Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Современные макролиды в лечении пневмоний и обострений хронического бронхита

РГО од

? ц цо - 'ос?

На правах рукописи

КОНСТАНТИНОВА Татьяна Дмитриевна

УДК: 615.332: (616.24-002+616.233-002)

СОВРЕМЕННЫЕ МАКРОЛИДЫ В ЛЕЧЕНИИ ПНЕВМОНИЙ И ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА

14.00.43 -пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Центральной клинической больнице Медицинского Центра Управления Делами Президента Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ноников В.Е.

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор Коломоец Н.М.

2. Доктор медицинских наук, профессор Шмелев И.О.

Ведущая организация - Московская медицинская академия

Диссертационного совета Д. 151.18.01 в Учебно-научном центре Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации. Адрес: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учебно - научного центра Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации

им. И.М. Сеченова

Защита состоится « »

1997 г. на заседании

Автореферат разослан

1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор медицински* наук

Н.К. Розова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Антибактериальная химиотерапия является основой эффективного лечения пневмоний и обострений хронического бронхита. Многочисленные исследования (Ардаматский H.A., 1982; Вишнякова, 1984; Зубков М.Н., 1984; Яковлев C.B., 1997; Bergogne-Berezin Е., 1996; Dark D., 1991; Labro М.Т., 1993 и др.) последних лет показывают, что основными этиологическими агентами пневмоний и обострений хронического бронхита являются пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки. Реже бронхолегочные инфекции вызывается стафилококками, клебсиеллой, другими энтеробактериями. Начиная с 70-х годов заметное место в этиологии легочных инфекций стали занимать внутриклеточные агенты - микоплазма, легионелла, хламидии. По оценке отечественных и зарубежных исследователей (Чучалин А.Г., 1996; Ноников В.Е., 1995; Ducroix J.P., 1994; Ridgway G.L., 1991) частота пневмоний, вызываемых этими агентами, может достигать 30 - 40 % от общего количества пневмоний.

Возрастание резистентности микроорганизмов к антибиотикам, частая сенсибилизация больных к наиболее часто применяемым бета-лактамным антибиотикам, актуальность подавления, так называемых, атипичных возбудителей, определило интерес к более широкому использованию антибиотиков - макролидов. Современные макролиды: спирамицин, йозамицин, диритромицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин выгодно отличаются от родоначальника этой группы -эритромицина лучшими показателями фармакокинетики, биодоступности и переносимости (Страчунский Л.С., 1995, Синопальников А.И., 1996, Ноников В.Е., 1995, Яковлев C.B., 1995,).

По опубликованным в Европе и США данным (Bergogne-Berezin Е.,1997), макролиды используются для лечения 10 % больных пневмониями и обострениями хронического бронхита. Частота их применения в России неизвестна и вряд ли должна соответствовать данным зарубежных исследователей, так как тенденции антибиотикорезистентности в нашей стране отличаются от показателей, опубликованных за рубежом. В период социальных трансформаций, в Российской Федерации, к сожалению, отсутствуют объективные эпидемиологические данные о распространенности микоплазменной, легионеллезной и хламидийной инфекции.

Поэтому изучение эффективности и переносимости лечения макролидами пневмоний и обострений хронического бронхита несомненно является актуальным.

Второе рождение, переживаемое макролидами в последнее десятилетие, побудило к многочисленным исследованиям в различных странах. Был открыт постантибиотический эффект, что явилось обоснованием сокращенных курсов химиотерапии, недостаточно изученных в нашей стране. Открытие "спирамицинового" парадокса явилось обоснованием (Smith C.R., 1988; Яковлев C.B., 1996;) для более широкой эмпирической терапии макролидами, чем это использовалось ранее. Требования фармакоэкономики обеспечить эффективную терапию при меньших затратах явилось краеугольным камнем создания современных схем ступенчатой терапии (Ноников В.Е., 1995). Таким образом, представляет несомненно научный и практический интерес определение места макролидов в лечении бронхолегочных инфекций и оценка возможностей их использования в недостаточно изученных схемах лечения, которые, судя по анализу данных литературы, являются весьма эффективными.

Целью исследования являлось изучение эффективности и переносимости макролидов при лечении больных пневмонией и с обострением хронического бронхита.

Задачи исследования.

В соответствии с поставленной целью намечены следующие задачи:

1. Изучить этиологическую структуру внебольничных пневмоний и частоту выделения различных микроорганизмов при обострениях хронического бронхита.

2. Определить чувствительность микрофлоры, выделенной из мокроты к макролидам в сравнении с традиционно используемыми антибиотиками и рассмотреть реальные тенденции антибиотикорезистентности в Москве.

3. Изучить эффективность и переносимось спирамицина, йозамицина, диритромицина, рокситромицина и азитромицина при лечении бронхо-легочных инфекций.

4. Исследовать сравнительную эффективность различных макролидов при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита.

5. Определить возможность применения спирамицина в режиме ступенчатой терапии для лечения пневмоний тяжелого течения.

6. Оценить возможность 3-х дневной терапии азитромицином неосложненных

оактериальных пневмоний в сравнении с традиционной 10 дневной терапией бета-

лактамными антибиотиками.

Научная новизна.

• установлено, что бактериальными этиологическими агентами пневмоний и обострений хронического бронхита чаще всего являются пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки. Частота микоплазменной, хламидийной инфекции варьирует в зависимости от эпидемиологической ситуации.

• выявлено, что выделенная из мокроты грамположительная флора высоко чувствительна к макролидам.

• установлена высокая резистентность выделенных из мокроты микроорганизмов к тетрациклинам.

