Автореферат диссертации по медицине на тему СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЖЕНЩИН С ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
Чернова Ирина Сергеевна
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЖЕНЩИН С ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
14.01.01 -«Акушерство и гинекология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2011
7 4 АПР 2077
4842623
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждения "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова " Минздравсоцразвития России
Научный руководитель
доктор медицинских наук Козаченко Андрей Владимирович
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
Ведущее учреждение: ГОУ РПО «Российский Университет дружбы народов»
Защита диссертации состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный Центр акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу:
11797 г. Москва, ул. акад. Опарина, д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный Центр акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан «17» марта 2011г.
Киселев Станислав Иванович Хашукоева Асият Зульчифовна
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Эктопическая беременность до настоящего времени остается одной из важных проблем акушерства и гинекологии. Это обусловлено стабильно высокой частотой эктопической беременности в струюуре неотложных состояний в акушерстве и гинекологии. Кроме этого, согласно статистическим данным, за последнее десятилетие отмечена тенденция к неуклонному росту частоты внематочной беременности во всем мире (J. Oliver, et al, 2006).
Несмотря на достигнутые успехи ранней диагностики и лечения, эктопическая беременность по-прежнему представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как в популяции наблюдается 7,4 - 19,7 случаев на 1 ООО беременностей (О.Ф. Серова, А. К. Кириченко, 2006). Этиология эктопической беременности четко не определена. Многие авторы выделяют не причины ее возникновения, а связанные с ней многочисленные факторы риска
Шеечная беременность - редко встречающаяся патология, при которой плодное яйцо имплантируется в шейке матки. Это тяжелое заболевание, нередко приводящее к утрате репродуктивной функции и к материнской летальности (Л.В. Адамян, 2005, 2007). Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние 20-30 лет, проблема, как диагностики, так и лечения шеечной беременности остается по-прежнему актуальной. До недавнего времени единственным методом лечения шеечной беременности была гистерэктомия. Летальность при данной патологии достигала 40-45% (В.В. Пономарев, О.В. Безрукова, 2005). Благодаря внедрению высоких технологий и современных методов диагностики и лечения женщин с шеечной беременностью появилась возможность проведения органосохраняющих операций у пациенток с нереализованной репродуктивной функцией. Медикаментозное лечение шеечной беременности метотрексатом на современном этапе является реальной альтернативой радикальному хирургическому лечению с удалением органа у определенной группы пациенток (I. Rubin, Т. Stovall, 2006).
Широкое внедрение с 1960-х гг. в клиническую практику эндоскопических методов позволило использовать лапароскопию не только как метод окончательной диагностики, но и как доступ для хирургического лечения, позволяющий провести органосохраняющую операцию. Метод высоко информативен, особенно в случаях, требующих дифференциальной диагностики с другой гинекологической или хирургической патологией.
Хирургическое лечение внематочной беременности остается актуальной проблемой гинекологии. Наметившаяся тенденция к увеличению частоты внематочной беременности в ряде
3
су
развитых стран, связанные с ней грозные осложнения и молодой возраст женщин, подверженных данной патологии, делают актуальной проблему совершенствования методов ее ранней диагностики и органосохраняющей терапии. Эти вопросы явились основанием для проведения данного научного исследования.
Цель исследования: Повышение эффективности органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью с использованием малоинвазивных оперативных вмешательств и медикаментозной терапии. Задачи исследования:
1. Провести анализ преморбидного фона и определить факторы риска возникновения эктопической беременности различной локализации.
2. Определить критерии, позволяющие выполнять органосохраняющие операции при трубной беременности, с учетом возможного последующего применения методов ВРТ.
3. Определить клинические, ультразвуковые и биохимические маркеры безопасных сроков удаления плодного яйца при шеечной беременности.
4. Оценить значение динамики Р-ХГЧ в сыворотке крови больных с шеечной беременностью на фоне лечения метотрексатом для определения эффективности цитостатической терапии и степени ее воздействия на трофобласт.
5. Разработать схему медикаментозной терапии и тактику малоинвазивного хирургического вмешательства, а также определить оптимальные сроки проведения органосохраняющего лечения при шеечной беременности с учетом относительного риска развития кровотечения.
6. Изучить особенности репродуктивной функции у женщин после органосохраняющего лечения эктопической беременности.
7. Оценить характер связи матриксных металлопротеиназ, их ингибиторов и сосудисш-эндотелиального фактора роста у женщин с эктопической нидацией плодного яйца.
Научная новизна. Доказана возможность проведения комбинированного органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью, в частности, при локализации плодного яйца в цервикальном канале. Установлено, что системное введение цитостатических препаратов (метотрексат) позволяет добиться снижения кровотока в области хориона, что, в свою очередь, дает возможность провести малоинвазивное хирургическое лечение данной патологии и таким образом сохранить репродуктивную функцию у данного контингента женщин. Разработана оптимальная лечебная тактика при эктопической беременности, наступившей после применения вспомогательных репродуктивных технологий.
Впервые на основе изучения экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов выявлены патогенетические аспекты возникновения внематочной беременности в результате перенесенного воспалительного процесса органов малого таза Представлены отдаленные результаты комплексного органосохраняющего лечения у женщин с внематочной беременностью с учетом реализации ими репродуктивной функции.
Практическая значимость. На основании изучения клинико-пагогенетических аспектов сформулированы предложения по оптимизации тактики лечения женщин с внематочной беременностью с применением комплексного органосохраняющего подхода. Доказана нецелесообразность органосохраняющего лечения у женщин с трубной беременностью, наступившей после ЭКО. Получены доказательства возможности применения цитостатической терапии с целью сохранения репродуктивной функции женщин с шеечной локализацией плодного яйца Положения диссертации, выносимые на защиту:
1: При лечении женщин с трубной беременностью тактика хирургического лечения определяется в зависимости от локализации плодного яйца, срока гестации, анато-мо-функционалыюго состояния маточных труб, степени выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах. При возникновении трубной беременности после использования методов ВРТ целесообразно удалять маточные трубы, поскольку этот контингент больных преимущественно характеризуется трубно-перитонеальным бесплодием и отсутствием эффекта от консервативного лечения и ранее перенесенных операций.
2: Комплексное лечение шеечной беременности с использованием цитостатической терапии метотрексатом в комбинации с лейковорином с последующей гистероре-зектоскопической эвакуацией плодного яйца является альтернативным малоинвазив-ным методом лечения, позволяющим сохранить репродуктивную функцию.
3: Повышенная активность матриксных металлопротеиназ, снижение активности их ингибиторов в месте нидации плодного яйца как в маточной трубе, так и в шейке матки, косвенно подтверждает тот факт, что одним из этиологических факторов возникновения внематочной беременности является хронический воспалительный процесс в маточных трубах и шейке матки.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологических отделений, научно-поликлинического отделения Федерального Государственного Учреждения Научного центра акушерства, гине-
5
кологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Материалы диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.
Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на ХХ1Г1 международном конгрессе «Новые технологии в гинекологии» (Москва 2009), на заседании апробационной комиссии НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий (23.06.2008).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (14.05.2010) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России (05.07.2010).
Публикации результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который содержит 178 источников (71 отечественный и 107 зарубежных). Работа иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования
Работа основана на анализе результатов обследования и лечения 127 женщин репродуктивного возраста, находившихся в отделении оперативной гинекологии ФГУ НЦАГ и П им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России и перенесших оперативное лечение по поводу эктопической беременности с 2004 по 2009 гт. Средний возраст пациенток в исследуемых подгруппах составил 31,9 ± 5,8 года и находился в пределах 17- 45 лет.
Критерии включения: женщины репродуктивного возраста с эктопической беременностью различной локализации, подтвержденной ультразвуковым и пагоморфологическим исследованиями.
Критерии исключения: женщины с гетеротопической беременностью и трубной беременностью после использования методов ВРТ по мужскому фактору бесплодия.
В зависимости от локализации плодного яйца все пациентки были разделены на 2 группы:
Первую группу составили 110 женщин с трубной беременностью. Учитывая, что у 30 женщин из данной группы трубная беременность наступила после ЭКО и ПЭ, они были вынесены в отдельную подгруппу сравнения.
Вторую группу составили 17 (13,3%) женщин с шеечной беременностью.
Помимо физикального и гинекологического обследования методы исследования больных эктопической беременностью включали:
1. многократное ультразвуковое исследование (УЗИ) в динамике с цветным допплеров-ским картированием с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков;
2. магнитно-резонансную томографию с целью визуализации плодного яйца, определения границ между хорионом и стромой цервикапыюго канала и выраженности кровотока в области хориона;
3. определение {3-субъединицы хорионического гонадотропина человека (Р-ХГЧ) в сыворотке крови в динамике;
4. общеклинические исследования: показатели клинического, биохимического анализов крови и гемостазиограммы в динамике;
5. эндоскопический метод - диагностическая и лечебная лапароскопия, гистероскопия, гистерорезекгоскопия с гистологическим исследованием соскоба эндометрия и эндоцервикса;
6. морфологическое исследование удаленного материала с определением экспрессии мат-риксных металлопротеиназ (ММР-1, 2, 9), их ингибиторов (TIMP-1, 4) и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) иммуногистохимическим методом.
Ультразвуковое исследование
Исследование проводилось в отделении функциональной диагностики с помощью ультразвуковых аппаратов «Aloka а-10» (Япония) и «Siemens Elegra» (Германия) с использованием мультичастотного 3,5 Мгц трансабдоминального датчика и трансвагинального датчика с частотой 5 Мгц. Определялось расположение матки, ее размеры, оценивались структура миометрия, наличие сопутствующей патологии (наличие миоматозных узлов, эхо-признаков эндометрио-за), состояние срединного маточного эхо (М-эхо), оценивалась его эхогенносгь, структура, толщина, локализация, размеры плодного яйца, наличие сердцебиения плода, состояние маточных труб и яичников, а также наличие свободной жидкости в позадиматочном пространстве и латеральных каналах. УЗ сканирование органов малого таза с цветовым допплеровским картированием (ЦЦК) кровотока в области плодного яйца проводилось на аппарате «Siemens Elegra» (Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5 Мгц в режиме
7
сканирования цветового допплеровского картирования. При ЦЦК визуализировали цветовые локусы, соответствующие расположению сосудов хориона и оценивали особенности их васку-ляризации. Всем пациенткам с подозрением на внематочную беременность УЗИ выполнялось в экстренном порядке при обращении в поликлиническое отделение ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России. Повторное УЗИ с целью уточнения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения у больных с шеечной локализацией плодного яйца выполнялось в динамике каждые 2-3 дня.
