Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Современные подходы в реконструктивно-пластической хирургии при гипертрофических рубцах

На правах рукописи

ТЕНЧУРИНА Татьяна Геннадьевна

Современнее подходы в реконструктивно-пластической хирургии при гипертрофических рубцах

14.00.27 - хирургия 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003065498 Москва - 2007 -------

Работа выполнена в Центре эстетической и пластической хирургии «Пластика» (г. Ростов-на-Дону), на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики МГМСУ ФЦДО (г Москва); в городской клинической больнице № 85 (г Москва).

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, профессор

Малыгин Евгений Никитович Кушлинский Николай Евгеньевич

Официальные оппоненты. Доктор мед.наук,профессор Доктор медицинских наук Академик РАМН, профессор

Петерсон Сергей Борисович Егоров Юрий Сергеевич Панченко Леонид Федорович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф Владимирского Защита диссертации состоится «ей » 2007 года в

час на

заседании диссертационного совета Д212.203.09 в Российском университете дружбы народов по адресу Москва, 117198, ул Миклухо-Маклая д 6

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российском Университета дружбы народов (117198,Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6) Автореферат разослан « н » года

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

СмирноваЭ.Д.

Список условных сокращений

ил-1р интерлейкин-1 р

имт индекс массы тела

ИФР-1 инсулиноподобный фактор роста-1

мж молочные железы

РМЖ рак молочной железы

N0 оксид азота

*Ох метаболиты оксида азота

N08 нитрооксидсинтаза

оФРФ основной фактор роста фибробластов

САК сосково-ареолярный комплекс

ФРЭС фактор роста эндотелия сосудов

ТТГ тиреотропный гормон

ТФР-р трансформирующий фактор роста (3

ЭТ-1 эндотелии-1

ЭФР эпидермальный фактор роста

РЭФР рецептор эпидермального фактора роста

Актуальность проблемы

Гипертрофические рубцы, образующиеся в результате патологического заживления ран, после хирургических вмешательств являются одной из важнейшых проблем эстетической медицины (АА.Адамян и соавт., 1999, 2003, В А Лавров, 2003; Н.О Миланов и соавт., 2004; П.В.Сарыгин и соавт, 2005, А.Е.Белоусов, 2005). При реконструктивно-пластических операциях на молочной железе с применением различных методов пластики осложнения в виде формирования гипертрофического рубца в 17,4-50% случаев отмечают и.Т.Нтёегег (2003), НО.Миланов и соавт (2004), В Э Тапия-Фернандест (2004), при абдоминопластике - в 16-50% случаев (Н У Усманов и соавт, 2003, А В Шумило и соавт, 2003, С А Демин, МВМаркатун, 2004, А М Зайнутдинов, В Н.Биряльцев, 2004, М КЛгудин и соавт., 2004)

Рубцы, даже не вызывающие болевых ощущений и не нарушающие подвижности тканей, но имеющие неэстетический вид, отрицательно влияют на психологическое состояние больного (Е.Н Малыгин, Т.Ю Марилова, 1989, Е.Н Малыгин, СЕ Малыгин, 2004). Особенно это относится к женщинам, эстетическая неудовлетворенность которых после хирургического лечения деформаций передней брюшной стенки, птоза или гипертрофии молочных желез диктует необходимость совершенствования не только техники реконструктивно-пластических вмешательств, но и изучения патогенетических основ данной патологии.

Раневой процесс представляет собой сложный комплекс биологических явлений, завершающихся заживлением раны. В многокомпонентной системе клеточной регуляции процесса репарации важная роль принадлежит ростовым факторам, которые, являясь биологически активными веществами, стимулируют деление и дифференцировку различных клеток и служат основными переносчиками митогенного сигнала Заживление раны представляет собой серию скоординированных реакций различных типов клеток поврежденной ткани, регулируемых локальными медиаторами-цитокинами (факторами роста) (ММСЬосап:, 1997) Причем в данном процессе участвуют не только клеточные элементы соединительной ткани, но и вещества, продуцируемые различными клетками сосудистого эндотелия (М А Пальцев, А А Иванов, 1995) Значение последнего в процессах регенерации заключается в формировании грануляционной ткани, для нормального функционирования клеточных элементов которой необходим рост сосудов (ангиогенез).

Участие факторов роста в стимуляции ангиогенеза определяют их первичную роль в развитии грануляционной ткани, необходимым условием формирования которой является развитие сети капилляров из эндотелиальных клеток. Динамика репарации включает пролиферативную фазу заживления, которая сменяется разряжением сосудистой сети с последующим возрастанием синтеза соединительно-тканного матрикса Адекватность разрастания соединительной ткани регулируется ИЛ-1(3, контролирующего активность коллагеназы, ответственной за деградацию

данного белка (X-S.Lin et al, 1994). Межклеточные взаимодействия в этот период репараций обеспечиваются факторами роста, пара- и аутокринного действия, а также различными растворимыми медиаторами, среди которых выделяют эндотелии и оксид азота (NO) (RSarkar et al, 1996, Н Е Кушлинский, Е С Герштейн, 2002).

Определенное значение для метаболических последствий изменения генерации NO имеет его взаимосвязь с интерлейкином-lp (ИЛ-1(5), заключающаяся во взаимном влиянии на продукцию каждого из соединений1 высокий уровень NO обусловливает снижение образования ИЛ-1(3 (DRMeldrum et al, 1998) В то же время не менее важное влияние на определенные стадии раневого процесса оказывают гормоны, принимая участие в стимуляции пролиферации клеток факторами роста (A Sharkey, 1998, MTaga, H.Suginaxni, 1998, S.W.Kauma, 2000; В С Рапа et al, 2001) Тесная взаимосвязь факторов роста и гормонов в реализации митотических процессов и, в частности, роль половых стероидов и тиреотропина в формировании структурных компонентов, участвующих в заживлении раны, позволяет, в случае нарушения их взаимодействия, отнести этот фактор к одному из определяющих моментов развития в ране патологических реакций Модификация всех этих процессов, очевидно, может инициировать формирование гипертрофических рубцов. Поэтому их изучение будет способствовать выяснению молекулярных основ течения процесса заживления ран и развития гипертрофических рубцов при проведении реконструктивно-пластических операций на молочных железах и коррекции деформаций контуров передней брюшной стенки, что, в свою очередь, позволит разработать научно обоснованные подходы их профилактики и терапии.

Данный подход обусловлен еще и тем, что большинство из известных реконструктивно-пластических методов часто приводят к образованию выраженных рубцовых деформаций Способы коррекции птоза груди или ее гипертрофии, а также деформаций передней брюшной стенки не всегда позволяют получить рубец, удовлетворяющий и пациента, и хирурга эстетически (М.А Суламанидзе и соавт, 2000., В А Виссарионов и соавт, 2002)

В то же время стратегическим направлением в разработке новых способов коррекции в эстетической хирургии является сокращение длины рубцов у молодых пациенток с упругой кожей, склонной к формированию гипертрофических рубцов (CXassus, 2001) Вышеизложенное логично укладывается в план настоящего исследования, которое включает изучение влияния системных факторов на заживления раны гипертрофическим рубцом, а также изменение характера хирургического вмешательства при пластических операциях и возможного применения антиоксидантных средств для предупреждения развития гипертрофического рубца.

Цель исследования

улучшение результатов хирургической коррекции формы и размера молочных желез и различных деформаций передней брюшной стенки путем разработки модификации хирургических подходов при одновременном изучении системных молекулярных механизмов формирования гипертрофических рубцов после пластических операций

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1 Разработать хирургические подхода в профилактике гипертрофических рубцов путем сокращения длины рубца при коррекции мастоптоза и гипертрофии молочной железы из периареолярного доступа

2 Разработать объективные критерии профилактики послеоперационных осложнений у женщин при пластических операциях на молочных железах и коррекции передней брюшной стенки

3 Разработать консервативные подходы в профилактике гипертрофических рубцов, используя антиоксидантный комплекс из растительных компонентов.

4. Изучить молекулярные механизмы формирования гипертрофических рубцов, определив содержание факторов роста эндотелия сосудов (ФРЭС, ЭФР, оФРФ, ИФР-1, ТФР-Р) и ИЛ-1(3 у женщин с эстетически приемлемым эффектом и наличием гипертрофического рубца после пластических операций на молочной железе и передней брюшной стенке, что позволит выявить участие системных факторов в развитии данного послеоперационного осложнения

5. Оценить гормональный статус пациенток с учетом регулирующих особенностей половых стероидов и тиреотропинемии в продукции факторов роста и выявить степень их участия в формировании гипертрофических рубцов после пластических операций

6. Оценить продукцию вазоактивных соединений, эндотелина-1, N0, NOS у пациенток после реконструктивно-пластических операций на молочной железе, коррекции передней брюшной стенки

Научная новизна

Впервые- разработан хирургический способ коррекции молочной железы из периареолярного доступа, позволяющий осуществлять профилактику гипертрофического рубца путем сокращения его длины,

- подтвержден многокомпонентный характер развития гипертрофического рубца, обусловленный высокой продукцией ТФР-Р, оФРФ, ФРЭС и ЭФР-1, стимулирующих клеточную

пролиферацию в случае патологического заживления раны как после маммопластики, так и абдоминопластики;

- проведено комплексное исследование по сравнительному анализу метаболических последствий изменения гомеостаза факторов роста и эндотелиальных соединений, после пластических операций, позволившее установить взаимосвязь между их модификацией и формированием гипертрофических рубцов;

- при изученных состояниях установлена идентичная метаболическая особенность, обусловленная высоким уровнем ТФР-Р, приводящего к усиленному синтезу коллагена, скорость деградации которого лимитируется активностью коллагеназы, ввиду модификации ИЛ-1Р, контролирующего этот фермент, что обеспечило разработку терапевтического способа профилактики гипертрофических рубцов;

- обнаружена одинаково высокая генерация ЭТ-1 и NO у пациенток с развившимся гипертрофическим рубцом при заживлении послеоперационных ран и показана взаимосвязь значительной продукции NO с высокой активностью NOS, что может служить теоретической основой для применения медикаментозных средств, нормализующих эндотелиальную функцию,

- получены данные, отражающие снижение апоптотических реакций, являющееся результатом антиапоптотического действия высокого уровня ИФР-1, активирующего фазу S клеточного цикла, что дает основание для возможной коррекции его продукции, как одного из факторов в профилактике гипертрофических рубцов.

Практическая значимость исследования

Материалы исследования, основанные на изучении специфических биохимических соединений, участвующих в заживлении послеоперационных ран, подтверждают многокомпонентный механизм формирования гипертрофических рубцов Полученные результаты позволяют сделать ряд теоретических обоснований для разработки новых подходов в профилактике гипертрофических рубцов. На основании сочетания хирургического подхода и изучения системных механизмов развития гипертрофических рубцов после пластических операций решена фундаментальная задача - профилактика гипертрофических рубцов

Проведенное исследование выявило особенности патогенетических факторов, лежащих в основе формирования гипертрофических рубцов после маммопластики, абдоминопластики У пациенток с патологией молочных желез, обнаружена гиперэстрадиолемия до проведения хирургического вмешательства. Для пациенток с метаболическим синдромом (ожирение) оказалась характерной гипертиреотропинемия.