• доказана высокая эффективность макролидов при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита.

• показано отсутствие различий в эффективности спирамицина и рокситромицина при лечении обострений хронического бронхита.

• доказана возможность использования постантибиотического эффекта при определении сроков антибактериальной терапии.

Практическая значимость исследования:

• представлена частота выделения из мокроты различных микроорганизмов при пневмониях и обострениях хронического бронхита с оценкой антибиотикорезистентности, что расширяет эпидемиологический кругозор врача и облегчает эмпирический выбор антибиотика.

• установлена высокая чувствительность пневмококков и стрептококков к макролидам, которая сравнима лишь с чувс гвительностью к дорогостоящим цефалоспрринам и значительно превышает показатели широко применяемых антибиотиков.

• доказана высокая эффективность макролидов, применяемых в стандатных режимах дозирования при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита.

• отмечена меньшая частота побочных эффектов при применении макролидов по сравнению с бета-лактамными антибиотиками.

• установлено, что частота дисбактериозов кишечника при применении азитромицина ниже, чем при использовании! йозамицина.

• в сравнительном исследовании показана одинаковая эффективность спирамицина и рокситромицина при лечении обострений хронического бронхита.

• доказана возможность лечения неосложненных бактериальных пневмоний 3-х дневным курсом азитромицина, обеспечивающим хорошую эффективность при меньшей частоте побочных эффектов.

• показана высокая эффективность спирамицина, применяемого в режиме ступенчатой терапии при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита.

• установлена экономическая целесообразность применения макролидов в схемах ступенчатой терапии и 3-х дневного лечения.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры участкового терапевта УНЦ МЦ УД Президента РФ, кафедры терапии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. И. Ломоносова, отделений пульмонологии, кардиологии, гастроэнтерологии и лаборатории микробиологии Центральной Клинической больницы МЦ УД Президента РФ (Москва, июль 1997г.). Материалы диссертации доложены на Национальных конгрессах по заболеваниям органов дыхания ( 1995-1997 г.), конгрессах "Человек и лекарство"( 1996-1997 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Пневмонии и обострения хронического бронхита часто вызываются пневмококками, стрептококками, гемофильными палочками чувствительными к макролидам. Эти микроорганизмы обычно резистентны к тетрациклину.

2. Макролиды высоко эффективны при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита.

3. Современные макролиды могут применяться в обычных дозах, причем для азитромицина и диритромицина допустимо использование один раз в сутки.

4. При лечении обострений хронического бронхита не выявлено различий в эффективности между спирамицином и рокситромицином.

5. Спирамицин может использоваться в режиме ступенчатой терапии, что допускает его применение при лечении больных с тяжелыми формами пневмоний.

6. Азитромицин, назначаемый по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней эффективен при лечении неосложненных бактериальных пневмоний.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 52 отечественных и 157 зарубежных источников литературы, и приложения.

Работа изложена на т страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками, в приложении представлена карта изучения эффективности и переносимости антибиотиков.

Материал и методы исследования.

Группу исследования составили 178 больных, госпитализованных в отделение пульмонологии Центральной клинической больницы по поводу бронхолегочных инфекций в период с 1994 по 1997 г.г.

Из общего числа больных по поводу пневмонии наблюдались 95 пациентов (средний возраст 49,89±11,09 лет). Среди них мужчин было 41 (43,2 %), женщин - 54 (56,8 %). С обострением хронического бронхита в исследование было включено 83 больных (средний возраст 57,71+12,63 лет). Мужчин было 40 (48,2 %), женщин - 43 (51,8%).

Среди лиц, включенных в исследование, анамнестические указания на перенесенную пневмонию встречались с одинаковой частотой (10,4 - 10,0 %) как среди больных пневмонией (П), так и в группе с обострением хронического бронхита (ОХБ). У 14 (14,6 %) из 95 больных П заболевание развилось на фоне хронического бронхита.

У 35 из 178 больных на догоспитальном этапе применялись антибактериальные средства различных групп. Средняя длительность антибактериальной терапии до поступления в стационар у лиц с П составила 4,2±1,7, при ОХБ - 6,7+2,3 дня.

Для регистрации оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии была разработана индивидуальная карта наблюдения, включающая оценку клинической симптоматики заболевания, данные рентгенологических и лабораторных исследований в динамике.

Оценка клинической картины заболевания у всех больных проводилась в начале исследования, на 3-7 день применения антибактериального препарата и через 3-5 дней после окончания лечения, при необходимости контроль клинических данных проводился и на 10-14 день после отмены антибактериального препарата.

Кроме клинических данных, учитывались результаты рентгенологических исследований органов грудной клетки (рентгенограммы в 2-х проекциях) при поступлении в стационар у всех больных, повторные рентгенологические исследования - при пневмониях.

Объективизация диагноза пневмонии проводилась с использованием рентгенологических, бактериологических, иммунологических и других лабораторных данных. Диагноз пневмонии устанавливался только при рентгенологическом подтверждении.

Диагноз обострения хронического бронхита обосновывался наличием клинических признаков бронхолегочной инфекции и данными бактериологических и лабораторных методов исследования.

До начала антибактериальной терапии и на 3-5 день после ее окончания всем больным проводилось исследование периферической крови, биохимического скрининга, мочи, ЭКГ и ФВД.

Для установления этиологии пневмонии и обострения хронического бронхита использовалась комплексная программа, сочетающая традиционное бактериологическое исследование мокроты и некультуральные методы - определение в крови уровня антител к пневмококкам, стрептококкам, гемофильным палочкам, а так же к микоплазме и хламидиям.