МРТ исследование
Магнитно-резонансная томография в отделении рентгенорадиологии проводилась с использованием системы Magnctom Harmony (Siemens, Германия) с напряженностью поля сверхпроводящего магнита H без контрастного усиления. Получали Т2-взвешенные изображения с помощью импульсной последовательности Turbo Spin Echo (MAGNETOM Symphony Application Guid Numaris 3.5 VA 1 IB, 1997) с TR/TE = 5000-7600/136 секунды в сагиттальной и аксиальной проекциях. Толщина среза варьировала от 2 до 4 мм. Применение Т2-взвешенных изображений позволяло четко определить границы между ворсинами хориона и стромой церви-кального канала Сагиттальные и поперечные срезы обеспечивали надежную визуализацию плодного яйца и определение его размеров.
Определение хорионического гонадотропина
Определение уровня ß-ХГЧ в сыворотке крови осуществлялось в эндокринологическом подразделении научно-диагностической лаборатории с помощью иммунофлуоресцентного анализа на автоматическом анализаторе «Elecsys 2010» - элекгрохемилюминисцентная тест-система HCG-STAT (ЗАО «Рош-Москва» филиал «Hoffmann la Roche» Швейцария). С целью оценки эффективности проводимого лечения у больных с шеечной беременностью уровень ß-ХГЧ в сыворотке крови оценивали в динамике каждые 2-3 дня и после хирургического лечения. Полученные результаты интерпретировались согласно нормативным показателям лаборатории эндокринологии.
Общеклинические методы исследования
Все исследования крови были выполнены в Научно-диагностической лаборатории ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России.
Биохимические показатели крови, такие как электролиты плазмы, печеночные и почечные ферменты определялись с помощью стандартного набора реактивов на аппаратах фирмы Hitachi (Япония).
Показатели клинического анализа крови оценивались с помощью реактивов на аппарате Sysmax 20001 (Япония).
Состояние свертывающей системы крови оценивалось с помощью коагулометра «THROMBELASTOGRAPH D» (Беринг, Германия) с добавлением раствора хлорида кальция (СаС12 1,2%). Данные интерпретировались согласно нормативным показателям клинической лаборатории Центра
Эндоскопические методы исследования и лечения
Состояние полости и слизистой оболочки матки, расположение плодного яйца при шеечной его локализации, а также результаты лечения оценивали с помощью жидкостной гистероскопии, проводившейся с применением жесткого гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия) диаметром 7 мм. Во время гистероскопии оценивались размеры и форма полости матки, наличие деформаций, локализация и размеры плодного яйца, расположенного в шейке матки, степень его имбибиции кровью. Под обязательным гистероскопическим контролем выполнялось гисгерорезекгоскопическое удаление плодного яйца из шейки матки, выскабливание эндометрия, коагуляция места прикрепления плодного яйца шариковым или роликовым электродом током 50-60 Вт.
Лапароскопию выполняли под комбинированным эндотрахеальным наркозом. Больную укладывали в горизонтальном (0°) положении для литотомии с разведенными и несколько приподнятыми (15-30°) бедрами, до момента введения первого троакара; затем переводили в положение Trendelenburg с углом наклона 20-30°.
Для осуществления лапароскопии использовали эндохирургическую стойку, укомплектованную аппаратурой фирмы «Karl Storz Gmbh» (Германия). Лапароскопию выполняли по стандартной закрытой методике. Для наложения пневмоперитонеума использовали иглу Veres. Использовали три лапароскопических прокола с установкой троакаров. Операцию выполняли при внутрибрюшном давлении 12-15 мм.рт.столба.
Во время лапароскопии оценивались размеры, положение органов малого таза, наличие сопутствующей патологии, наличие или отсутствие спаечного процесса в малом тазу, локализация плодного яйца в маточной трубе, количество и характер свободной жидкости в дугласо-
вом пространстве, после чего выполнялось само оперативное вмешательство - разделение спа-
9
ек, удаление плодного яйца из маточной трубы с последующей ее пластикой или полное удаление маточной трубы. Объем оперативного вмешательства выбирался индивидуально в зависимости от состояния маточной трубы, степени ее повреждения, локализации плодного яйца, состояния другой маточной трубы, а также с учетом пожеланий женщины.
Морфологическое и иммуногистохимическое исследования
Морфологическую оценку удаленных тканей и органов проводили на серийных парафиновых срезах толщиной 4-5 мкм с окраской гематоксилин-эозином. Иммуногистохимические исследования были проведены на 140 срезах от 16 прооперированных больных: 10 пациенток с трубной беременностью и двух женщин с шеечной беременностью. Контрольную группу составили 4 пациентки с доброкачественными опухолями гениталий в сочетании с маточной беременностью.
Данные исследования проводились по следующей методике: из парафиновых блоков тканей делались срезы толщиной 4-5 мкм. Блокирование эндогенной пероксидазы проводилось 3% раствором перекиси водорода в депарафиновых срезах. В качестве первичных специфических антител использовались моноклональные антитела к ММР-1,2,9 Timp 1,4 (Lab Vision, Ready-to-use 7 ml), VEGF (Lab Vision, 1:200). Для визуализации места связывания антигена с антителом использовалась метка - фермент пероксидаза хрена в присутствии субстрата перок-сида водорода и колориметрического реактива с 3,3-диаминобензидином (DAB substrate+chromogen Lab Vision). В результате образовывался нерастворимый в органических растворителях конечный продукт реакции, который обнаруживался в виде коричневого окрашивания.
Результаты иммуногисгохимической реакции оценивались полуколичественным методом в баллах по количеству позитивно окрашенных клеток. Оценка интенсивности реакции проводилась по 6-ти балльной системе: 2 балла - до 20% окрашенных клеток; 4 балла - от 20% до 40% окрашенных клеток; 6 баллов - более 40% окрашенных клеток.
Для статической обработки данных иммуногистохимических исследований по методу Манна-Уитни использовали программу «SPSS», построение гистограмм проводилось в программе Microsoft Excel 2000.
Отдаленные результаты хирургического лечения были изучены у 82 женщин с трубной беременностью и 9 с шеечной беременностью путем как письменного, так и телефонного анкетирования.
Статистические методы
Полученные цифровые результаты обрабатывали на персональном компьтере методом вариационной статистики с использованием программы «Statistica 7,0» for Windows (Stat Soft Inc., США), с соблюдением общих рекомендаций дм медицинских и биологических исследований. Дня определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин использовали критерий Стьюдента (t) и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Различие считались достоверным при р<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В работе был проведен анализ результатов обследования и лечения 127 женщин, находившихся в отделении оперативной гинекологии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Мин-здравсоцразвития России с 2004 по 2009 гг.
1 группу составили 110 женщин с трубной беременностью, 2 группу - 17 женщин с шеечной локализацией плодного яйца.
В 1 группе выделены 2 подгруппы: 1А - 80 женщин, у которых эктопическая беременность наступила в естественном менструальном цикле и 1Б - 30 женщин с эктопической беременностью после ЭКО и ПЭ.
В подгруппах 1А и 1Б, а также у больных с шеечной беременностью преобладали женщины в возрасте от 25 до 39 лет (соответственно 80%, 90% и 70,5%). Средний возраст больных с эктопической беременностью составил соответственно: 31,2±0,49 лет, 31±0,83 лет, 35 ± 1,2 лет. Статистически достоверной разницы в подгруппах 1А и 1Б не выявлено, но она выявлена между больными с ТБ обеих подгрупп и пациентками с шеечной беременностью (р<0,001).
У пациенток 1 группы отмечено наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии: заболевания ЖКТ, ССС, почек и их сочетания, а также перенесенные аппендэкгомии. Но по этим данным не выявлено статистически достоверных различий между подгруппами 1А и 1Б (р>0,05).
При проведении сравнительного анализа менструальной и генеративной функций получены достоверно значимые различия между больными обеих подгрупп по длительности менструального цикла (29,3±0,05 дней и 28,7±0,03 дней соответственно, при р<0,05), по числу родов (0,7±0,03 и 0,4±0,12 соответственно, при р<0,02), по числу абортов (1,0±0,06 и 0,3±0,03 соответственно, при р<0,001).
Не выявлено различий между женщинами в изучаемых подгруппах по числу имевших у них место в анамнезе выкидышей и внематочных беременностей (р>0,05). Однако следует
11
подчеркнуть, что из 62 пациенток 1А подгруппы, имевших беременности, внематочная беременность в анамнезе выявлена у 12 человек (19,3%), причём у трёх из них было по 2 внематочных беременности. Из 24 пациенток 1Б подгруппы, имевших беременности, внематочная беременность в анамнезе отмечена у 4 (16,7%), причём по 2 внематочных беременности было у двух пациенток и 3 внематочных беременности - у одной.
При анализе гинекологической заболеваемости, сопутствующей трубной беременности, у женщин обеих подгрупп без статистически достоверной разницы между ними выявлены: саль-пингоофорит, доброкачественные образования яичников, ИППП, наружный генитальный эн-дометриоз и псевдоэрозия шейки матки. Но достоверно чаще (у 30% обследованных 1Б подгруппы по сравнению с 11,3% женщин 1А подгруппы, при р<0,05) обнаружено наличие у них выраженного спаечного процесса в малом тазу.
При анализе перенесенных гинекологических операций в анамнезе у больных с ТБ достаточно часто, однако без достоверных различий между пациентками обеих подгрупп (р>0,05), отмечены: лапароскопия, резекциях яичников, туботомия, коагуляция и иссечение очагов наружного генитального эндометриоза, тубэкгомия, консервативная миомэктомия. Достоверное различие между пациентками обеих подгрупп были получены по нижеследующим гинекологическим оперативным вмешательствам в анамнезе: чревосечение (р<0,05), разделение спаек (р<0,01), гистероскопия (р<0,02) и диагностическое выскабливание матки (р<0,05).
Таким образом, больные с ТБ в сравниваемых подгруппах не различались между собой по возрасту, сопутствующей экстрагенитальной патологии, включая перенесенные алпендэк-томии, общему числу беременностей, числу выкидышей и внематочных беременностей в анамнезе. Роды и аборты в большем числе наблюдений отмечены у больных с ТБ, наступившей в естественном менструальном цикле. Что касается основных гинекологических заболеваний, они также одинаково часто встречались у пациенток 1А и 1Б подгрупп. Однако выраженный спаечный процесс в малом тазу отмечен у большего числа пациенток с ТБ, наступившей после ЭКО и ПЭ, что согласуется с большим числом у них таких оперативных манипуляций, как разделение спаек. У больных 1Б подгруппы также достоверно чаще отмечено в анамнезе число чревосечений, гистероскопий и диагностических выскабливаний матки.
Основными жалобами у пациенток с ТБ при поступлении их в стационар были боли различного характера и интенсивности: у 63 (78,8%) женщин 1А подгруппы и у 27 (90%) женщин 1Б подгруппы (р>0,05); кровяные выделения из половых путей отмечены соответственно у 67 (83,8%) пациенток и 21 (70%) пациенток, при р>0,05).
При анализе характера выделений из половых путей было выявлено, что у женщин с беременностью, наступившей после ЭКО и ПЭ, чаще встречались обильные выделения со сгустками, тогда как у женщин с самопроизвольно наступившей беременностью чаще отмечались скудные выделения по типу кровомазания (р<0,05).