Обнаруженные патогенетические особенности пролиферативной активности и апоптотических процессов при развитии гипертрофических рубцов после хирургических операций обусловливают дифференциальный

подход к профилактике данного осложнения в клинической практике, заключающийся в коррекции гормонального статуса (гипертиреотропинемии и гиперэстрадиолемии) пациенток до операции.

Положения, выносимые на защиту

1. К местным факторам, предупреждающим развитие гипертрофических рубцов может быть отнесен хирургический прием, заключающийся в проведении модифицированной маммопластики из периолярного доступа, сокращающей длину рубца и позволяющей получить необходимый эстетический эффект 2 В дооперационном периоде в качестве системных скрининговых маркеров формирования нормотрофического или гипертрофического рубцов после пластических операций можно использовать уровень общего эстрадиола в сыворотке крови пациенток (перед маммопластикой) и - тиреотропина (перед абдоминопластикой). 3. Выявленные закономерности в изменении биохимических показателей при формировании гипертрофических рубцов и наличие особенностей при маммопластике и абдоминопластике являются основанием для понимания патогенетического механизма их развития 4 Независимо от вида пластической операции изменения гомеостаза полипептидов и ангиогенных факторов обусловливают развитие нарушений в соединительно-тканном и сосудистом компонентах формирующегося гипертрофического рубца и свидетельствуют о наличии многокомпонентного механизма его формирования.

Апробация диссертация

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 7 конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии (Москва, 28-30 ноября 2004г), на 6 научной конференции «Успехи современного естествознания» («Дагомыс», Сочи, 27-29 сентября 2005г.), на научно-практических конференциях кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН (Москва,2006,2007гг); апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН (Москва) и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ (Москва, 13 февраля 2007г )

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печати 22 научные работы, из них 6 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ, получено 2 патента

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 157 отечественных и 210 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 23 таблицами и фотографиями.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Исследования проводили в течение 1998-2006 гг. на базе клиники центра эстетической хирургии «Пластика» (г Ростов-на-Дону), городской клинической больницы №85 (г. Москва) и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ (г. Москва) Под нашим наблюдением находилось 214 пациенток- из них 112 обратились в клинику с желанием изменить форму молочных желез, 59 - по поводу различной деформации передней брюшной стенки, 43 - в связи с незначительными дефектами кожи (для удаления папиллом и шпрадермальных пигментных невусов) - группа контроля (табл 1)

Таблица 1

Количественная характеристика клинических групп

Груша Маммопластика Абдоминопластика Группа

Постлакт инволюция и мастоптоз Гипертрофия МЖ Дряблость и птоз Кожно-жировой «фартук» контроля

П 99 13 34 25 43

Следует отметить, что в группе пациенток, которым выполнены операции на молочной железе, 99 были с постлактационной инволюцией и мастоптозом II-III степени, а 13 - с гипертрофией. Возраст женщин с данной патологией варьировал в пределах от 29 до 43 лет. В анамнезе у 22 отмечены одни роды, у 90 - от 2-х до 3-х родов В 99 (88,4%) наблюдениях форма молочных желез была коррегирована с помощью операции мастопексии и 13 (11,6%) женщинам выполнена редукционная маммошхастшса. В тоже время 27 (24,1%) пациенткам коррекция мастоптоза и 5 (4,4%) - гипертрофии была осуществлена из периареолярного доступа, разработанным нами методом (патент №223460, 2004г.) При этом у 71 (63,4%) пациентки получен необходимый эстетический результат, у 41 (36,6%) имела место гипертрофия послеоперационного рубца Верификация гипертрофического рубца проводилась после ретроспективного анализа клинических результатов

Данный подход положен в основу формирования групп наблюдения. При оценке гипертрофических рубцов нарушение макрорельефа заключалось в наличии выпуклой части рубца, расположенной выше уровня кожи, и его красноватом оттенке (табл. 2)

Из 214 наблюдаемых женщин 59 (27,57%) составили группу пациенток с различными деформациями контуров передней брюшной стенки, которым выполнена абдоминопластика с пластикой апоневроза передней брюшной стенки. Среди данных женщин 31 (52,5%) были в возрасте от 29 до 34 лет, у 28 из которых диагностирована дряблость и птоз передней брюшной стенки, и у 3 имел место кожно-жировой «фартук». У 28 (47,4%) женщин другой возрастной группы (от 35 лет до 41 года) выявлена дряблость и птоз передней брюшной стенки у 11 человек и у 17 пациенток наблюдали кожно-жировой «фартук»

При проведении данного исследования после информированного согласия осуществлялось также наблюдение за 43 (20,09%) пациентками с незначительными кожными дефектами (папилломами), удаленными с помощью электрокоогуляции (группа контроля)

Определение содержания в сыворотке крови факторов роста, половых стероидов, тиреотропина, Ь-аргинина, метаболитов оксида азота, активности нитрооксидсинтазы, ИЛ-1(3 изученных у находящихся под наблюдением пациенток по поводу мастоптоза и гипертрофии молочных желез, а также деформаций передней брюшной стенки проводили до операции и на 10 сутки после операции Верификацию гипертрофического рубца проводили после ретроспективного анализа клинических результатов Данный подход положен в основу формирования групп наблюдения.

Из всех наблюдений гипертрофические рубцы имели место у 41 (3 6,6%) пациентки после маммопластики, у 28 (47,4%) после абдоминопластики

Наши наблюдения относительно частоты формирования гипертрофических рубцов после пластических операций согласуются с имеющимися в литературе данными С целью улучшения качества послеоперационного рубца, и, следовательно, достижения лучшего косметического эффекта, нами разработан хирургический метод профилактики гипертрофических рубцов после маммопластики Данный вариант хирургической коррекции деформаций молочной железы достигается периареолярным доступом, особенность которого заключается в наложении гофрирующего шва (способ коррекции деформации молочной железы по Тенчуриной Т Г (патент №22414814,2004г., рис 1).

Уместно подчеркнуть, что гофрирующий шов, спирально поднимающийся от основания молочной железы к ареолярному краю, позволяет надежно сформировать форму молочной железы, а симметричное наложение возвратно-поступательного гофрирующего дермапьного шва по соответствующим линиям разметки позволяет надежно закрепить сформированную молочную железу и тем самым, достигается профилактика повторного мастоптоза

Рисунок 1

Схема хирургической коррекции деформации молочной железы по из периареолярного доступа с наложением гофрирующего шва Т.Г Тенчуриной

А

1 - САК, 2 - дээпителизированный лоскут, 3 - строма МЖ, 4 - кожно-жировой лоскут, 5 - фасция большой грудной мыщцы, 6 - спиральное наложение шва

Сема наложения дермального обратно-поступательного шва

Таким образом, разработанный нами способ дает возможность устранить мастоптоз 1-Ш степени, провести коррекцию молочной железы до необходимых размеров, сохранить дренажную функцию выводных

протоков и хорошую васкуляризацию сосково-ареолярного комплекса Этот способ маммопластики минимизирует длину послеоперационного рубца, что обеспечивает достижение максимального косметического и психологического эффектов, чем осуществляется профилактика формирования гипертрофических рубцов, а также психологическая и социальная реабилитация женщин Как указывалось ранее, из 71 женщины, которым выполнена пластика молочных желез, завершившаяся эстетическим эффектом, разработанным нами методом, была осуществлена пластика птоза и гипертрофии молочных желез 32 пациенткам В 5 (15,6%) наблюдениях выявлено развитие (частично) гипертрофических рубцов в период наблюдения за женщинами от 1 до 3 лет Данные 27 пациенток в группе женщин с эстетическим эффектом составили 38% При этом, из 80 пациенток, которым операция выполнялась из перевернутого Т-доступа, гипертрофический рубец образовался у 36 (45%) женщин.

Полученные результаты демонстрируют возможность профилактики гипертрофических рубцов после маммопластики с использованием хирургического метода, заключающегося в совершенно ином подходе реализации периареолярного доступа. Проведение коррекции мастоптоза из периареолярного доступа, разработанным нами методом (патент №223460, 2004г.), предупреждает формирование гипертрофического рубца и позволяет получить необходимый эстетический результат.

При проведении абдоминопластики при прогнозировании образования гипертрофических рубцов с целью их профилактики применяли антиоксидантный комплекс, представляющий собой вытяжки из растений, в виде повязок после снятия швов (на 10 сутки) послеоперационного периода (патент №224480,2004г.)

На успех хирургического лечения деформаций контуров передней брюшной стенки во многом влияют адекватные меры профилактики и терапии возможных послеоперационных осложнений (А А Адамян и соавт, 1999).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение лечебных повязок из смеси трав, предложенной нами композиции, позволило предотвратить формирование гипертрофических рубцов после абдоминопластики в 95,5% наблюдений Из 18 больных, которым местно проводили терапию данным препаратом в течение 5 дней, у 17 купирование воспаления наступило в эти сроки При этом на 7-е сутки после применения лечения все проявления воспалительного процесса отсутствовали. Косметический эффект был полностью сохранен Однако у одной пациентки (5,5%) не удалось предотвратить развитие краевого некроза и в дальнейшем способствовало заживлению послеоперационной раны вторичным натяжением.

Для успешной репарации клетки должны свободно передвигаться Передвижению клеток способствует влажная среда и наличие в ране опорного матрикса, состоящего из адгезивных молекул, вызывающих прилипание клеток, после чего клетка способна передвигаться. К адгезивным

молекулам относятся гиалуроновая кислота, ламинин, фибронектин и коллаген При этом клетки не будут двигаться без соответствующего сигнала, получаемого от присутствующих в ране факторов роста, цитокинов и оксида азота (С Н.Дворянин, О В Копаницина, 2002) Клеточные взаимодействия играют важную роль на всех стадиях раневого процесса При отсутствии сигналов от кератиноцитов в ране наблюдается избыточная продукция коллагена, которая регулируется растворимыми продуктами, в частности, коллагеназой Снижение активности последней затрудняет передвижение клеток и рана заполняется неорганизованным коллагеном. Чрезмерная абсорбция раневого экссудата приводит к снижению концентрации коллагеназы и нарушению протеолиза Влажная среда необходима для аутолиза некротезированных тканей и уменьшения риска осложнений Классическая перевязка уступила место «мокрым» покрытиям ран, чем обеспечивается миграция клеток, диффузия регуляторных молекул и нормальное течение реакций с участием протеолетических ферментов, и в частности коллагеназы

Все эти факты были учтены при разработке метода профилактики гипертрофических рубцов после абдоминопластики

Применение повязок из смеси лекарственных трав, содержащих в большом количестве классические антиоксиданты, обеспечивающие наряду с торможением процессов перекисного окисления липидов, активацию синтеза ИЛ-1(5 (А.Б.Капитонов, АМЛименов, 1996), чем достигается нормализация активности коллагеназы, обеспечивающей оптимальный рост соединительной ткани при заживлении раны

Таким образом, использование предложенного способа профилактики послеоперационных осложнений доказали его лечебный эффект. Данный метод позволяет'

- предотвратить развитие тотальных осложнений воспалительного процесса, требующего радикального вмешательства,

- предупредить развитие гипертрофических рубцов; достичь косметического эффекта

Разработанные нами способы профилактики (местного характера) гипертрофических рубцов после пластических операций не позволяют достичь абсолютного эффекта при использовании их в клинической практике В связи с чем, мы сочли необходимым изучить системные механизмы формирования гипертрофических рубцов с участием специфических биохимических соединений, обеспечивающих заживление раны.