До начала лечения у всех пациентов проводился забор мокроты для ее бактериологического исследования с использованием элективных питательных сред, количественной оценки выделенной микрофлоры с определением ее чувствительности к антибиотикам. Изучалась микроскопия мазка мокроты, окрашенной по Граму.

Оценка клинической эффективности препаратов проводилась по комплексу клинико-рентгенологических методов и лабрраторных показателей в соответствии с Европейским руководством по клинической оценке противомикробных лекарственных средств (1996 г.).

При пневмонии терапию считали эффективной при полном исчезновении всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и исчезновении рентгенологических признаков инфильтрации легочной ткани.

При обострении хронического бронхита терапию считали эффективной, если клинические проявления обострения исчезали и клиническая картина возвращалась к симптоматике хронического бронхита вне обострения (незначительный кашель с отделением небольшого количества мокроты слизистого характера).

При отсутствии положительной динамики основных симптомов бронхо-легочной инфекции терапия расценивалась как неэффективная.

Бактериологическая оценка проводилась по следующим критериям: эрадикация -исчезновение в мокроте патогена или предполагаемая эрадикация (прекращение отделения мокроты как следствие излечения); персистенция - сохранение патогена в мокроте, при отсутствии клинических признаков острой бронхолегочной инфекции; рецидив - сохранение возбудителя в мокроте в сочетании с повторным обострением инфекции; суперинфекция - клиническое обострение при новом возбудителе. В случае выхода пациента из исследования бактериологическая оценка внесена в рубрику - не поддается оценке.

Для лечения больных пневмониями и ОХБ применялись следующие антибиотики группы макролидов: йозамицин, диритромицин, спирамицин, рокситромицин, азнтромицнн.

В таблице 1 представлены схемы применения макролидов в группах исследования и режимы дозирования антибактериальных препаратов.

Таблица 1

Режимы дозирования макролидных антибиотиков.

Режим дозирования

Пневмония, характер течения Обострение ХБ

Антибиотик тяжелое и средней тяжести легкое

Йозамицин - 1,5 г/с 1,5 г/с

Спирамицин 3 млн МЕ Зр/с в/в-2-Зсут+ 3 млн МЕ Зр/с внутрь 3 млн МЕ Зр/с 3 млн МЕ 2-Зр/с

Рокситромицин - - 300 мг/с

Диритромицин - 500 мг/с 500 мг/с

Азитромицин - 500 мг/с -

Эффективность и переносимость спирамицина оценивались у 35 (54,6 %) больных с обострением хронического бронхита и у 29 больных с П. Пациенты с ОХБ получали препарат по 3 млн ME 2 раза в день внутрь. 20 больных типичными бактериальными пневмониями тяжелого и среднего течения, получали спирамицин внутривенно ( через периферический катетер в виде длительных инфузий на 5 % растворе глюкозы) по 3 млн ME 3 раза в сутки в течение 3 дней с последующим переводом на пероральный прием препарата по 3 млн ME 3 раза в сутки. 9 больным бактериальными пневмониями легкого течения спирамицин применяли внутрь по 3 млн ME 3 раза в день.

По международному протоколу в рамках многоцентровой работы, проведено открытое рандомизированное исследование по оценке эффективности и переносимости 3-х дневного курса азитромицина в сравнении с 10 дневным курсом лечения ко-амоксиклавом, представляющим собой сочетание амоксициллина с клавулановой кислотой, ингибирующей бета-лактамазы.

Эффективность и переносимость йозамицина и диритромицина проведена у больных с пневмонией и обострением хронического бронхита. Оценка эффективности рокситромицина при лечении обострений хронического бронхита изучалась в сравнительном исследовании со спирамицином.

Кроме исследований, связанных с обследованием лиц, получавших антибиотики группы макролидов, была изучена чувствительность к антибиотикам 681 штамма микроорганизмов, выделенных из мокроты различных больных. 493 культуры грамположительных кокков методом наложения дисков тестировались на чувствительность к йозамицину, ровамицину, азитромицину, рокситромицину в сравнении с пенициллином, тетрациклином, линкомицином, олеандомицином, цефотаксимом. 188 штаммов грамотрицательных микроорганизмов проверено на чувствительность к гентамицину, ампициллину, левомицетину, тетрациклину, цефотаксиму. Гемофильные палочки дополнительно изучались на чувствительность к йозамицину, ровамицину и рокситромицину.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ медицинской статистики CSS версия 3,0.

Содержание работы

Оценка эффективности йозамицина проведена у 35 больных , из них диагноз П был установлен у 16 , ОХБ у 19 больных. Из общего числа больных мужчин было 16 (45,7%), женщин - 19 (54,3%). Средний возраст составил 44,5± 14,6 лет у больных с П, и 64,7±15,6 лег при ОХБ.

При П острое начало заболевания отмечалось у 13 (81,2 %) из 16 больных. До начала терапии температура была фебрильной и субфебрильной у 14 (87,5%) пациентов. В этот период у всех наблюдавшихся отмечался кашель, а мокрота (преимущественно слизисто-гнойная) отделялась у 12 (75%) из них. Относительно частыми признаками были ознобы у 10, локальные влажные хрипы у 12 больных. Реже отмечались одышка и плевральная боль (4и5 пациентов).