В настоящее время к основным методам диагностики внематочной беременности относятся УЗИ и анализ крови на р-ХГЧ. Чтобы оценить информативность данных методов исследования в диагностике трубной беременности, был проведен анализ результатов данных УЗИ и р-ХГЧ.
Было выявлено, что у пациенток с ТБ, наступившей после ЭКО и ПЭ, при проведении у них УЗИ малого таза достоверно чаще было выявлено увеличение размеров яичников (р<0,001), наличие в них кистозных образований (р<0,001), деформация миометрия узлами лейомиомы (р<0,05), а также наличие свободной жидкости в позадиматочном пространстве (р<0,05). Это согласуется с преобладанием у больных 1Б подгруппы спаечного процесса в малом тазу. Известно также, что хроническому воспалительному процессу в маточных трубах очень часто сопутствует кистозное изменение яичников, однако преобладание этих изменений у женщин 1Б подгруппы, возможно, обусловлено тем, что для наступления беременности они получали гормональное лечение, предусмотренное программами ВРТ.
У большого числа пациенток 1А и 1Б подгрупп диагноз трубной беременности при проведении им УЗИ малого таза был сомнителен и получил подтверждение результатами исследования уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови: соответственно у 51 (63,8%) и 14 (46,7%), при р>0,05.
При исследовании уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови у больных с ТБ при поступлении было выявлено достоверно значимое различие по подгруппам: в 1А среднее значение уровня Р-ХГЧ составило 1948,021±135,6 МЕ/л, а в 1Б - 4310,591±138,0 МЕ/л, при р<0,05. Данные межгрупповые различия, возможно, связаны с введением р-ХГЧ в посттрансферном периоде, что предусмотрено программой ЭКО.
Полученные нами данные совпадают с мнениями других исследователей, что УЗИ и определение уровня р-ХГЧ в сыворотке крови являются высокоинформативными методами исследования при трубной беременности (Давыдов А.И., и др., 2003, Хамадьянов У. Р., и др., 2001, Irvine L.M., et al„ 2000, Murray H„ et al„ 2005).
Па основании предъявляемых жалоб, данных УЗИ и показателей уровня р-ХГЧ в сыворотке крови 98 (89%) пациенткам из обеих подгрупп был поставлен диагноз эктопической беременности и проведено оперативное лечение в течение первых суток с момента поступления.
13
Только у 12 пациенток (5 в 1А подгруппе и 7 в 1Б подгруппе) оперативное вмешательство было произведено на 3-5 сутки после обращения больных в поликлиническое отделение Центра, что было связано с отсутствием достоверных признаков трубной беременности при поступлении.
Все операции были произведены лапароскопическим доступом. Вопрос о проведении ор-ганосохраняющей (туботомии) или органоуносящей (тубэктомии) операции решался в каждом случае индивидуально и зависел от таких факторов, как анатомо-функциональное состояние маточной трубы, желание женщины иметь беременность в будущем, первичная/повторная трубная беременность, наличие сопутствующей гинекологической патологии, возникновение трубной беременности после предшествующих пластических операций на трубах. При анализе данных, полученных во время операции, было выявлено, что в 43 (53,7%) случаях 1А подгруппы и в 8 (26,6%) случаях 1Б подгруппы беременность была нарушенной по типу трубного аборта, в 8 (10%) случаях 1А подгруппы и в 3 (10%) случаях 1Б подгруппы произошел разрыв маточной трубы, в 29 (36,2%) и в 19 (63,3%) соответственно выявлена трубная беременность с образованием гематомы в трубе.
Туботомия и удаление плодного яйца были произведены у 50 (62,5%) больных 1А подгруппы и 19 (63,3%) пациенток 1Б подгруппы; тубэктомия - соответственно у 30 (37,5%) и 11 (36,7%) пациенток с ТБ, без достоверных различий по подгруппам (р>0,05).
Как следует из вышеизложенного, визуальная картина при лапароскопии подтвердила наличие трубной беременности у всех пациенток, что доказывает высокую информативность данного метода в диагностике и лечении этой патологии. Наше исследование подтверждает, что относительные противопоказания не исключают возможность хирургического лечения ТБ лапароскопическим доступом, что позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений, сопутствующих лапаротомии. Полученные нами данные подтверждаются результатами других авторов (Адамян Л.В., Киселев С.И., и др., 2000., АйачуасЦ М, е1 а1, 2005., Бапг Ь. Е., й а1., 2002).
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что воспалительные заболевания органов малого таза, перенесенные специфические половые инфекции, выраженный спаечный процесс в малом тазу, с также перенесенные ранее чревосечения, гистероскопии и диагностические выскабливания матки являются факторами риска развития трубной беременности.
В группе пациенток с шеечной локализацией плодного яйца (2 группа) средний возраст составил 35±1,2 лет и находился в пределах от 25 до 43 лет. Срок беременности при поступлении в стационар варьировал от 5 до 9 недель гестации, из них прогрессирующая ШБ была у 11 пациенток, а замершая - у 6.
Анализ репродуктивной функции больных с ШБ выявил у них в анамнезе большее число беременностей, закончившихся родами и абортами, в сравнении с ТБ (р<0,01). При исследовании перенесенных гинекологических заболеваний у данного контингента женщин было отмечено, что наиболее часто встречающимися заболеваниями половых органов были инфекции, передающиеся половым путем, эктопия шейки матки и хронический сальпингоофорит.
Из гинекологических операций, предшествующих шеечной беременности, было выявлено, что 75% женщин перенесли различные внутриматочные манипуляции. Полученные нами данные позволяют предположить, что проведенные хирургические вмешательства, связанные с травматизацией шейки матки и расширением цервикального канала являются одним из факторов риска возникновения шеечной беременности.
При поступлении всем женщинам было проведено УЗИ трансвагинальным датчиком с цветным допплеровским картированием. У 16 пациенток плодное яйцо локализовалось в верхней трети шейки матки, у 1 - в средней трети шейки матки; четкая визуализация эмбриона от-мечаласьу 14 пациенток; наличие сердцебиения эмбриона было отмечено у 11;у Юженщиниз исследуемой группы отмечалась выраженная васкуляризация хориона
Таким образом, ультразвуковой метод исследования зарекомендовал себя как высокоинформативный для диагностики ШБ.
При изучении уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови больных с ШБ была выявлена положительная реакция у всех исследуемых женщин (100%). Максимальное значение в группе составило 127193 МЕ/л, средний показатель был в пределах 24425±3009 МЕ/л.
У пациенток с ШБ проводилось комбинированное органосохраняющее лечение путем химиотерапии цитостатиком (метотрексат) с последующим удалением плодного яйца с помощью петлевого электрода гистерорезекгоскопа. Медикаментозное лечение включало цитоста-тическое воздействие натрофобласт, приводящее к гибели ворсин хориона и в дальнейшем эмбриона, частичному их отторжению, тромбозу сосудов ворсин хориона, снижению кровотока в области прикрепления плодного яйца Цитостатическая терапия метотрексатом широко применяется в европейских странах как при шеечной, так и при трубной локализации плодного яйца (Kim T.D., 2004, Rodriguez L„ 2004).
В нашем исследовании пациентки с шеечной локализацией плодного яйца получали ме-тотрексат в среднем по 50 мг в/в каждые 48 часов, лейковорин вводился в/м в дозе 6 мг через 28 часов после введения метотрексата. Суммарная доза вводимого метотрексата колебалась от 200 до 300 мг и зависела от массы и площади тела пациентки, а также от срока беременности и выраженности кровотока в области хориона.
По данным литературы, вопрос о дозах и схемах введения метотрексата до сих пор остается дискуссионным. По мнению А.И. Ищенко, Е.В. Федоровой системное введение метотрексата малоэффективно при наличии прогрессирующей беременности с хорошо развитым хорионом, а локальное введение данного препарата вызывает длительное персистирование элементов плодного яйца в цервикальном канале и, как следствие, возникновение инфекции на фоне длительных кровяных выделений из половых путей.
Однако результаты нашего исследования показывают, что примененная нами схема лечения ШБ является достаточно эффективной и практически не вызывает осложнений. Побочное действие данного препарата наблюдалось только у одной больной из 17 и выражалось в виде афтозного стоматита и гингивита, а также незначительного выпадения волос.
По результатам УЗИ в динамике у 7 женщин из данной группы уже после 3 инъекций метотрексата отмечалось снижение васкуляризации в области хориона. Отсутствие сердцебиения плода и деформация плодного яйца после 3 инъекций наблюдалось у 9 женщин.
При исследовании динамики уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови было установлено, что уже после 3 инъекций у большинства пациенток с ШБ удалось добиться его снижения до минимальных значений в данной группе, равных в среднем 28521 МЕ/л, в то время как при поступлении максимальное групповое значение составило 127193 МЕ/л. На момент операции среднее групповое значение (3-ХГЧ составляло 5878 МЕ/л. Для оценки эффективности проведенного лечения динамическое исследование уровня р-ХГЧ в сыворотке крови было проведено на 3 и 7 день после операции. Во всех случаях уровень р-ХГЧ в сыворотке крови на 7-е сутки после операции не превышал 15 МЕ/л.
Таким образом, цитостатическая терапия метотрексатом позволяет добиться снижения уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови до значений менее 7000 МЕ/л, при которых возможно проведение хирургического органосохраняющего лечения.
Для оценки реакции организма на цитосгагическую терапию всем женщинам на фоне лечения проводилось дополнительное динамическое обследование, включающее в себя клинические анализы крови и мочи, гемостазиограмму и биохимический анализ крови каждые 2-3 дня.
16
На фоне лечения цитостатиками в анализах крови не наблюдалось отклонений от нормативных показателей.
Из 17 больных с ШБ двум была проведена радикальная операция, в одном случае ввиду развития профузного кровотечения из-за прорастания ворсинами хориона шейки матки и стенки влагалища (9 недель гестации), в другом - из-за отказа больной 42 лет от сохранения детородной функции при наличии двоих детей.
Отдаленные результаты лечения пациенток с эктопической беременностью прослежены нами у 91 (71,7%) женщины - 81сТБи9с ШБ. Из 35 пациенток, перенесших туботомшо подгруппы 1А, повторная ТБ в той же маточной трубе наступила у 5, повторная ТБ в другой трубе - у 2, самопроизвольный выкидыш - у 5, рождением живых детей в срок закончились беременности у 15, беременность не наступила у 8 женщин. Из 24 пациенток этой же подгруппы, перенесших тубэкгомию, беременность не наступила у 5. У 19 их них потребовалось проведение ЭКО, при этом самопроизвольный выкидыш на раннем сроке гестации был у 1, рождением живых детей в срок - у 6, беременность не наступила - у 12.
Из 23 пациенток 1Б подгруппы, у которых были прослежены отдаленные результаты лечения, выявлено следующее: из 3, перенесших туботомию, повторная ТБ в той же трубе наступила у 2, родила ребенка только одна; из 5, перенесших тубэкгомию при наличии оставшейся второй трубы, и всем 15 пациенткам, у которых была удалена единственная маточная труба, потребовалось проведение повторного ЭКО. При этом самопроизвольный выкидыш на ранних сроках был у 3, рождение живых детей - 6, беременность не наступила - у 9.
Полученные нами данные согласуются сданными других авторов. Так, по данным J. I. Tay et al., 2000, после органосохраняющих операциях на трубах, повторная трубная беременность наступает только в 10 % случаев. Однако, при исследовании отдаленных результатов, У.Р. Хамадьянов (2001) отмечает, что после проведенной органосохраняющей операции по поводу трубной беременности, наступившей самопроизвольно, повторной трубной беременности не было.
Таким образом, можно сделать вывод, что женщинам с первой трубной беременностью, наступившей самопроизвольно, необходимо проводить, по возможности, органосохраняющие операции, в то время как женщинам с трубной беременностью после ЭКО проводить органо-сохраняющее лечение нецелесообразно.
В ходе исследования отдаленных результатов хирургического лечения женщин с ШБ нами были получены следующие данные: из 9 пролеченных пациенток у 3 наступила самопроиз-
17
вольная беременность, закончившаяся рождением здоровых детей. Только у 1 женщины была попытка ЭКО, не давшая положительного результата Ни в одном из отслеженных случаев шеечная беременность не наступила повторно.
Полученные нами данные позволяют сделать вывод, что примененный нами метод лечения женщин с ШБ является приемлемым для сохранения у них репродуктивной функции.
В последнее время в изучении патогенеза ВБ большое внимание уделяется особенностям ангиогенеза в процессе имплантации плодного яйца Независимо от места имплантации цито-трофобластическая инвазия сопряжена с преодолением базальной мембраны и экстрацеллю-лярного матрикса в тканях, окружающих плодное яйцо. Это осуществляется благодаря вырабатываемым многоядерными симпластами матриксным металлопротеиназам (ММП) (Никитина Л.А., и др., 2007., Burton J.L., et al., 2001).
Нормальное течение беременности, как и всего процесса репродукции в целом, зависит от состояния имеющейся сети сосудов, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Одним из активаторов ангиогенеза в органах репродуктивной системы женщин является сосу-дисш-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который, наряду с индукцией ангиогенеза повышает проницаемость сосудистой стенки (Затонских JI.B., и др., 1999, Никитина Л.А., и др., 2007, Fasouliotis S. J, et al., 2004, Staun-Ram E, et al, 2004).
При морфологическом исследовании оперативно удаленных маточных труб было выявлено, что во всех образцах имело место локальное воспаление в месте нидации плодного яйца В 3 случаях маточной беременности подобных изменений не наблюдалось ни в месте нидации плодного яйца, ни в маточных трубах, ни в шейке матки. Это позволяет нам предположить, что воспалительный процесс является причиной эктопической нидации плодного яйца, что так же подтверждается результатами других авторов (Серов В.Н, и др, 2000, Della-Giustina D, et al, 2003, Lehner R„ et al, 2000).
MMP-1 - matrix metalloproteinase-1 является интерсгициальной коллагеназой, разрушающей, в основном, коллагены I и III типов. ММР-1 определялась преимущественно в цитоплазме клеток цитотрофобласта, синцигиотрофобласга и эпителии слизистой маточной трубы и в эндотелии сосудов. При этом экспрессия ММР-1 была выше в цитотрофобласге, чем в синцитио-трофобласге как при ШБ, так и при ТБ. В группе контроля антитело выявлялось преимущественно в эндотелии сосудов.
ММР-2 - matrix metalloproteinase-2 является интерсгициальной коллагеназой IV типа или желатиназой А, деградирующей, в основном, коллагены IV типа.
ММР-2 выявлялась в эпителии маточной трубы и в цилинлрическом эпителии цервикального канала, во всех видах эпителия трофобласта и в сгроме как трубы, так и шейки. В контрольных образцах маркер выявлялся в умеренном количестве в эндотелии сосудов и в цилиндрическом эпителии маточной трубы.
В экстрацеллюлярном матриксе маточной трубы и шейки матки основной группы ММР-2 выявлялась в незначительных количествах, тогда как в строме контроля она не выявлялась.
ММР-9 - matrix metalloproteinase-9 - желатиназа В, также как и ММР-2 деградирует коллаген базальных мембран. Желатиназа В выявлялась в эпителии и в строме трубы и во всех видах эпителия трофобласта.
В контрольных образцах труб ММР-9 была выше в строме по сравенению с эктопической беременностью. Максимальная экспрессия антитела наблюдалась в цитотрофобласге как при ТБ, так и при ШБ. Однако экспрессия антитела в синцитиотрофобласте при ТБ была выше, чем при ШБ.
TIMP-1 - tissue inhibitor metalloproteinase-I - выявлялся во всех видах эпителия и в строме трубы и шейки, а также во всех видах эпителия трофобласта При ТБ данный маркер максимально накапливался в клетках цитотрофобласта, значительно меньше он экспрессировался в синцитиотрофобласте, в эпителии слизистой и строме трубы.
При ШБ ПМР-1 выявлялся слабее, чем при ТБ. В эндотелии сосудов определялась умеренная экспрессия ингибитора В контроле в экстрацеллюлярном матриксе TIMP-1 выявлялся в максимальных количествах.
TIMP-4 - tissue inhibitor metalloproteinase - 4 - выявлялся во всех видах эпителия и в строме трубы и шейки, а также во всех видах эпителия трофобласта При трубной и шеечной беременности ПМР-4 максимально накапливался в клетках цитотрофобласта и в эпителии слизистой трубы и цервикального канала, значительно меньше он экспрессировался в синцитиотрофобласте как при ТБ, так и при ШБ. Было установлено снижение экспрессии маркера в строме трубы и шейки в месте инвазии трофобласта
В контрольных образцах маркер выявлялся в эндотелии сосудов, в строме и в цилиндрическом эпителии.
Гистограмма экспрессии Т1МР-4 СЭФР- фактор роста сосудов выявлялся в умеренных количествах в клетках синцитио- и цитотрофобласга, как при ШБ, так и при ТБ.
В эндотелии сосудов при эктопической беременности определялась слабая экспрессия фактора роста. В контроле СЭФР выявлялся в небольшом количестве только в эндотелии сосу-
СЭФР
3,5 --------------------—......................................
Гистограмма экспрессии СЭФР Таким образом, при морфологическом исследовании ткани шейки матки у женщин с шеечной локализацией плодного яйца было установлено наличие активного или хронического вопалительного процесса в области инвазии трофобласта, что, возможно, свидетельствует о связи развития шеечной беременности с локальным воспалением. По результатам иммуногистохимического исследования было выявлено снижение экспрессии ТИМП-4 в етроме шейки матки в месте инвазии трофобласта, что свидельствует о возможной патогенетической роли ингибиторов металлопротеиназ в эктопической имплантации плодного яйца. Полученные нами данные по матриксным металлопротеиназам и их ингибиторам
согласуются с данными других исследователей (Никитина JI.A., и др., 2007, Burton J.L., et al, 2001, Isaka К., et al., 2003, Kucera E„ et al., 2000, Tony D.S., et al., 2002).
ВЫВОДЫ
1. Факторами риска возникновения трубной беременности являются воспалительные заболевания женских половых органов, перенесенные специфические половые инфекции и выраженный спаечный процесс в малом тазу, а также бывшие ранее чревосечение, гистероскопия и диагностические выскабливания матки.
2. Факторами риска возникновения шеечной беременности являются хирургические вмешательства, связанные с расширением цервикального канала и травматизацией шейки матки, а именно: аборты, гистероскопия и диагностические выскабливания матки.
3. Женщинам с трубной беременностью, наступившей после ЭКО нецелесообразно проведение органосохраняющих операций, в связи с высоким риском возникновения повторной трубной беременности как в прооперированной маточной трубе так и во второй «интактной» маточной трубе.
4. Комплексное динамическое наблюдение пациенток с шеечной беременностью должно включать МРТ органов малого таза, УЗИ с ЦЦК, определение Р-ХГЧ в сыворотке крови, клинический и биохимический анализы крови, гемостазиограмму, выполняемые каждые 2-3 дня, что позволит избежать осложнений, связанных с применением цитостати-ческой терапии и определить оптимальный срок безопасного удаления плодного яйца.
5. Маркёрами для определения срока безопасного удаления плодного яйца при проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью можно считать снижение уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови до цифр менее 7000 МЕ/л и прекращение или резкое снижение кровотока в месте нидации плодного яйца по данным УЗИ.
6. Проведение гистерорезектоскопического удаления плодного яйца на фоне цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин с шеечной локализацией плодного яйца
7. При эктопической беременности выявлены морфологические признаки активного или неактивного воспаления в области инвазии плодного яйца, что свидетельствует о связи развития эктопической беременности с воспалением органов малого таза.
8. У женщин с шеечной локализацией плодного яйца экспрессия ТТМР-4 в строме маточной трубы и шейки матки в месте инвазии трофобласга значительно ниже, чем у женщин с маточной беременностью, что свидельствует о возможной патогенетической роли ингибиторов металлопротеиназ в эктопической имплантации плодного яйца ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для снижения риска развития эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста следует проводить профилактику и лечение возникших инфекций, передающихся половым путем. Обязательно необходимо проведение реабилитационных мероприятий после чревосечений, абортов, гистероскопий и диагностических выскабливаний матки.
2. Тактика хирургического лечения пациенток с трубной беременностью, наступившей после использования методов ВРТ, должна определяться индивидуально в зависимости от локализации плодного яйца, анатомо-функционального состояния маточных труб, выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах.
3. Женщинам с эктопической беременностью при шеечной локализации плодного яйца и сроке беременности не более 6 -7 недель, с целью органосохраняющего лечения возможно проведение цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином, с последующим удалением плодного яйца из шейки матки петлевым электродом гистеро-резектоскопа.
4. Цитостатическую терапию женщинам с шеечной беременностью рекомендуется проводить по следующей схеме: меготрексат в среднем по 50 мг в/в каждые 48 часов, через 28 часов после введения метотрексата вводится лейковорин в дозе 6 мг внутримышечно. Суммарная доза метотрексата составляет от 200 до 300 мг в зависимости от массы и площади тела пациентки, от срока беременности и выраженности кровотока в области хориона
5. При проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью необходимо осуществлять строгий динамический контроль за показателями крови (клинического, биохимического и гемостазиограммы) через 3-4 дня, а также обязательный динамический контроль за уровнем [3-ХГЧ в сыворотке крови.
6. С целью предотвращения развития массивного кровотечения во время гистероре-
зектоскопического удаления плодного яйца из шейки матки при шеечной беременности
22
данную операцию следует проводить при снижении уровня ß-ХГЧ в сыворотке крови не выше 7000 ME/мл и при отсутствии или выраженном снижении кровотока в области хориона по данным УЗИ и ЦЦК.