Выявление особенностей механизма формирования гипертрофических рубцов при маммопластике, которая осуществлялась женщинам с определенными нарушениями гормонального статуса, а также в случаях абдоминопластики, проводимой пациенткам, как правило, с метаболическим синдромом, позволяет на самом раннем послеоперационном этапе воздействовать на различные фазы заживления ран с целью профилактики данных осложнений.

Анализ полученных данных в 2-х группах наблюдаемых пациенток позволил выявить как общие закономерности в изменении изученных биохимических соединений, так и наличие некоторых особенностей, характерных при проведении маммопластики, абдоминопластики.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что нами обнаружены изменения в содержании изученных факторов роста в сыворотке крови у пациенток до проведения маммопластики, завершившейся формированием гипертрофического рубца, как относительно контрольных данных, так и по сравнению с величинами, полученными в дооперационном периоде у женщин с эстетическим эффектом после маммопластики

Таблица 2.

Содержание факторов роста, эндотелина и ИЛ-113 в сыворотке крови пациенток контрольной группы (п=43) до маммопластики, завершившейся эстетическим эффектом (п=71) и формированием гипертрофического рубца

(п=41)

Показатели До операции

Контроль Косметический шов Гипертрофичес кий рубец

ТФР-ß (пкг/мл) 111,7 ±12,3 146,2 ± 28,0 201,4 ±21,0*

оФРФ (нг/мл) 1,7 ±0,60 0,68 ± 0,10 2,02 ±0,18*

ЭФР (пкг/мл) 409,0 ± 40,8 410,7 ±38,8 431,7 ±43,2

ФРЭС (нг/мл) 1,21 ±0,31 1,39 ± 0,85 2,41 ± 0,9*

ИЛ-1 ß (пкг/мл) 277,0 ±30,30 270,0 ±30,4 259,0 ± 39,3

ЭТ-1 (пкг/мл) 0,40 ±0,07 0,39 ±0,09 0,36 ± 0,07

Примечание достоверные различия показателей, полученных в дооперационный период у пациенток с различным результатом пластики молочной железы

Это касается, прежде всего, показателей ТФР-ß, оФРФ и ФРЭС Можно полагать, что причина увеличения продукции ФРЭС у данных пациенток, обратившихся в клинику с целью коррекции молочных желез, обусловлена имевшим место в этот период высоким уровнем эстрадиола, обнаруженным нами в этих условиях. Известно, что под воздействием этого стероида повышается экспрессия гена ФРЭС (D.Charnock-Jones et al, 1993, К Cullman-Bove, R Koos, 1993; S M Hyder et al, 2000; S M Hyder, G M Stancel et al, 2002; Программированная клеточная гибель Под редакцией В С Новикова.-Ст.-Петербург Наука, 1996-77с, E.R Hernandez, 2000). Важным показателем, влияющим на изменение продукции оФРФ, по-видимому, является отсутствие

подавления экспрессии рецептора оФРФ, характерного для средней лютеиновой фазы (20 - 30 день менструального цикла) у здоровых женщин (С.А.Апаша е! а1., 1997) Сохранение синтеза рецептора оФРФ, несомненно, способствует усилению метаболического влияния оФРФ, приводящего к активации ангиогенеза. При этом оФРФ может накапливаться в экстрацеллюлярном матриксе и инициировать процесс его ремоделирования (О.ОоБрасЬгошсг е1 а1, 1985), являющегося одним из ключевых этапов ангиогенеза.

При завершении маммопластики формированием гипертрофического рубца в сыворотке крови этих женщин обнаружено значительное увеличение уровня ФРЭС, оФРФ и ТФР-Р по сравнению с их концентрацией, в дооперационном периоде, так и относительно пациенток с эстетическим эффектом

Таблица 3

Содержание факторов роста, эндотелина и ИЛ-10 в сыворотке крови пациенток контрольной группы (п=43) после маммопластики, завершившейся эстетическим эффектом (п=71) и формированием гипертрофического рубца

(п=41)

Показатели После операции

Контроль Косметический шов Гипертрофический рубец

ТФР-Р (пкг/мл) 109,0 ±11,80 106,2 ±11,8 338,4 ± 49,0*

оФРФ (нг/мп) 1,67 ±0,52 1,64 ±0,50 3,08 ± 0,70*

ЭФР (пкг/мл) 411,7 ±39,70 412,0 ±41,0 214,0 ± 38,0*

ФРЭС (нг/мл) 2,50 ±0,77 2,52 ± 0,80 6,94 ± 1,10*

ИЛ-1 (5 (пкг/мл) 269,0 ± 29,40 265,0 ±28,0 258,4 ±29,0

ЭТ-1 (пкг/мл) 0,39 ±0,08 0,37 ± 0,08 0,64 ± 0,09*

Примечание- *- достоверные отличия относительно контроля и показателей пациенток с косметическим швом

При этом было отмечено снижение показателя ЭФР и сохранение содержания ИЛ-1(3 на уровне группы контроля В процессе заживления раневой поверхности ростовьм факторам отводится первостепенная роль в формировании грануляционной ткани (S.M.Wahl, 1993; DM Cooper et al., 1994; О Н.Бондаренко и соавт., 2004) При этом ТФР-Р относят к ключевым ростовым факторам в связи с его высокой метаболической активностью в дифференцировке тканей при раневом дефекте (J.D.Shearer et al, 1997). Известно также, что в период репарации интенсивный синтез макрофагами ТФР-Р способствует стимуляции пролиферации фибробластов и эндотелиальных клеток (Е L Schiffhn, 1995; R.S English et al, 1999)

Наряду с этим, в случае формирования гипертрофического рубца при заживлении послеоперационной раны, высокий уровень ТФР-ß в сыворотке крови этих пациенток значительно изменяет характер соотношения факторов роста, по сравнению с таковыми данными в группе женщин с эстетическим эффектом после маммопластики. Последнее, очевидно, нарушает определённую последовательность регуляторных процессов клеточного взаимодействия с участием данных факторов роста, обусловливая метаболические нарушения, приводящие к развитию гипертрофического рубца.

Значительная продукция ТФР-ß обусловливает ускоренный процесс трансформации фибробластов в миофибробласты, так как данный полипептид контролирует эти реакции (HPEhrlich et al, 1994; HP Ehrlich, T.M.Krummel, 1996; О Н.Бондаренко и соавт., 2004) Такая метаболическая ситуация будет способствовать накоплению миофибробластов, основного морфологического субстрата гипертрофических рубцов. Другая особенность биохимических реакций обусловливается высоким содержанием ФРЭС, которое отражает наличие значительной пролиферации эндотелиальных клеток, приводя к чрезмерному росту сосудов и, очевидно, грануляционной ткани Подтверждается данное положение повышенным содержанием в сыворотке крови эндотелина-1 (маркера неоангиогенеза) по сравнению с таковым показателем у пациенток с косметическим швом.

Снижение продукции ЭФР указывает на то, что процесс пролиферации эпителиоцитов, регулируемый ЭФР, значительно снижен относительно физиологических условий Известно, что в норме с эпителизацией идёт процесс рубцевания, заключающийся в превращении рыхлой соединительной ткани в плотную маловаскуляризованную волокнистую рубцовую ткань (П В Сарыгин, 2002) Одной из стадий заживления раны при замещении грануляций рубцом является также уменьшение массы внеклеточного матрикса, представленного коллагеном Деградация последнего осуществляется коллагеназой, активность которой контролируется ИЛ-lß (X -S.Lin et al., 1994, R.S Englisch et al, 1999, Т.Д.Власов, 2002) Отклонений от нормы в содержании данного цитокина в сыворотке крови пациенток с гипертрофическим рубцом после маммопластики не обнаружено Однако в данных условиях установлена высокая генерация ТФР-ß, ФРЭС и оФРФ, стимулирующих пролиферацию фибробластов (А Barid et al, 1989, В Berse et al, 1992, S M.Wahl, 1993) Такая метаболическая ситуация будет способствовать усиленному синтезу фибробластами коллагена, скорость деградации которого лимитируется, по-видимому, сохранением активности коллагеназы, характерной для физиологических условий

Для обеспечения адекватного ответа организма на повреждение, обусловленное операционной раной, существует сложная сеть сигналов, запускающих активные процессы репаративной регенерации, к которым относятся половые стероиды (J.L Shifren et al, 1994)

Эстрогены являются основными факторами, вызывающими пролиферацию клеток молочных желез Прогестерон, напротив, обладает антипролиферативным эффектом (ГЕ.Чернуха, ВПСметник, 1996) Гомеостаз тканей молочной железы обеспечивается в результате равновесия между пролиферацией и апоптозом, в процессах которых участвуют эстрогены и факторы роста (A Compel et al., 1997)

По результатам изучения содержания половых гормонов в периферической крови женщин, определенных перед операцией в связи с коррекцией молочных желез, при наличии после заживления гипертрофического рубца, обнаружена гиперэстрадиолемия и гипопрогестеронемия

Таблица 4

Содержание эстрадиола, прогестерона и тестостерона в сыворотке крови женщин до маммопластики в контрольной группе (п=43), с эстетическим эффектом (п=71) и гипертрофическим рубцом (п=41)

Дни менструального цикла Эстрадиол (пмоль/л) Прогестерон (нмоль/л) Тестостерон (нмоль/л)

Контрольная группа

5-9 день 20 - 23 день 358,7 ± 40,4 438,7 ± 39,8 3,27 ±0,6 61,4 ±5,9 1,49 ±0,15 1,88 ±0,23

Косметический шов

5-9 день 20 - 23 день 349,80 ± 34,50 450,30 ± 42,40 3,29 ±0,51 59,80 ± 5,00 1,60 ±0,12 1,80 ±0,22

Гипертрофический рубец

5-9 день 20 -23 день 347,60 ±35,00 449,90 ±41,50 3,20 ±0,50 58,30 ±4,60 1,58 ± 0,10 1,71 ±0,20

Примечание *- достоверные отличия между показателями в клинических группах

Известно, что заживление раны обеспечивается суммарным эффектом действия факторов роста, опосредующих гормональные сишалы и, в частности, половых гормонов, которые способствуют развитию пролиферативных процессов во всех структурных компонентах таких тканей, как эпителий, строма, сосуды (8.Е М^аеге й а1, 1997, Г.А Савицкий, С.МГорбушин, 2002). Поэтому можно полагать, что гиперэстрадиолемия, оказывающая значительное активирующее действие на синтез ЭФР, ИФР-1, ТФР-Р, приводит к развитию гипертрофических процессов в период заживления послеоперационной раны В этих условиях роль антагониста эстрадиола - прогестерона в поддержании равновесия процессов пролиферации и апоптоза, очевидно, нивелируется, ввиду резко сниженного его уровня

Среди факторов, участвующих в репаративной регенерации, выделяют еще такие метаболически взаимозависимые соединения как ЭТ-1, ФРЭС,

оксид NO и NOS Эти соединения межклеточного взаимодействия продуцируются эндотелием (J.A Mol et al, 1995, R Sarkar et al, 1996; G Zalba et al, 2000). Данные настоящего исследования свидетельствуют о значительных изменениях в уровне изученных ангиогенных факторов у пациенток в случае развития гипертрофического рубца после маммопластики.

