Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы

Юрашко, Константин Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Юрашко, Константин Владимирович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы

На правах рукописи

Юрашко Константин Владимирович

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ТАКСОТЕРА ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003457714

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор

Горбунова Вера Андреевна Самойленко Вячеслав Михайлович

Поддубная Ирина Владимировна Борисов Василий Иванович

Ведущая организации - ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росмедтехнологий

Защита состоится «

200$ г. в I часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.02 при ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское ш.24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан « № »_{_(__2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю.А.Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. В 2004 году в России выявлено 47 805 пациенток со злокачественными заболеваниями молочных желез. В 61,6% больных РМЖ выявлен в 1-2 стадии, у 25,4% - в 3 стадии и у 11,9% в 4 стадии болезни (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005). Несмотря на некоторые позитивные сдвиги в диагностике и лечении рака молочной железы, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания неуклонно растет. У 30% первичных больных заболевание является местно-распространенным или уже присутствуют отдаленные метастазы. Более чем у 50% больных раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы (Fisher В, Osborn К, Margolese R et al, 1993).

Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при диссемини-рованном РМЖ составляла 12-24 месяцев, то к 2005 году она увеличилась до 2432 месяцев. Широкий выбор гормонотерапии, цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Однако, на сегодняшний день, диссе-минированный рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, то есть продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством.

Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни. Если качество жизни является субъективной оценкой своего состояния больным, а как следствие и результатов лечения, то продолжительность жизни может быть достаточно объективным критерием эффективности терапии. На оценку больным качества своей жизни могут оказывать влияние особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание (Coates A., Gebski V., Signorini D. et al., 1992, Slevin M.L, Plant H., Lynch D. et al., 1988). На показатели общей выживаемости субъективный компонент оказывает минимальное влияние.

В настоящее время, большинство значимых для онкологии работ, посвященных эффективности того или иного вида химиопрепарата или их комбинации, в первую очередь ориентируются на следующие показатели эффективности: отдаленные результаты лечения (1-, 2-, 3-, 5- и 10-ти летняя выживаемость, медиана общей выживаемости), длительность выживаемости без прогрессиро-вания (медиана выживаемости без прогрессирования), качество жизни больного (часто имеет прямую линейную связь со степенью токсичности лечения). И только после этого следует рассматривать такие показатели как непосредственная эффективность (объективный эффект, контроль роста опухоли и т.д.).

В настоящее время, системная противоопухолевая терапия продолжает занимать значительное место в лечении диссеминированных форм РМЖ.

С 90-х годов в терапии этих больных стали широко применяться таксаны.

Класс таксанов, а также комбинации химиопрепаратов на основе таксанов занимают прочное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. Из двух, наиболее часто используемых препаратов из класса таксанов, Таксотер имеет доказанное преимущество в эффективности при диссеминированиом РМЖ (Jones S, Erban J, Overmoyer В, et al., 2003). Эффективность таксотера в монорежиме при метастатическом РМЖ в первой линии терапии колеблется от 50% до 70% по данным различных авторов (Борисова Т.А., 1998, Gueritte-Voegelein F. et al., 1991, Trudeau ME, et al., 1996, Seidman A.D., et al., 1993).

Закономерным является появление и комбинаций на основе этого препарата. Таксотер с доксорубицином - одна из наиболее эффективных комбинаций на основе таксанов при диссеминированиом РМЖ. Доказано преимущество этой комбинации над предшествующими «стандартными» схемами (АС, FAC): общая эффективность находится в пределах 57—79% при высоких показателях медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости (Nabholtz J-M, et al., 1999).

После расширения показаний к назначению Таксотера и комбинаций на его основе прошло достаточно времени для оценки отдаленных результатов лечения. Несмотря на увеличивающееся количество публикуемых работ, посвященных изучению препаратов таксанового ряда и, особенно, комбинаций на их основе (с антрациклинами, гемзаром и др.) единых взглядов на место этой группы в лечении диссеминированного РМЖ нет. Публикаций по отдаленной эффективности и сравнительной оценки Таксотера и его комбинации с доксорубицином в отечественных источниках не найдено. Только изучение большого обобщенного клинического материала в аспекте отдаленных результатов лечения таксанами и комбинациями на их основе может помочь в решении ряда важных положений, связанных с выбором тактики лечения диссеминированного рака молочной железы.

Цель исследования.

Определение наиболее рациональной тактики лечения больных диссеми-нированным раком молочной железы при использовании Таксотера и его комбинации с доксорубицином.

Задачи исследования.

1. Проанализировать непосредственную эффективность лечения Таксоте-ром и его комбинацией с доксорубицином при диссеминированиом РМЖ.

2. Оценить выживаемость (общую и без прогрессирования) больных дис-семинированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином.

3. Проанализировать выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от предшествующего и последующего лечения.

4. Провести сравнительный анализ непосредственной эффективности, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных диссеминированным РМЖ в зависимости от схемы лечения (Таксотер в монорежиме и в комбинации с доксорубицином) и от локализации метастазов.

Новизна исследования.

Изучению таксанов в монотерапии и комбинаций на их основе (в основном с антрациклинами) посвящено множество зарубежных исследований. Однако, в отечественной литературе, подобные исследования немногочисленны.

На основании опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ЦКВГ ФСБ РФ проведен анализ отдаленных результатов монохимиотерапии Таксотером у больных диссеминированным раком молочной железы.

Впервые проведена сравнительная оценка в аспекте отдаленных результатов лечения комбинации Таксотер с доксорубицином и Таксотера в монорежиме. Оценена эффективность этих схем в зависимости от локализации метастазов рака молочной железы, а также от предшествующего и последующего лечения.

Практическая значимость.

Представленные результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы позволяют определить место Таксотера и его комбинации с антрациклинами в химиотерапии рака молочной железы. Выводы и рекомендации по использованию Таксотера и его комбинации с доксорубицином основаны на анализе одного из наиболее значимых и объективных показателей эффективности лечения - выживаемости после лечения.

Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине, так как разработаны показания к применению Таксотера или его комбинации с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов РМЖ, прослежена зависимость выживаемости (общей и без прогрессирования) от непосредственного эффекта лечения, предшествующей и последующей терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Таксотер и его комбинация с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы высоко эффективна как в 1-ой, так и во 2-й линии.

2. При наличии метастазов рака молочной железы в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, а при метастазах в печени - Таксотер в монорежиме.

3. В лечении диссеминированного рака молочной железы, при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером, в последующем при про-

грессировании заболевания, повторное назначение таксанов является достаточно эффективным.

4. При достижении эффекта стабилизации заболевания в терапии диссе-минированного рака молочной железы Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику.

Дифференцированный подход к выбору лечебной схемы (Таксотер с док-сорубицином и Таксотер в монорежиме) для больных диссеминированным раком молочной железы в зависимости от предшествующего лечения, локализации метастатического поражения с успехом внедрен в практическую деятельность онкологического отделения ЦКВГ ФСБ России, отделениях химиотерапии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Разработанные в ходе выполнения настоящего исследования рекомендации используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФПНПК ММА им. И.М.Сеченова при проведении лекций и практических занятий.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 18 сентября 2007г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения опухолей, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и кафедры онкологии ФПНПК ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, состоящего из 46 работ отечественных и 105 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включает 49 таблиц, 13 графиков и 4-х диаграммы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общие сведения и методов исследования

В основу работы положен анализ клинических наблюдений 218 женщин больных диссеминированным раком молочной железы, получавших терапию Таксотером или его комбинацию с доксорубицином. Терапия проводилась с

1990 по 2006 годы в ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина и онкологическом отделении ЦКВГ ФСБ России.

Включенные в исследование больные соответствовали следующим критериям.

Все женщины были с морфологически верифицированным раком молочной железы. 51 женщина (23,4%) с первично-диссемшшрованным и 167 (76,6%) с метастатическим РМЖ.

У 56 (25,7%) женщин ранее не оперированных по поводу рака молочной железы с установленным первично-диссеминированным поражением диагноз подтвержден цитологически. У 162 (74,3%) женщин есть гистологическая верификация диагноза.

Очаги метастатического поражения были измеряемы в двух направлениях и пригодны для объективных методов контроля. В анализ не включали случаи с метастатическим поражением ЦНС и метастатическим плевритом, если он был единственным проявлениям прогрессирования заболевания. Измеряемые очаги поражения находились вне зоны лучевого лечения, если оно проводилось.