Список сокращений
ВБ - внематочная беременность
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИППП - инфекции, передающиеся половым путем
ММП - матриксные металлопротеиназы
ПЭ - перенос эмбриона
ССС - сердечно-сосудистая система
СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста
ТБ - трубная беременность
ТИМП - тканевой ингибитор металлопротеиназ
УЗИ — ультразвуковое исследование
ХГЧ -хорионический гонадотропин человека
ЦЦК - цветное доплеровское картирование
ШБ—шеечная беременность
ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Адамян Л. В., И.С. Чернова, A.B. Козаченко «Современные подходы к лечению эктопической беременности»// «Технологии XXI века в гинекологии» сборник материалов XXI Международного конгресса М., 2008. С. 177-178.
2. Чернова И. С., Л.В. Адамян, A.B. Козаченко «Репродуктивная функция женщин после лечения эктопической беременности» // сборник материалов III международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2009. С. 263.
3. Протеиназная активность и ангиогенез при эктопической беременности. / Л.В. Адамян, И.С. Чернова, Т.А. Демура, A.B. Козаченко // сборник материалов XXII международного конгресса с курсом эндоскопии. М., 2009. С. 83-84.
4. Адамян Л.В., И.С.Чернова, А. В. Козаченко «Особенности репродуктивной функции женщин после лечения эктопической беременности» / J1. В. Адамян, // Материалы Всероссийской конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья», М.. - 2009. С. 6-7.
5. Чернова И.С., А. В. Козаченко «Современные аспекты этиологии и патогенеза эктопической беременности» // Проблемы репродукции. М., 2009. - Том 15., №5. С. 28-32.
6. Шеечная беременность - современный взгляд на проблему. / JI.B. Адамян, И.С. Чернова, A.B. Козаченко, Т. А. Демура // сборник материалов IV международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 225.
7. Эктопическая беременность - новый взгляд на проблему./ Л. В. Адамян., И.С Чернова, Т. А. Демура, А. В. Козаченко // Проблемы репродукции. М., 2010. - Том 16., №2. С. 102-106.
8. Адамян Л. В., И. С. Чернова, А. В. Козаченко «Репродуктивная функция женщин после лечения эктопической беременности различной локализации» // «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» сборник материалов XXIII международного конгресса М.,2010. С. 225.
9. Шеечная беременность - современный взгляд на проблему./JI.B. Адамян., И.С.Чернова, А.В.Козаченко//Сиетемный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010., том 9, № 4, С. 749-754.
10. Новые аспекты этиологии и патогенеза внематочной беременности./ Л.В. Адамян, И.С. Чернова, A.B. Козаченко, Т. А. Демура // сборник материалов V международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2011. С. 225.
Заказ№ 198-1/03/2011 Подписано в печать 16.03.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1
ООО "Цифровичок", Тел. (495) 649-83-30
^ И- )} тт с/г. ги; е-таИ: ¡п/о@с/г. ги
Оглавление диссертации Чернова, Ирина Сергеевна :: 2011 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава I. Современные представления об эктопической беременности с учетом открытий молекулярной биологии (Обзор литературы).
1.1. Эпидемиология внематочной беременности 10
1.2. Современные аспекты этиологии и патогенеза внематочной беременности " 12
1.3. Современные методы диагностики внематочной беременности 24
1.4.Новые технологии в лечении внематочной беременности 31-
Глава II. Материал и методы исследования. 38-
Глава III. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика больных с трубной локализацией плодного яйца 47
3.2. Лечение больных с трубной беременностью ' 57
3.3. Клиническая характеристика больных с шеечной локализацией плодного яйца 60
3.4. Лечение больных с шеечной беременностью 66
3.5. Отдаленные результаты лечения женщин с эктопической беременностью 83
3.6. Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований 86 -
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 98 - 114 ВЫВОДЫ 115-116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 117-118 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119
Список сокращений:
ВБ - внематочная беременность
ВМК - внутриматочные контрацептивы
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
ГС - гистероскопия
ДВ - диагностическое выскабливание
ДЭК — диатермо-электрокоагуляция
ИППП — инфекции передаваемые половым путем
ИТП - индекс тромбодинамического потенциала
ИФА - иммуноферментный анализ
JIC - лапароскопия
ММП — матриксные металлопротеиназы мРНК — матриксная рибонуклеиновая кислота
МРТ - магнитно-резонансная томография
НСЧ - нижнесрединное чревосечение
ОРВИ — острая респираторно-вирусная инфекция
ПНЧ - поперечное надлобковое чревосечение
ПЭ - перенос эмбриона
РИА - радиоиммунный анализ
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СЭФР — сосудисто-эндотелиальный фактор роста
ТБ - трубная беременность
ТИМП - тканевые ингибиторы металлопротеиназ
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХГЧ - хорионический гонадотропин человека
ЦДК - цветное доплеровское картирование
ЦТ - цитотрофобласт
ШБ - шеечная беременность
ЭБ - эктопическая беременность
ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Чернова, Ирина Сергеевна, автореферат
Эктопическая беременность (ЭБ) до настоящего времени является одной из основных проблем акушерства и гинекологии. Это обусловлено стабильно высокой частотой эктопической беременности в структуре неотложных состояний в акушерстве и гинекологии. Кроме того, согласно статистическим данным, за последнее десятилетие отмечена тенденция к неуклонному росту частоты внематочной беременности во всем мире (J. Oliver, R. Н. Paul 2006).
Несмотря на современные успехи ранней диагностики и лечения, эктопическая беременность по-прежнему представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как в популяции наблюдается 7,4 - 19,7 случаев на 1000 беременностей (О.Ф. Серова, А.К. Кириченко 2006). За последние 30 лет частота эктопической беременности выросла с 0,5 до 1-2% (E.I. Archibong, A.A. Sobande, 2005).
Этиология эктопической беременности четко не определена. Многие авторы выделяют не причины, а многочисленные факторы риска. Необходимо отметить, что в большинстве случаев причина трубной беременности многофакторна, а порой неизвестна, в связи с чем нельзя однозначно представить и патогенез заболевания.
Шеечная беременность — редко встречающаяся патология, при которой плодное яйцо имплантируется в шейке матки. Это тяжелое заболевание, нередко приводящее к утрате репродуктивной функции и материнской летальности (JI.B. Адамян, 2005, 2007). Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние 20-30 лет, проблема как диагностики, так и лечения шеечной беременности остается по-прежнему актуальной. На смену уже решенным задачам приходят новые, нередко более высокого уровня сложности. Но всегда решение проблемы должно соответствовать основной цели — сохранению репродуктивного здоровья женщины и, как следствие, улучшению качества жизни наших пациенток.
До недавнего времени единственным методом лечения шеечной беременности была гистерэктомия. Летальность при данной патологии 4 достигала 40-45% (В.В. Пономарев, О.В. Безрукова, 2005). Благодаря высоким технологиям и современным методам диагностики и лечения данной патологии появилась возможность проведения органосохраняющих операций у женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Методы консервативного лечения, применяемые в настоящее время, включают механические способы остановки кровотечения, мероприятия, направленные на уменьшение кровоснабжения шейки матки, хирургическое удаление плодного яйца, цитостатическую терапию (локальное и системное введение метотрексата). Медикаментозное лечение шеечной беременности метотрексатом на современном этапе является реальной альтернативой радикальному хирургическому лечению с удалением органа у определенной группы пациенток (I. Rubin, Т. Stovall, 2006).
Крайне неблагоприятны и отдаленные последствия данной патологии, наиболее существенными из которых являются вторичное бесплодие и высокая вероятность повторной эктопической беременности, достигающая 30% (G. Jaciel, P. Wieczorek 2005).
Широкое внедрение с 1960-х гг. в клиническую практику эндоскопических методов позволило использовать лапароскопию не только как метод окончательной диагностики, но и как способ хирургического лечения, позволяющий провести органосохраняющую операцию. Метод высоко информативен, особенно в случаях, требующих дифференциальной диагностики с другой гинекологической и хирургической патологией.
Хирургическое лечение внематочной беременности остается актуальной проблемой гинекологии. Наметившаяся тенденция к увеличению частоты внематочной беременности в ряде развитых стран, грозные осложнения и молодой возраст подверженных данной патологии женщин делают актуальной проблему совершенствования методов ее ранней диагностики и органосохраняющей терапии. Эти вопросы явились основанием для проведения данного научного исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью с использованием малоинвазивных оперативных вмешательств и медикаментозной терапии.
Задачи исследования
1. Провести анализ преморбидного фона и определить факторы риска возникновения эктопической беременности различной локализации.
2. Определить критерии, позволяющие выполнять органосохраняющие операции при трубной беременности, с учетом возможного последующего применения методов ВРТ.
3. Определить клинические, ультразвуковые и биохимические маркеры безопасных сроков удаления плодного яйца при шеечной беременности.
4. Оценить значение динамики ХГЧ в сыворотке крови больных с шеечной беременностью на фоне лечения метотрексатом для определения эффективности цитостатической терапии и степени ее воздействия на трофобласт.
5. Разработать схему медикаментозной терапии и тактику малоинвазивного хирургического вмешательства, а также определить оптимальные сроки проведения органосохраняющего лечения при шеечной беременности с учетом относительного риска развития кровотечения.
6. Изучить особенности репродуктивной функции у женщин после органосохраняющего лечения эктопической беременности.
7. Оценить характер связи матриксных металлопротеиназ, их ингибиторов и сосудисто-эндотелиального фактора роста у женщин с эктопической нидацией плодного яйца.
Положения, выносимые на защиту
1-е положение
При лечении женщин с трубной беременностью тактика хирургического лечения определяется в зависимости от локализации плодного яйца, срока гестации, анатомо-функционального состояния маточных труб, степени выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах. При возникновении трубной беременности после использования методов ВРТ целесообразно удалять маточные трубы, поскольку этот контингент больных преимущественно характеризуется трубно-перитонеальным бесплодием и отсутствием эффекта от консервативного лечения и ранее перенесенных операций.
2-е положение
Комплексное лечение женщин с шеечной беременностью с использованием цитостатической терапии метотрексатом в комбинации с лейковорином с последующей гистерорезектоскопической эвакуацией плодного яйца является альтернативным малоинвазивным методом лечения, позволяющим сохранить репродуктивную функцию.
3-е положение
Повышенная активность матриксных металлопротеиназ, снижение активности их ингибиторов в месте нидации плодного яйца как в маточной трубе, так и в шейке матки, косвенно подтверждает тот факт, что одним из этиологических факторов возникновения внематочной беременности является хронический воспалительный процесс в маточных трубах и шейке матки.
Научная новизна
Впервые доказана возможность проведения комбинированного органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью, в частности при локализации плодного яйца в цервикальном канале. Установлено, что системное введение цитостатических препаратов (метотрексат) позволяет добиться снижения кровотока в области хориона, что в свою очередь дает возможность провести малоинвазивное хирургическое лечение данной патологии и таким образом сохранить репродуктивную функцию у данного контингента женщин. Разработана оптимальная лечебная тактика при эктопической беременности, наступившей после применения вспомогательных репродуктивных технологий. На основе изучения экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов выявлены патогенетические аспекты возникновения внематочной беременности в результате перенесенного воспалительного процесса органов малого таза. Представлены отдаленные результаты комплексного органосохраняющего лечения у женщин с внематочной беременностью с учетом реализации ими репродуктивной функции.