Таблица 5

Содержание вазоактивных компонентов в сыворотке крови пациенток после маммопластики в контрольной группы (п=43), с косметическим швом (п=71) и гипертрофическим рубцом (п=41)

Показатели Контрольная группа Косметический шов Гипертрофический рубец

ИФР-1 (нг/мл) 163,40 ± 22,30 181,90 ± 19,00 269,60 ±21,30*

СЭФР (нг/мл) 2,50 ±0,77 2,52 ± 0,80 6,94 ±1,10*

ЭТ-1 (тег/мл) 0,39 ±0,08 0,37 ±0,08 0,64 ±0,09*

NOx (нмоль/мл) 1,69 ± 0,40 1,69 ±0,19 2,54 ± 0,27*

NOS (нмоль/м/ч) 0,19 ±0,04 0,26 ± 0,05 0,49 ± 0,06*

Примечание. *- достоверные различия между показателями пациенток с гипертрофическим рубцом, косметическим швом и данными в группе контроля

Прежде всего, это относится к ФРЭС, содержание которого в сыворотке 1фови женщин после коррекции молочных желез было повышено, как и уровень ИФР-1 и ЭТ-1 относительно величин, обнаруженных у пациенток с эстетическим эффектом после пластических операций Такое значительное повышение продукции ФРЭС обусловлено, очевидно, активацией гена ФРЭС под влиянием ТФР-3 (наблюдается трехкратное увеличение) (Ю А Панков, 1998) Значительная активация синтеза ФРЭС будет модулировать ускоренный ангиогенез. Обращает на себя внимание тот факт, что увеличение в сыворотке крови женщин с гипертрофическим рубцом вазоконстриктора (ЭТ-1) сочеталось с повышенным содержанием вазодилататора (N0) относительно данных у пациенток с косметическим швом При этом выявлено более чем двукратное увеличение активности NOS, осуществляющей синтез NO из L-аргинина, что, по-видимому, является одним из факторов значительной продукции N0. Такая особенно высокая активность нитрооксидсинтазы в данной ситуации может быть обусловлена гиперэстрадиолемией (D A.Pelligrino, Е Galea, 2001), обнаруженной нами у женщин после пластических операций, завершившихся формированием гипертрофического рубца. Известно, что высокая продукция оксида азота в зоне заживления раны всегда сопровождается вазодилататорным эффектом с последующим замедлением кровотока (А А Алексеев и соавт, 20006). Это

свидетельствует о том, что при осложненной маммопластике наблюдается не только снижение кровоснабжения раневой поверхности, но и генерации ИЛ-1Р (D.RMeldrum et al., 1998), так как высокий уровень N0 обусловливает падение продукции ИЛ-1р, контролирующего активность коллагеназы, в связи с чем нарушается адекватность подавления избыточного разрастания соединительной ткани (апоптоз), что и является, очевидно, еще одним звеном в цепи нарушений клеточной регуляции в процессе заживления раны

Исходя из полученных данных, наше исследование позволяет представить молекулярные аспекты формирования гипертрофического рубца при заживлении операционной раны после маммопластики.

Наличие гиперэстрадиолемии у пациенток до и в течение 10 суток после реконструктивной операции обусловливает высокую активность NOS, которая способствует усиленной генерации оксида азота, следствием чего является вазодилататорный эффект в зоне заживления раны с последующим замедлением кровотока и развитием гипоксии В период заживления раны процесс трансформации моноцитов в макрофаги обеспечивает секрецию ТФР-13, оФРФ и ФРЭС, которые являются ключевыми цитокинами в формировании грануляционной ткани, стимулируя пролиферацию фибробластов и эндотелиальных клеток Особенно значимый рост оФРФ интенсифицирует размножение фибробластов, усиливающих продукцию ТФР-р и ФРЭС функционально взаимозависимых между собой ТФР-[3, активируя экспрессию гена ФРЭС, модулирует рост кровеносных сосудов, способствуя гипергрануляции, снижающей созревание рубца. При этом ТФР-В также подавляет экспрессию рецепторов ИЛ-ip, изменяя его важнейшую функцию контроля активности коллагеназы, в связи с чем нарушается адекватность подавления избыточного разрастания соединительной ткани Другим возможным молекулярным фактором развития патологического заживления раны является нарушение процесса уменьшения количества клеток (адаптоза), который блокируется высоким уровнем ИФР-1 Этот полипептид при регенерации раны, очевидно, усиливает синтез ДНК и, напротив, активирует пролиферацию, ввиду контролирующего действия на одну из четырех фаз клеточного цикла, а именно S фазу, в которую происходит образование ДНК. Значительное содержание ЭТ-1, выступающего в качестве апоптозсупрессирующего агента, блокирует реакции, лежащие в основе апоптоза

Следует отметить, что выявленные изменения в процессе заживления раны после маммопластики развиваются на фоне нарушенного стероидного статуса женщины. Последний сопровождается дисбалансом факторов роста и вазоактивных компонентов, что убеждает в наличии многокомпонентного механизма формирования гипертрофического рубца

Нами ранее подчеркивалось, что одним из наиболее важных факторов в период заживления ран, регулирующих процессы пролиферации и апоптоза клеток, является ИФР-1 (K.Tamaki, K.Nakamara, 2001, A Gilhar et al, 2004) В нашем исследовании для женщин с ожирением (деформация передней брюшной стенки с формированием кожно-жирового «фартука») уровень

ИФР-1 в сыворотке крови пациенток, как с косметическим швом, так и с гипертрофическим рубцом после абдоминопластики в дооперационном периоде оказался выше, чем в контрольной группе

Таблица 6

Содержание факторов роста, ИЛ-113 и тиреотропина в сыворотке крови пациенток контрольной группы (п=43) и групп женщин с косметическим швом(п=31) и гипертрофическим рубцом (п=28) до абдоминопластики

Показатели Контрольная группа Пациентки с косметическим швом Пациентки с гипертрофическим рубцом

ТФР-р (пкг/мл) 4,60 ±0,70 4,77 ±0,80 5,20 ±0,35

оФРФ (нг/мл) 1,70 ±0,60 1,69 ± 0,58 1,38 ±0,42

ЭФР (пкг/мл) 409,00 ±40,80 398,90 ± 42,60 389,40 ±37,40

ИФР-1 (нг/мл) 3,20 ± 0,90 161,40 ±21,00* 288,70 ± 19,00*'**

ИЛ-1 (3 (пкг/мл) 277,00 ±30,30 270,40 ±31,50 279,40 ±31,90

ТТГ (мкМЕ/мл) 0,38 ±0,01 2,10 ±0,22* 2,30 ±0,21*

Примечание * - достоверные различия относительно контрольных данных, ** -достоверные различия относительно данных у пациенток с косметическим швом

Синергистом ИФР-1 является ТТГ, контролирующий в тоже время синтез ФРЭС (Б БотПо е! а1, 2003) Тесная метаболическая взаимозависимость ИФР-1, ТТГ и ФРЭС представляет интерес, поскольку, по-видимому, отражает специфические особенности метаболизма при ожирении

Таблица 7

Содержание факторов роста, ИЛ-1/3 и тиреотропина в сыворотке 1фови пациенток контрольной группы (п=43) и групп женщин с косметическим швом (п=31) и гипертрофическим рубцом (п=28) после абдоминопластики

Показатели Контрольная группа Пациентки с косметическим швом Пациентки с гипертрофическим рубцом

ТФР-р (пкг/мл) 4,51 ±0,80 106,20 ±11,80* 338,40 ±49,00*

оФРФ (нг/мл) 1,67 ±0,52 1,77 ±0,60 4,00 ±0,521*

ЭФР (пкг/мл) 411,70 ±39,70 410,20 ±42,70 202,70 ±29,00*

ИФР-1 (нг/мл) 173,50 ±49,00 347,00 ±29,00* 750,00 ±34,00*'**

ИЛ-1 3 (пкг/мл) 269,00 ±29,40 272,40 ±39,00 192,20 ±22,00*

ТТГ (мкМЕ/мл) 0,39 ±0,01 1,82 ± 0,31* 3,15 ±0,20*

Примечание * - достоверные различия относительно контрольных данных, ** достоверные различия относительно данных пациенток с косметическим швом

В процессе исследования выявлено, что уровень ТТГ, как и ИФР-1, в сыворотке крови у женщин и с косметическим швом, и с гипертрофическим рубцом после абдоминопласгики до проведения хирургического лечения значительно превышал физиологические показатели.