Терапия йозамицином продолжалась 6,8+1,3 дня. Её результатом явилась нормализация температуры тела на 3,9+1,2 день лечения. Через 3-5 дней после окончания терапии единственным сохраняющимся симптомом у 6 (37,5%) больных был кашель с отделением мокроты, которая у большинства (5 из 6) пациентов носила слизистый характер. В эти сроки у 11 больных рентгенологически определяемая инфильтрация легочной паренхимы полностью разрешилась, у 4 (25%) лиц сохранялось усиление легочного рисунка и лишь у 1 (6,2%) пациента - инфильтрация. В процессе лечения отмечена достоверная (р<0,05) положительная динамика с полной нормализацией лейкоцитарной формулы. Биохимический скрининг не выявил значимых отклонений от нормы.

Таким образом, йозамицин при лечении П оказался эффективным у 15 (93,7%) больных и терапия привела к полному разрешению воспалительной инфильтрации. У 1 (6,3%) пациента препарат был не эффективен.

Обострение ХБ у 19 больных обычно развивалось постепенно, на протяжении 5-9 дней и чаще, чем П, сопровождалось признаками дыхательной недостаточности. До начала лечения у 16 (84,2%) лиц температура тела была субфебрильной. В клинической картине доминировали кашель с отделением мокроты у всех пациентов, одышка у 15 (78,4%). При аускультации преобладали сухие хрипы (16 из 19 больных), у половины пациентов выслушивались и влажные хрипы. Продолжительность лечения йозамицином составила 6,7±1,1 дня. Температура тела у больных нормализовалась на 3,3±1,1 день.

Через 3-5 дней после завершения терапии кашель с отделением мокроты сохранялся у 11 (57,4%). Слизистая мокрота отделялась у 8 из них, а у 3 пациентов она оставалась слизисто-гнойной. В процессе лечения отмечена нормализация лейкоцитарной формулы (до начала терапии у половины больных был умеренный лейкоцитоз).

Клиническая эффективность йозамицина констатирована у 16 (84,2%) их 19 пациентов. Безуспешной была терапия у 3 (15,8%) лиц, в мокроте которых преобладала грамотрицательная флора. Побочные эффекты йозамицина отмечены у 4 (11,4%) из 35 больных. Они обычно проявлялись на 6-8 день терапии, выражались небольшой тошнотой, горечью во рту, жжением языка. Отмены препарата не требовали.

До начала лечения йозамицином, из мокроты 35 больных была выделена 41 культура. Из 25 штаммов стрептококков 18 выделено в диагностически значимой концентрации. Высокочувствительных штаммов стрептококка к йозамицину выявлено 17. Все 6 штаммов пневмококка выделены в диагностически значимых концентрациях и характеризовались высокой чувствительностью к йозамицину. Из 5 культур гемофильной палочки в диагностических концентрациях выделено только 2 штамма, из которых высокочувствительным к йозамицину был 1, 1 штамм был резистентен к этому препарату и 3 продемонстрировали промежуточную чувствительность.

После лечения йозамицином количество штаммов стрептококков уменьшилось вдвое, причем в диагностически значимой концентрации выделено лишь 6 культур. Количество выделенных культур пневмококка уменьшилось с 6 до 3. Количество штаммов гемофильной палочки сохранилось на прежнем уровне ( 5 ).

Таким образом, в результате лечения количество выделенных культур уменьшилось вдвое, а количество культур, ранее выделенных в диагностической концешрации, сократилось в 3 раза.

Оценка бактериологической эффективности показала , что при применении йозамицина, эрадикация возбудителя достигнута у 17 (48,6%) больных. Персистенция исходного патогена фиксировалась у 11 (31,4%) наблюдавшихся лиц, у 3 (8,6%) отмечалась суперинфекция. Невозможно было оценить результаты терапии по техническим причинам (нет данных) у 4 (11,4%) пациентов.

Диритромицин применялся при лечении 20 больных, из которых 10 были госпитализированы по поводу пневмонии и 10 в связи с обосгрением хронического

бронхита. Из общего числа больных женщин было 12, мужчин 8. Средний возраст составил 44,5±14,6 лет для больных П и 51,9±12,0 при ОХБ.

Острое начало заболевания, фебрильная и субфебрильная температура тела, кашель со слизисто-гнонной и гнойной мокротой отмечался у всех больных. Также у всех пациентов выслушивались локальные влажные хрипы, в то время как одышка и плевральные боли фиксировались лишь у половины (4-5) наблюдавшихся. Средняя длительность терапии составила 8,7±2,5 дней. Нормализация температуры тела отмечена на 3,7±0,9 день лечения. Через 3-5 дней после окончания терапии единственными признаками патологии у 2 больных (страдающих сопутствующей бронхиальной астмой) были кашель со слизистой мокротой и рассеянные сухие хрипы. В эти сроки инфильтративные изменения в легких разрешились полностью у 8, а усиление легочного рисунка сохранялось у 1 больного. В процессе лечения отмечена достоверная (р<0,05) положительная динамика с нормализацией лейкоцитарной формулы крови.

Диритромицн при лечении П был клинически эффективен у 9 из 10 больных. У 1 пациента препарат был заменен в связи с неэффективностью.

Обострения ХБ развивались постепенно, фебрильная и субфебрильная температура тела отмечалась у половины пациентов. У всех 10 больных были кашель и отделение слизисто-гнойной и гнойной мокроты, выслушивались сухие хрипы. Одышка фиксировалась у б из 10 пациентов. Продолжительность лечения составила 8,0+1,6 дней. Нормализация температуры тела отмечена на 4,2+2,4 день терапии. Через 3-5 дней после отмены диритромицина утренний кашель оставался у 7 из 10 больных, но лишь у 4 из них сохранялось отделение слизистой мокроты. Одышка и сухие хрипы фиксировались у 3 пациентов.

Диритромицин оказался эффективным у всех 10 больных с обострением ХБ. Побочных эффектов при использовании этого антибиотика не отмечалось.