На момент химиотерапии больные имели общий функциональный статус по ECOG от 0 до 2 и ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель. У всех женщин были удовлетворительные показатели крови. Критерием включения являлось отсутствие второго первичного злокачественного заболевания (за исключением карциномы шейки матки in situ или рака кожи в анамнезе).

Лечение проводили по одной из следующих схем:

1. Таксотер (доцетаксел) 100 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

2. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день, доксору-бицин 50 мг/м2 в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

Лечение проводили на фоне симптоматической терапии и профилактической премедикации - дексаметазон 8 мг. за 12 и 6 часов внутримышечно до введения Таксотера и в течение 2-х суток два раза в день после химиотерапии.

Оценку лечебного эффекта и токсичности осуществляли в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения после каждых 3-х курсов лечения (3, 6, 9 и т.д.). Контрольные обследования осуществляли один раз в год на протяжении 5-ти лет, затем раз в 2-3 года. В случае появления жалоб проводили контрольное обследование с целью исключения прогрессирования заболевания.

Для оценки эффекта терапии и контрольных обследований использовали данные физикального осмотра и объективных методов обследования. Применяли следующие инструментальные методы обследования: ультразвуковое исследование, рентгенография легких, маммография, радиоизотопные методы -сцинтиграфия костей скелета, компьютерная томография).

При возникновении показаний, проводилась консультация профильных специалистов (гематологов, кардиологов, гастроэнтерологов, хирургов).

В качестве основного критерия эффективности лечения принята общая выживаемость. В качестве дополнительных критериев эффективности оценивали выживаемость без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа на лечение (полного или частичного), продолжительность ответа на лечение.

Ответ на лечение оценивали с помощью критериев RECIST (критерии оценки ответа на лечение солидных опухолей, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - таблица 1 (Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al, 2000).

Частичный объективный ответ определяли как снижение суммы наибольших диаметров всех маркерных очагов поражения на 30%, подтвержденное через 4 недели. Полный объективный ответ определяли как исчезновение всех маркерных очагов поражения.

Таблица Ш.

Критерии оценки ответа опухоли на терапию RECIST._

Изменение суммы наибольших диаметров опухолевых узлов от исходного

Частичный ответ Уменьшение на >30%

Прогрессирование Увеличение на >20%

Стабилизация Отсутствие изменения размеров, либо увеличение на <20%, либо уменьшение на <30%

Полный ответ Полное исчезновение узлов

Подтвержденным ответом считался ответ, который сохранялся на протяжении проведения двух исследований, проведенных через 4-х недельный интервал. Прогрессирование заболевания определялось как: увеличение > 20% измеряемого индекса поражения от наименьшего наблюдаемого значения (от исходного значения при отсутствии подтвержденного ответа); повторное возникновение уже исчезнувших повреждений; появление нового поражения/локализации.

Для оценки динамики проявления костного метастазирования анализировались совместно данные радиоизотопного исследования скелета (оценка интенсивности накопления остеотропного препарата, количество очагов его гиперфиксации) и рентгенография пораженных отделов скелета.

Для метастазов в кости, использовались самостоятельные критерии оценки эффективности: полная регрессия - полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект - частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация - отсутствие изменений в течение 8 недель от начала лечения; прогрессирование - увеличение существующих или появление новых поражений.

Продолжительность общей ответной реакции на лечение при полном непосредственном эффекте оценивали от момента его регистрации до даты прогрессирования заболевания, при частичном непосредственном эффекте и стабилизации заболевания - от начала лечения до первой даты объективной регистрации прогрессирования болезни.

При диагностировании эффекта или стабилизации процесса лечение продолжали максимально до 12 курсов. У больных с прогрессированием заболевания или неприемлемой токсичностью лечение прекращали. Корректировки доз в пределах курса проводились на основе абсолютного содержания нейтрофилов и содержания тромбоцитов в день лечения и на основании оценки негематологической токсичности.

Статистический анализ.

В работе использовались истории болезни больных, получавших лечение Таксотером и его комбинацией с доксорубицином (при соответствии их критериям включения), поликлинические карты, ответы на запросы в онкологические диспансеры и адресные бюро по месту жительства.

Для хранения полученных данных и дальнейшего анализа статистических величин использовался компьютер Pentium и пакет Statistica v.6.0. for Windows.

Учитывая размеры выборки, для анализа выживания использовался метод Каплана-Майера (1958 г.). При этом методе анализируются точные интервалы до наступления исхода в каждом наблюдении. При исследовании влияния одного фактора на выживаемость сравнивали группы больных с помощью проверки нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий кривых. Полученные значения р сравнивалось с принятым уровнем значимости. Статистически значимыми различия групп считали при¿><0,05 (а-ошибка допускалась в 5%).

Сравнение выживаемости по группам проводилось с помощью логранго-вого критерия, который сравнивает события, происходящие во всех временных точках кривой выживаемости.

Сравнение групп по качественному признаку (например, при сравнительной оценке непосредственной эффективности лечения) проводилось с помощью критерия х2 по Пирсону. Для оценки наличия и степени корреляционной связи между качественными признаками использовался метод Спирмена.

Общая характеристика материала

Из 218 исследованных больных метастатическим раком молочной железы, лечение Таксотером в монорежиме получили 115 женщин (52,8%), в комбинации Таксотер и доксорубицин 103 женщины (47,2%). Наибольшее количество больных соответствовала возрастной группе 51-60 лет. Средний возраст составил 54 года (минимальный 18 лет, максимальный 77 лет).

Таксотер или его комбинация с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-ой линии получали 99 женщин (45,4%), 2-ой линии - 119 женщин (54,6%).

Схемы предшествующих лечебных курсов химиотерапии представлены в таблице 2 (в группе, когда терапия Таксотером была 2-й лечебной линией).

Таблица №2.

Предшествующие лечебные схемы химиотерапии больных _метастатическим раком молочной железы.____

Предшествующие лечебные схемы:

Всего: CAF FEC CMF Кселода Митомицин

Количество женщин (Таксотер - 2-я лечебная линия) 108 (100%) 92 (85,2%) 6 (5,6%) 3 (2,8%) 3 (2,8%) 4 (3,7%)

У 136 женщин (62,4%) на момент проведения лечебных курсов Таксоте-ром и его комбинации с доксорубицином была менопауза более 2-х лет. Это связано с постменопаузальным возрастом - 108 женщин (79,4%) и с предшествующим лечением: овариэктомия у 11 женщин (8,1%), лучевая и медикаментозная кастрация у 17 женщин (12,5%).

Уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) у 75,7% женщин был неизвестен. Исследованы на Her2/new статус опухоли 38 женщин (17,4%). Из них Her2/new положительных - 8 (3,7%) (одна больная в последующем получала лечебную комбинацию герцептин+навельбин - 3 цикла, четыре - герцептин в монорежиме).

160 женщин (73,4%) имели сочетание различных локализаций метастатического поражения. Чаще всего это были метастазы в кости - 119 больных (54,7%), затем отдаленные лимфатические узлы - 89 женщины (40,8%) и легкие - 86 женщин (39,4%).

У 73,9% женщин в группе, получавших лечение Таксотером, и у 69,7% при использовании комбинации Таксотера с доксорубицином встречались сочетания различных локализаций метастазов. Среди всех сочетаний метастатического поражения наиболее часто встречалась комбинация поражения костей с какой-либо другой локализацией метастазов - 96 женщин (60%). Сочетание поражение костей и висцеральных метастазов наблюдалось у 45 женщин (28,1%).

У 115 женщин, получавших Таксотер всего проведено 627 курсов лечения (минимально 3, максимально 12, в среднем 5,5). Схему Таксотер с доксорубицином получали 105 женщин, проведен 571 курсов лечения (минимально 3, максимально 17, в среднем 5,5).

У абсолютного большинства анализируемых больных средняя длительность интервала между курсами составляла 21,8 день. В группе больных, получавших лечение по схеме Таксотер с доксорубицином, среднее значение суммарной дозы доксорубицина на больного составляло 410 мг/м2. Редукция дозы доксорубицина (30-40 мг/м2) в виду различных осложнений потребовалась у 8 женщин (7,6%). Больных, у которых побочные эффекты химиотерапии послужили бы причиной к прекращению лечения, не было.

Результаты собственных исследований

1. Непосредственная эффективность лечения больных диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином представлена в таблице 3.

Таблица №3.

Непосредственная эффективность лемення больных днссемшшрованным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубииином в зависимости от линии терапии.