Практическая значимость
На основании изучения клинико-патогенетических аспектов сформулированы предложения по оптимизации тактики лечения женщин с внематочной беременностью с применением комплексного органосохраняющего подхода. Доказана нецелесообразность органосохраняющего лечения у женщин с трубной беременностью, наступившей после ЭКО. Получены доказательства возможности применения цитостатической терапии с целью сохранения репродуктивной функции женщин с шеечной локализацией плодного яйца.
Апробация материалов диссертации
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXIII международном конгрессе «Новые технологии в гинекологии» (Москва 2009) и на заседании апробационной комиссии НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные принципы ведения больных с внематочной беременностью внедрены в практику отделения оперативной гинекологии ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который содержит 178 источника (71 отечественных и 107 зарубежных). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 24 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЖЕНЩИН С ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ"
ВЫВОДЫ
1. Факторами риска возникновения трубной беременности являются воспалительные заболевания женских половых органов, перенесенные специфические половые инфекции и выраженный спаечный процесс в малом тазу.
2. Факторами риска возникновения шеечной беременности являются хирургические вмешательства, связанные с расширением цервикального канала и травматизацией шейки матки, а именно: аборты, гистероскопия и диагностические выскабливания матки.
3. Женщинам с трубной беременностью, наступившей после ЭКО, нецелесообразно проведение органосохраняющих операций в связи с высоким риском возникновения повторной трубной беременности как в прооперированной маточной трубе, так и во второй «интактной» маточной трубе.
4. Комплексное динамическое наблюдение пациенток с шеечной беременностью должно включать МРТ органов малого таза, УЗИ с ЦДК, определение р-ХГЧ в сыворотке крови, клинический и биохимический анализы крови, гемостазиограмму, выполняемые каждые 2 — 3 дня, что позволит избежать осложнений, связанных с применением цитостатической терапии, и определить оптимальный срок безопасного удаления плодного яйца.
5. Маркёрами для определения срока безопасного удаления плодного яйца при проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью можно считать снижение уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови до цифр менее 7000 МЕ/л и прекращение или резкое снижение кровотока в месте нидации плодного яйца по данным УЗИ.
6. Проведение гистерорезектоскопического удаления плодного яйца на фоне цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин с шеечной локализацией плодного яйца.
7. При эктопической беременности выявлены морфологические признаки активного или неактивного воспаления в области инвазии плодного яйца, что свидетельствует о связи развития эктопической беременности с воспалением органов малого таза.
8. У женщин с шеечной локализацией плодного яйца экспрессия Т1МР-4 в строме маточной трубы и шейки матки в месте инвазии трофобласта значительно ниже, чем у женщин с маточной беременностью, что свидетельствует о возможной патогенетической роли ингибиторов металлопротеиназ в эктопической имплантации плодного яйца.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для снижения риска развития эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста следует проводить профилактику и лечение возникших инфекций, передающихся половым путем. Обязательно необходимо проведение реабилитационных мероприятий после чревосечений, абортов, гистероскопий и диагностических выскабливаний матки.
2. Тактика хирургического лечения пациенток с трубной беременностью, наступившей после использования методов ВРТ, должна определяться индивидуально в зависимости от локализации плодного яйца, анатомо-функционального состояния маточных труб, выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах.
3. Женщинам с эктопической беременностью при шеечной локализации плодного яйца и сроке беременности не более 6 — 7 недель с целью органосохраняющего лечения возможно проведение цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином, с последующим удалением плодного яйца из шейки матки петлевым электродом гистерорезектоскопа.
4. Цитостатическую терапию женщинам с шеечной беременностью рекомендуется проводить по следующей схеме: метотрексат в среднем по 50 мг в/в каждые 48 часов, через 28 часов после введения метотрексата вводится лейковорин в дозе 6 мг внутримышечно. Суммарная доза метотрексата составляет от 200 до 300 мг в зависимости от массы и площади тела пациентки, от срока беременности и выраженности кровотока в области прикрепления хориона.
5. При проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью необходимо осуществлять строгий динамический контроль за показателями крови (клинического, биохимического и гемостазиограммы) через 3 — 4 дня, а также обязательный динамический контроль за уровнем (3-ХГЧ в сыворотке крови.
6. С целью предотвращения развития массивного кровотечения во время гистерорезектоскопического удаления плодного яйца из шейки матки при шеечной беременности данную операцию следует проводить при снижении уровня Р-ХГ в сыворотке крови не выше 7000 МЕ/мл и при отсутствии или выраженном снижении кровотока в области прикрепления хориона по данным УЗИ и ЦЦК.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Чернова, Ирина Сергеевна
1. Адамян JL В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза // Акуш. и гинек. 1992 J4k4 — с 54-59
2. Адамян Л.В., Аскольская С.И., Кудрякова Т.А. Психоэмоциональное состояние женщин после гистерэктомии // Акуш.и гинекол. 1999 №1, с 35-38
3. Адамян Л.В., Киселев С.И., Яроцкая Е.Л. Ткаченко Э.Р. Хирургическое лечение гнойных воспалительных заболеваний придатков матки //«Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней» М. 2000, с 170-194
4. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии. // Мед. книга, «НГМА», 2003, с 170 21
5. Айламазян Э.К., Устинкинна Т.И., Баласанян И.Г. Эпидемиология бесплодия в семье // Акуш. и гинекол. 1990. - №9. - с 3-4
6. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (19912000 гг.): Метод. Реком. Комитета здравоохранения г. Москвы (О.В. Зайратьянц, Л.Г. Жук). М. 2002
7. Андреева Е. Н. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: Дис.доктора мед.наук. М., 1997 333 с.
8. Апресян С. В. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием: автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2003
9. Ю.Бани Одех Е. Ю., Духин А. О., Союнов М. А. и др. Репродуктивное здоровье пациенток после хирургического лечения внематочной беременности // Актуальные вопросы гинекологии: сборник материалов научно-практической конференции акушеров-гинекологов
10. Московского региона. М. ГВКГ им. Акад. H.H. Бурденко, 2001. с. 3334
11. Белобородов С. М. Проблемы репродукции 2001; № 2. с 39-45 44
12. Белобородов С.М. Цилиарная дискенезия в патогенезе трубного бесплодия//Пробл. репрод. 2001 № 2, с 39-45
13. Н.Бодяжина В.И., Гуртовой Б.Л., Побединский Н.М. и др. Физиология и патология родов// Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Савельевой Г.М. М: Медицина, 1992. с 133
14. Болтовская М. Н., Калинина И. И. и др. Экспрессия эндометриальных белков в маточных железах при физиологической и неразвивающейся беременности // Архив патологии 2002. Т 64, № 5. с. 25-28
15. Будаев А.И., Горин B.C., Шин А.П. и др. Лапароскопическаядиагностика и лечение внематочной беременности// в кн.: Эндоскопия в120диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. Под ред. В.И. Кулакова, JI.B. Адамян. Москва 2000, с 571-573
16. Бурдули Г.М. Фролова О.Г. Репродуктивные потери. М. «Триада-Х», 1997. с 78-87
17. Бурлев В. А., Дубинская Е. Д., Ильясова Ы. А. Антиогенная терапия в гинекологии: настоящее и будущее // Пробл. репродукции 2005; №6. с 14-20.
18. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Ильясова H.A. регуляция гестационного периода//Проблемы репродукции. 2008. Jvfe 3. с 18-22
19. Буянова С.Н., Смирнова B.C., Симакова М.Г. Актуальные вопросы диагностики и тактики ведения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1996; 1: с 73-76
20. Внутриматочная контрацепция: Руководство / под ред. В.Н. Прилепской. М. МЕДпресс, 2000
21. Гаспаров A.C., Косаченко А.Г., Торгомян А.А, Меликян А.Г. Оптимизация тактики ведения больных с острыми гинекологическими заболеваниями// Акуш. гинекол. — 2003.- J4kl — с 40-41
22. Гаспаров A.C., Косаченко А.Г. Торгомян A.A., Хубаншоева Л.Ю. Оптимизация тактики ведения больных с острыми гинекологическими заболеваниями // «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве» М.: Пантори., 2002- с 200-203
23. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Бабичева И.А., Косаченко А.Г. -Экстренная помощь в гинекологии. Органосохраняющие операции. М., 2000.-с 3-21
24. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Назаренко Т.А Репродуктивное здоровье. Бесплодие как медико-социальная проблема.- М., 2000. - с 520
25. Гланц С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ.) М.: Практика, 1999-459 с.
26. Глуховец Б.И. Патологическая анатомия и основы патогенеза трубной беременности: Дисс.доктора мед.наук. Рязань 1983
27. Глуховец Б.И., Хмельницкий O.K. Патология маточных труб. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. Ст-Петербург 1994; 317-325
28. Года И.Б. Клинико-морфологическое обоснование органосохраняющих операций при трубной беременности: Автореф. дис.канд.мед.наук. -СПб., 2000
29. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Стрижакова М.А. Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии 2003; 2: 3: с 45-56
30. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М. Медицина, 1990. с 221
31. Демидов В.Н., Гус А.И., Волков Н.И., Гатаулина Р.Г.Ультразвуковая диагностика воспалительных заболеваний придатков матки // Ультразвук, диагностика 1997 №2. — с 45-52
32. Ермаченко JI. В. Клинико-морфологические особенности трубной беременности. Дисс.доктора мед. наук. Москва 2006
33. Есенгалеев Н.М., Кирпичева Л.М., Беляков И.А., Старкова Л.В. Случай успешного завершения сочетания маточной и брюшной беременности после ЭКО// Пренатальная диагностика 2007. Т 6 №3 228-229
34. Ищенко А.И., Липман А. Д. и соавт. Возможности малоинвазивной хирургии в лечении больных шеечной беременностью // Вопр. гинек. акуш. перинат. 2004. Т 3. № 3. с. 2-16
35. Кириченко А.К. Морфогенез цитотрофобластической инвазии при маточной и трубной беременности. Дисс.доктора мед.наук. Москва. 2005
36. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. гинекол. 2002 №2, с 4-7
37. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Эндоскопия в гинекологии. М.: Медицина, 2000.-с 383
38. Кулаков В.И. Гаспаров A.C. Эндоскопия в гинекологии. Общие положения. - М., 2000. - с 3-18
39. Кулаков В.И., Голубев В.А., Пиганова Н.Л. Акушерство и гинекология 1993; 6: с 3-6
40. Кулаков В.И., Леонов Б.В, Кузьмичев Л.Н. //Лечение мужского и женского бесплодия. ВРТ.//М: МИА 2005 с 21
41. Кулаков В. И. Назаренко Т.А., Волков Н. И. И др. Диагностика и лечения женского бесплодия.- М, 2003. с 56
42. Лехтман М.Н. Врачебная тактика при шеечной беременности// Акуш.гинек.1973. с 57-59
43. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: Автореф. дис. . канд. Мед. наук. — М., 2001
44. Медведев М.В., Зыкин Б.И., Хохолин В.Л., Стручкова Н.Ю. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Видар, 1998. с 184
45. Медведев М.В., Озерская И.А. Ультразвуковая диагностика внематочной беременности// Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.З/ под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. М.: Видар, 1997. с 187-193
46. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Арх потол. 2001: 5.сЗ-8
47. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Демидов Б.С. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации. // Акуш и гинек. 2007: 3. с 5-10
48. Овчинников А.Г, Коротких И.Н. Лапароскопические возможности при лечении внематочной беременности // Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней: Сб. науч. трудов / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян
49. Пирогова В.И., Козловский И.В. Томич Н.В., Берниковский И.В. Роль урогенитальной инфекции в развитии трубно-перитонеального бесплодия // «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве». М.: Пантори., 2002. - с 279-281
50. Радзинский В.Е., Духин А. О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний // Сб. науч. трудов. М. РУДН., 2004
51. Серова О. Ф., Кириченко А. К. и др. Внематочная беременность: современные аспекты этиологии и патогенеза //Российский вестник акушера-гинеколога 2006. №2. с 19-22
52. Серов В.Н., Жаров Е.В., Ковальчук Я.Н., Ильенко JI.H. Клиническое руководство для акушеров-гинекологов по инфекциям, передаваемым половым путем. М., 2000. — с 66-69
53. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Изд. 3-е, перераб., доп. М.: МИА, 2003. с 560
54. Стрижаков А.И., Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Белоцерковцева Л.Д. Внематочная беременность. Изд. 2-е, перераб., доп. М.: Медицина, 2001. с 215
55. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Трансвагинальная эхография. // Атлас. М.: Медицина , 2001. с 154
56. Стрижаков А.Н., Стругацкий В.М., Шахламова М.Н., Шмелева C.B., Акушерство и гинекология 1998; 3: 9-11
57. Сумовская А.Е., Вахламова И.В., Хехонская М.Л. Возможности сохранения репродуктивной функции у женщин с шеечной беременностью//Акуш. гинек. 2000 № 2. с 57
58. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветного доплеровского картирования и доплерометрия в гинекологии. М.: Видар, 2002 с 98
59. Фокина Е.А. Консервативное лечение прогрессирующей трубной беременности: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 2000
60. Хамадьянов У. Р., Щепанская С. Г. и др. Дифференцированный подход к диагностике и лечению внематочной беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. № 4(6).- с 49-51
61. Центральный федеральный округ: медико-демографическая характеристика и состояние репродуктивного здоровья женщин (информационное руководство. М., 2004. 133 с
62. Чернецкая О.С., Палади Г.А. Современные аспекты развития диагностики и лечения внематочной беременности // акуш. и гинекол. — 1999. №5. с 6-12
63. Шахламова М.Н. Новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации больных с различными формами внематочной беременности. Афтореф. дисс. .доктора мед. наук. М. 2001
64. Штыров С.В. Лапароскопическая хирургия при «остром животе» у гинекологических больных // Вопросы гинекол., акуш. и перинатол. — 2002.-т1., №2.-с 86-89
65. Adachi К., Kurachi Н., Homma Н. et al. Endocrinology 1995. 136. 5. 21102119
66. Adams A. P. Ectopic transplantation of equine invasive trophoblast / A.P. Adams, D.F. Antczak // Biol. Reprod. 2001 Vol. 64 - p. 753-763
67. Ailawadi M., Lorch S. A., Barnhart K. Cost effectiveness of presumptively medically treating women at risk for ectopic pregnancy compared to first performing a D&C // Fertile Steril 2005. 83: 376-382
68. Allbayram F, Hamper U.M. First-trimester obstetric emergencies: spectrum of sonographic findings. J Clin Ultrasound 2002; 30: 161-77
69. Aplin J. D. Development of cytotrophoblast columns from explanted ferst-trimester human placental Villi / J.D. Aplin, T. Haigh, et al. // Biol. Reprod. 1999-V 60.-p. 828-838
70. Aplin J. D. Haigh Т., H. Lacey et al. Tissure interaction in the control of trophoblast invasion // J. reprod. Fertil. Suppl. 2000. Vol. 55, p. 57-64
71. Archibond E.L., Sobande A.A Ectopic pregnancy in Abha, Saudi Arabia. A continuing conundrum Saudi. Med J 2000; 21:4: 330-334
72. Bangsgaard N., Lund С. O., Ottesen В., Nilas L. Improved fertility following conservative surgical treatment of ectopic pregnancy // BJOG 2003. 110: 765-770
73. Bany В. M., Schultz G.A. Mol. Reprod. Dev. 2001 V-59, 2. p 159-167 116
74. Barnea E.R., Brusato C.A. Evolution of feto-placental unit// Early Pregnancy 2000; vol 4 N 2, p 82-89
75. Barnhart K., Coutifaris C., Esposito M. The pharmacology of methotrexate // Expert Opin Pharm 2001. V. 2 p 409-417
76. Barnhart K, Esposito M, Coutifaris C. An update on the medical treatment of ectopic pregnancy // Obstetrics Gynecology Clinic North Am 2000 / 27: p. 653-667
77. Barnhart K., Gosman G., Ashby R., Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: A meta-analysis comparing "single dose" and "multidose" regimens // Obstet Gynecol 2003. 101: 778-784
78. Barnhart K., Gracia C. R., Reindl B. et al. Usefulness of Pipelle endometrial biopsy in the diagnosis of women at risk for ectopic pregnancy // Am J Obstetrics Gynecology 2003. V. 188. p 906-909
79. Barnhart K., Katz I., Hummel A., et al. Presumed diagnosis of ectopic pregnancy // Obstet Gynecol 2002. 100:505-510
80. Barnhart K., Sammel MD., Chung K., et al. Decline of serum hCG and spontaneous complete abortion: Defining the normal curve // Obstet Gynecol 2004. 104:975-981
81. Barnhart K., Rinaudo P., Hummel A., et al. Acute and chronic presentation of ectopic pregnancy may be two clinical entities // Fértil Steril 2003. 80: 13441351
82. Barnhart K. T., Sammel M. D, Rinaudo P. F., et al. Symptomatic patients with an early viable intrauterine pregnancy: HCG curves redefined. Obstet. Gynecol. 2004; 104: 50-5
83. Bickell NA., Bodian C., Anderson R. M. Kase N. Time and the risk of ruptured tubal pregnancy // Obstetrics Gynecology 2004. V. 104 p 789-794
84. Bischoof P., Meisser A., Campana A. Biochemistry and molecular biology of Trophoblast invasion // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2001 - V - 943.- p 157162.
85. Borrelli P. T., Butler S/A. et al. Human chorionic gonadotropin isoforms in the diagnosis of ectopic pregnancy. Clin Chem 2003; 49: 2045-9
86. Botella-Llusia J. Integrins and reproduction. Ann R Acad Nac Med 2001; 118: 1. p 173-188
87. Bouyer J., Coste J., Fernandes H, et al. Sites of ectopic pregnancy: A 10-year population-based study of 1800 cases // Human Reproduction 2002 / 17: p. 3224-3230
88. Buckley R. G., King K. J., et al. Serum progesterone testing to predict ectopic pregnancy in symptomatic first-trimester patients // Ann Emerg Med 2000. V. 36 p 95-100
89. Burton J.L., Lidbury E.A., Gillespie A. M. et al. Histopathology 2001; 38: 5: p409-417
90. Butts S., Sammel M., Hummel A., et al. Risk factors and clinical features of recurrent ectopic pregnancy // A case control study // Fertil Steril 2003. 80: 1340-1344
91. Calabresi P., Chabner B. Antineoplastic agents. In Gilman A, Goodman L. S. (eds) // The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 8th ed. New York, Macmillan 2005, pp. 1275-1276
92. Cepni I., Ocal P., Erkan S., et al. Conservative treatment of cervical ectopic pregnancy with transvaginal ultrasound-guided aspiration and single-dose methotrexate // Fertil Steril 2004. 81: 1130-1132
93. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endometrial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995. V 42: Abstr. P 393
94. Condous G., Okaro E., Khalid A, et al. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery // Human Reproduction 2005.V 20 p 1404-1409
95. Coste J. Epidemiology of ectopic pregnancy: incidence and risk factors // contracept., Fertil. Steril. 2002. - Vol. 24. - №2., - p. 135-139
96. Coste J., Fernandez H., Joye N. Role of chromosome abnormalities in ectopic pregnancy //Fertility Sterility 2000. V. 74 p 1259-1260
97. Craven C. M., Morgan T., Ward K. Decidual spiral artery remodeling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts. Placenta 1998. 19:4. p 241-252
98. Damario M. A., Rock J. A. Ectopic pregnancy. In Rock J. A., Jones H. W. (eds). TeLinde's Operative Gynecilogy, 9th. Ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. 2003,pp 507-536
99. Dart R., Dart L., Mitchell P., O'Rourke N. The utility of a dilatation and evacuation procedure in patients with suggestive of ectopic pregnancy and indeterminate transvaginal ultrasonography. Acad. Emerg. Med. 1999; 6; p 1024-1029
100. Della-Giustina D, Denny M/ Ectopic pregnancy/ Emerg Med Clin North Am 2003; 21:565-584