До начала применения диритромицина из мокроты 20 больных было выделено 32 культуры. Из 20 штаммов стрептококков 14 были в диагностически значимых концентрациях, чувствительны к диритромицину 10 из них. В диагностически значимых концентрациях выделено 6 штаммов пневмококка и все они были чувствительны к диритромицину. Из 4 культур гемофильной палочки в диагностически значимых

концентрациях выделено 3 штамма, из которых высокочувствительными к диритромицину не было ни одной.

После лечения количество штаммов стрептококков уменьшилось в 4 раза. Количество выделенных культур пневмококка уменьшилось с 6 до 3. Количество штаммов гемофильной палочки сохранялось на прежнем уровне. Таким образом, в результате лечения количество выделенных культур уменьшилось в 2,5 раза и количество культур в диагностически значимых концентрациях сократилось так же в 2,5 раза.

Оценка бактериологической эффективности показала, что при лечении больных диритромицином, эрадикация возбудителя достигнута у 13 (65%) больных. Персистенция исходного патогена зафиксирована у 4 (20%) больных. Невозможно оценить результаты терапии у 3 (15%) пациентов ( по техническим причинам). Побочных эффектов на применение диритромицина отмечено не было.

Оценка эффективности спирамицина проведена у 64 больных, из них пневмония диагностирована у 29, обострение ХБ у 35 пациентов. Всего было 36 (56,3%) женщин и 28 (43,7%) мужчин.Средний возраст составил 51,65+17,61 у больных с П и 52,22±18,91 года при ХБ.

Течение П было тяжелым и средней тяжести у 20 (69%) из 29 пациентов. Эта категория лиц получала антибиотик в режиме "ступенчатой" терапии. Начало болезни было острым. Температура тела до применения антибиотика была фебрильной у 17 и субфебрильной - у 12 больных. В этот период у всех наблюдавшихся лиц отмечался кашель, сопровождающийся отделением слизисто-гнойной и гнойной у большинства (97%) из них. Влажные хрипы выслушивались у 28, а сухие у 7 из 29 больных. Среди других симптомов более частыми были одышка (79,3%), озноб (65,5%), плевральные боли (55,2%). Средняя длительность применения спирамицина составила 8,5±1,2 дня. Температура тела нормализовалась в среднем на 4,7±2,4 день, причем у 21 больного - в пределах 72 часов от начала лечения. Через 3-5 дней после отмены спирамицина утренний кашель сохранялся у 12 больных, причем слизистую мокроту отделяли лишь 8 из них. Влажные хрипы определялись у одного, а одышка сохранялась у 3 больных. В эти сроки при рентгенологическом контроле инфильтрация разрешилась полностью у 26 (92,9%) из 28 больных, завершивших лечение, а усиление легочного рисунка

фиксировалось у 2 лиц. В результате лечения отмечены достоверные (р<0,05) положительные изменения и нормализация лейкоцитарной формулы.

Сравнительные данные о динамике клинических проявлений П и ОХБ при использовании различных макролидов представлены в таблицах 2, 3.

Таблица 2

Динамика клинических симптомов пневмонии при лечении макролидными

антибиотиками.

йозамицин диритромицин спирамицин азитромицин

п=16 п=10 п=29 п=20

до 3-5 поел ДО 3-5 поел до 3-5 поел до 3-5 поел

кашель А А А А

нет 0 0 10 0 0 7 0 3 16 0 0 17

утром 0 4 3 0 6 2 3 17 12 0 8 3

эпизодич. 6 11 3 7 2 0 20 9 0 7 12 0

пост-ный 10 1 0 3 1 0 6 0 0 13 0 0

количество мокроты А А А А

нет 4 3 10 0 2 7 1 3 20 3 6 18

<5 мл 4 10 16 1 4 2 3 16 7 0 8 2

5-30 мл 8 3 0 5 3 0 14 10 1 15 6 0

>30 мл 0 0 0 3 0 0 11 0 0 2 0 0

характер мокроты А * А А

нет 4 3 10 0 2 7 2 3 20 3 6 18

слизистая 1 8 5 0 3 2 3 21 8 0 4 2

сл.-гнойн 10 5 1 6 3 0 21 5 0 16 9 0

гнойная 0 0 0 4 1 0 3 0 0 1 1 0

кровохар 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

влажные х рипы * А * А

нет 4 8 15 0 2 9 1 9 27 0 0 18

елиничи 4 4 0 4 5 0 0 15 1 0 6 2

умер, к-во 5 1 1 5 2 0 14 5 0 7 14 0

бол. к-во 3 0 0 1 0 0 14 0 0 13 0 0

сухие хрипы А А

нет 12 13 14 8 7 7 22 21 28 11 18 19

форс. дых. I 2 2 0 1 2 0 6 0 9 2 1

умер, к-во 3 1 0 2 1 0 3 2 0 0 0 0

ООЛ..К-ПО 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0

*- р<0.05

В целом, спирамнцнн при лечении пневмонии оказался эффективным у 28 (96.5%) из 29 больных. Из исследования был исключен 1 больной из-за неэффективное П1 антибиотика.

Обострение ХБ развивалось постепенно и у всех 35 больных проявлялось усилением кашля с увеличением отделения мокроты, которая была гнойной и слизисто-гнойной у 32 (91,4%) пациентов. У 32 (91%) обследованных аускультативно определялись сухие, а у 16 и влажные хрипы. Одышку отмечали у 29 (82,9%). а субфебрильную температуру у 20 (57,1%) больных. Средняя продолжительность лечения спирамицином обострений ХБ составила 7,9±2,2 дня. В течение первых 3 дней приема препарата у 2 (2,9%) больных отмечены побочные эффекты: тошнога, боли в животе, в связи с чем спирамицин был отменен. Нормализация температуры тела отмечена на 2,8±1,7 день лечения.Через 3-5 дней после окончания антибактериальной терапии кашель сохранялся у половины пациентов. Интенсивность его уменьшилась, количество мокроты сократилось, она стала слизистой, сухие хрипы при форсированном дыхании определялись лишь у 9 (27,3%) больных.