Линия терапии Кол-во больных Полный эффект Частичный эффект Стабилизация Прогрес-сирование Общий эффект

1-я линия 99 5 (5,05 +4,29%) 54 (54,5 ±9,81%) 31 (31,3 ±9,12%) 9 (9,09 ±5,64%) 59 (59,6 ±9,72%)

2-я линия 119 1 (0,8 +0,81%) 57 (47,9 +8,98%) 46 (38,7 +6,77%) 15(12,6 ±5,96%) 58 (48,7 +8,98%)

Всего 218 6(2,8 ±2,17%) 111 (50,9 ±6,63%) 77 (35,3 ±6,34%) 24(11 ±4,15%) 117(53,7 ±6,62%)

Таксотер и его комбинация с докеорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Так-сотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)-85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2%. Во второй лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 54,4%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация) - 88,2%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 41,2%, контроль роста опухоли 86,3%.

При сравнении непосредственной эффективности лечения Таксотером и его комбинации с докеорубицином в зависимости от линии терапии статистически значимой разницы в объективном эффекте в большинстве случаев не получено. В группе больных, получавших комбинацию Таксотер с докеорубицином, число женщин с контролем роста опухоли было выше, чем в группе, получавших Таксотер в монорежиме (р=0,047).

Результаты сравнительного анализа непосредственной эффективности в зависимости от линии химиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица №4.

Сравнительный анализ непосредственной эффективности лечения больных диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с докеорубицином в зависимости линии лечения.

Линия лечения Схема х/т К-во больных Объективный эффект (ПЭ+ЧР)* Контроль роста опухоли (ПЭ+ЧР+Стаб.)*

1-я линия Таксотер 47 30 (63,8+13,5%) р=0,3 40 (85,1+9,1%) р=0.047

Таксотер +доксорубицин 52 29 (55,8+13,9%) 50 (96,2+5,2%)

2-я линия Таксотер 68 37 (54,4+11,8%) р=0,15 60 (88,2+7,6%) р=0,7

Таксотер +доксорубицин 51 21 (41,2+13,5%) 44 (86,3+9,4%)

ПЭ - полный эффект, ЧР - частичная ремиссия, Стаб.- стабилизация.

2. Выживаемость без прогрессирования оценена у 194 больных (89,0%).

1-летняя выживаемость без прогрессирования составила - 52,0+3,64%, 3-х

летняя - 11,5+2,7%, 5-ти летняя - 5,7+2,97%. Медиана времени без прогрессирования составила 13,0 месяцев при нижнем значении 3 месяца и верхнем 121 месяц. Выживаемость без дальнейшего прогрессирования заболевания до 1 -го и 2-х лет при лечении комбинацией Таксотер+доксорубицин была выше, чем при использовании Таксотера в качестве монотерапии. Для группы Таксотер+доксорубицин она составляла 51,7+4,99% и 30,2+4,87% соответственно, для группы монотерапии Таксотером 41,5+4,71% и 18,0+3,79%. Однако в дальнейшем показатели выживаемости без прогрессирования выравнивались: до 3-х лет - при комбинации Таксотер+доксорубицин 10,0+4,07%, Таксотер в монорежиме 9,9+3,03%. Пятилетней выживаемости без прогрессирования не было.

3. Показатели общей выживаемости оценены у 218 больных (100%). На момент окончания исследования живы 74 женщины (33,9%). 1-летняя общая выживаемость составила - 82,0+2,6%, 2-х летняя - 54,9+3,6%, 5-ти летняя -22,4+3,6%. Медиана времени общей выживаемости составила 27,3 месяцев при нижнем значении 3 месяца и верхнем 126 месяц. Более 2-х лет наблюдались 41 женщина (55,4%). Из них без признаков прогрессирования 19 женщин (46,3%), большинство (63,2%) с метастазами в кости.

Наилучшая 5-ти летняя выживаемость отмечена у больных, получавших лечение по схеме Таксотер+доксорубицин, она составила 30,1+6,26%, против 19,0+4,20% при терапии Таксотером (различия значимые). Однако в целом общая выживаемость больных в обеих группах была схожая, статистически значимых отличий не получено (таблица 5).

Таблииа М°5.

Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения

Таксотером и комбинацией Таксотера с доксорубицииом.

Схема х/т: 1 год 2 года 3 года 5 лет

Таксотер 82,0+3,64% 54,7+4,81% 32,9+4,69% 19,0+4,20%

Таксотер +доксорубицин 81,9±3,86% 55,0+5,40% 33,4+5,99% 30,1+6,26%

В нашем исследовании выживаемость больных тем выше, чем дольше безрецидивный период (р<0,05). Статистически значимой разницы в выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии по продолжительности безрецидивного периода - не выявлено. Сравнительный анализ выживаемости при безрецидивном времени более 5-ти лет не проводился, в связи с малым объемом выборки в группах сравнения (3 больных - для Таксотера и 1 больной при его комбинации с доксорубицииом).

Сравнительная оценка выживаемости в группе больных, получавших Таксотер в монорежиме, представлена в таблице 6, в комбинации с доксорубицииом - в таблице 7.

Таблица Л°6.

Статистическая значимость различий в выживаемости больных между группами в зависимости от результатов лечения Таксотсром.

Группы сравнения 1 .Общий эффект (п=67) - выжив, выше 2.Стабилизация (п=33) 1.Общий эффект (п=67) -выжив, выше 2.Прогрес-сирование (п=15) 1.Стабилизация (п=33) - выжив, выше 2.Прогрес-сирование (п=15)

Значение р (вероятность справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различий) 0,019 0,007 0,151

Таблица М7. Статистическая значимость различий в выживаемости больных меяеду группами в зависимости от результатов лечения комбинацией Таксотера с доксорубицнном.

Группы сравнения 1.Общий эффект (п=50) - выжив, выше 2.Стабилизация (п=44) 1.Общий эффект (п=50) -выжив, выше 2.Прогрессироваиие (п=9) 1.Стабилизация (п=44) - выжив, выше 2.Прогрессирование (п=9)

Значение р 0,21 0,00076 0,005

В таблице 8 представлена 1-, 2-, 3- и 5-летняя выживаемость больных в зависимости от непосредственного эффекта лечения и схемы химиотерапии.

У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер+доксорубицин показала лучшую 2-,3- и 5-летнюю выживаемость по сравнению с больными, в которой доксорубицин не использовался (р<0,05). При других непосредственных эффектах статистически значимой разницы не выявлено.

Таблица Ж»8.

Выживаемость больных диссеминированным РМЖ в зависимости от непосредственного эффекта лечения и схемы химиотерапии.

5-летняя 26,2 +6,08% 33,1 +8,70% 9,7 +6,22% 18,1 +9,01% ■ ■

3-летняя 39,0 +6,37% 38,6 +8,22% 24,3 +8,05% 36,3 +9,56% 24,2 +12,04% ■

2-летняя 63,7 +6,06% 60,6 +7,29% 46,1 +8,94% 58,7 +8,44% 32,3 +13,12% 13,9 +11,72%

1-летняя "•S . О-- ГЧ <N ON r^j + 92,0 +3,84% 71,9 +7,94% 77,8 +6,54% 56,6 +13,61% 41,7 +17,29%

Медиана выживаемости 30,0 мес. 32,0 мес. 17,9 мес. 27,4 мес. 12,6 мес. 7,4 мес.

Кол-во больных чо о го СП ■ч- 'П ON

Схема химиотерапии Таксотер Таксотер +доксорубиц ин Таксотер Таксотер +доксорубиц ин Таксотер Таксотер +доксорубиц ин

Непосредственный эффект лечения Объективный эффект (ГО+ЧР) Стабилизация заболевания Прогрессирование

4. Дальнейшее лечение больных после терапии Таксотером или его комбинацией с доксорубицином (больные не ответившие на терапию таксанами, либо при прогрессирование заболевания после безрецидивного периода) прослежено у 191(87,6%) из 218 женщин.

Из них 80(41,9%) больных получали только симптоматическую терапию. Специфическое лечение в виде последующих курсов лекарственной терапии, а также лучевое и хирургическое лечение, получали 111 (58,1%) больных.

В нашем исследовании выживаемость больных получавших последующие курсы химиотерапии, статистически значимо выше, чем в группе, которая не получала лекарственного лечения. В виду статистически значимого разнообразия групп больных по различным факторам, которые могут оказать влияние на выживаемость пациентов, раздельный анализ эффективности таксанов (Таксо-тера и Таксола) не производился. Однако, в целом выживаемость больных получавших повторно таксаны выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021).

5. Так как стадия опухоли по системе ТИМ на протяжении всего заболевания не меняется, а 76,6% анализируемых больных были с метастатическим РМЖ (на момент постановки диагноза отдаленных метастазов не было - МО) наиболее важным представляется анализ выживаемости не от стадии заболевания, а от характера метастатического поражения. Локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного. Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень. Клиническое течение заболевания, чувствительность к различным схемам химиотерапии, а соответственно и выживаемость в зависимости от локализации метастазов существенно отличается.