Полученные данные^ касающиеся содержания в сыворотке крови факторов роста и тиреогропина у женщин при формировании гипертрофического рубца после хирургической коррекции передней брюшной стенки свидетельствует о значительном увеличении содержания ИФР-1, I'll и ТФР-р по сравнению с этими показателями среди женщин у которых отмечен эстетический послеоперационный эффект

Формирование гипертрофического рубщ при маммоотасгаке происходит в результате изменения гомеостаза факторов роста, обусловленного нарушением стероидного статуса женщины Развитие гипертрофического рубца в случае абдоминопласгики, хота, как и при маммошаспже, обусловлено изменением биохимических процессов, лежащих в основе формирования грануляционной ткани, чрезмерная иццукция этого процесса, по-видимому, осуществляется ТТГ, высокий уровень которого обнаружен вами у этих пациенток (субклинический птощреоз) Процесс роста грануляционной ткани характеризуется, прежде всего, образованием новых сосудов, который контролируется ТТГ и его синергастам ИФР-1 (ЮАПанков, 1999, F.Sorvillo et al., 2003)

В физиологических условиях процесс превращения грануляционной ткани в рубцовую сопряжен с необходимым уменьшением количества клеток в результате апопгоза, что привод ит к снижению числа капилляров. Следствием высокого уровня ИФР-1 в процессе заживления раны является усиление генерации ДНК, так как может иметь место, описанный ранее эффект, когд а данный фактор роста, контролируя одну из четырех фаз клеточного цикла, а именно S фазу, приводит к замедлению апопгоза (RBasaga, 1995, WH, Dau^haday, Pitotwen, 1989). При этом существенный вклад в усиленное образование сосудов, характерное для роста грануляций, вносит особенно значительная концентрация ТФР-р, одна из функций которого заключается в активации синтеза эндотелиальных компонентов (Д МФажер, ДШилдс, 2003, DMCooper et al., 1994)

Анализ уровней ИФР-1 в сыворотке крови в зависимости от ИМГ у женщин с деформацией передней брюшной стенки выявил более значительный рост его содержания в до- и послеоперационный периоды в группе пагдаенгок с гипертрофическим рубцом после абдоминогшаешки.

Полученные результаты изученных факторов роста убеждают нас в том, что значительное увеличение продукции ФРЭС, ИФР-1, ТФР-Р, а также сохранение высокого содержания 111 у женщин с гипертрофическим рубцом относительно таковых показателей у пациенток с косметическим эффектом свидетельствует о чрезмерном росте сосудов в период репарации послеоперационной раны, что снижает способность созревания рубца. Эта данные демонстрируют особое значение высокого фонового уровня ИФР-1 в реализации нарушений клеточной регуляции в процессе заживления послеоперационных ран при абдоминопластиюг (тйш. 8).

Нами прослежены описанные выше изменения взаимозависимости такого фактора роста как ФРЭС с ТФР-Р и ИФР-1, но не менее важными оказались нарушения в эндотелиальной системе- ФРЭС, ЭТ-1, NO и NOS, Неожиданным оказалось значительное

увеличение содержания в сыворотке крови ФРЭС в дооперащонный период у тех пациенток; у которых после абдоминопласшки верифицирован гапергфофический рубец

Таблица 8.

Содержание вазоактивных компонентов в сыворотке крови пациенток контрольной группы (п=43) и групп женщин с косметическим швом (п=31) и гипертрофическим рубцом (п=28) до абдоминопластики

Показатели Контрольная группа Пациентки с косметическим швом Пациентки с гипертрофическим рубцом

ФРЭС (нг/мл) 1,41 ±0,90 1,39 ±0,85 2,87 ± 0,49*

ЭТ-1 (пкг/мл) 0,40 ±0,07 0,49 ±0,09 0,53 ± 0,07

NOx (нмоль/л) 1,76 ±0,22 1,85 ±0,20 1,74 ±0,20

NOS (нмоль/м/ч) 0,23 ± 0,03 0,22 ±0,02 0,24 ±0,02

Примечание * - достоверные различия относительно данных у женщин контрольной группы и пациенток с косметическим швом

Высокие показатели этого фактора роста в послеоперационном периоде имели место относительно данных, характерных для жешщн с косметическим швом, как и концентрация ЭТ-1, NOx и активность NOS

Таблица 9

Содержание вазоактивных компонентов в сыворотке крови пациенток контрольной группы (п=43) и групп женщин с косметическим швом (п=31) и гипертрофическим рубцом (п=28) после абдоминопластики

Показатели Контрольная группа Пациентки с косметическим швом Пациентки с гипертрофическим рубцом

ФРЭС (нг/мл) 2,50 ±0,77 2,88 ±0,8 8,96 ±0,80*

ЭТ-1 (пкг/мл) 0,39 ±0,08 0,57 ±0,08 1,10 ±0,08*/**

NOx (нмоль/л) 1,69 ±0,40 1,97 ±0,42 2,97 ± 0,40*'**

NOS (нмоль/м/ч) 0,19 ±0,04 0,24 ±0,04 0,51 ± 0,04*'**

Примечание * - достоверные отличия относительно контрольных данных, ** достоверные отличия относительно данных у пациенток с косметическим швом

Можно полагать, что наблюдаемая модификация ФРЭС у пациенток до абдоминопласшки может бьпь результатом высокого уровня 111, который, как известно, контролирует продукцию данною полипегпнда (F Sorvilto et al, 2003) ФРЭС относят к важнейшим регуляторам ангаогенеза, называемый также факиром проницаемости

сосудов (MRelf et al., 1997). Уникальность этого факира заключается в том, что в отличие от всех других факторов роста, он митогенен только по отношению к эвдогелиалшым клепсам (НЕКушлинский, ЕСГернпейн, 2002).

Эвдотешальвая дисфункция, наблюдаемая у пациенток до абдоминопласхики, заслуживает особого внимания, так как может быть одной ю этиологических предпосылок, способствующих в дальнейшем появлению осложнений поете пластических реконструкций. ПЬ-ввдимому, «тучность» женщин, обратившихся за хирургическим лечением абдоминальных деформаций, обусловлена также повышенной проницаемостью сосудов, способствующей накоплению жидкости в межклеточном цространстве, ввиду значительного увеличения у них продукции ФРЭС.

Причины, приводящие к развитию эвдотелиальной дисфункции у пациенток после абдоминопласгаки с формированием гипертрофического рубца, представляют особый интерес. Сравнительное изучение параметров ФРЭС, ЭТ-1, N0 и NOS у данных женщин позволяет выделил, общие и специфические нарушения, очевидно, обусловливающие изменения определенных реакций в процессе заживления ран. Так, высокий уровень ФРЭС может быть результатом влияния шпфгиреогропинемии, контролирующей его продукцию Эта метаболическая взаимосвязь, несомненно, является неспецифической, так как имеет место и при других паяшогаческих состояниях (AKhalig et al, 1996; ЛАДонченко, 2004) Роль модификации ЭТ-1 в этих условиях, по-вцдимому, двоякая, с одной стороны, тормозит синтез NO, с другой- специфичность действия ЭТ-1 заключается в апотозсупрессорном эффекте (MLShidun et aL, 1998а, M Shichin et aL, 20006), что нарушает процесс уменьшения количества эндогеяиальных клеток, лежащего в основе разрежения сосудов при нормальном заживлении раны.

Выявленный высокий уровень NO в сыворотке крови пациенток с гипертрофическими рубцами после абдоминогошсгаки, сочетался с ростом акгавдасш NOS, ицлукция экспрессии гена которой контролируется ИФР-1 (G WJung et al, 1999). У данных женщин в этот период обнаружено высокое содержание ИФР-1, что, очевидно, обусловливает повышение активности NOS, являющейся фактором значительной продукции оксида азота. Следует еще раз подчеркнуть, что следствием высокой генерации NO в зоне заживления раны всегда является вазодилагагорный эффект с последующим замедлением кровотока, а, следовательно, и развигием участков стаза (АААлексеев и соавг, 20006, ВАЛавров, 2003). Данное положение подтверждается RSEnglish, PJD Shenefelt (1999), которые показали, что большинство капилляров в гипертрофическом рубце закрыты или частично закрьпы при избытке эвдотеяиальных клеток. Микроваскулярная окклюзия поддерживает теорию, что гипоксия - важный фактор в развитая гипертрофических рубцов.

Полученные нами данные позволяют на молекулярном уровне проследил, нарушения клеточной регуляции процесса заживления раны после абдоминопласгаки и подтвердить наблюдения выше указанных исследователей. У пациенток с гипертрофическим рубцом выявлен высокий уровень 111, способствующий значительной продукции ФРЭС, обеспечивающей обильный рост эндохшиальных клеток и избыточное формирование кровеносных сосудов. Наличие высокого содержания ИФР-1 уданнькпагщетокприводит к росту активности NOS, обусловливающего значительную генерацию оксида, азота.

Характер выявленных особенностей полипептидных и эндотелиальных нарушений при заживлении ран у пациенток после эстетической

абдоминопластики дает возможность отнести модификацию ТТГ и ИФР-1, наблюдаемую нами у этих пациенток, к специфическим факторам, обусловливающим патологическую регенерацию

До настоящего времени не проводили комплексных исследований по сравнительному анализу метаболических последствий изменения гомеостаза факторов роста и эндотелиальных соединений, имеющих важное значение для этиологии гипертрофических рубцов после хирургических операций В ходе настоящего исследования выявлено, что в случае заживления раны после маммопластики, абдоминопластики с формированием гипертрофического рубца, общим оказалось наличие высокой продукции ТФР-Р, оФРФ и ФРЭС, как и ИФР-1, стимулирующих пролиферацию фибробластов При этом отмечено снижение показателя ЭФР и сохранение содержания ИЛ-1(3 на уровне группы контроля. Можно констатировать, что наблюдаемая метаболическая ситуация при изученных патологических состояниях будет характеризоваться усиленным синтезом коллагена, скорость деградации которого лимитируется, по-видимому, коллагеназой, активность последней находится в обратной зависимости от уровня ИЛ-ip

Еще одной общей закономерностью (на основе корреляционного анализа) в процессе развития гипертрофического рубца при эстетической коррекции молочной железы и передней брюшной стенки является высокая продукция ЭТ-1 и NO

Потенциал роста любой ткани определяется балансом между уровнем пролиферативной активности и апоптоза (А.Н Wylli et al, 1980, М Olovsson et al., 2005). Результаты данного исследования указывают на то, что в основе заживления раны с формированием гипертрофического рубца лежат активные процессы эндотелиальной клеточной пролиферации, а также синтеза коллагена При этом апоптотические реакции резко снижены, особенно коллагена, накопление которого обусловлено высокой генерацией N0, приводящей к падению активности коллагеназы, контролирующей деградацию коллагена

Результаты настоящего исследования, при котором были установлены различия в патогенетических механизмах пролиферативной активности при формировании гипертрофического рубца (при маммопластике - изменение содержания половых стероидов; при абдоминопластике - высокий уровень ТТГ), указывают на необходимость дифференцированного подхода к профилактике данного осложнения при заживлении ран

Выводы

1. Проведение маммопластики из периареолярного доступа, разработанным нами методом, сокращает длину операционного рубца, снижает вероятность формирования гипертрофического рубца, что позволяет получить необходимый эстетический результат

2. Применение антиоксидантной смеси, представляющей вытяжку из трав, с целью профилактики избыточного роста тканей после абдоминопластики способствовало предотвращению развития гипертрофических рубцов

3 У пациенток до проведения маммопластики, завершившейся заживлением раны гипертрофическим рубцом, обнаружена гиперэстрогенемия, как до операции, так и в послеоперационном периоде. Наличие высокого уровня общего эстрадиола обусловливает увеличение продукции ТФР-р, оФРФ, ФРЭС, ИФР-1, следствием чего является усиленный неоангиогенез, реализующийся в гипертрофический рубец

4. Нарушение гормонального статуса у пациенток с гипертрофическим рубцом после абдоминопластики в до- и послеоперационном периодах характеризовалось гипертиреотропинемией, являющейся основным фактором, усиливающим продукцию ФРЭС, обусловливающего чрезмерный рост сосудов и развитие гипергрануляций при формировании гипертрофического рубца.

5 Во всех наблюдениях формирования гипертрофических рубцов (маммопластика, абдоминопластика) на фоне усиленного роста сосудов обнаружена высокая генерация оксида азота, являющаяся фактором сосудистой дилатации, сопровождающейся стазом и гипоксией, которая индуцирует увеличение продукции ФРЭС в сыворотке крови Этиологическим фактором значительного образования N0 при пластических операциях является повышенная активность нитрооксидсинтазы Взаимосвязь высокой генерации N0 и ФРЭС обуславливает заживление раны гипертрофическим рубцом.

6 Существенную роль в нарушении апоптотических процессов, лежащих в основе клеточной деградации при заживлении послеоперационной раны, играют высокий уровень ЭТ-1, обладающий апоптозсупрессорной функцией, и повышенное содержание ИФР-1, контролирующего в-фазу клеточного цикла, усиливая синтез ДНК, приводящего к активации пролиферации Низкая концентрация ИЛ-1(3, обусловливает модификацию активности коллагеназы, нарушающую необходимую деградацию коллагена при заживлении ран Совокупность изменений продукции N0, ЭТ-1, ИФР-1, ИЛ-1(3 приводит к развитию гипертрофических рубцов после пластических операций

Практические рекомендации

Для профилактики гипертрофических рубцов 1 При проведении дооперационного обследования необходимо.

- определение половых стероидных гормонов с целью выявления гиперэстрадиолемии в предоперационном обследовании;

- определение в сыворотке крови пациенток тиреотропина с целью выявления гипотиреоза;

- определение в сыворотке крови пациенток стойких метаболитов оксида азота, активности нитрооксидсинтазы, высокие концентрации, которых указывают на нарушение микроциркуляции в мягких тканях, а значит, высокую вероятность осложненного заживления раны. 2,Предложена коррекция мастоптоза и гипертрофии из периареолярного доступа, обеспечивающая укорочение операционного рубца, способствующая улучшению эстетического эффекта (патент №223460, 2004г.).

3 После абдоминопластики в послеоперационном периоде возможно применение разработанного нами антиоксидантного комплекса, представляющего вытяжку из трав (патент №2241480, 2004г)

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Свечкарев EJI, Свечкарев ЛЕ, Тенчурина Т.Г. Способ лечения осложнений после эндопротезирования // Патент на изобретение №2241480 от 10 12 2004г.

2. Свечкарев Е Л., Свечкарев Л Е, Тенчурина Т.Г. Способ лечения осложнений после эндопротезирования // Изобретения. Полезные модели Изд-во ФИПС. Москва - 2004. - №34 (11ч.) - С.197

3 Тенчурина ТГ Влияние половых стероидов на характер заживления послеоперационных ран у женщин после маммопластики //Научная мысль Кавказа - Изд-во Северо-Кавказский научный центр Высшей школы - 2003 - №12 (53) - С 151-155

4. Тенчурина ТГ Способ хирургической коррекции мастоптоза из периареолярного доступа по Тенчуриной. Патент № 2234260 от 19.02.2003г.

5. Тенчурина Т.Г. Некоторые аспекты клеточной регуляции в процессе заживления ран после маммопластики //Анналы пластической, реконст. и эстет хирургии - 2004. - №4. - С.152-153.

6. Тенчурина Т Г Продукция оксида азота и его роль в заживлении ран при абдоминальной пластике // Анналы пластической, реконст. и эстет, хирургии -2004. - №4 -С.153-154.

7. Тенчурина Т.Г Сыворочные факторы роста при гипертрофических рубцах после пластических операций на молочной железе // Herald — 2004 - №5 -С 20-22

8. Тенчурина ТГ Опыт применения фитопрепарата в лечении острых воспалительных процессов в мягких тканях молочных желез // Успехи современного естествознания - 2005. - №10 - С 80-81.

9 Тенчурина Т.Г Оценка влияния факторов роста и тиреотропина на процесс заживления послеоперационной раны // Эксперимент и клиническая дерматокосм. - 2005 - №1 -С.43-47

10 Тенчурина ТГ Профилактика формирования гипертрофических рубцов после пластических операций с помощью фитотерапии // Изв. Высших Уч Завед Северо-Кавказский регион. - 2005 - С 85 -87.

11 Тенчурина Т Г Значение половых стероидов и ангиогенных факторов роста в профилактике осложнений рубцевания после косметических операций // Эксперим и клинич. дерматокосметология - 2005 - № 4. -С.17-21.

12 Тенчурина Т.Г Дисбаланс вазоактивных компонентов и его роль в формировании гипертрофических рубцов при пластических операциях // Фундаментальные исследования. -2006 -№11 -С 17-21.

13.Тенчурина ТГ Системный уровень оксида азота в прогнозировании осложненного заживления ран // Изв. Высших Учеб. Завед СевероКавказский регион. Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины. - 2006 - С.77-84.

14 Тенчурина Т.Г Роль трансформирующего фактора роста - бета в процессе заживления ран у обожженных // Изв Высших Учеб Завед СевероКавказский регион Спецвыпуск. Актуальные проблемы современной медицины -2006 -С.84-89

15.Тенчурина ТГ Аргинин в процессе репаративной регенерации при пластических операциях и ожоговых травмах // Эксперимент и клиническая дерматокосм - 2006 - № 1 - С 6-10

16 Тенчурина Т.Г. Процессы клеточной регуляции при заживлении ран с развитием гипертрофических рубцов // Успехи современного естествознания. -2006. -№ 2. -С 20-24

17 Тенчурина ТГ Способ хирургической коррекции мастоптоза из периареолярного доступа по Тенчуриной // Изобретения и полезные модели Изд ФИПС. Москва-2004 -№23(Пч ).

18 Тенчурина ТГ., Кушлинский Н.Е, Малыгин ЕН. Аргинин-индуктор механизма гипертрофических рубцов // Научная мысль Кавказа. Приложение-2006 -С.226-233

19.Тенчурина Т.Г., Кушлинский Н.Е, Малыгин ЕН. Значение гипертропинемии и дисбаланса метаболизма факторов роста в процессе заживления послеоперационной раны // Изв. Высших Учеб. Завед СевероКавказский регион Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины -2006 -С.34-37.

20.Кушлинский Н.Е., Малыгин ЕН, Тенчурина ТГ, Значение половых стероидов и ангиогенных факторов роста в профилактике осложнений рубцевания после косметических операций // Изв. Высших Учеб Завед. Северо-Кавказский регион. Спецвыпуск Актуальные проблемы современной медицины - 2006. - С 83-87.

21 Филяева ЮА., Тенчурина ТГ. Гомеостатические особенности ангиогенных факторов при заживлении раны гипертрофическим рубцом после маммопластики // Современные проблемы науки и образования Медицинские науки,-2007.-С 121-125

22 Тенчурина Т.Г Механизмы патологического заживления ран после ожогов // Эксперимент и клиническая дерматокосм,- 2007. - № 1. - С.3-5.

Подписано в печать А.ОО? г Форм«60x84/16. Тираж Шага. Заказ Xs 338

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

ТЕНЧУРИНА Татьяна Геннадьевна

Современные подходы в реконструктивно-пластической хирургии при гипертрофических рубцах

Гипертрофические рубцы, образующиеся в результате патологического заживления ран, после хирургических вмешательств являются одной из важнейших проблем эстетической медицины

Материалы исследования, основанные на изучении специфических биохимических соединений, участвующих в заживлении послеоперационных ран, подтверждают многокомпонентный механизм формирования-гипертрофических рубцов

Проведенное исследование выявило особенности патогенетических факторов, лежащих в основе формирования гипертрофических рубцов после маммопластики, абдоминопластики.

Обнаруженные патогенетические особенности пролиферативной активности и апоптотических процессов при развитии гипертрофических рубцов после хирургических операций позволяют дифференцированно подходить к профилактике данного осложнения в клинической практике

г-

Т. Tenchurina (Russia) Modern aspect of the reconstration and plastic surgery

An adhesion of postoperative wound by the hypertrophic scars is one of important problems of aesthetic surgery.

The matireals of investigations, based on study of specific biochemical combinations participating m adhesion of postoperative wound, confirms the multicomponent mechanism of generation of the hypertrophic scars.

The peculiarity of pathogenic factors caising formation of the hypertrophic scars after an aesthetic mammoplasty and abdommoplasty investigated.

These peculiarity of pathogenic factors of prolifirative activity and apoptotic process caising formation of the postoperative hypertrophic scars condition the differential method of profilaxis of this complication in clinical practice.

Актуальность проблемы

Гипертрофические рубцы, образующиеся в результате патологического заживления ран, после хирургических вмешательств являются одной из важных проблем эстетической медицины (1,2; 71; 85,86,87; 114; 13,14). При ре-конструктивно-пластических операциях на молочной железе с применением различных методов пластики осложнения в виде формирования гипертрофического рубца в 17,4-50% наблюдений отмечают: U.T.Hinderer (2003), Н.О.Миланов и соавт. (2004), В.Э.Тапия-Фернандест (2004); при абдомино-пластике - в 16-50% отмечают Н.У.Усманов и соавт., (2003); А.В.Шумило и соавт., (2003); С.А.Дёмин, М.В.Маркатун,(2004); А.М.Зайнутдинов, В.Н.Биряльцев,( 2004); М.К.Ягудин и соавт., (2004).

Рубцы, даже не вызывающие болевых ощущений и не нарушающие подвижности тканей, но имеющие неэстетический вид, отрицательно влияют на психологическое состояние больного (78; 79). Особенно это относится к женщинам, эстетическая неудовлетворённость которых после хирургического лечения деформаций передней брюшной стенки, птоза или гипертрофии молочных желез диктует необходимость совершенствования не только техники реконструктивно-пластических вмешательств, но и изучения патогенетических основ данной патологии.

Раневой процесс представляет собой сложный комплекс биологических явлений, завершающихся заживлением раны. В многокомпонентной системе клеточной регуляции процесса репарации важная роль принадлежит ростовым факторам, которые, являясь биологически активными веществами, стимулируют деление и дифференцировку различных клеток и служат основными переносчиками митогенного сигнала. Заживление раны представляет собой серию скоординированных реакций различных типов клеток поврежденной ткани, регулируемых локальными медиаторами -цитокинами, факторами роста (189). Причем в данном процессе участвуют не только клеточные элементы соединительной ткани, но и вещества, продуцируемые различными клетками сосудистого^эндотелия (101). Значение последнего в процессах регенерации заключается в формировании грануляционной ткани, для нормального функционирования клеточных элементов которой необходим рост сосудов (ангиогенез).

Участие факторов роста в стимуляции ангиогенеза определяет их первичную роль в развитии грануляционной ткани, необходимым условием формирования которой является развитие сети капилляров из эндотелиаль-ных клеток. Динамика репарации включает пролиферативную фазу заживления, которая сменяется разряжением сосудистой сети с последующим возрастанием синтеза соединительно-тканного матрикса. Адекватность разрастания соединительной ткани регулируется интерлейкином-ip (ИЛ-ip), контролирующего активность коллагеназы, ответственной за деградацию данного белка (273). Межклеточные взаимодействия в этот период репарации обеспечиваются факторами роста, пара- и аутокринного механизмов действия, а также различными растворимыми медиаторами, среди которых выделяют эндотелии и оксид азота (N0) (323; 70).

Определённое значение для метаболических последствий изменения генерации NO имеет его взаимосвязь с ИЛ-ip, заключающаяся во взаимном влиянии на продукцию каждого из соединений: высокий уровень N0 обусловливает снижение образования ИЛ-ip (284). В то же время не менее важное влияние на определенные стадии раневого процесса оказывают гормоны, принимая участие в стимуляции пролиферации клеток факторами роста (328; 348; 253; 306). Тесная взаимосвязь факторов роста и гормонов в реализации митотических процессов и, в частности, роль половых стероидов и тиреотро-пина в формировании структурных компонентов, участвующих в заживлении раны, позволяет, в случае нарушения их взаимодействия, отнести этот фактор к одному из определяющих этапов развития в ране патологических реакций. Модификация всех этих процессов, очевидно, может инициировать формирование гипертрофических рубцов. Поэтому их изучение будет способствовать выяснению молекулярных основ течения процесса заживления ран и развития гипертрофических рубцов при проведении реконструктивно-пластических операций на молочных железах и коррекции деформаций контуров передней брюшной стенки, что, в свою очередь, позволит разработать научно обоснованные подходы их профилактики и терапии.

Данный подход обусловлен ещё и тем, что большинство из известных реконструктивно-пластических методов часто приводят к образованию выраженных рубцовых деформаций. Способы коррекции птоза груди или её гипертрофии, а также деформаций передней брюшной стенки не всегда позволяют получить рубец, удовлетворяющий эстетически и пациента, и хирурга эстетически (124).

Пластическая хирургия позволяет женщинам изменить их внешний вид в соответствии с собственными представлениями. Прежде всего, пациентки стремятся устранить деформацию молочной железы и передней брюшной стенки. Эстетическая неудовлетворенность внешним видом, психоэмоциональные переживания - основные причины обращения женщин к пластическим хирургам.

Однако чтобы пластические операции на молочной железе или передней брюшной стенке завершались успешно, действия хирурга должны быть нацелены только на результат, который определяется заказом пациентки, как правило, близким к эталону (192; 20). В то же время стратегическим направлением в разработке новых способов коррекции в пластической хирургии является сокращение длины рубцов у молодых пациенток с упругой кожей, склонной к формированию гипертрофических рубцов (268). Так ,Lassus С. отмечает, что реконструктивно-пластические операции на молочной железе в 20% случаев завершились осложнением в виде формирования гипертрофического рубца.

Выше изложенное логично укладывается в план настоящего исследования, которое включает изучение влияния системных факторов на заживления раны гипертрофическим рубцом, а также изменение характера оперативного вмешательства при пластических операциях и возможного применения антиоксидантных средств для предупреждения развития гипертрофического рубца.

Цель исследования:

Улучшение результатов хирургической коррекции формы и размера молочных желез и различных деформаций передней брюшной стенки путем разработки модификации хирургических подходов при одновременном изучении системных молекулярных механизмов формирования гипертрофических рубцов после пластических операций.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать хирургические подходы в профилактике гипертрофических рубцов путём сокращения длины рубца при коррекции мастоп-тоза и гипертрофии молочной железы из периареолярного доступа

2. Разработать объективные критерии профилактики послеоперационных осложнений у женщин при пластических операциях на молочных железах и коррекции передней брюшной стенки.

3. Разработать консервативные подходы в профилактике гипертрофических рубцов, используя антиоксидантные комплекс из растительных компонентов.

4. Изучить молекулярные механизмы формирования гипертрофических рубцов, определив содержание факторов роста эндотелия сосудов (ФРЭС, ЭФР, оФРФ, ИФР-1, ТФР-Р) и ИЛ-ip у женщин с эстетически приемлемым эффектом и наличием гипертрофического рубца после пластических операций на молочной железе и передней брюшной стенке, что позволит выявить участие системных факторов в развитии данного послеоперационного осложнения.

5. Оценить гормональный статус пациенток с учетом регулирующих особенностей половых стероидов и тиреотропинемии в продукции факторов роста и выявить степень их участия в формировании гипертрофических рубцов после пластических операций.

6. Оценить продукцию вазоактивных соединений: эндотелина-1, NO, NOS у пациенток после реконструктивно-пластических операций на молочной железе, коррекции передней брюшной стенки.

Научная новизна

Впервые:

- разработан хирургический способ коррекции молочной железы из периареолярного доступа, позволяющий осуществлять профилактику гипертрофического рубца путём сокращения его длины.

- подтвержден многокомпонентный характер развития гипертрофического рубца, обусловленный высокой продукцией ТФР-р, оФРФ, ФРЭС и ЭФР-1, стимулирующих клеточную пролиферацию в случае патологического заживления раны как после маммопластики, так и абдоминопластики.

- проведено комплексное исследование по сравнительному анализу метаболических последствий изменения гомеостаза факторов роста и эндотелиальных соединений, после пластических операций, позволившее установить взаимосвязь между их модификацией и формированием гипертрофических рубцов. при изученных состояниях установлена идентичная метаболическая особенность, обусловленная высоким уровнем ТФР-(3, приводящего к усиленному синтезу коллагена, скорость деградации которого лимитируется активностью коллагеназы, ввиду модификации ИЛ-1(3, контролирующего этот фермент, что обеспечило разработку терапевтического способа профилактики гипертрофических рубцов. обнаружена одинаково высокая генерация ЭТ-1 и NO у пациенток с развившимся гипертрофическим рубцом при заживлении послеоперационных ран и показана взаимосвязь значительной продукции NO с высокой активностью NOS, что может служить теоретической основой для применения медикаментозных средств, нормализующих эндотелиальную функцию. получены данные, отражающие снижение апоптотических реакций, являющееся результатом антиапоптотического действия высокого уровня ИФР-1, активирующего фазу S клеточного цикла, что даёт основание для возможной коррекции его продукции как одного из факторов в профилактике гипертрофических рубцов.

Практическая значимость исследования

Материалы исследования, основанные на изучении специфических биохимических соединений, участвующих в заживлении послеоперационных ран, подтверждают многокомпонентный механизм формирования гипертрофических рубцов. Полученные результаты позволяют сделать ряд теоретических обоснований для разработки новых подходов в профилактике гипертрофических рубцов. На основании сочетания хирургического подхода и изучения системных механизмов развития гипертрофических рубцов после пластических операций решена фундаментальная задача - профилактика гипертрофических рубцов.

Проведённое исследование выявило особенности патогенетических факторов, лежащих в основе формирования гипертрофических рубцов после маммопластики, абдоминопластики. У пациенток с патологией молочных желез, обнаружена гиперэстрадиолемия до проведения хирургического вмешательства. Для пациенток с метаболическим синдромом (ожирение) оказалась характерной гипертиреотропинемия.

Обнаруженные патогенетические особенности пролиферативной активности и апоптотических процессов при развитии гипертрофических рубцов после хирургических операций обусловливают дифференциальный подход к профилактике данного осложнения в клинической практике, заключающийся в коррекции гормонального статуса (гипертиреотропинемии и ги-перэстрадиолемии) пациенток до операции.

Для профилактики гипертрофических рубцов:

- необходимо определение половых стероидных гормонов с целью выявления гиперэстрадиолемии в предоперационном обследовании;

- предложена коррекция мастоптоза и гипертрофии из периареоляр-ного доступа, обеспечивающая укорочение операционного рубца, способствующая улучшению эстетического эффекта (патент №223460, 2004г.);

- необходимо определение в предоперационном периоде в сыворотке крови пациенток тиреотропина с целью выявления гипотиреоза;

- после абдоминопластики в послеоперационном периоде возможно применение разработанного нами антиоксидантного комплекса, представляющего вытяжку из трав (патент №2241480, 2004г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. К местным факторам, предупреждающим развитие

2. гипертрофических рубцов может быть отнесён хирургический приём, заключающийся в проведении модифицированной маммопластики из периолярного доступа, сокращающей длину рубца и позволяющей получить необходимый эстетический эффект.

3. В дооперационном периоде в качестве системных скрининговых маркёров формирования нормотрофического или гипертрофического рубцов после пластических операций можно использовать уровень общего эстрадиола в сыворотке крови пациенток (перед мам-мопластикой) и - тиреотропина (перед абдоминопластикой).

4. Выявленные в закономерности изменении биохимических показателей при формировании гипертрофических рубцов и наличие особенностей при маммопластике и абдоминопластике являются основанием для понимания патогенетического механизма их развития.

5. Независимо от вида пластической операции изменения гомеостаза полипептидов и ангиогенных факторов обусловливают развитие нарушений в соединительно-тканном и сосудистом компонентах формирующегося гипертрофического рубца и свидетельствуют о наличии многокомпонентного механизма его формирования.

Работа выполнена:

В «Центре эстетической и пластической хирургии Пластика» (г. Рос-тов-на Дону), ФПДО ,кафера клинической биохимии и лабораторной диагностики (г. Москва),городская клиническая больница № 85 (г. Москва),

Внедрение результатов:

Резульиаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику, и «Центра эстетической и пластической хирургии Пластика».

Апробация диссертация

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на На VII конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии. (Москва, 28-30 ноября 2004г.) , на VI научной конференции

Успехи современного естествознания»( 27-29 сентября 2005 г., «Дагомыс». Сочи) ,научно- практических конференциях кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН (Москва 2006, 2007); апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН МГСМУ (Москва) и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО (Москва ,2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печати 23 научных работы, из них 6 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ, получено 2 патента.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 157 отечественных и 210 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 23 рисунками и фотографиями.

ВЫВОДЫ

1. Проведение маммопластики из периареолярного доступа, разработанным нами методом (патент №223460, 2004г.), сокращает длину операционного рубца, снижает вероятность формирования гипертрофического рубца, что позволяет получить необходимый эстетический результат.

2. Применение антиоксидантной смеси, представляющей вытяжку из трав, с целью профилактики избыточного роста тканей после абдоминопластики (патент № 2241480, 2004) способствовало предотвращению развития гипертрофических рубцов.