Таким образом, спирамицин при лечении обострений ХБ был клинически эффективен у 33 (94,3%) из 35 больных. У 2 больных антибиотик был отменен из-за развившихся побочных реакций.

До начала лечения спирамицином из мокроты 64 больных было выделено 92 культуры. Из 45 штаммов стрептококков 38 были в диагностически значимой концентрации, чувствительны к спирамицину 21 из них. Из 23 штаммов пневмококка 21 выделен в диагностически значимых концентрациях и 14 были чувствительны к спирамицину,. Из 16 культур гемофильной палочки в диагностически значимой концентрации выделено только 5 штаммов, высокочувствительных к спирамицину среди них не было, 8 штаммов были резистентны к этому препарату, 3 продемонстрировали промежуточную чувствительность.

После лечения спирамицином штаммов стрептококков уменьшилось в 3 раза. Количество выделенных культур пневмококка уменьшилось с 23 до 10. Количество штаммов гемофильной палочки уменьшилось в 3 раза. Из выделенных единичных штаммов ацинетобактера, энтеробактера, кишечной палочки, цитробактера, синегнойной палочки и клебсиеллы в диагностически значимой концентрации выделены лишь ацинетобактер и цитробактер. После лечения спирамицином диагностически значимой концентрации ни один штамм из них не достигал. Таким образом, в результате лечения спирамицином количество выделенных культур уменьшилось в 3

раза, а количество культур в диагностически значимой концентрации сократилось в 6 раз.

Оценка бактериологической эффективности показала, что при лечении больных с бронхолегочной инфекцией спирамицином, эрадикация возбудителя достигнута у 43 (67,2%) больных. Персистенция исходного патогена зафиксирована у 15 (23,4%) пациентов. Невозможно оценить результаты терапии у 5 (7,8%) больных (по техническим причинам). У 1 (1,6%) больного отмечен рецидив.

Таблица 3

Динамика клинических симптомов при лечении обострения хронического бронхита макролидными антибиотиками.

йозамицин п=|9 диритромицин п=10 рокситромицин п=19 спирамицин п=35

ДО 3-5 поел до 3-5 поел до 3-5 поел до 3-5 поел

кашель * * А

нет 0 0 10 0 0 3 0 0 3 0 0 17

утром 2 5 4 0 5 7 1 2 11 5 17 14

эпизодич. 3 10 4 7 5 0 6 14 4 11 16 2

пост-ный 14 4 1 3 0 0 12 3 0 19 2 0

количество мокроты * * А А

нет 2 1 9 0 1 6 0 1 12 0 0 17

<5 мл 0 6 7 3 7 4 6 4 4 9 11 15

5-30 мл 12 10 2 7 2 0 8 11 2 14 18 1

>30 мл 5 2 1 0 0 0 5 3 0 12 4 0

характер мокроты * * * А

нет 2 1 8 0 0 6 0 1 12 0 0 17

слизистая 0 8 8 0 3 4 4 8 4 3 16 14

сл-гнойн. 15 10 I 8 7 0 13 9 2 31 17 2

гнойная 2 0 0 2 0 0 2 1 0 0 0 0

влажные х рипы А А А

нет 10 15 16 8 9 10 9 11 18 19 23 33

единичн. 7 3 3 1 0 0 5 7 0 6 6 0

умер, к-во 1 1 0 0 1 0 4 I 0 8 3 0

бол. к-во 1 0 0 1 0 0 1 0 0 2 1 0

сухие хрипы А А А А

нет 3 3 9 1 2 6 2 3 9 3 5 23

форс дых. 1 4 5 2 3 4 1 2 8 3 12 9

умер, к-во 6 9 4 4 4 0 2 8 1 12 10 1

бол., к-во 9 3 1 3 1 0 14 6 0 17 6 0

* р<0.05

Рокситромицн назначался при лечении обострений ХБ 19 больным (мужчин-9, женщин-10, средний возраст-62,5+16,8 лет). Сроки применения антибиотика составили 7,8±1,9 дня.

До начала лечения у всех больных отмечались субфебрилитет, кашель с отделением мокроты гнойного и слизисто-гнойного характера. Одышка была у 16 (83,3%) из 19, сухие хрипы выслушивались у 17 (89,5%), а влажные у 10 (52,7%) пациентов. За период наблюдения из исследования выбыл один больной, в связи с незапланированной выпиской. Через 3-5 дней после завершения терапии температура тела стойко оставалась афебрнльной. Небольшой кашель в утренние часы оставался у 15 (83,3%) больных, причем лишь у 6 (33,3%) он сопровождался отделением мокроты. Умеренная одышка оставалась у трети пациентов. Сухие хрипы сохранялись у 9 (50%) обследованных, причем у 8 из них они выслушивались лишь при форсированном дыхании.

Клиническая эффективность рокситромицина отмечена у 18 из 19 больных обострением ХБ. Побочных эффектов препарата не отмечено.

В группе больных, получавших рокситромицин, выделено 25 штаммов микроорганизмов. Из 17 штаммов стрептококков 13 выявлены в диагностически значимой концентрации. Высокочувствительными были 9 штаммов, 4 показывали промежуточную чувствительность. Штаммов пневмококка выделено не было. Из 5 культур гемофильной палочки только один штамм был в диагностически значимой концентрации и он обладал промежуточной чувствительностью к рокситромицину.