В таблице 9 приведены данные общей выживаемости больных при различных локализациях метастатического поражения.

Таблица №9.

Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения

Таксотером и его комбинацией с доксорубициком при различных локализациях метастазов.

Локализация метастазов Число больных / % Медиана выживаемости 1-летн. выживаемость 2-летн. выживаемость 5-летн. выживаемость

Кости + др. проявления 119(54,6%) 27,0 мес. 83,2+3,5% 55,6+5,0% 19,0+5,5%

Печень +др. проявления 74 (33,9%) 23,0 мес. 75,0+5,0% 45,4+6,0% 13,6+4,6%

Легкие + др. проявления 86 (39,4%) 23,5 мес. 76,4+4,6% 44,7+5,8% 27,0+5,9%

Л\у + др. проявления 89 (40,8%) 30,0 мес. 82,7+4,0% 54,9+5,6% 27,8+5,7%

Мягкие ткани + др. проявления 27 (12,4%) 19,0 мес. 77,4+8,1% 38,9+10,1% 13,6+8,4%

Наилучшая выживаемость по всем периодам наблюдения отмечена при метастатическом поражении костей и отдаленных лимфатических узлов. Наихудшие показатели 5-ти летней выживаемости отмечены при метастатическом поражении печени и мягких тканей - 13,6+4,6% и 13,6+8,4% соответственно.

Достаточно часто статистическое сравнение выживаемости групп больных в зависимости от локализации метастатического поражения является не

корректным, так как 65,7% больных женщин, включенных в анализ, имеют множественные метастазы.

В таблице 10 приведены данные о выживаемости больных, когда определенная локализация метастазов является единственным проявлением заболевания.

Таблица М10.

Общая выживаемость больных диссемшшрованным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицииом при различных локализациях метастазов

(единственная локализация).

Локализация метастазов (единственная) Число больных / % Медиана выживаемости 1-летн. выживаемость 2-летн. выживаемость 5-летн. выживаемость

Кости 24(11,0%) 35,7 мес. 95,2±4,6% 89,6+7,0% 51,1+14,1%

Печень 14 (6,4%) 21,4 мес. 84,6+10,0% 52,7+14,1% 17,6+11,2%

Легкие 18(8,3%) 25,0 мес. 72,2+10,6% 54,5+12,0% 28,0+12,7%

Л\у + мягкие тк. 23 (10,6%) 33,0 мес. 87,0±7,0% 60,9+10,2% 31,0+11,2%

Как видно из таблицы, наилучшие показатели выживаемости отмечены в случаях, когда единственным проявлением опухолевого поражения были метастазы в кости - 95,2+4,6% однолетняя выживаемость, 89,6+7,0% двухлетняя и 51,1+14,1% пятилетняя. Наихудшая выживаемость отмечена у больных, у которых единственным проявлением заболевания являлось поражение легких и печени: медиана выживаемости составила 25,0 и 21,4 месяца соответственно.

5а. Из 115 женщин, которым проводилось лечение Таксотером, у 55 (47,8%) имелись метастазы в кости, а у 5 (4,3%) - эта локализация метастазов была единственным проявлением заболевания. В группе больных, получавших лечение по схеме Таксотер+доксорубицин, метастазы в костях были у 64 (62,1%) женщин, а единственным проявлением заболевания - у 14 (13,6%) больных.

Непосредственная эффективность лечения больных РМЖ с метастатическим поражением костей в зависимости от схемы представлена в таблице 11.

Таблица МП.

Непосредственная эффективность лечения больных с метастазами РМЖ в кости в зависимости от схемы лечения.

Сх.ема лечения Коя-во больных Полный эффект Частичный эффект Стабилизация Прогресс-сирование

Таксотер 55 0(0%) 29 (52,7%) 18(32,7%) 8 (14,5%)

Таксотер+доксорубицин 64 0(0%) 29 (45,3%) 31 (48,4%) 4 (6,25%)

В таблице 12 представлены показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости больных с метастазами в кости в зависимости от схемы лечения.

Таблица №12.

Выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от схемы лечения.

Схема х/т: 1 год 2 года 3 года 5 лет

Таксотер 81,4+5,12% 49,7+7,0% 25,5+6,37% 10,7+5,90%

Таксотер +доксорубицин 84,9+4,63% 64,0+6,77% 38,5+7,43% 30,8+9,64%

Таким образом, показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости выше в группе больных РМЖ с метастазами в кости, у которых проводилась химиотерапия с включением в схему доксорубицина. Показатели общей выживаемости были выше в группе больных РМЖ с метастазами в кости, у которых проводилась терапия комбинацией Таксотер+доксорубицин, как при объективном непосредственном эффекте лечения (частичной ремиссии), так и при стабилизации заболевания.

Сравнительный анализ выживаемости больных РМЖ с метастазами в кости, в случаях, когда они были единственным проявлением заболевания, в зависимости от схемы лечения не проводился, так как группы сравнения статистически несопоставимы, в связи с малым количеством наблюдений (при использовании комбинации Таксотер+доксорубицин - 14 больных, Таксотер в монорежиме - 5 больных).

56. Метастатическое поражение печени при диссеминации РМЖ встречается реже чем поражение костей, лимфатических узлов и легких, однако известно, что эти больные имеют худший прогноз как в показателях общей выживаемости, так и в непосредственной эффективности лечения. В большом количестве научных исследований Таксотер демонстрирует высокую непосредственную эффективность, а также высокую выживаемость без прогрессирования при лечении больных с РМЖ железы с метастазами в печени. Вопрос о необходимости включения в схему лечения с Таксотером доксорубицина при метастазах РМЖ в печень окончательно не решен.

Из 115 женщин, которым проводилось лечение Таксотером, у 46 (40,0%) имелись метастазы в печени, а у 13 (11,3%) эта локализация метастазов была единственным проявлением заболевания. В группе больных, у которых использовали схему Таксотер+доксорубицин, метастазы в печени были у 28 (27,2%) женщин, а единственным проявлением заболевания - у 1 (0,97%) больного.

Непосредственная эффективность лечения больных РМЖ с метастазами в печень в зависимости от схемы представлена в таблице 13.

Таблица №13.

Непосредственная эффективность лечения больных с метастазами РМЖ

в печень в зависимости от схемы лечения.

Схема Кол-во Полный Частичный Стабили- Прогресси-

лечения больных эффект эффект зация рование

Таксотер 46 3 (6,5%) 25 (54,3%) 11 (23,9%) 7(15,2%)

Таксотер+ доксорубицин 28 1 (3,6%) 18(64,3%) 5 (17,9%) 4(14,3%)

В таблице 14 представлены показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости больных с метастазами в печень в зависимости от схемы лечения.

Таблица №14.

Выживаемость больных РМЖ с метастазами в печень в зависимости от схемы лечения.

Схема х/т: 1 год 2 года 3 года 5 лет

Таксотер 77,5+6,27% 52,4+7,53% 27,4+6,73% 16,0+5,94%

Таксотер +доксорубицин 71,3+8,59% 32,0+9,68% 7,6+6,87% -

Показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости выше в группе больных РМЖ с метастазами в печень, у которых проводилась лечение Таксотером без доксорубицина. Однако, учитывая статистическую не значимость (р=0,2) преимущества монотерапии Таксотером в общей выживаемости, необходимость включения доксорубицина, с учетом его токсичности, является недоказанной.

Учитывая вышеизложенное, мы надеемся, что полученные данные по терапии диссеминированного РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицииом, позволят более дифференцированно относится к выбору лечебной схемы для этой группы больных, с учетом одного из основных критериев эффективности терапии - выживаемости после лечения.

ВЫВОДЫ

1. Таксотер и его комбинация с доксорубицииом показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

2. Медиана общей выживаемости была одинаково высока как при 1-ой, так и при 2-ой линии лечения.

Медиана продолжительности жизни при лечении Таксотером в качестве 1-ой линии составила 28,7 мес. (от 13,4 до 53,0 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 25,2 мес. (от 14,4 до 43,1 мес. при 95% ДИ).

Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицииом в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ).

3. При лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицииом достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.

У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицииом показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05).

4. При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминиро-ванного РМЖ Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксо-тера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено.

5. Повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.

Выживаемость больных, получавших повторно таксаны, выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021).

6. При наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином.

Комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое преимущество в непосредственной эффективности, а также в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в кости.

Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 32,0 мес. (от 17,1 до 57,8 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 24,0 мес. (от 14,3 до 36,5 мес. при 95% ДИ).

7. При наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Комбинация Таксотер с доксорубицином не показала статистически значимое преимущество в выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в печень.

Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 22,0 мес. (от 9,0 до 27,5 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 25,0 мес. (от 13,0 до 38,8 мес. при 95% ДИ).

^ 8. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ с метастазами в печень статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.

Медиана выживаемости больных в группе с полным и частичным ответом, получавших лечение Таксотером составила 29,0 мес. (для комбинации с доксорубицином - 23,0 мес.), со стабилизацией заболевания - 14,0 мес. (для комбинации с доксорубицином - 10,0 мес.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1). Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатель продолжительности жизни. На показатели общей выживаемости субъективный компонент (как например при оценке качества жизни: особенности личности, тип высшей нервной деятельности, ме-

дицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание) оказывает минимальное влияние.

При лечении диссеминированного РМЖ выбор химиотерапевтической схемы следует производить, опираясь на информацию об отдаленных результатах лечения этой схемой.

2). Таксотер и его комбинация с доксорубицином остаются достаточно эффективными (в аспекте отдаленных результатов) схемами в лечении диссе-минированных форм РМЖ.

3). При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером рекомендуется добавление доксорубицина, так как при лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином, достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.

4). Повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером, в аспекте выживаемости, является эффективным.

5). При наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, а женщин с эффектом на лечение в виде стабилизации заболевания - следует рассматривать, как больных ответивших на лечение.

6). При наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Преимущество комбинации его с доксорубицином - не доказана (р=0,5), а, учитывая токсичность доксорубицина - сомнительна.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Горбунова В.А., Самойленко В.М., Юрашко К.В. Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - №1. - 2008. - С.41-44.

2. Самойленко В.М., Юрашко К.В. Химиотерапия метастатического рака молочной железы // Врач. - №2. - 2007. - С.45-48.

3. Самойленко В.М., Горбунова В.А., Кошелев М.Н., Юрашко К.В. Опыт применения Таксотера в комбинации с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-й линии у больных метастатическим раком молочной желез // Современная онкология. - №1. - Т. 8. - 2006. - С.67-72.

Подписано в печать 12 .11. О8 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 780_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохи на РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Юрашко, Константин Владимирович :: 2009 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Диссеминированный рак молочной железы в структуре онкологической заболеваемости и смертности.

1.2 Современные подходы к лечению диссеминированного рака молочной железы.

1.2.1 Понятие эффективности в лечении диссеминированных форм рака молочной железы.

1.2.2 Основные направления в улучшении эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы.

1.3 Место Таксотера и его комбинации с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы.

1.3.1 Общая характеристика таксанов и обоснование использования их в комбинации с антрациклинами

1.3.2 Таксотер в монорежиме.

1.3.3 Комбинация Таксотера с доксорубицином.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Общие сведения и методы исследования.

2.2 Общая характеристика материала.

Глава 3. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином

3.1 Непосредственная эффективность.

3.2 Выживаемость без прогрессирования

3.3 Общая выживаемость.

3.3.1 Общая выживаемость больных диссеминированным раком молочной железы в зависимости от схемы лечения.

3.3.2 Эффективность последующей терапии при прогрессировании заболевания.

3.3.3 Общая выживаемость в зависимости от предшествующего лечения.

Глава 4. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов.

4.1 РМЖ с метастазами в кости.

4.2 РМЖ с метастазами в печени.

Введение диссертации по теме "Онкология", Юрашко, Константин Владимирович, автореферат

Актуальность темы

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. В 2004 году в России выявлено 47 805 пациенток со злокачественными заболеваниями молочных желез. В 61,6% больных РМЖ выявлен в 1-2 стадии, у 25,4% - в 3 стадии и у 11,9% в 4 стадии болезни (15). Несмотря на некоторые позитивные сдвиги в диагностике и лечении рака молочной железы, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания неуклонно растет. У 30% первичных больных заболевание является местно-распространенным или уже присутствуют отдаленные метастазы. Более чем у 50% больных раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы (75).

Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при диссеминированном РМЖ составляла 12-24 месяцев, то к 2005 году она увеличилась до 24-32 месяцев. Широкий выбор гормонотерапии, цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Однако, на сегодняшний день, диссеминированный рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, то есть продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством.

Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни. Если качество жизни является субъективной оценкой своего состояния больным, а как следствие и результатов лечения, то продолжительность жизни может быть достаточно объективным критерием эффективности терапии. На оценку больным качества своей жизни могут оказывать влияние особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание (62, 129) На показатели общей выживаемости субъективный компонент оказывает минимальное влияние.

В настоящее время, большинство значимых для онкологии работ, посвященных эффективности того или иного вида химиопрепарата или их комбинации, в первую очередь ориентируются на следующие показатели эффективности: отдаленные результаты лечения (1-, 2-, 3-, 5- и 10-ти летняя выживаемость, медиана общей выживаемости), длительность выживаемости без прогрессирования (медиана выживаемости без прогрессирования), качество жизни больного (часто имеет прямую линейную связь со степенью токсичности лечения). И только после этого следует рассматривать такие показатели как непосредственная эффективность (объективный эффект, контроль роста опухоли и т.д.).

В настоящее время, системная противоопухолевая терапия продолжает занимать значительное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. С 90-х годов в терапии этих больных стали широко применяться таксаны. Класс таксанов, а также комбинации химиопрепаратов на основе таксанов занимают прочное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. Из двух, наиболее часто используемых препаратов из класса таксанов, Таксотер имеет доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном РМЖ (97). Эффективность таксотера в монорежиме при метастатическом РМЖ в первой линии терапии колеблется от 50% до 70% по данным различных авторов (3, 84,144, 127).

Закономерным является появление и комбинаций на основе этого препарата. Таксотер с доксорубицином - одна из наиболее эффективных комбинаций на основе таксанов при диссеминированном РМЖ. Доказано преимущество этой комбинации над предшествующими «стандартными» схемами (AC, FAC): общая эффективность находится в пределах 57—79% при высоких показателях медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости (112, 114).

Цели исследования

Целью настоящего исследования является определение наиболее рациональной тактики лечения больных диссеминированным раком молочной железы при использовании Таксотера и его комбинации с доксорубицином.

Задачи исследования

1. Проанализировать непосредственную эффективность лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином при диссеминированном РМЖ.

2. Оценить выживаемость (общую и без прогрессирования) больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином.

Научная новизна

Научно-практическая значимость исследования

Представленные результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы позволяют определить место Таксотера и его комбинации с антрациклинами в химиотерапии рака молочной железы. Выводы и рекомендации по использованию Таксотера и его комбинации с доксорубицином основаны на анализе одного из наиболее значимых и объективных показателей эффективности лечения — выживаемости после лечения.

Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине, так как разработаны показания к применению Таксотера или его комбинации с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов РМЖ, прослежена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от непосредственного эффекта лечения, предшествующей и последующей терапии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы"

ВЫВОДЫ.

1. Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

2. Медиана общей выживаемости была одинаково высока как при 1 -ой, так и при 2-ой линии лечения.

Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ).

3. При лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.

У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05).

4. При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено.

8. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ с метастазами в печень статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.

Заключение.

В настоящей работе проанализированы данные, полученные при анализе историй болезни 218 больных метастатическим и первично-диссеминированным РМЖ. Из них 115 женщин получали лечение Таксотером - у 47 (40,7%) больных это была 1-ая лечебная линия, у 68 (59,1%) - 2 и 3-я линия. Лечение комбинацией Таксотер с доксорубицином получили 103 женщины - 52 (50,5%) в качестве 1-ой линии лечения, 51 (49,5%) - 2-ой.

Лечение проводилось по одной из следующих схем:

1. Таксотер (доцетаксел) 100 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

2. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

Это стандартные режимы химиотерапии этими препаратами (34, 50, 76, 86). Вопрос о преимуществе высокодозной химиотерапии Таксотером (119), еженедельных режимов лечения (76) в настоящее время не решен. Как и по данным большинства авторов (3,51, 54, 101, 102, 112, 122, 124, 128, 140, 141, 144-147, 150) в нашем исследовании Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)-85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2% (статистически значимое преимущество в группе с контролем роста опухоли р=0,044). Статистически значимой разницы при сравнении объективного эффекта на лечение в зависимости от линии терапии не получено, что подтверждает данные приводимые в литературе об эффективности этих препаратов во 2-ой и 3-ей лечебных линиях (3,48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

Сравнительной оценки эффективности этих двух схем ранее в литературе не опубликовывались. В нашем исследовании комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое (р=0,04) преимущество над Таксотером в контроли роста опухоли при 1-ой лечебной линии: 96,2% и 85,1% соответственно. При 2-ой линии лечения этих различий не выявлено (Р=0,7).

