательной вентиляцией легких в послеоперационном периоде в основной группе по сравнению с контрольной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В раннем послеоперационном периоде рекомендуется выполнять обезболивание введением наркотических анальгетиков на аутоплазме.

2. Одновременно с забором крови из локтевой вены для последующего дискретного плазмоферреза рекомендуем вводить в центральный катетер соответствующего по объему количество плазмозамещающего раствора (10% раствор рефортана, полиглюкин).

3. Для дискретного плазмоферреза рекомендуем использовать крестовидную центрифугу РС-06, режим центрифугирования — 2000 об/мин, время центрифугирования - 20 мин, при 20 градусах по Цельсию.

4. В 50-100 мл аутоплазмы рекомендуем добавлять 0,501 мл морфина 1% с последующей инкубацией в течение 30 минут при 37°С. Полученный препарат целесообразно вводить внутривенно капельно в течение 15 минут.

5. При нестабильной гемодинамике рекомендуем использовать донорскую плазму в объеме 50-100 мл, либо альбумин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние метода анестезии на выраженность послеоперационного болевого синдрома у больных раком желудка // Известия ВУЗ. Северо-кавказкий регион. Естественные науки. 2005. Приложение №3. С. 35-38 (соавт. Касаткин В.Ф., Русакова Ю.С., Каймакчи О.Ю., Жилин В.Ф.).

2. Об изменении фармакокинетических параметров наркотических анальгетиков при введении их на аутоплазме для обезболивания онкологических больных // В сб. «Современные подходы к терапии больных распространенным раком отдельных локализаций». Ростов-на-Дону, 2005. С. 72-73 (соавт. Русакова Ю.С.).

3. Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных (патент РФ №2234327. Бюл. №23 от 20.08.04) (соавт. Сидоренко Ю.С.).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура "Таймс". Формат 60 х 84 / 16. 0бъем1,0 уч. - изд. л. Заказ № 439. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ "КОПИ ЦЕНТР-

344006, г. Ростов-на-Дону, Суворова, 19. тел. 247-34-88, 250-11-25

22

Актуальность темы. В последние годы существенно вырос интерес к проблеме послеоперационной боли и способам борьбы с ней. Это обусловлено тем, что, несмотря на значительный арсенал средств и методов, которыми располагает современная анестезиология, качество послеоперационного обезболивания на рубеже XXI века остается неудовлетворительным (Лебедева Р.Н. и соавт., 1996; Осипова Н.А. и соавт., 1999; Semple Р., 1991; Richmond С. et al., 1993). По мнению разных авторов (Church J., Lodge D., 1990; Harmer M., Davies K. 1998; Neugebauer E., Hempel K., 1998; Chauvin M., 1999), от выраженного послеоперационного синдрома страдают от 30 до 75% пациентов. При этом средняя интенсивность боли на протяжении первых суток после операции достигает 60% от максимально возможной (Kuhn S. et al., 1990; Verlaecki M. et al., 1997). Известно, что неадекватное послеоперационное обезболивание является причиной развития патологического синдромоком-плекса, существенно влияющего на исход хирургического лечения.

Оптимального способа послеоперационного обезболивания в настоящее время нет. Все известные методы, в том числе и самые современные, наряду с определенными преимуществами обладают и серьезными недостатками. Основным же недостатком, на наш взгляд, является вторичность послеоперационной анальгезии по отношению к развившемуся болевому синдрому, основой которого является индуцированная хирургической травмой гиперактивация ноцицептивных структур центральной нервной системы (ЦНС).

Согласно современным представлениям о механизмах боли, всякое хирургическое воздействие способно вызывать длительные и стойкие изменения функций сегментарных и супрасегментарных ноцицептивных структур ЦНС (центральная и периферическая сенситизация), следствием чего является развитие гиперальгезии, проявляющейся формированием интенсивного болевого синдрома и увеличением потребности в анальгетиках (Woolf C.J.,

Wall P.D., 1986; McQuay H., Dickenson A., 1990; Kalso E. et al., 1992; d'Amours R. etal., 1998).

Большинство критических замечаний направлено против традиционного подхода к терапии боли, который состоит во внутримышечном введении фиксированных доз наркотических анальгетиков по строго определенной схеме или в назначении по необходимости.

Лечение морфином и его аналогами в большинстве случаев дает хороший результат и по качеству обезболивания именуется «золотым стандартом» (Pasternac G.W., 1993). Однако их действие сопровождается различными побочными эффектами, нередко ухудшающими, и без того тяжелое, состояние онкологического больного. Наиболее опасными являются депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга (в частности дыхания), спастические нарушения моторики кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря.

Морфин противопоказан ослабленным и истощенным больным, с сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, в преклонном возрасте, что в большей степени относится к больным с онкологической патологией (Осипова Н.А., 1999).

Выраженность и длительность анальгетического эффекта опиоидов определяется концентрацией и временем удержания их в крови, что четко коррелирует с изменениями на электроэнцефалограмме (Mathler L.E., 1987). Таким образом, изменяя фармакокинетические параметры, можно добиться усиления и удлинения анальгезии.

В течение ряда лет в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте академиком РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются методы лечения онкологических больных, основанные на введении лекарственных веществ на аутосредах организма и направленные на снижение побочных эффектов в сочетании с повышением эффективности их специального действия. Показано изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств химиопрепаратов (Владимирова Л.Ю., 2000; Солдаткина Н.В., 2000), препаратов для проведения наркоза (Шульга А.В., 2000), введенных на аутокрови и аутоплазме.

Учитывая необходимость совершенствования лечения болевого синдрома у онкологических больных, и опираясь на успешный опыт указанных методов, нами предложено использовать аутоплазму, как среду для введения анальгетиков.

Целью проведенного исследования явилось улучшение результатов обезболивания онкологических пациентов в раннем послеоперационном периоде, путем снижения дозы применяемого наркотического препарата при одновременном увеличении времени его фармакологического действия и снижении побочных эффектов за счет использования аутоплазмы как среды для его введения.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. разработать и апробировать способ послеоперационного обезболивания больных, перенесших обширные торако-абдоминальные вмешательства, путем использования аутоплазмы, как среды, для введения наркотического анальгетика;

2. изучить новые фармакокинетические свойства морфина введенного в организм на аутоплазме;

3. исследовать респираторный мониторинг в раннем послеоперационном периоде в зависимости от применяемого способа введения морфина;

4. исследовать состояние ноцицептивных и антиноцицептивных систем организма пациента в раннем послеоперационном периоде в зависимости от способа введения морфина.

Научная новизна работы

В диссертации впервые предложен оригинальный способ введения наркотических анальгетиков на аутоплазме больного. Изучена фармакокине-тика морфина, введенного на аутоплазме.

Впервые разработан и применен в клинике способ лечения болевого синдрома у онкологических больных (патент РФ №2234327 «Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных» от 20 августа 2004г), позволяющий эффективно купировать болевой синдром в раннем послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы

В практику анестезиологов-реаниматологов внедрен способ, разработанный в рамках созданного академиком РАМН Ю.С. Сидоренко направления Ростовской онкологической школы по введению лекарственных препаратов на аутосредах организма, сокращающий число побочных отрицательных эффектов действия морфина при удлинении и сохранении всех его положительных свойств, что позволяет добиться оптимального качества обезболивания.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный способ обезболивания пациентов морфином, введенном на аутоплазме внедрен в практическую работу Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ), хирургических клиник Ростовского государственного медицинского университета (РГМУ), кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансера г. Ростова-на-Дону, г. Таганрога. Обучено 4 специалиста на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Онкологические больные требуют особого подхода к послеоперационному обезболиванию в связи с большой длительностью и травматичностью радикальных вмешательств.

2. Введение морфина на аутоплазме изменяет его фармакокинетику, что позволяет добиться в клинике сокращения отрицательных побочных эффектов на фоне увеличения длительности обезболивания за счет снижения объема распределения введенной дозы и, следовательно, более длительного сохранения терапевтической концентрации анальгетика в крови.

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 10 февраля 2005 года.

Публикации: материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 17 отечественных и 112 зарубежных источников. Работа содержит 48 таблиц и 33 рисунка.

выводы

1 .Разработан и апробирован способ послеоперационного обезболивания больных, перенесших обширные торакоабдоминальные вмешательства, путем использования аутоплазмы как среды для введения наркотического анальгетика.

2.Статистически значимо доказано (р<0,05) , что более длительное сохранение терапевтической концентрации морфина 8,03±0,8 часа в основной группе (4,34±0,12 часа в контрольной группе) обусловлено депонированием морфина на белках плазмы, в результате чего степень связывания с белками плазмы возросла до 46,69±1,88% (24±1,58% в контрольной группе), объем распределения морфина понизился до 33,93±0,4 литра (230±0,6 литра в контрольной группе) и уменьшился общий плазматический клиренс до 10,2±0,7л/час (19±0,3л/час в контрольной группе).

3.Статистически значимо доказано (р<0,05) увеличение длительности безболевого периода до 6,2±0,7 часа (3,2±0,53 часа в контрольной группе) и снижение среднесуточной дозы морфина при введении его на аутоплазме до 38,3±0,23 мг (58,6±0,13 мг в контрольной группе).

4.Статистически значимо доказано (р<0,05), что в раннем послеоперационном периоде у больных основной группы наблюдалось повышение порогов ноцицептивного флексорного рефлекса (8,7±0,2 мА - 1-ые сутки; 10,1 ±0,3 мА 2-ые сутки; 11,0±0,1 мА 3-й сутки) и порога боли (7,1±0,4 мА - 1-ые сутки; 8,6±0,2 мА 2-ые сутки; 9,5±0,5 мА 3-й сутки) по сравнению с контрольной группой, где такая динамика отсутствовала (порог флексорного рефлекса: 7,5±0,5 мА - 1-ые сутки; 7,7±0,2 мА 2-ые сутки; 7,9±0,2 мА 3-й сутки; порог боли: 5,9±0,6 мА - 1-ые сутки; 6,37±0,2 мА 2-ые сутки; 6,5±0,3 мА 3-й сутки).

5.Статистически значимо (р<0,05) доказано, что средняя интенсивность боли по визуально аналоговой шкале в первые сутки после операции была ниже (5,06±0,7 балла) по сравнению с контрольной группой (6,9+0,4 балла), что свидетельствует о более выраженном проявлении болевых ощущений в контрольной группе.

6.Статистически значимо (р<0,05) доказано, что применение разработанного способа позволило в 6,43 раз сократить число больных с длительностью искусственной вентиляции легких в послеоперационном периоде более 12 часов в основной группе по сравнению с контрольной, и в 1,5 раза сократило число больных со вспомогательной вентиляцией легких в послеоперационном периоде в основной группе по сравнению с контрольной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В раннем послеоперационном периоде рекомендуется выполнять обезболивание введением наркотических анальгетиков на аутоплазме.

2. Одновременно с забором крови из локтевой вены для последующего дискретного плазмафереза рекомендуем вводить в центральный катетер соответствующего по объему количество плазмозамещающего раствора (10% раствор рефортана, полиглюкин).

3. Для дискретного плазмафереза рекомендуем использовать крестовидную центрифугу РС-06, режим центрифугирования — 2000 об/мин, время центрифугирования - 20 мин, при 20 градусах по Цельсию.

4. В 50 мл аутоплазмы рекомендуем добавлять 0,501 мл морфина 1% с последующей инкубацией в течение 30 минут при 37°С. Полученный препарат целесообразно вводить внутривенно капельно в течение 15 минут.