После лечения рокситромицином из мокроты больных ОХБ выделено 6 штаммов микроорганизмов, т.е. количество штаммов стрептококка уменьшилось в 4 раза. Количество выделенных культур пневмококка огрсшичилось 2 штаммами. Штаммы гемофильных палочек после лечения рокситромицином не выделялись.

Таким образом, в результате лечения рокситромицином количество выделенных культур уменьшилось в 4,1 раза, а количество культур в диагностически значимой концентрации сократилось в 8 раз.

Оценка бактериологической эффективности показала, что при лечении рокситромицином эрадикация возбудителя достигнута у 15 (78,9%) больных, персистенция исходного патогена зафиксировано у 3 ( 15,7%) больных. Невозможно оценить бактериологическую эффективность у 1 (5,2%) больного.

Оценка эффективности и переносимости азитромицина при 3-х дневной терапии бактериальных пневмоний проведена у 20 больных в сравнительном рандомизированном исследовании. В группе контроля из 20 пациентов с пневмонией в течение 10 дней применялся амоксициллнн/клавулановая кислота в стандартном режиме дозирования. Обе группы были сопоставимы по всем демографическим и клиническим параметрам (р>0,05), за исключением данных аллергологического анамнеза, который был достоверно (р<0,05) отягощен среди пациентов, получавших азитромицнн.

У всех больных отмечались лихорадка и кашель. Слизисто-гнонная мокрота отделялась у 17 (85%) из 20 пациентов. Озноб фиксировался у 15 (75%) лиц. При аускультации у всех обследованных определялись локальные влажные, а у половины из них и сухие хрипы. Через 3-5 дней после 3-х дневной терапии азитромицином у всех пациентов нормализовалась лейкоцитарная формула и стойко сохранялась нормальная температура тела..Кашель оставался лишь у 3 из 20 больных, а отделение скудного количества мокроты - у 2 из них. Единичные влажные хрипы выслушивались у 2, а сухие у одного пациента. При контрольном рентгенологическом исследовании легких на 10 день от начала терапии у 16 больных выявленй-полная регрессия инфильтративных изменений, а у 4 сохранялось усиление легочного рисунка, разрешившаяся при дополнительном контроле на 16 день.

Побочных эффектов при использовании азитромицина не бьио, в то время как у лиц, получавших ко-амоксиклав у 3 больных развились аллергические реакции (р<0,05), в связи с чем антибиотик был отменен

До начала лечения азитромицином из мокроты 20 больных было выделено 25 культур, из них 14 штаммов стрептококка. 12 в диагностически значимой концентрации. Чувствительны к азитромицину были все 12 штаммов. 4 из 6 штаммов пневмококка выделены в диагностически значимой концентрации и все они обладали высокой чувствительностью к азитромицину. Из 4 культур гемофильной палочки, все выделены в диагностически значимой концентрации и все 4 были высокочувствительны к азитромицину. Кишечная палочка выделена 1 в диагностически значимой концентрации и обладала она высокой чувствительностью к азитромицину.

После лечения азитромицином количество штаммов стрептококка уменьшилось с 14 до 1. Штамм пневмококка выделен также один. Штаммы гемофильной палочки после лечения азитромицином не идентифицировались.

Таким образом, в результате лечения азитромицином количество выделенных культур уменьшилось с 25 до 2 штаммов, то есть в 12,5 раза, а количество культур в диагностически значимой концентрации сократилось до 0 (в 21 раз).

Оценка бактериологической эффективности показала, что эрадикация возбудителя достигнута у 17 (85%) больных, и у 3 бактериологическую эффективность оценить было невозможно по техническим причинам ( не взят анализ мокроты). Побочных эффектов на применение азитромицина отмечено не было.

Суммированные данные об эффективности и переносимости изученных макролидов приведены в таблице 4.

Таблица 4

Сравнительный анализ эффективности и переносимости макролидов

Препарат Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность, % Побочные эффекты, %

Спирамицин в/в + п/о 100 100 -

Спирамицин 90 86 4,5

Иозамицин 88,6 80,0 11,4 *

Рокситромицин 94 94 -

Диритромицин 95 65 -

Азигромицин 100 85 -

* результаты статистически достоверны

Анализ полученных данных свидетельствует об эффективности всех макролидов при лечении П и ОХБ. Наилучшие клинические и бактериологические результаты получены при лечении азитромицином и спирамицином в режиме "ступенчатой" терапии. Побочные эффекты отмечены лишь при использовании спирамицина и йозамицина. Их частота не превышала допустимых, опубликованных ранее значений, а характер побочных реакций был не опасен для пациентов.

.In vitro была изучена чувствительность к антибиотикам 685 штаммов микроорганизмов, выделенных из мокроты. Анализ частоты выделения различной флоры из мокроты обследованных больных и оценка результатов серотипирования показали, что наиболее частыми агентами, вызывающими П и ОХБ являются пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки. При изучении чувствительности выделенной микрофлоры, определено, что пневмококки надежно подавляются спирамицином, йозамицином, диритромицином, азитромицином. По эффективности с ними может сравниться лишь дорогостоящий цефотаксим. Резистентность к

пенициллину составляет 18%, а чувствительны к тетрациклинам только 32% штаммов (рис. 1).

Рис.1. Чувствительность пневмококкоп к некоторым антибиотикам.