Отдаленные результаты лечения прослежены у всех 218 больных. Длительность наблюдения после лечения была от 3-х (в случаях прогрессирования заболевания) до 126 месяцев (более 10-ти лет). Медиана общей выживаемости после лечения РМЖ этими схемами была одинаково высока как при 1-ой, так и при 2-ой линии лечения, что подтверждает и данные большинства авторов (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

В настоящей работе прослежена связь отдаленных результатов лечения РМЖ Таксотером в монорежиме и в комбинации с доксорубицином в зависимости от непосредственного эффекта на терапию. На основании полученных данных можно более дифференцированно определять лечебную схему, ориентируясь на основной показатель эффективности — выживаемость. Дифференциальный анализ выживаемости от непосредственного эффекта при лечения этими схемами в литературе не представлен.

В нашем исследовании у больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05). Таким образом, при лечении диссемннированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином, достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме. Соответственно при достижении стабилизации заболевания при терапии диссемннированного РМЖ Таксотером возможно рекомендовать добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено. Таким образом, стабилизация заболевания при терапии РМЖ схемой Таксотер+доксорубицин является прогностически благоприятным эффектом в аспекте отдаленных результатов лечения.

Во многих исследованиях, посвященных эффективности таксотер содержащих схем при диссеминированном РМЖ большое внимание уделяется применению этих схем после предшествующего лекарственного лечения (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

В основном это антрациклинсодержащие схемы (54, 124, 146, 147). В нашем исследовании Таксотер продемонстрировал высокую эффективность как в случаях после терапии антрациклинами, так и после предшествующего лечения таксанами. Выживаемость больных, получавших повторно таксаны выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021). Таким образом, повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.

В настоящем исследовании доказано, в аспекте отдаленных результатов лечения, значимость количества курсов проведенного лечения. Выживаемость больных статистически значимо выше в группе больных, которым было проведено 6-8 курсов химиотерапии, чем при меньшем числе курсов (р<0,05). Это наблюдалось как при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином, так и Таксотером в монорежиме. Согласно минимальным клиническим рекомендациям ESMO оптимальная продолжительность лечения у больных с объективными эффектами и стабилизацией заболевания не определена. В рандомизированных исследованиях продемонстрировано улучшение качества жизни и увеличение времени до прогрессирования при пролонгированном лечении, однако преимуществ с точки зрения выживаемости не выявлено.

Аналогично получены данные о соответствии о выживаемости и длительности времени без прогрессирования. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером или его комбинацией с доксорубицином тем выше, чем дольше время без прогрессирования (р<0,05). Статистически значимой разницы в выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии по продолжительности безрецидивного периода — не выявлено.

Известно, что локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного (3, 5, 64, 125, 127). Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень. Клиническое течение заболевания, чувствительность к различным схемам химиотерапии, а соответственно и выживаемость в зависимости от локализации метастазов существенно отличается. В нашем исследовании, наибольший общий эффект лечения наблюдался в группе, где единственным проявлением заболевания было метастатическое поражение отдаленных лимфатических узлов - 64,7% (11 больных). Из наиболее часто встречающихся сочетаний метастатического поражения кости+лимфатические узлы, кости+печень, кости+легкие) наибольший эффект лечения при терапии Таксотером и его комбинацией с доксорубицином был при сочетании поражения костей и печени — 60% частичных ремиссий (12 больных), затем кости и отдаленные лимфатические узлы - 59,1% (13 больных). Наилучшая выживаемость по всем периодам наблюдения отмечена при метастатическом поражении костей и отдаленных лимфатических узлов. Наихудшие показатели 5-ти летней выживаемости отмечены при метастатическом поражении печени и мягких тканей -13,6+4,6% и 13,6+8,4% соответственно. Статистически значимая разница в выживаемости получена при сравнении групп с метастазами в кости и лимфатические узлы с группой метастатического поражения печени (р=0,038 и 0,048 соответственно).

Отдельную проблему представляет метастатическое поражение костей, как единственное проявление заболевания (7, 63, 66, 69, 125). Стандарты лечения костных метастазов при раке молочной железы схожи со стандартами при других локализациях метастазов (5, 82, 127). В нашем исследовании, комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое преимущество в непосредственной эффективности, а также в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в кости. Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 32,0 мес. (от 17,1 до 57,8 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 24,0 мес. (от 14,3 до 36,5 мес. при 95% ДИ). Таким образом, при наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, что соответствует данным большинства авторов.

При терапии РМЖ комбинацией Таксотер с доксорубицином - женщин со стабилизацией заболевания, на наш взгляд, следует рассматривать, как больных ответивших на лечение. Это связано с тем, что имеется статистически значимая разница в выживаемости у женщин с контролем роста опухоли и прогрессировании (р=0,02) и схожая выживаемость больных с метастазами в кости и без них (р=0,12) при лечении этой схемой.

Лечение Таксотером и его комбинацией с доксорубицином подтвердила его высокую эффективность при метастатическом поражении печени, которое относится к неблагоприятным прогностическим факторам (3, 64).

В нашем исследовании, Комбинация Таксотер с доксорубицином не показала статистически значимое преимущество в выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в печень.

Медиана общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 22,0 мес. (от 9,0 до 27,5 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина — 25,0 мес. (от 13,0 до 38,8 мес. при 95% ДИ).

Таким образом, при наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Причем выживаемость этой группы больных статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.

Учитывая вышеизложенное, мы надеемся, что полученные данные по терапии диссеминированного РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином, позволят более дифференцированно относится к выбору лечебной схемы для этой группы больных, с учетом одного из основных критериев эффективности терапии — выживаемости после лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Юрашко, Константин Владимирович

1. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы // Современная онкология,- 2005.- № 1.- С. 10-13.

2. Борисова Т.А. Таксаны в лечении диссеминированного рака молочной железы. Дис. .канд. мед. наук, М., 1998.

3. Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г., Хайленко В.А. и др. Сравнительный анализ результатов обследования больных раком молочной железы по данным рентгеномаммографического и радиотермометрического обследований // Современная онкология.- 2004.- № 1.- С. 17-18.

4. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. // В сб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995; с.240-1.

5. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C., и др. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости // Современная онкология.- 2004.- № 4,- С.158-162.

6. Гарин A.M., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей/М., 1995.

7. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 1998.- С.67-76.

8. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006.

9. Гене Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссемннированным раком молочной железы: Дисс. . канд. мед. наук.- М., 2002.

10. Горбунова В.А. Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей//Москва, 1998, с.216.

11. Горбунова В.А. Таксаны в новых лекарственных комбинациях. // Мат. конф. «Новые противоопухолевые препараты в лечении рака». -М., 1999.

12. Горбунова В. А., Бесова Н. С. Значение таксанов влечении рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2004.- № 2.- С.54-57.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.М.Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2005 г. //М., 2005.

14. Давыдов М.И., Летягин В.П. Стандарты лечения больных первичным раком молочной железы. М. - 2003.

15. Загрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (HAT) рака молочной железы

16. Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.-С.34.

17. Иванов В.М. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста//Дисс. .канд.мед.наук.- М., 1993.

18. Колеман Р.Е. Бифосфонаты при лечении больных ранним и диссеминированным раком молочной железы // Материалы III Российской онкологической, конференции- СПб., 1999.- С.47-49.

19. Кондратьев А.П. Новое в лечении костных метастазов // Вопросы онкологии, 1999.- № 10.- С. 462-464.

20. Летягин В.П. и соавт. Опухоли молочных желез. М.- 2000.

21. Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 2,- С.54-55.

22. Макаренко Н.П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г. // Современная онкология.- 2002,- № 3.- С. 117-118.

23. Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Новые возможности эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 3.-С. 111-112.

24. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение) / М., 2001.

25. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение), М.: Фонд «Паллиатив.медицина и реабилитация больных», 2001. 255с.

26. Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции- СПб., 1999.- С.74.

27. Моисеенко В.М., Проценко С.А, Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом взрасте// Российский биомедицинский журнал medline.ru.- 2002.-ТЗ, Ст.35: 267-268.

28. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / СПб.: Грифон, 1997.- 254 с.

29. Насхлеташвили Д.Р. Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака в головной мозг: Автореф. дис. .канд. мед. наук.- М., 2002.

30. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы. //Практическая онкология.-2000.- №2, с. 19-21.

31. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология.- 2001.-Т.З, №2.

32. Переводчикова Н.И. Терапия метастатических форм рака молочной железы // В сб.: Новое в терапии рака молочной железы //Москва, 1998, с. 53-76.

33. Семиглазов В.Ф. Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы // Практическая онкология-2004.- С.51-63.

34. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссемннированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение I-II линии //Материалы VIII Российского онкологического конгресса- М., 2004.- С.46-51.

35. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. СПб., 1992.

36. Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к "стандартаным" программам химиотерапии диссемннированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 2002.

37. Стенина М.Б., Торопов А.Ю., Сидорова Н. Ю. и др. Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ РАМН. 1997. - № 1. - С. 16-20.

38. Стенина М.В. Новые противоопухолевые препараты в лечении местнораспространенного и метастатического рака молочной железы./ Дисс. . .докт.мед.наук.- М., 2002,с.281.

39. Суспицын Ю.В. Рак молочной железы у женщин в глубокой менопаузе //Дисс. .канд.мед.наук.-М., 1989.

40. Тарутинов В.И., Галахин К.А., Рось Н.В. и др. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Укр. химиотерапевт, журн.- 2000.- № 1.- С. 60 62.

41. Тупицын Н.Н., Летягин В.П., Паниченко А.В. и др. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.-№4.- С. 161-162.

42. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции / / СПб.: Центр-ТОММ, 2004.

43. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны / Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / Под ред. В. А. Горбуновой. М., 1998. -С. 97-118.

44. Шомова М.В. Предоперационная (индукционная) химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М.,

45. Aaronson N.K., Cull A., Kassa S., Sprangers M. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology //Int J Ment Health. 1994. - Vol.23. -P.75-96.;

46. Adachi I, Wantabe T, Takashima S, et al. A late phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent breast cancer. //Br J Cancer 1996;73:210-16.

47. Ahern R.P., Smith I.E., Ebbs S.R. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper typy regimens // Br J Cancer, 1993, 67:801-805. 2000.- C.81.

48. Alexopoulos CG, Rigatos G, Efremidou A, et al. Phase II study of Taxotere monotherapy in previously treated patients with advanced breast cancer.// Eur J Cancer 1997;33(suppl. 8):153(abstr 680).

49. Bellot R, Robert J, Dieras V, et al. Taxotere does not change the pharmacokinetc profile of doxorubicin and' doxorubicinol.// Proc ASCO 1998;17:221a.

50. Bines J., Andr Murad A., Orgio Lago S. и др. Первичное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 в еженедельном режиме доцетаксела и герцептина / // Современная онкология.- 2003,- № 4.- С.140-142.

51. Bonneterre J, Guastalla JP, Fumoleau P, et al. A phase II trial of docetaxel in patients with anthracycline resistant metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat 1995;37:89(abstr 305).

52. Box B.A., Russell C.A., Breast Cancer in «Manual of clinical Oncology» ed. Casciano D.A. 2004;pp. 233-257.

53. Cancer Facts a. Figures // Am Canc.Soc. 2006.

54. Cella D.F. Quality of Life: The concept //J Palliative Care. 1992. - Vol.8. -P.8.

55. Chan S, Friedricks K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer.//

56. Chevallier B, Fumoleau P, Kerbrat P, et al. Docetaxel is a major cytotoxic drug for the treatment of advanced breast cancer: A phase II trial of the

57. Clinical Screening Cooperative Group of the EORTC. //J Clin Oncol 1995;13:314-22.

58. Clemons M., Rea D. Perspectives on the future of bisphosphonate use in breast cancer patients // Semin. Oncol.- 2004.- N 5.- P.87-91.

59. Coates A., Gebski V., Signorini D. et al. Prognostic value of quality-of-life scoress during chemotherapy for advanced breast cancer// J. Clin. Oncol.— 1992.—Vol. 10.-P. 1833-1838.

60. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European.// J Cancer 1998; 34 (2): 252-60.

61. Coleman R.E., A. Howell, S.P.H. Eggleton et al. Phase II study of docetaxel in patients with liver metastases from breast cancer.// Ann. Oncol. 2000, 11: 541-546.

62. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer. //Br j Cancer 1987; 55: 61-6.

63. Coleman RE, Smith P, Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer. //Brj Cancer 1998; 77: 336340.

64. Cortes J.E., Pazdur R. Docetaxel. // J. Clin. Oncol., 1995:2643

65. DeVita V, Helman S, Rosenberg A. Cancer principles and practice of oncology. USA, Philadelphia, 6 pub. 2001.

66. DeVita V, Helman S, Rosenberg A. Cancer principles and practice of oncology//USA, Philadelphia.- 1997, 5 pub.: 2167-2171.

67. Dieras V, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mg/m2 as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer: A report of the Clinical Screening Group of the EORTC.// Br J Cancer 1996;74:650-6.

68. Eidtmann H,Astner A, Ernhardt В et al. Phase II study of docetaxel and epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer.// Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol.- 2000; 19: 114a.

69. Estevez LG, Domine M, Martin I et al. Docetaxel (T) in combination with epirubicin (E) as treatment of metastatic breast cancer (MBC). //Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol.- 2000; 19: 119a.

70. Fisher B, Osborn K, Margolese R et al. Neoplasms of the breast. Cancer medicine. //3d edition. Ed. By J. Holland et al. 1993; p. 1706-74.

71. Fisher B, Osborn K, Margolese R et al. Neoplasms of the breast. Cancer medicine. //3d edition. Ed. By J. Holland et al. 1993; p. 1706-74.

72. Fomasiero A, Daniele O., Ghiotto C. et al.Weekly docetaxel for metastatic breast cancer: a phase II trial.// Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 534.

73. French Epirubicin Study Group. A prospective randomized phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, fluorouracil, and either doxorubicin or epirubicin.// J Clin Oncol.- 1988; 6: 679-88.

74. Fumoleau P, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of the efficacy and safety of docetaxel as first-line treatment of advanced breastcancer// A report of the Clinical Screening Group of the EORTC. Ann Oncol 1996;7:165-71.

75. Fumoleau P., Cameron D. Future options with capecitabine (Xeloda) in (neo)adjuvant treatment of breast cancer // Semin Oncol. 2004.- N 5.- P.45-50.

76. Gasparini G, Dal Fior S, Panizzoni GA et al. Weekly epirubicin versus doxorubicin as second line therapy in advanced breast cancer. //A randomized clinical trial. J Clin Oncol.- 1991; 14: 38^14.

77. Gregory R., Mundy. Metastases to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities //Nat-Rev-Cancer. 2002 Aug; 2(8): 584-93.

78. Grzybowska-Szatkowska L., Mazurkiewicz M., Brzozowska A. Assessment of the Prognostic Value of HER2 Receptor Expression in patients Treated for Breast Carcinoma // The Breast- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S27.

79. Gueritte-Voegelein F., Guenard D., Lavelle F., et al. Relationship between the structure of Taxol analogues and their antimitotic activity. In: J. Med. Chem. - 1991. - 34:992-998.

80. Guise T.A., Mundy G.R. Cancer and Bone. // Endocrine Reviews 1998; 19; 18-54.

81. Harvey et. al, JCO, Nov 1, 2006,4963-4970.

82. Hindenburg H.-J., Hinke A., Mattias John и др. Еженедельное введение паклитаксела и герцептина больным с метастатическим раком молочной железы — многоцентровое исследование в Германии // Современная онкология.- 2003.- № 4.- С. 143.

83. Hortobagyi G.N. Treatment of breast cancer // N. Engl J Med 1998; 339, 979-984.

84. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancer.- 1988.- N 62.- P.2507-2516.

85. Hudis CA, Seidman AD, Crown JPA, et al. Phase II pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer.// J Clin Oncol 1996;14:58-65.

86. J Clin Oncol 1999;17:2341-54.

87. Jemos A. et al. Cancer Statistics 2006 // Canc.j.Clin. 2006;56:2,106-124.

88. Jensen B.V., Skovsgaard T. Et al. Monitoring of antracycline cardiotoxicity and future perspective // Annals of oncology.- 2002, v.l 1, 451-460.

89. Jensen B.V., Skovsgaard Т., Nielsen S.L. Functional monitoring of antracycline cardiotoxicity: a prospectiv, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients // Annals of oncology.- 2002, v.13: 699709.

90. Jones S, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized trial comparing docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S9. Abstract 10.