3. У пациенток до проведения маммопластики, завершившейся заживлением раны гипертрофическим рубцом, обнаружена гиперэстрогене-мия, как до операции, так и в послеоперационном периоде. Наличие высокого уровня общего эстрадиола обусловливает увеличение продукции ТФР-р, оФРФ, ФРЭС, ИФР-1, следствием чего является усиленный неоан-гиогенез, реализующийся в гипертрофический рубец.

4. Нарушение гормонального статуса у пациенток с гипертрофическим рубцом после абдоминопластики в до- и послеоперационном периодах характеризовалось гипертиреотропинемией, являющейся основным фактором, усиливающим продукцию ФРСЭ, обусловливающего чрезмерный рост сосудов и развитие гипергрануляций при формировании гипертрофического рубца.

5. Во всех наблюдениях формирования гипертрофических рубцов (маммопластика, абдоминопластика) на фоне усиленного роста сосудов обнаружена высокая генерация оксида азота, являющаяся фактором сосудистой дилатации, сопровождающейся стазом и гипоксией, которая индуцирует увеличение продукции ФРЭС в сыворотке крови. Этиологическим фактором значительного образования NO при пластических операциях является повышенная активность нитрооксидсинтазы. Взаимосвязь высокой генерации NO и ФРЭС обуславливает заживление раны гипертрофическим рубцом.

6. Существенную роль в нарушении апоптотических процессов, лежащих в основе клеточной деградации при заживлении послеоперационной раны, играют высокий уровень ЭТ-1, обладающий апоптозсупрессор-ной функцией, и повышенное содержание ИФР-1, контролирующего S-фазу клеточного цикла, усиливая синтез ДИК, приводящего к активации пролиферации. Низкая концентрация ИЛ-1(3, обусловливает модификацию активности коллагеназы, нарушающую необходимую деградацию коллагена при заживлении ран. Совокупность изменений продукции NO, ЭТ-1, ИФР-1, ИЛ-1Р приводит к развитию гипертрофических рубцов после пластических операций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Динамическое развитие общества диктует всё более жёсткие требования, как к деловым качествам, так и к внешним данным человека. Этому способствовало вовлечение значительного количества женщин к участию в общественной и экономической жизни. В настоящее время именно от внешних данных часто зависит успех, как в бизнесе, так и комфорт в личной жизни. В связи с этим проблема коррекции внешности как никогда актуальна. Эстетическая неудовлетворённость внешним видом, высокие критерии самооценки, психоэмоциональные переживания - основные причины обращения женщин к пластическим хирургам. Многочисленными пациентами клиник становятся женщины, стремящиеся к коррекции птоза и гипертрофии молочных желез, выраженной подкожной клетчатки и отвислого живота.

Реконструктивно-пластические операции, проводимые на молочных железах, сопряжены с высокой степенью риска в достижении эстетического эффекта. Коррекция молочных желез с постлактационной гипертрофией или врождённой асимметрией с применением различных методов пластики часто сопровождается формированием обширных послеоперационных рубцов, иногда в 50% наблюдений (89; 85,86,87).

По-прежнему существует проблема, связанная с заживлением ран не отвечающим эстетическим запросам пациентов при абдоминопластике в случае выраженной подкожной клетчатки и отвислого живота (39; 31; 43; 47).

Рубцы, даже не вызывающие болевых ощущений и не нарушающие подвижности тканей, но имеющие неэстетический внешний вид, являются мучительной проблемой для пациента (150; 126,127).

Косметические дефекты в период хирургических вмешательств в значительной степени обусловлены усиленной пролиферацией фибробластов и повышенной продукцией ими компонентов межклеточного матрикса (156).

Хирургам известен тот очевидный факт, что процессы заживления раны и образования рубцов протекают под влиянием общих и местных факторов. При изменении общей реакции тканей организма на повреждения нарушается характер формирующихся рубцов в масштабе всего организма (13). При слабо или умеренно повышенной реактивности соединительной ткани (коллагенозе), даже при благоприятных местных условиях заживления раны, могут формироваться гипертрофические рубцы (11,14; 97).

Пластическая хирургия позволяет женщинам изменить их внешний вид в соответствии с собственными представлениями. Закономерно высоки требования к качеству послеоперационных рубцов у пациенток, перенесших пластические операции. Проблема профилактики послеоперационных гипертрофических рубцов сохраняет свою актуальность. Это мнение разделяет А.Е.Белоусов (2004), который отмечает, что на данном этапе развития медицины её методы не способны радикально повлиять на общие механизмы формирования рубцовой ткани. Нельзя ожидать существенного прогресса в решении прикладных медицинских задач без глубокого изучения патогенетических основ той или иной патологии (146). Несмотря на внимание учёных к такой патологии как гипертрофические рубцы, многие аспекты закономерностей их формирования остаются неясными.

Благодаря научным достижениям в биологии создана фундаментальная научная база для изучения репаративной регенерации на клеточном уровне с целью возможного влияния на её определённые стадии.

Выполненное исследование посвящено изучению биохимических механизмов нарушения процессов репарации послеоперационных ран с позиций современных научных знаний, способствующих, в конечном итоге, разработке новых подходов к лечению и профилактике гипертрофических рубцов.

Под наблюдением находилось 214 пациенток, из которых 112 выполнены операции на молочных железах по поводу постлактационной инволюции и мастоптоза II - III степени, а также в связи с гипертрофией. В 99 (89,0%) случаях форма молочных желез была коррегирована с помощью операции мастопексии и 13 (10,9%) женщинам выполнена редукционная маммопластика. При этом 27 пациенткам коррекция мастоптоза и 5 — гипертрофии молочной железы была осуществлена из периареолярного доступа, разработанным нами методом (патент №223460, 2004г.), патологическое заживление ран наблюдали в 5 случаях (частичный гипертрофический рубец). Из 112 пациенток после пластических операций у 41 (36,6%) имела место гипертрофия послеоперационного рубца. После абдоминопластики у 31 (52,6%) пациентки получен эстетический эффект, а у 28 (47,4%) - произошло формирование гипертрофического рубца.

Определение содержания в сыворотке крови факторов роста, половых стероидов, тиреотропина, метаболитов оксида азота, активности нит-рооксидсинтазы, ИЛ-1(3 у находившихся под наблюдением пациенток по поводу мастоптоза и гипертрофии молочных желез, а также деформаций передней брюшной стенки проводили до операции и на 10 сутки после операции. Верификацию гипертрофического рубца проводили после ретроспективного анализа клинических результатов. Данный подход положен в основу формирования групп наблюдения.

Данные литературы свидетельствуют о том, что большинство операций после эстетической маммопластики сопровождаются осложнениями, среди которых особое место отводится образованию гипертрофических рубцов (18,19; 241; 86,87; 104; 128). Данные авторы в своих исследованиях наблюдали эти осложнения после маммопластики в 17,4-50% случаев.

Реконструктивные операции деформаций передней брюшной стенки также сопряжены со значительными трудностями при достижении эстетического эффекта. По данным многих исследователей отмечается факт формирования гипертрофических рубцов, которые В.А.Адамян и соавт. (1999) наблюдали в 34,4% случаев, С.М.Дёмин, М.В.Маркатун (2004) - в

29%, А.М.Зайнутдинов, В.Н.Бильярцев (2004) - в 16% случаев, Н.У.Усманов и соавт. (2003), Н.Н.Ганиев и соавт. (2004), М.К.Ягудин и соавт. (2004) - в 50%.

Наши наблюдения относительно частоты формирования гипертрофических рубцов после пластических операций согласуются с имеющимися в литературе данными. Однако, применение предложенного нами способа коррекции мастоптоза из периареолярного доступа позволило снизить процент образования гипертрофических рубцов с 45% до 15%.

Выявление особенностей механизма формирования гипертрофических рубцов при маммопластике, которая осуществлялась женщинам с определёнными нарушениями гормонального статуса, а также в случаях абдоминопластики, проводимой пациенткам, как правило, с метаболическим синдромом, позволяет на самом раннем послеоперационном этапе воздействовать на различные фазы заживления ран с целью профилактики этих осложнений.

Анализ полученных данных в 2-х группах наблюдаемых пациенток позволил выявить как общие закономерности изменения изученных биохимических показателей, так и наличие некоторых особенностей, характерных при проведении маммопластики и абдоминопластики (табл. 27).

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что нами обнаружены изменения в содержании изученных факторов роста в сыворотке крови у пациенток до проведения маммопластики, завершившейся формированием гипертрофического рубца, как относительно контрольной группы пациенток, так и по сравнению с величинами, полученными в дооперационном периоде у женщин с эстетическим эффектом после маммопластики. Это касается, прежде всего, показателей ТФР-(3, оФРФ и ФРЭС. Можно полагать, что причина увеличения продукции СЭФР у данных пациенток, обратившихся в клинику с целью коррекции молочных желез, обусловлена имевшим место в этот период высоким уровнем эстрадиола в сыворотке крови. Известно, что под воздействием этого стероида повышается экспрессия гена ФРЭС ( 187; 196; 244; 245; 238). Важным показателем, влияющим на изменение продукции оФРФ, по-видимому, является отсутствие подавления экспрессии рецептора оФРФ, характерного для средней лютеиновой фазы (20-30 день менструального цикла) у здоровых женщин (163). Сохранение синтеза рецептора оФРФ, несомненно, способствует усилению метаболического влияния оФРФ, приводящего к активации ан-гиогенеза. При этом оФРФ может накапливаться в экстрацеллюлярном матриксе и инициировать процессы его ремоделирования (233), являющегося одним из ключевых этапов ангиогенеза.

При завершении маммопластики формированием гипертрофического рубца в сыворотке крови этих женщин обнаружено значительное увеличение уровня ФРЭС, оФРФ и ТФР-Р как по сравнению с их концентрацией до операции, так и относительно этих данных у пациенток с эстетическим эффектом. При этом отмечалось снижение показателя ЭФР и сохранение содержания ИЛ-1(3 на уровне контроля. В процессе заживления раневой поверхности ростовым факторам отводится первостепенная роль в формировании грануляционной ткани (356; 195; 17).

При этом ТФР-Р относят к ключевым ростовым факторам в связи с его высокой метаболической активностью в дифференцировке тканей при раневом дефекте (329). Известно также, что в период репарации интенсивный синтез макрофагами ТФР-(3 способствует стимуляции пролиферации фиб-робластов и эндотелиальных клеток (325; 212).

Наряду с этим, в случае формирования гипертрофического рубца при заживлении послеоперационной раны, высокий уровень ТФР-р в сыворотке крови этих пациенток значительно изменяет характер соотношения факторов роста, по сравнению с этими показателями в группе женщин с эстетическим эффектом после маммопластики. Последнее, очевидно, нарушает определённую последовательность регуляторных процессов клеточного взаимодействия с участием данных факторов роста, обусловливая метаболические нарушения, приводящие к развитию гипертрофического рубца.