В рисунках использованы сокращения1 ПЕ11 - пеннциллин, ТЕТ - тетрациклин, ЦЕФ -цефотаксим, СПИ - спирамицин, ИОЗ - йозамицин, ДИР - диритромицин, АЗИТ - азитромицин, ЛИН - линкомицин, РОК - рокситромицин, ГЕНТ - гентамицин.

Рис.2. Чувствительность стрептококков к некоторым антибиотикам.

Стрептококки наиболее чувствительны к спирамицину, йозамицину, азитромицину. Менее эффективны рокситромицин, линкомицин, пенициллин, а тетрациклин подавлял лишь четверть выделенных штаммов (рис. 2).

Азитромицин подавляет (в отличии от других макролидов) все штаммы гемофильной палочки и может быть сравним по эффективности с цефтриаксоном и левомицетином (рис. 3).

Рис.3. Чувствм гсльность гемофильных палочек к некоторым антибиотикам.

Приведенные данные свидетельствуют о высокой чувствительности, выделенных из мокроты микроорганизмов, к макролидам. Наиболее активен при изучении in vitro был азитромицин, успешно подавляющий не только грамположительные кокки, но и гемофильные палочки, часть штаммов которых была резистентна к другим макролидам.

Макролиды имеют явные преимущества в активности по сравнению с тетрациклинами, линкомицином и пенициллином. Изученные особенности спектра действия макролидов, их доступность и простота применения оправдывают более широкое использование этих антибиотиков в качестве препаратов первого ряда при лечении П и ОХБ.

Анализ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности макролидов при лечении П и ОХБ. Наилучшие результаты по клиническим и бактериологическим данным были получены при использовании

азитромицина и спирамицина При лечении очаговых неосложненных бактериальных П допустимо применение азитромицина коротким 3-х дневным курсом. Пневмонии тяжелого течения могут быть успешно излечены спирамицином в режиме "ступенчатой" терапии.

Полученные данные коррелир>тот с результатами опубликованных за рубежом исследований.

Особенностью антибиотикорезистентности в Москве является формироание значительного числа штаммов бактерий, устойчивых к тетрациклинам.

Переносимость макролидов обычно хорошая. Побочные эффекты сравнительно редки и не представляют опасности для больных.

Выводы.

1. При пневмониях и обострениях хронического бронхита из мокроты чаще всего выделяются в диагностически значимых концентрациях пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки. Частота достоверной ссроконверсии антител к микоплазме и хламидням не превышают 10%.

2. Выделенные из мокроты стрептококки, пневмококки, стафилококки высоко чувствительны (95-100%) к макролидам. Максимальная резистентность у этих микроорганизмам сформировалась к тетрациклинам.

3. Прн лечении пневмоний и обострений хронического бронхита макролидами ■ излечение и улучшение отмечено у 91% больных. При этом частота побочных эффектов химиотерапии составила 7,95%.

4. При лечении бронхолегочных инфекций результаты лечения спирамицином, рокентромицнпом, йозамицином, диригромицином и азитромицином сравнимы между собой.

5. Спирамицин, используемый в режиме ступенчатой терапии, может применяться в качестве препарата первого ряда или в качестве альтернативного средства при аллергии к бста-лактамным антибиотикам." Ступенчатая терапия показана при тяжелом течении пневмоний и является экономически целесообразной

6. При лечении неосложненных бактериальных пневмоний азитромицином по 500 мг /сутки в течение 3-х дней эффективность была столь же высокой как и при применении ко-амоксиклава в течение 10 дней. При этом терапия макролидами реже сопровождалась побочными эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пневмонии и обострения хронического бронхита часто вызываются пневмококками,

стрептококками, гемофильными палочками и, реже - грамотрицательной флорой.

2. Все антибиотики-макролиды хорошо подавляют грамположительные микрорганизмы, а также микоплазму, хламидии, легионеллу. Азитромицин, кроме того активен в отношении гемофильных палочек. В противоположность макролидам тетрациклины подавляют лишь одну треть штаммов пневмококков и стрептококков.

3. Макролиды являются антибиотиками 1-го ряда при лечении микоплазменной, легионеллезной, хламидийной инфекции. Они являются альтернативными препаратами при аллйргии к бета-лактамньм антибиотикам и средством выбора при пневмококковой и стрептококковой инфекции.

4. С учетом постантибиотического эффекта азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки может назначаться трехдневнывми курсами для лечения пневмоний легкого течения.

5. Для лечения пневмоний тяжелого и средней тяжести течения предпочтительно начинать терапию с внутривенного введения спирамицина с последующим переходом на пероральную антибактериальную химиотерапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Програмное обследование больных в отделении пульмонологии.

"Специализированная медицинская помощь в крупной многопрофильной больнице и пути ее совершенствования" // Сборник 4 ГУ МЗ СССР. - 1982. -стр.46-48.

2. Этиологическая расшифровка и этиотропная антибактериальная терапия острых пневмоний // Новые методы диагностики и лечения в клинической медицине. -1984,-стр.107-109.

3. Применение ровамицина при лечении бронхолегочных инфекций // Клиническая фармакология и медицина. - 1995,- N1. - стр. 18-21.

4. Ровамицин при лечении пневмоний и обострений хронического бронхита//Пульмонология.-1995, прил., сборник-резюме N 1147.

5. Флуимуцил-антибиотик при лечении бронхо-легочных инфекций// там же N 1152.

6. Йозамицин при лечении бронхолегочных инфекций // 3 Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство" (тезисы докладов).-199б.-стр. 141.

7. Йозамицин (вильпрафен) при лечении бронхолегочных инфекций // Клинический вестник.-1996.- N 4. - стр. 7-9.