101. Dicer D., Feldberg D., Samuel N et al., Etiology of cervical pregnancy: association with abortion, pelvic pathology, IUDs and Asherman's syndrome // J. Reprod. Med. 1985. V. 30. p 25-27
102. Durston W. E., Carl M. L., et al. Ultrasound availability in the evaluation of ectopic pregnancy in the ED: comparison of approaches. Am J Emerg Med. 2000; 18:408-17
103. Dvorak H. F., Brown L.F., Detmar M. et al // Am. J. Pathol. 1995 V -146, 5. p 1029-1039
104. Ectopic pregnancy United States, 1990-1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44: 3 31
105. Ego A., Subtil D., Cosson M., et al. Survival analysis of fertility after ectopic pregnancy // Fértil Steril 2001. 75: 560-566
106. Enders A. C. Trophoblast uterine interaction in the first days of implantation: models for the study of implantation events in the human// Smin. Reprod. Med. 2000 Vol. 18 № 3. p 255-263
107. Fasouliotis S. J, Spandorfer S. D. et al. Maternal serum vascular endometrial growth factor levels in early ectopic and intrauterine pregnancies after in vitro fertilization treatment // Fertil Steril 2004. 82: 309313
108. Felemban A., Sammour A. Et al. Serum vascular endothelial growth factor as a possible marker for early ectopic pregnancy // human Reproduction 2002. V. 17 p 490-492
109. Fernandez H. et al. Fertility after radical surgery for tubal pregnancy // Fertil. Steril.- 1998 Vol 70. - p 680-686
110. Floridon C., Nielsen O., Holund B. et al. Localization of E-cadherin in villous, extravillous and vascular trophoblasts during intrauterine, ectopic and molar pregnancy. Mol. Hum Reprod 2000. № 6. 10. p. 943-950
111. Floridon C., Nielsen O., Holund B. et al. Localization and significance of urocinase plasminogen activator and its receptor in placental tissue from intrauterine, ectopic and molar pregnancies. Placenta 1999; 20:8. p 711-721
112. Fujishita A., Masuzaki H., et al. Laparoscopic salpingotomy for tubal pregnancy: Comparison of lineal salpingotomy with and without suturing // Human Reprodaction 2004. V. 19 p 1195-1200
113. Gerton G.L., Fan X. J., Chittams J. et al. A serum proteomics approach to the diagnosis of ectopic pregnancy // Ann NY Academy Sei 2004. 1022:306-312
114. Gervaise et al// Фертильность после лечения трубной беременности метотрексатом// перевод Барыкиной А.//Проблемы репродукции №2 2005гс 95
115. Ginath S., Malinger G., Golan A., et al. Successful lapariscopic treatment of a ruptured primary abdominal pregnancy // Fertil Steril 2000. 74: 601-602
116. Ginsburg E.S., Prates P., Rein M.S. et al. Early diagnosis and treatment of cervical pregnancy in an "in vitro" fertilization program // Fertil. Steril. 1991. V. 61. №5. P. 666-669
117. Goldman G. A., Fisch B., Ovadia S., Tadir Y. Heterotopic pregnancy after assisted reproductive technologies // Obstet. Gynecol. Surv. 1992. V. 47. №4. P. 217-221
118. Goldman-Wohl D.S., Greenfield C. et al. HLA-G expression in extravillous trophoblasts is an intrinsic property of cell differentiation: a lesson learned from ectopic pregnancies. Mol Hum Reprod 2000; 6:6. p 535540
119. Gracia C. R., Barnhart K. Diagnosis ectopic pregnancy: A decision analysis comparinf six strategies // Obstet Gynecol 2001. 97: 464-470
120. Gracia C. R., Brown H. A., Barnhart K. Prophylactic methotrexate after linear salpingostomy; A decision analysis // Fertil Sterli 2001. 76: 11911195
121. Graca B., Lunet C., Coelho A.S. et al. Angiogenesis and cancer: from biopathology to therapy. Acta Med Port 2004. V 17 (1). P 76-93
122. Green L.K., Kott M.L. Histopathologic finings in ectopic tubal pregnancy // Int. J. Gynecol.pathol. 1989 V -8, 3 - p 255-262
123. Gun M., Mavrogiorgis M.// Cervical ectopic pregnancy: A case report and literature review. Ultrasound Obstetrics Gynecology 2002. v 19 p 297301
124. Hajenius P. J., Mol B.W.J., Bossuyt P.M.M., et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy // Cochrane Database Syst Rev 2003. 3:CD000324
125. Hanna N., Bonifacio L., Reddy P. et al. Am J. Reprod. Immunol. 2004 V- 51. 4. p 311 -318
126. Henderson C.W. Presence of membrane-type 2 matrix metallo-proteinase in first-trimester placenta studied / C.W. Henderson // Women's health weekly 2000 V - 06, 8. p 10-11
127. Hennessy A., Pilmore H.L., Simmons L.A et al. J. Immunol. 1999 V - 163. 6. p 3491-3495
128. Herve C. Gerard, Ph.D., Patrick J et al. Viability of Chlamydia trachomatis in fallopian tubes of patients with ectopic pregnancy // Fertil. and Steril. 2002. Vol. 70, 5. p 945-948
129. Hofmann H.M.H., Urdl W., et al. Cervical pregnancy: case reports and current concepts in diagnosis and treatment // Arch. Gynecol. Obstet. 1988. V. 241. p. 63-69
130. Hubrecht A.A.W. Studies in mammalian embryology. I the placentation of Erinaceus Europaeus, with remarks on the phylogeny of the placenta //Q. J. Micr. Sci. 1899. Vol. 30. p 283-404 97
131. Hunter RHF // Tubal ectopic pregnancy: A patho-physiological explanation involving endometriosis // Human Reproduction 2002 V. 17 p 1688-1691
132. Huppertz B., Kertschanska S., Demir A. Y. et al. Immunohistochemistry of matrix metalloproteinases, their substrates and their inhibitors during trophoblast invasion in the human placenta // Cell tissue res. 1998. Vol. 29. №1. p 133-148
133. Irvine L.M., Padwick M. L.// Serial serum hCG measurements in a patient with an ectopic pregnancy // A case for caution // Human Reproduction 2000 V 15 p 1646-1647
134. Isaka K, Usuda S., Ito H. et al. Expression and activity of matrix metalloproteinase 2 and 9 in human trophoblasts // Placenta 2003. vol. 24 № l.p 53-64
135. Jurcovic D., Hacket E., et al. Diagnosis and treatment of early cervical pregnancy: a review and report of two cases treated conservatively ultrasound obstet. Gynecol. 1996. Vol. 8. p 373-380
136. ICarmakar S., Das C. J. Reprod. Immunol. 2004 - V- 64. 1-2. p 9-29
137. Katz V.L., Lentz G.M, Lobo R.A., Gershenson DM. Katz: Comrehensive Gynecology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby; 2007
138. Kim T.D. Clinical Outcomes of Patients treated for Cervical Pregnancy with or without Methotrexate // J. Korean Med. Sei. 2004. V. 19. p. 848-852
139. Kucera E., Tangl S., Klem I. et al. Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloprot. in ruptured and non-ruptured tubal ectopic pregnancies // Wien. Klin. Wochen sehr. 2000. Vol. 112. № 17. p 749-753
140. Lehner R., Kucera E., Jirecek S. et al. Ectopic pregnancy //Arch Gynecol. Obstet 2000. Vol. 263. p 87 92
141. Lewis-Bliehall C., Rogers R. C. et al. Medical vs. surgical treatment of ectopic pregnancy // J. Reprod Med 2001. 46: 983-988
142. Lipscomb G. H., McCord M. L., Stovall T. G., et al Predictors of success of methotrexate treatment in women with tubal ectopic pregnancies // NEJM 2000. 341: 1974-1978
143. Lipscomb G. H., Meyer N. L. Et al. Oral methotrexate for treatment of ectopic pregnancy // Am J Obstet Gyncol 2002. 186: 1192-1195
144. Lozeau A-M., M.D., M.S., Potter B, M. D. Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy // American Family Physician. 2005. V. 72. № 9. p 1707-1713
145. Mitra A. G., Harris-Owens M. Conservative medical management of advanced cervical ectopic pregnancies // Obstet Gynecol Surv 2000. 55: 385389
146. Mol B. W., van der Veen F., Bossuyt P. M. Symptom-free women at increased risk of ectopic pregnancy: Should we screen? // Acta Obstet Gynecol Scand 2002. 81: 661-672
147. Murray H., Baakdah H., Bardell T., Tulandi T. Diagnosis and treatment of ectopic pregnancy // Review. 2005. Vol. 11. p 905-906
148. Nikas A., Makrigiannakis A., Hovatta O. et al. Surface Morphology of the human endometrium: Basic and clinical aspects // Ann.N. Academy Sci. 2000. Vol. 900. p 316-324
149. Norwitz E.R. Implantation and the Survival of Early Pregnancy// 2001; vol 345, N 19, p 1400-1408
150. Payne S., Duge J., Bradbury W/ Ectopic pregnancy concomitant with twin intrauterine pregnancy. A case report // Obstet. Gynecol. 1971. V 38. P 905-906.
151. Potter M. B., Lepine L. A., Jamieson D. J. Predoctors of success with methotrexate treatment of tubal ectopic pregnancy at Grady Memorial Hospital//Am J Obstet Gynecol 2003. 188: 1192-1194
152. Predanic M. Differentiating tubal abortion from viable ectopic pregnancy with serum CF-125 and beta-human chorionic gonadotropin determination // Fertility Sterility 2000. 73 p 522-525
153. Risan V. Mechanisms of angiogenesis // Nature 1997 V- 386. p 671674
154. Robertson S., Grant A., Combined intra-uterine and extra-uterin pregnancy patients treated with human pituitary gonadotropins // Aust. NZ.J. Obstet. 1972. V. 12. № 2.P.253-254
155. Rodriguez L., Takacs P., Kang L. Single-dose methotrexate for the management of interstitial ectopic pregnancy // Intl J Gynecol Obstet 2004. 84: 271-272
156. Sanz L. E., Verosko J. Hysteroscopic management of comual ectopic pregnancy// Obstet Gynecol 2002. 99: 941-944
157. Seval Y., Akkoyunlu G., Demiretal R. et al. Distribution patterns of matrix metalloproteinase MMP-2 and -9and their inhibitors (TIMP-1 and -2) in the human decidua during early pregnancy // Histochemical. 2004. Vol. 106. № 5. p 353-362
158. Shifren J.L., Tseng J.F., Zaloudek C. J. et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in human endometrium. J. Clin Endocrinol. Metab 1996. V- 81. p 3112-3118
159. Simon C., Dominguez F. et al. // Effects in Human Implantation Embryonic Regulation of endometrial molecules in Human implantation // AnnN. Y. Academy Sci. 2001. Vol. 943. p. 1-16
160. Shore V.H., Wang T. H. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997. V 18. p 657-665
161. Sowter M. C., Farquhar C. M., Petrie K. J. et al. A randomized trial comparing single dose systemic methotrexate and laparoscopic surgery for the treatment of unruptured tubal pregnancy // BJOG 2001. 108: 192-203
162. Sraca M., Zeringue E., Goldman M. A rare drag reaction to methotrexate after treatment for ectopic pregnancy // Obstet Gynecol 2004. 103: 1047-1048
163. Stabile I. Ectopic pregnancy. Diagnosis and management. Cambridge university press. 1998; p 160
164. Staun-Ram E., Goldman S., Gabarin D. et al. Expression and importance of matrix metalloproteinase — 2 and -9 (MMP-2 and -9) in human trophoblast invasion // Reprod. Biology Endocrinol. 2004. Vol. 2. № 1. p 59
165. Tawfiq A., Agameya A. F., Claman P. Predictors of treatment failure for ectopic pregnancy treated with single-dose methotrexate // Fertil Steril 2000. 74: 877-880
166. Tay J.I., Moore J., Walker J.J. Ectopic pregnancy// Division of Obstetrics and Gynaecology, St. James's University Hospital, 2000; vol 320, p916-919
167. Terman B., Khandke L. et al. // Growth factors 1994. V 11. 3. p 187195
168. Timor-Tritsch I.E., Monteagudo A. Et al. Ultrasonographic aspects of ectopic pregnancy // Ultrasound and the Fallopian Tube / Ed.by Timor-Trisch I.E., Kuriac A. L.: The Parthenon Publ. Gr., 1996. p 40
169. Torry D.S., Rongish B.J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis. Am J. Reprod Immunol 2002. V- 27. p 72-79
170. Wulff C., Wilson H. et al.// Biol. Reprod. 2002. V 66. 3. p 802-8121. Q/