91. Kostler W.J., Steger G.G., Soleiman A. et al. Monitoring of serum Her-2/neu predicts histopathological response to neoadjuvant trastuzumab-based therapy for breast cancer // Anticancer Res.- 2004,- N 4.- P. 1127-1130.

92. Landis S.H. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-11.

93. Lawton PA, Spittle MF, Ostrowski MJ et al. A comparison of doxorubicin, epirubicin and mitoxantrone as single agents in advanced breast carcinoma. //J Clin Oncol.- 1993; 5: 80-4.

94. Lembersky S., Anderson R., Smith A. et al. "Phase II Trial of Doxorubicin and Docetaxel for Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer// Preliminary Results from NSABP BP-57." // Pr. ASCO.- 2000.- 19:403.

95. Leonard RC, O'Brien M, Barrett-Lee P, et al. A prospective analysis of 390 advanced breast cancer patients treated with Taxotere throughout the UK.//Ann Oncol 1996;7(suppl. 5):19(abstr 810).

96. Lopez M, Papaldo O, Di Lauro L et al. 5-Fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamide (FAC) vs 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide (FEC) in metastatic breast cancer.// Oncology.- 1989; 46: 1-5.

97. Mavroudis D, Alexopoulos A, Ziras N et al. Front-line treat-ment of advanced breast cancer with docetaxel and epirubicin: a multicenter phase II study.// Ann Oncol.- 2000; 11: 1249-54.

98. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L et al. High-dose epirubicin plus docetaxel at standard dose with lenograstim support as first-line therapy in advanced breast cancer.// Am J Clin Oncol.- 2001; 24: 138-42.

99. Moormeier J. Ann Int Med 1996; 124 (10): 897-905

100. Morales S, Ramos M, Lorenzo A et al. Epirubicin-docetaxel administered simultaneously as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.- 2000; 64: 85.

101. Muss H.B, White D.R, Richards F. Et al. Adriamicin versus methotrexate in five-drug combination chemotherapy for advanced breast cancer. Cancer 1978;42:2142-2148.

102. Nabholtz etal. J Clin Oncol. 1999;17:1413-1424.

103. Nabholtz J.M., Tonkin K., Smylie M. et al. Chemotherapy of breast cancer: are the taxanes going to change natural history of breast cancer.// Exp Opin Pharmacother 2000; (2): 187-206.

104. Nabholtz J-M, Falkson G, Campos D, et al. A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel (AT) to doxorubicin and cyclophosphamide (AC) as first line therapy for MBC.//Proc ASCO.- 1999; 18:127a.

105. Nabholtz J-M, Mackey JR, Smylie M, et al. Phase II study of docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. //J Clin Oncol 2001;19:314-21.

106. Nabholtz J-M. The role of taxanes in the management of breast cancer. Semin Oncol 1999; 26(suppl. 8): 1-3.

107. New P.Z., Jackson S.E., Rinaldi D., et al. Peripherial neurotoxicity secondary to docetaxel. //Neurology 1996; 46:108.

108. NisticT С., de Matteis A., Carnino F. et al. Long term results of neoadjuvant treatment with epirubicin (EPI) and vinorelbine in locally advanced breast cancer patients // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S34.

109. Pagani O, Sessa C, Nole F et al. Epidoxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer: a multicentric phase I-II study.// Ann Oncol.- 2000; 11: 985-91.

110. Parkin D.M. et al. Global Cancer Statistics, 2005.

111. Piccart M.J. Proposed treatment guidelines for HER 2-positive metastatic breast cancer in Europe // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.-P.89-94.

112. Piccart M.J., Lohrisch C., Di Leo A. Best type of adjuvant chemotherapy // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S8.

113. Raab G., Wilke H., Eidtmann H. et al. "Phase II Stady of Docetaxel and Epirubicin as First Line Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer." // Pr. ASCO.- 2000.-19:442.

114. Ravdin P., Erban J.,Overmoyer B. et al. Phase III comparison of docetaxel (D)and paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC).// Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S201 (abstr. 670).

115. Ravdin PM, Bums HA, Cook G, et al. Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer.// J Clin Oncol 1995;13:2879-85.

116. Rubens R.D. bone metastases the clinical problem. //Eur j Cancer 1998; 34 (2): 210-4.

117. Sedlacek S., Horowitz K. The role of progestins and progesterone receptors in the treatment of breat cancer. Steroides. 1984; 44: 467-484.

118. Seidman A.D., Hudis C., Crown J.P.A., et al. Phase II evaluation of Taxotere as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. In: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1993.-12:63.- abstract 52.

119. Shapiro JD, Michael M, Millward MJ, et al. Activity and toxicity of docetaxel (Taxotere) in women with previously treated metastatic breast cancer.// Aus NZ J Med 1997;27:40-4.

120. Slevin M.L, Plant H., Lynch D. et al. Who should measure quality of life, the doctor or the patient? // Brit. J. Cancer.-1988.-Vol. 57.—P. 109-112.

121. Smalley R.V, Carpenter J, Bartolucci A. Et al. A comparison of CAP and CMFVP in patients with metastatic breast cancer: a Southeastern // Cancer Study Group project. Cancer, 1977; 40:625-632.

122. Smith I. Future direction in the adjuvant treatment of breast cancer: The role of trastuzumab // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.75-79.

123. Sparano JA, O'Neill A, Shaefer PL, et al. Phase II trial of doxorubicin and docetaxel plus granulocytecolony stimulating factor in metastatic breast cancer: Eastern Cooperative Oncology Group study El 196. //J Clin Oncol 2000;18:2369-77.

124. Steger GG,Wenzel С, Schmidinger M et al. Phase II evaluation of docetaxel and epidoxorubicin + G-CSF (DE+G) in primary and advanced breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.- 1999; 57: 88.

125. Suzuki H. II Br J.Pharmacol. 1994, Vol. 113, P 3-10.

126. Swain S.M., Whaley F.S., Gerber M.C. et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy // J Clin Oncol.- 1979, v.15: 1333-1340.

127. Taguchi T, Hirata K, Kuni Y, et al. An early phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with breast cancer.// Can To Kagaku Ryoho 1994; 21:2453-60.

128. Taguchi T, Mori S, Abe R, et al. Late phase II clinical study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced/recurrent breast cancer. //Can To Jagaku Ryoho 1994;21:2624-32.

129. Tauclier S., Rudas M., Mader R.M. et al. Prognostic markers in breast cancer: the reliability of HER2/neu status in core needle biopsy of 325 patients with primary breast cancer // Wien. Klin. Wochenschr.- 2004.- N 1-2.-P.26-31.

130. Ten Bokkel Huinink WW, Prove AM, Piccart M, et al. A phase II trial with docetaxel (Taxotere) in second line treatment with chemotherapy for advanced breast cancer. //A study of the EORTC-ECTG. Ann Oncol 1994;5:527-32.

131. Terzoli E, Nistico C, Garufi C, et al. Docetaxel in advanced breast carcinoma (MBC) patients (pts) pretreated with anthracyclines.// Proc ASCO 1998;17:177a(abstr 682).

132. Therasse P, Arbuck SG, Eisenliauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-216.

133. Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP, et al. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: A phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. //J Clin Oncol 1996;14:422-8.

134. Tubiana-Hulin M., Bonneterre J. et al. "Better survival with epirubicin— docetaxel (ET) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): final results of a phase II randomized study." // Pr. ASCO.- 2003.-23:182.

135. Valero V, Holmes F, Walters RS, et al. Phase II trial of docetaxel: A new, highly effective anti-neoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. //J Clin Oncol 1995;13:2886-94.

136. Van Oosterom AT, Dieras V, Tubiana-Hulin M, et al. Taxotere in previously treated patients with metastatic breast carcinoma (MBC) stratification for anthracycline resistance. //Proc ASCO 1996;15:141(abstr 231).

137. Viens P, Roche H, Kerbrat P, et al. Epirubicin-docetaxel combination in first-line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer: final results of a dose-finding and efficacy study. //Am J Clin Oncol 2001;24:328-35.

138. Vikeljia S.J., Baker W.J., Burns H.A. Ill, et al. // Peridoxine therapy for palmarplantar erythrodysesthesia associated with taxotere. // N.Nat. Cane. Inst. 1993; 85:1432.

139. Vorobiof DA, Chasen MR, Moeken R. Phase II trial of single agent docetaxel in previously treated patients with advanced breast cancer (ABC).//Proc ASCO.- 1996;15:130(abstr 185).

140. Weiss M.A. Cancer Causes Control 1996; 7: 539-41.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы

Оглавление диссертации Юрашко, Константин Владимирович :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Онкология", Юрашко, Константин Владимирович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Юрашко, Константин Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций