Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Современная лучевая терапия в лечении местнораспространяемого и рецидивирующего рака молочной железы

t\»

t o Oto №

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

Па ирлпах рукописи УДК 016 311-314-006 О-085849

ХМВЛЕВСКИЙ Евгении Витальевич

СОВРЕМЕННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСНРОСТРАНЕИНОГО И РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия)

Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1997

г

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ РФ (директор - член-корр.РАМН, профессор В.П.Харченко)

Научный консультант:

Лауреат Государственной премии СССР, члсн-коррсспондснт РАМИ, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор ' В.П.ХАРЧЕНКО

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Г.В.ГОЛДОБЕНКО

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ю.С.МАРДЫНСКИЙ

Доктор медицинских наук В.Д.ЧХИКВАДЗЕ

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится "_"_1997 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д 084.07.01 при Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ РФ (117837, Москва, ул.Профсошзная, д.86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИИДиХ Автореферат разослан "_"_1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, канд. мед. наук

Е.М.ПОЛИТОВА

Актуальное и» темы

Местнораспространенный рак молочной железы остаек-м для клиницистов серьезнейшей проблемой. Именно в нолобной ситуации эффективное использование ионизирующих излучений осложняется, с одной стороны, значительным объемом и разнообразием зон поражения, а с друтй - необходимостью сочетания облучения с иными интенсивными противоопухолевыми лечебными мероприятиями. В научной же литературе последних лет внимание, в основном, сконцентрировано на методиках органсохраняющего лечения начальных стадий заболевания, в то время как исследования, обобщающие возможности современной лучевой терапии при запущенном, в т.ч. - местнораспространенном раке молочной железы практически ие встречаются. Вследствие этого, при всем разнообразии вариантов лечения, до настоящего времени не нашли решения такие немаловажные вопросы, как:

выбор оптимальной последовательное™ операции и облучения;

- определение максимально эффективных сочетаний лучевого и лекарственного компонентов комплексной лечебной программы.

Ряд серьезных проблем мешает широкому внедрению в клиническую практику радикальной лучевой терапии неоперабельного мсстнораспространенного рака молочной железы, в том числе:

- отсутствие строго определенных показаний к этому, сложному при практической реализации, а потому и - не самому популярному среди радиологов-практиков, методу;

- неполноценность представлений о радиобиологических особенностях рака молочной железы, существенно затрудняющая достижение максимально возможного в реальных клинических условиях терапевтического интервала.

Наконец, в современной научной литературе практически не удается обнаружить описания клинически и радиобиологически обоснованных методик паллиативного облучения первичного очага при диссемшшрованном

раке молочной железы. Потребность же и подобных методиках возрастает но мере повышения эффективности лекарственной терапии и увеличения количества пациенток со стойким подавлением роста отдаленных метастазов, но прогрессирующей первичной опухолью.

Подавляющее большинство обозначенных проблем ц значительной мере касается и лучевой терапии локальных и регионарных рецидивов рака молочной железы, течение которых часто напоминает течение местнораспространснной первичной опухоли.

Существование подобного рода проблем и явилось предпосылкой к проведению настоящего клинического исследования.

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения пациенток с местнораспространснным и рецидивирующим раком молочной железы путем совершенствования методик облучения и поиска оптимальных сочетаний всех компонентов программ комбинированной и комплексной терапии.

Задачи исследования.

1. Определение оптимальных параметров лучевой терапии, а также наиболее эффективных вариантов се сочетания с хирургическим и лекарственным компонентами лечебной программы при операбельном местнораспросфанениом раке молочной железы.

2.Уточнение показаний к радикальной химио-лучевой терапии местнораспространенного рака молочной железы.

3. Разработка оптимальных способов предлучевой подготовки и собственно радикальных программ облучения неоперабельного рака молочной железы.

4. Определение показаний, установление адекватного объема облучаемых тканей и уровня очаговых доз при паллиативном облучении больных с местнораспросфаненным раком молочной железы.

5. Оценка эффективности различных вариантов лучевой терапии при местных и регионарных рецидивах рака молочной железы.

6. Поиски новых юнншко-радиобиологических критериев для определения максимально возможного индивидуального терапевтического интервала при проведении комплексной терапии рака молочной железы.

Научили новизна.

Впервые у больных с местнораснространенным раком молочной железы проведено прямое сопоставление эффективности предоперационного и послеоперационного облучения в условиях сочетания лучевого компонента с неоадъювантной или адьювантной полихимиотерапией.

Разработаны и апробированы в клинических условиях новые оригинальные методики лучевой терапии, в т.ч. - защищенные авторским свидетельством.

Изучена сравнительная эффективность основных современных типов ионизирующих излучений: высокоэпергстических электронов, пучков тормозного и гамма- излучений, применяющихся как при комбинированном, так и при консервативном лечении местнораспространснного и рецидивного рака молочной железы.

Определены корреляции с радночуствителыюстыо и уточнено прогностическое значение, с одной стороны - некоторых локальных проявлений опухолевого процесса, а с другой - ряда индивидуальных признаков, характеризующих общее состояние организма. Обнаружены неизвестные ранее закономерности появления и развития ранних лучевых реакций и их взаимосвязь с конечным терапевтическим эффектом.

Установлено наличие радиосенсибилизирующих свойств у ретинола-ацетата. Получены .новые данные об изменении радночуствительности в условиях сочетанкого применения ионизирующего излучения и цитостатиков.

Таким образом, сформировано новое направление, характеризующееся применением адаптированных к конкретной ситуации методик облучения и целенаправленным использованием и качестве прогностических факторов комплекса клинико-радиобиологических критериев, способствующих достижению максимальной эффективности и безопасности самых различных программ лучевого, комбинированного и комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы.

Практическая значимость и внедрение результатов исследовании н клиническую практику.

Практическому здравоохранению для повседневного использования предлагаются новые высокоэффективные методики облучения, охватывающие весь спектр ситуаций, возникающих при местнораспространешюм и рецидивном раке молочной железы: от наиболее современных вариантов комплексного лечения операбельных опухолей, до различных программ консервативной терапии - как радикальных, так и паллиативных - неоперабельных состояний.

Описаны удобные с точки зрения практического применения модели иредлучевой подготовки и оригинальные, отличающиеся высокой точностью и хорошей воспроизводимостью способы реализации программ облучения, предполагающие использование как стандартных ротационных гамма-терапевтических установок, так и современных автоматизированных комплексов типа "РОКУС-АМ-АСПЕКТ" или медицинских ускорителей электронов.

Представленные разработки составили основу двух методических рекомендаций. Материалы исследований использовались в специализированных курсах лекций и на семинарах с врачами-радиологами в гг. Архангельске, Нижнем Новгороде, Мурманске, Оренбурге, Петрозаводске, Смоленске, Суздали, Ярославле.

Разработанные методики многие годы применялись в МНИИДиХ, Центральной клинической больнице РАН, Центральном военном госпитале МБ РФ, использовались при обучении врачей-радиологов па рабочем mccic в МНИИДиХ, а также обучении студентов, ординаторов и аспирапшв медицинского факультета Университета /Дружбы Народов им. П.ЛумумОы.

Основные положения, выносимые на защиту.

(.Дифференцированные показания к использованию пред- или послеоперационного облучения в сочетании с различными вариантами системной терапии у больных местнораспросграненпым раком молочной железы.

2.0птимальные параметры лучевой терапии при реализации радикального консервативного лечения больных с местнораспространенным опухолевым процессом.

3.Особенности планирования и реализации паллиативного облучения зон первичного и регионарного поражения при дисссминированном раке молочной железы.

4.Оптимальные способы лучевой терапии рецидивов рака молочной железы.

5.Клинико-радиобиологические закономерности, характеризующие реакцию опухоли и развитие постлучевых изменений здоровых тканей в зависимости от типа поражения, индивидуальных особенностей организма и параметров противоопухолевого воздействия.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации представлены на ряде конференций, съездов и конгрессов, в том числе: на XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов, 1990 г.; III съезде онкологов Белоруссии, 1991 г.; VI Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов, 1992 г.; OECI Conference of Cancer and Quality of Life, Bled, 1995; IV Всероссийском съезде онкологов,

1995 г.; VII Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов, 1996 г., I Съезде онкологов стран СНГ, 1996 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано в журналах, сборниках трудов съездов и конференций 24 научных работы, получено 1 авторское свидетельство на изобретение (а.с.№1711922 ).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, указателя литераторы, снабжена 61 таблицей и иллюстрирована 79 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Анализу подвергнуты результаты лечения 525 больных, 438 из которых страдали первичным местнораспространенным раком молочной железы, а у 87 - диагностирован локальный и/или регионарный рецидив заболевания. В таблице 1 представлено распределение больных с первичным поражением в зависимости от стадии и метода лечения.

Группы пациенток сформированы, главным образом, в процессе реализации двух программ рандомизированных исследований, посвященных: а) изучению сравнительной эффективности сочетания крупнофракционного предоперационного облучения с неоадъювантной полихимиотерапией (протокол МНИРРИ-004/128) и б) определению радиомодифицирующих свойств ретинола (протокол МНИИДиХ-18/128)

У

Таб. 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

T2N0-1 ТзГчо T3N1 T1-2N2 T3N2 T4N0 T4.Nl T4N2 T1-4M1S * Ml ВТОР** ВСЕГО

ПрЛТ+О - 28 46 21 12 4 6 1 - - - 118

неоХТ + ПрЛТ+О - 7 29 10 17 4 17 19 2 - - 105

0+ ПоЛТ - 10 13 7 4 2 9 3 3 - - 51

неоХТ+0+ ПоЛТ - 5 15 6 7 5 4 13 1 - - 56

Радикальная ЛТ ± ХТ/ГТ ± о 6 - 2 1 1 3 20 16 31 - - 80

Паллиативная ЛТ 1 J - - - - - - - - 16 9 28

ИТОГО 9 50 105 45 41 18 56 52 37 16 9 438

Сокращения - здесь и далее:

* Mis- метастазы только в одноименные надключичные (supraclaviculares) лимфатические узлы;

** Втор - вторичное (метастатическое) поражение противоположной молочной железы; ПрЛТ - предоперационная лучевая терапия; ПоЛТ - послеоперационная лучевая терапия; неоХТ - неоадъювантная полихимиотерапия ХТ/ГТ - химиотерапия/гормонотерапия О - операция;

Более 85% пациенток имели локальную распространенность ТЗ-4 и практически столько же - поражение регионарных лимфатических узлов. В 14,1% случаев обнаружена диссеминация первичного рака молочной железы, однако в половине нз них она проявлялась изменением только одноименных надключичных лимфатических узлов. Наконец еще у 9 пациенток обнаружено вторичное - метастатическое поражение противоположной молочной железы.

У 330 больных пред- или послеоперационное облучение сочеталась с хирургическим вмешательством и неоадъювантным или адыовантным введением цитоста тиков; 80-ти женщинам проведена радикальная (19 из них в последующем также ирооперированны), а 28-ми - паллиативная химио-лучевая терапия.

Восьмидесяти семи больным проведено лечение но поводу локального или регионарного рецидива рака молочной железы. Установлено, что использовавшиеся во время лечения первичной опухоли лучевая и химио-гормональная терапия практически не влияли на темпы роста рецидивных новообразований.

Частота применения различных вариантов лечения в зависимости от локализации рецидива представлена в таблице 2.

Таб.2. Локализация и методы лечения рецидивов рака молочной железы

МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ Кол-во больных с рецидивами (абс.) ВСЕГО

местный регионарный мол. железа абс. %

Комбинированное Радикальная ЛТ+ХТ Паллиативная ЛТ±ХТ 18 4 15 19 6 1 20 2 2 37 (42) 26 (30) 24 (28)

ИТОГО 57 12 18 87 (100)

Более чем у 70% больных удалось реализовать тот или иной вариант радикального лечения. В остальных случаях - как правило, вследствие дисссмннации процесса - проведена паллиативная химио-лучепая терапия

В процессе исследования были разработаны новые методики облучения. В частности, проводя радикальную дистанционную гамма-терапию первичного рака молочной железы, применяли собственный трехпольный способ облучения, отличающийся, помимо прочего, высокой точностью стыковки смежных полей, хорошей воспроизводимостью и возможностью реализации в автоматическом режиме - на современных гамма-терапевтических комплексах с программным управлением. При больших размерах железы или обширном поражении мягких тканей за се пределами, отдавали предпочтение иной оригинальной меюдике: сочетанному облучению электронным и тормозным излучениями с эмиттером - пластиной из оргстекла, выполнявшей роль и поглотителя и фиксирующего элемента.

При реализации радикальной программы лучевой терапии использовали традиционный мелкофракционный режим облучения, доводя суммарную очаговую дозу на всю пораженную железу до 60-06 Гр, с исследующим ее локальным увеличением до 70-80 Гр. Доза в над-подключично-подмышечной области составляла 50-56 Гр (и лишь в случае N0 - 44-46 Гр), а остаточные лимфоузлы облучались дополнительно - до 6066 Гр.

При предоперационной лучевой терапии больных с операбельными опухолями использовали в основном два варианта шпеисишш-концентрированного воздействия: 5 ежедневных фракций по 4 Гр и СОД - 20 Гр (19,7% от числа всех пациенток с ПрЛТ) или те же 5 фракций, но по 5 Гр и СОД, соответственно - 25 Гр (74,9% женщин с ПрЛТ). Мастэктомию выполняли спустя 2-5 суток после окончания лучевой терапии, а в

послеоперационном периоде всем больным облучали надключичную п парасгернальную зоны на стороне поражения (СОД - 44-50 Гр в обычном режиме фракционирования дозы) пучками высокоэнергегичсских электронов.

Если предоперационную лучевую терапию не применяли, то, проводя послеоперационное облучение грудной стенки, над-подключичной и парастернальной зон на стороне поражения (как правило - электронами энергией 10-22 Мэв) доводили СОД па грудную стенку до 54-56 Гр, а на зоны регионарного лимфооттока - до 44-50 Гр фракциями по 2 Гр.

Базовой моделью паллиативного облучения оставалась методика радикальной лучевой терапии, отличавшаяся лишь большим разнообразием режимов фракционирования - РОД - от 2 до 5 Гр, с эквивалентными суммарными дозами - 40-80 Гр - и большей вариабельностью облучаемых объемов.

При локальных рецидивах рака молочной железы дозу 44-50 Гр подводили на одноименную половину передней грудной стенки и зоны регионарного лимфооттока, а затем, сокращая облучаемый объем до локального, доводили СОД до 56-80 Гр. В случае же предшествовавшего иссечения рецидивных узлов лучевая нагрузка ограничивалась уровнем 44-54 Гр. Интактные зоны регионарного лимфоотгока, подвергавшиеся лучевому воздействию на этапе лечения первичного рака молочной железы, повторно не облучались.

При изолированных регионарных рецидивах облучали всю одноименную над-подключично-подмышечную область до СОД - 44-50 Гр, доводя дозу на остаточные узлы до 56-66 Гр.

На том или ином этапе лечения первичного операбельного местнораспространенного рака молочной железы большинству пациенток -63% от числа всех оперированных - выполнили мастэктомию тина Мадена, еще 32% - радикальную мастэктомию по Холстеду и лишь 5% женщин -

операции меньшего объема - простою мастэктомию или широкую секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией. При комбинированном лечении постмастэктомических рецидивов производили широкое иссечение рецидивного узла, а больным с рецидивами в ткани молочной железы выполняли радикальную мастэктомию типа Холстеда.

В качестве неоадъювашиной поттшиотерапии использовали 2-3 стандартных курса CMF или CAF, либо 4-х недельный курс CMFVP, а адъювантную лекарственную терапию составляли, как правило, 6 курсов CMF или - у больных в глубокой постменопаузе - длительная антиэстрогенотерапия.

Помимо этого, в рамках исследования эффективности дополнительной антиоксидантной терапии, одна из групп пациенток получала ретинол* ацетат. 30.000 ME per os, ежедневно, с первого дня послеоперационного облучения и далее - не менее 1 мес. после его завершения.

Результаты лечения первичного местнораспространенного рака молочной железы Изучая эффективность различных сочетаний облучения с операцией и полихимиотерапией, обнаружили хотя и незначительное, но устойчивое преимущество послеоперационной лучевой терапии (таб.3): Таб.3. 10-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от метода

облучения и количества пораженных аксиллярных лимфатических узлов

| МЕТОД 10-лстняя безрецидивная выживаемость (%)

ЛЕЧЕНИЯ pNO 1-9 л.у. >9\иодкл. л.у.

(я=91) (П=184) (п=55)

Все с ПрЛТ 48,3±8,9 З4,5±5,3 18,4±7,3

ВсесПоЛТ 63,5±10,6 55,0±8,1 31,5±11,2

Везде р>0.05

Несмотря на отсутствие достоверности, повышение десятилетних

результатов на 15-20% при любом варианте регионарной распространенности говорит о не случайности выявленных отличий. К тому же, аналогичные

тенденции обнаружены и нри изучении общей выживаемости. По критерию 5-летнего излечения это преимущество оказалось даже достоверным у больных с Т1-2Ы2М0 и ТЗЖМО стадиями, по только в случае комбинации ПоЛТ с неоадыовантной полихимиотерапией (80,2%, против 43,3% и 38,4% -при предоперационном лучевом и химио-лучевом воздействии, соответственно - р<0.03) и практически полностью исчезало в иных ситуациях.

Неоадъювантная полихимиотерапия, в свою очередь, приводя к некоторому выигрышу лишь в сочетании с послеоперационным облучением, в целом, не позволила добиться заметного преимущества перед адъювантиым способом введения цитостатиков. При этом, в ранние сроки наблюдения ее эффективность, как правило, была достаточно очевидна (рис. 1):

л 100 С ь о 5 80 - 4) га т я 60 ■ Ж 3 о 40 - £ ш 20 -а 5 п - рЫ >0(1-2 л. узла)

■• - р<0.02 • 52 - -♦—с неоХТ -О—без неоХТ -а-б

р>0.05

=Г 0 1 О) а. г) о ю 13 5 10 лет

Рис.1 .Безрецидивная выживаемость больных с поражением 1-2 подмышечных лимфоузлов в зависимости от использования неоХТ (отличия для первого года достоверны: р=0.014; далее - р>0.05).

Несмотря на существенное - в среднем, на 20% - повышение одно-трехгодичного излечения при неоХТ, уже 5-летние результаты оказались абсолютно идентичными: в районе 50% в том и другом случае.

Для величины безрецидивной (но не общей) выживаемости определенное значение имело качество неоХТ: отмечено некоторое,

достоверное для ранних сроков наблюдения, преимущество схемы СМ Г перед иными вариантами терапии.

Очень незначительное влияние па выживаемость оказал объем операции: через 10 лет после радикальной мастэктомии но Холсгеду живы без признаков прогрсссирования 43,5н.5,4%, а после операции типа Мадена -41,2±4,6% больных. И лишь после вмешательств еще меньшего объема -простои мастэктомии или широкой секторальной резекции с подмышечной лимфадеиэктомией этот показатель снизился до 36,4±11,6% (р>0.05). Для всех 330 пациенток, имевших операбельный местпораснросгранеинын процесс, 5-ти и 10-летняя безрецидивная выживаемость составили - 47,5% и 39,5%, соответственно, а общая - 56,6% и 46,1%.

Полученные нами результаты в основном соответствуют данным, опубликованным в течении последнего десятилетня другими исследователями. Заметные же отличия показателей выживаемости у отдельных авторов во многом связаны с известной прогностической гетерогенностью III стадии заболевания, в целом. Наш опыт свидетельствует, что наиболее однородные группы составляют больные, имеющие а) Т3-41Ч0 стадии (к этой же группе примыкают и пациентки с Т1-2Ы2 распространенностью), с 70%- и 60%-ными уровнями пяти- и десятилетен безрециднвной выживаемости и, соответственно, относительно удовлетворительным прогнозом; б) - с ТЗЫ1-2 стадиями и аналогичными показателями излечения в пределах 40% и 35%, определяющими неустойчивый прогноз и в) - с Т4 N1-2 глубиной поражения, 5-ти и 10-летней безрецидивной выживаемостью около 30% и 15% и, соответственно, крайне неблагоприятным прогнозом.

Местный или регионарный рецидив заболевания выявлен нами в 9,4% случаев: у 31 из 330 больных. При этом только у 9 пациенток (2,7%) рецидив оказался первым проявлением прогрсссирования опухолевого процесса.

Возможности предотвращения местно-регионарных рецидивов с помощью каждой из описанных методик комплексного лечения оказались абсолютно идентичными. Их эффективность при различной локальной и

регионарной распространенности опухолевого процесса демонстрируют данные таблицы 4.

Таб.4. 10-легпсе локальное излечение б зависимости от распространенности заболевания и варианта комплексного лечения___ __

МЕТОД 10-лстнсс локальное н злеченпе (%) )

ЛЕЧЕНИЯ ТЗ Т4 (>N0 1 -9 л.у. >9/подкл. л.у.

ПрЛТ + О 91,1 77,1 96,6 90,4 78,6

нсоХТ + ПрЛТ + О 90,7 85,4 93,8 88,3 78,6

О + ПоЛТ 92,5 82,8 91,7 87,8 100

нсоХТ + О + ПоЛТ 85,0 86,4 100 78,3 93,8

Везде р>0.05

У больных с рЫО местное излечение при пред- и послеоперационной лучевой терапии было равновероятным: 95,6% и 96,3%, соответственно; при поражении 1-9 подмышечных лимфоузлов некоторое преимущество оказалось на стороне предоперационного - 89,1% против 83,8% (р>0.05), а при максимальной регионарной распространенности - уже у послеоперационного облучения - 96,2% и 78,5%, соответственно (р<0.05). Разнонаправленность отличий скорее свидетельствует о неустойчивости обнаруженных тенденций, нежели о реальных преимуществах каждого из методов в строго определенной ситуации.

Не отмечено влияния на частоту локального излечения ни качества неоХТ ни самого факта ее использования. Наибольшее же значение имела собственно клиническая стадия заболевания Как и в случае с безрецидивной выживаемостью, можно выделить три прогностически обособленные группы больных: с ТЗЫО н Т1-2Ы2 стадиями и высокой - более, чем 95%-ной вероятностью местного излечения; промежуточную прогностическую группу пациенток сТЗШ и Т4Ы0 стадиями, характеризующуюся частотой локального контроля в пределах 90% случаев и, наконец, больных с распространенностью ТЗШ и Т4Ы1-2, склонных к местно-регионарному прогрессированию в 15-20% случаев даже после интенсивного комплексного лечения.

В двух последних группах - т.е. у пациенток с наиболее неблагоприятным прогнозом, отметили хотя и недостоверное, но заметное -на 15-20% - ухудшение результатов при использовании экшшалсшных суммарных доз ниже 40 Гр или вынужденном сокращении объема облучаемых тканей.

Достоверно меньшая частота локальных рецидивов отмечена у больных моложе 40 лет. Аргументов, свидетельствующих против независимости данного признака обнаружить не удалось. В то же время, не выявлено связи между вероятностью локального излечения и типом радикальной операции. Факт нивелировки значения объема хирургического вмешательства, без сомнения, является дополнительным подтверждением эффективности лучевого компонента лечебной программы.

Таким образом, сочетание неоадыовантной полихимиотерапии с послеоперационным облучением имеет преимущество перед другими методами лечения у больных с пораженными подмышечными лимфоузлами. Однако при массивном регионарном распространении процесса (поражении 10 и более узлов, в том числе - подключичных) или, напротив, при шпактных лимфоузлах, эффективность изученных комбинаций достоверно не отличалась, хотя и в этих ситуациях послеоперационная лучевая терапия выглядела предпочтительнее.

Достоверное повышение безрецидивной выживаемости в первые годы наблюдения у пациенток, чувствительных к неоХТ, позволяет рассчитывать на достижение устойчивого эффекта при использовании схем, обеспечивающих большую частоту полных регрессий. Увеличение же процента частичных регрессий, проявляющихся, в т ом числе, исчезновением регионарных метастазов, не коррелирует с улучшением прогноза.

Суммируя результаты консервативного лечения, следует, в первую очередь отмстить, что после радикачыюй хилшо-лучсаои терапии, без малого зреть - 33,6% больных с местнораспространенным раком молочной железы пережили 5-легний, а половина из них - 15,5% и 10-легний срок наблюдения. При этом отсроченная операция, дополнявшая консервативную терапию, повышала вероятность местного излечения и безрецидииную выживаемость только у пациенток с интактными надключичными лимфоузлами (таб.5), и совсем не влияла на общую выживаемость.

Таб.5. Пятилетняя безрецидивная выживаемость после радикальной лучевой терапии в зависимости от стадии заболевания_

ГРУППА Кол-во больных 5-летняя безрецидивная выживаемость (%) |

Т1-3№-2 И Т4ЫОМО Т41Ч1М0 Т4Ы2М0 ми |

Все 80 (2/5) 39,0 36,5 22,2 1

Без операции 61 (1/3) 41,7 30,4 23,9 1

Везде р>0.05

Очевидно, что отсроченная операция незначительно улучшила результаты лечения у больных с Т4Ы2М0 стадией и практически не меняла прогноз во всех иных случаях. Вообще, зависимость результатов радикальной лучевой терапии от стадии оказалась гораздо менее заметной, чем при комбинированном лечении (таб.6).

Таб.6. Общая пятилетняя выживаемость после радикальной лучевой терапии в зависимости от стадии заболевания

Метод лечения Количество больных 5-летняя выживаемость (%)

Т1-ЗМ-2 И Т4Ы0М0 (п=13) Т4Ы1М0 (п=20) Т4Ы2М0 (п=16) М1в (п=31)

Рад.Л'Г/ХТ±0 80 39,4 39,0 36,5 31,6

Выявленные между группами отличия незначительны и не пересекают границы достоверности. При этом, почти треть пациенток с метастазами в

одноименные надключичные лимфатические узлы жнвег с момента начала лечения более 5 лет, что выделяет данный прогностический признак из общей группы, объединяемой индексом М1.

Из иных прогностических факторов наибольшее влияние па конечный результат имел непосредственный эффект облучения: у больных с полной регрессией опухоли достигалось 3-4-х кратное повышение всех показателей выживаемости в сравнении со случаями частичной или отсутствовавшей регрессии. Так, общая 5-летняя выживаемость составила при том и другом эффекте - 60% и 17%, соответственно (р<0.03). В свою очередь, непосредственный эффект - но лишь полный, а не частичный - коррелировал с величиной очаговой дозы, причем влияние последней на безрецидивную выживаемость было максимальным в диапазоне доз 60-70Гр, а на частоту локального излечения - уже в интервале 70-80Гр. Так или иначе, эквивалентные очаговые дозы на первичную опухоль ниже 70 Гр следует считать недостаточными.

В значительно меньшей степени прогноз определялся качеством неоадъювантной лекарственной терапии. Некоторое, достоверное лишь на ранних этапах наблюдения, улучшение зарегистрировано при использовании двух и более курсов неоХТ. Включение в схему антрациклиновых антибиотиков или сочетание неоХТ с гормональной терапией не отразилось на результатах лечения, хотя последнее сочетание незначительно повышало непосредственную эффективность лекарственной терапии. В целом же, как и в случае с операбельными опухолями, отмечена положительная корреляционная связь между эффективностью химио-гормонотерапии и выживаемостью в течении первых 3-5 лет наблюдения (рис.2), что позволяет рассчитывать и на большее при повышения частоты именно полных ремиссий.

1

3

5

Т

С эффектом Без эффекта

9 пет

Рис.2.Зависимость безрецидивной выживаемости от эффекта неоХТ/ГТ (для первых 3-х лет наблюдения р<0.03, далее - р>0.05)

Как и при операбельном раке молочной железы, значительное и достоверное улучшение первоначальных результатов после эффективной неоХ'Г не сохранилось в дальнейшем, однако период улучшения прогноза вырос до 5 лег.

Не удалось обнаружить однозначной зависимости между полнотой лечебного эффекта и размером первичной опухоли, хотя и безрецидивная выживаемость и частота локального излечения заметно, а в последнем случае - достоверно (с 92,6% до 58,8% , р<0.03) снижались у больных с максимальным размером опухоли более 10 см. При меньших же размерах определяющее значение несомненно имели иные прогностические факторы. В частности рассматривалось влияние подтипа Т4Ь-стадии. Установлено, что появление таких фенотипических признаков, как изъязвление или вторичный отек напрямую не связано со злокачественностью процесса, но коррелирует с возрастом пациенток. Именно пожилой возраст, в первую очередь, определяет и тенденцию к изъязвлению первичной опухоли и относительно худший общий прогноз: у женщин старшей возрастной группы отмечено недостоверное, но устойчивое снижение вероятности местного излечения и безрецидивной выживаемости на 10-15% в сравнении с аналогичными показателями у больных моложе 60 лет.

В целом, после радикальной лучевой терапии (включая пациенток с отсроченной операцией) 5-ти и 10-лстшш безрецидшшая иыжппаемосп. составили - 30,2% и 14,1%, общая - 33,6% и 15,5%, соответственно, а отсутствие признаков местно-региопарного про1рессированпя констатировано у 77,5% пациенток.

Влияние большинства рассмотренных прогностических фактории, отмечалось и при проведении пачлиитивпого химио-лучевого лечения. Так, установлено значение глубины непосредственного эффекта облучения; средняя продолжительность жизни составила 22,5±8,2 мес. - при полной регрессии опухоли и лишь 14,2±1,9 мес. - при частичной. В свою очередь, достаточная полнота регрессии обеспечивалась очаговыми дозами не менее бОГр, причем методики традиционного и укрупненного фракционирования дозы оказались равноэффективными Как при первичном, так и при вторичном - метастатическом характере поражения тканей железы эффективность терапии повышалась в случае включения в облучаемый объем зон регионарного лимфооттока.. В целом, адекватно спланированная и реализованная паллиативная лучевая терапия позволяет получим, устойчивый эффекту 70-80% пациенток, в том числе - и в наиболее тяжелых ситуациях - при обширном вторичном поражении мягких тканей грудной стенки.

Сопоставляя эффективность радикальной консервативной терапии и программ комплексного лечения, включающих мастэктомню следует констатировать несомненное преимущество последних при Т2№ и ТзЫ1-2Мо стадиях. В то же время, у больных с распространенностью Т4Ы1-2М0 (рнс.З),

1 3 5 7 9 лет

Рис.3. Безрецидивная выживаемость после комплексного, включавшего мастэктомию и радикального химио-лучевого лечения (без отсроченной операции) у больных с Т<Ш1-2М0 стадиями рака молочной железы.

а также при изолированном поражении одноименных надключичных лимфатических узлов современное радикальное консервативное лечение может рассматриваться как альтернатива указанному подходу, по крайней мере - в отношении общей и безрецидивной выживаемости.

Результаты лечения рецидивов рака молочной железы Наиболее благоприятные результаты радикального лечения рецидивов были получены при локализации последних в молочной железе: свыше 60% больных жили более 5 лет. Почти тот же уровень общей выживаемости, но вдвое меньшая вероятность полного излечения достигнуты у пациенток с изолированными регионарными рецидивами (таб.7). Напротив, при локальных рецидивах на грудной стенке уже местное излечение достигалось в два раза чаще, чем при регионарных - в 70% случаев, хотя и общая и безрецидивиая выживаемость оказались даже несколько хуже: 44,5% и 20,0%, соответственно.

Таб.7. Пятилетние результаты радикального лечения больных с рецидивами рака молочной железы.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ РЕЦИДИВА Местное излечение (%) Безрсциднинля ВЫЖНВЯСМОСТЬ (%) Общая выживаемоегь (%)

Локальный 71,5±8.4 20.0±8.6 44.5±11.5

(»=37)

Регионарный 31.5±18.2 30.0±11.6 63.5±17.6

(п= 10)

Мол.железа 75.6±11.9 60.0±13.6 65.8±13.8

("=16)

ВСЕГО (п=63) 66.6±6.8 3 1,2±7.3 55.4±8.1

Отсутствие корреляций между показателями выживаемости и вероятностью локального излечения связано, по видимому, как с недостаточным числом наблюдений в группах, так и с возрастающей частотой скрытых диссеминаций при постмастэктомических рецидивах. В целом, наши результаты подтверждают правомочность представлений о рецидиве, как, в большей степени - маркере диссеминации, а не источнике метастазов.

Существенно хуже оказались результаты паллиативного лечения рецидивных новообразований: локального контроля удалось добиться лишь у трети больных - в 31,5% случаев, а 5-летпяя выживаемость составила только 6,2%.

Реализуя радикальную лечебную программу, практически с одинаковым успехом можно использовать как комбинированный, так и консервативный подходы. В последнем случае несомненно преимущество широкопольного облучения с эквивалентными суммарными дозами 60-70 Гр, обеспечивающими практически 80%-ную вероятность локального излечения. Наиболее безопасным способом подведения таких очаговых доз является метод последовательно сокращающихся полей, а источниками излучения, зачастую не имеющими альтернативы - медицинские ускорители, генерирующие пучки электронов энергией 6-20 Мэв.

Сам но ссбс факт проведения лучевой терапии во время лечения первичной опухоли еще не является основанием для отказа от облучения рецидивного новообразования. 13 то же время, определенное влияние предшествующей лучевой терапии на результаты лечения рецидива представляется весьма вероятным (рис.4).

Рис.4. Пятилетние результаты лечения рецидивов рака молочной железы в зависимости от использования облучения во время лечении первичной опухоли.

Выявленные отличия, формально, следует квалифицировать лишь как тенденцию (р>0.05), однако, учитывая их постоянство и однонаправленность можно, с немалой долей уверенности предположить, что предшествовавшее облучение, не снижая радиочуствительности рецидивной опухоли, повышает вероятность ее диссеминации.

Ни мультицентричность, пи образование распада и изъязвления рецидивного узла практически не ухудшили результатов лечения. В то же время, ни одна из примененных программ лучевой или комплексной терапии не позволила добиться заметного улучшения абсолютно неблагоприятного прогноза у больных с рецидивами, протекавшими по типу опухолевого лимфангоита.

Значение предшествовавшей лучевой терапии

%

излечение Безрец.

выжив.

Общая выжив.

Наконец, ухудшение всех параметров эффективности лечения, наблюдавшееся по мере увеличения размеров рецидивного узла, позволяет говорить, с одной стороны, о тенденции к снижению радиочуствителыюсти, а с другой - о достоверном повышении вероятности диссеминации в процессе развития вторичной опухоли.

Реакции н осложнении

Анализ реакций и осложнений, сопровождавших лечение как-первичного местнораспространенного, так и рецидивного рака молочной железы позволил выявить следующие закономерности.

Общая частота ранних побочных изменении составила 36,3% случаев, причем 80% из них - это влажные эпидермиты и ранние послеоперационные осложнения. Среди прогностических факторов наибольшее значение имели:

- выбор источника ионизирующего излучения: применение тормозного и электронного пучков медицинского ускорителя достоверно снизило вероятность появления реакций, в целом, в сравнении с дистанционной гамма-терапией почти в 2 раза;

- уровень эквивалентной очаговой дозы: частота реакции иозрасia.ua в 3 раза, достигая 90% случаев в интервале доз 40-70 Гр; расщепление курса облучения нивелировало эти отличия;

- наличие сопутствующей, главным образом - сердечно-сосудистой патологии, в 1,5 раза повышавшей вероятность развития ранних побочных изменений;

- использование неоадъюваптной полихимиотерапии, увеличивавшей суммарную частоту ранних реакций (почти исключительно - за счет общих и гематотоксических) на 20%.

Обнаружены некоторые, неизвестные ранее закономерности развития ранних побочных изменений здоровых тканей. Гак, выявлена обратная

зависимость между вероятностью появления реакций и величиной противоопухолевого эффекта: при максимальном эффекте отмечена минимальная частота выраженных реакций и наоборот (рис.5).

|Рад. ЛТ : эффект - реакции - дозы |

СШЭ Частота реакций —О—-Противооп. эффект

Средн. эквив. дозы

Попный эфф. - 69,8 Гр Частичный -69,1 Гр Без эффекта - 61,3 Гр

Рис.5. Частота выраженных реакций здоровых тканей в зависимости от полноты противоопухолевого эффекта радикальной лучевой терапии (отличия между группами достоверны: р<0.05)

Очень важно, что и 10-летняя безрецидивная выживаемость операбельных больных оказалась в 2 раза выше, если выраженные ранние изменения здоровых тканей отсутствовали: 45,4%, против 21,0% - в случае возникновения последних (р=0.015). Весьма возможно, что общая частота ранних реакций косвенно отражает состояние противоопухолевой резистентности организма.

Вероятность развития влажного эпидермита коррелировала с возрастом, достоверно повышаясь у пожилых пациенток (старше 65 лет). При этом время появления кожной реакции находилось в обратной связи с ее интенсивностью: позднее появление сопровождалось более глубоким уровнем конечного повреждения. Этот феномен обнаруживался уже во всех возрастных группах (рис.6).

эффекта

3

2

—а—Салэпод.

Без вл эп.

|

|р^ЬТ05]

о ——I -

-----^ —,-------,------1------1 — I - I —

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дни после начала облучения

Рис.6..Средние сроки появления реакций различной интенсивное™ у пациенток с развившимся влажным эпидермитом и с окончательной реакцией меньшей интенсивности; по оси абсцисс - срок от начала лучевой терапии, по оси ординат - интенсивность реакции: I-легкая гиперемия, 2-умеренно выраженная гиперемия, 3-выраженная гиперемия/сухой эпидермит, 4-влажный эпидермит.

Принимая во внимание отмеченную выше взаимозависимость реакции и терапевтического эффекта, можно рассматривать относительно более позднее появление изменений кожи в процессе лучевой терапии, как своего рода неблагоприятный прогностический признак.

Не подтвердилась радиопротекторная активность ретинола-ацетата. Напротив, в суточной дозе 30.000 МЕ он проявил - по крайней мере в отношении кожных покровов - свойства сенсибилизатора, достоверно увеличив частоту влажных эпидермитов. В то же время, неоадъювантная полихимиотсрапия не привела к увеличению частоты и выраженности ранних лучевых реакций кожи.

Наиболее отчетливая зависимость "доза - эффект" для влажного эпидермита наблюдалась при послеоперационном широкопольном облучении грудной стенки быстрыми электронами. В интервале доз 46-60 Гр частота реакции возрастала почти в 3 раза: с 25% до 72%. Положительное влияние расщепления, стабилизировавшего этот показатель и при послеоперационном, и при радикальном облучении на уровне 25-30%, переставало определяться лишь после достижения уровня 80 Гр.

Вероятность регистрации ранних изменений со стороны сердечнососудистой системы прямо коррелировала с наличием сопутствующей кардиальной патологии, повышавшей частоту реакций на порядок. Напротив, указанная частота достоверно снижалась при использовании, в оговоренных случаях, высокоэнергетических электронов вместо дистанционной гамма-терапии. Этот последний фактор имел решающее значение и для острых пульмонигов, диагностировавшихся, впрочем, очень редко - менее, чем в 2% случаев.

Поздние изменения здоровых тканей, как правило - слабо или умеренно выраженные, обнаружены у каждой четвертой больной. При этом мягкотканные фиброзы, пневмосклерозы и кардиальные осложнения составили в сумме более 90% выявленных повреждений.

Наибольшее влияние на величину суммарного показателя, как и ожидалось, оказали характер лучевого воздействия и уровень очаговой дозы. Так, наименьшая частота осложнений сопровождала послеоперационную лучевую терапию быстрыми электронами - лишь 10% случаев; в 2 раза больше изменений выявлено после предоперационного облучения, и почти в 4 раза - после реализации радикальной программы лучевой терапии - у 37,5% больных. Для последнего случая максимальный наклон кривой "доза -эффект" отмечен на участке 60-75 Гр, однако сокращение облучаемого объема до локального, после подведения очаговой дозы 70 Гр, позволяет избежать дальнейшего повышения частоты постлучевых повреждений. Критической точкой для развития постлучевых фиброзов является доза на всю молочную железу 66 Гр. Вероятность пневмосклероза также увеличивается более чем в 5 раз, достигая практически 70%-ного уровня в интервале доз 65-80 Гр на переднюю грудную стенку. Почти в 3 раза (р<0.05) возрастала вероятность появления пневмосклероза и при использовании цикловой полихимиотерапии. Эти же факторы оказывали заметное влияние

па частоту кардиальных осложнений. Так, включение в лечебную схему антрациклинов привело к троекратному возрастанию вероятности их обнаружения (р<0.01), а повышение дозы с 65 Г'р до 75 Гр при левосторонней локализации процесса способствовало увеличению их частоты с 6% до 28% случаев (р=0.06). Существенное значение имело наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, повышавшей риск кардиальных осложнений при той же - левосторонней локализации опухоли втрое - до уровня 25% (р<0.01).

В свою очередь, обострение во время или после окончания противоопухолевой терапии сердечно-сосудистых заболеваний в 6 раз - с 2% до 13% случаев (р<0.05) - увеличивало вероятность гибели ог сопутствующей патологии, Это пример реального 10%-ного сокращения терапевтического интервала у пациенток с левосторонней локализацией опухолевого процесса и кардиальной патологией в анамнезе, наблюдаемого при повышении суммарной дозы на грудную стенку с 66 до 74 Гр.

ВЫВОДЫ

1.Применение разработанных методик лучевой терапии в рамках программ комплексного лечения операбельного местнораспрострапеппого рака молочной железы обеспечило достижение 46,1% и 39,5% частоты 10-летней общей и безрецидивной выживаемости, при 90% вероятности местного излечения.

2.Оптимальным способом лечения больных с Т1-2ШМ0 и ТЗМ1-2МО стадиями является сочетание неоадъювантной полихимиотерапии, радикальной мастэкгомии и послеоперационного облучения грудной стенки и зон регионарного лимфоотгока с очаговыми дозами в диапазоне 50-54Гр п 44-50Гр, соответственно.

3.При Т3-4ШМ0 распространенности процесса возможно применение как предоперационной - с эквивалентной дозой не менее 40Гр - так и послеоперационной лучевой терапии в комбинации с любым вариантом цикловой полихимиотерапии.

4.При операбельных Т4М1-2М0 стадиях показана неоадъюваш пая химиотерапия с последующими: а) мастэктомией и послеоперационным облучением - независимо от эффекта нсоХТ; или б) радикальной лучевой терапией - при регрессии после неоХТ не менее 50% опухолевого объема.

5.Самостоятельное радикальное консервативное лечение оправдано при заведомо неоперабельных вариантах Т4Ы1-ЗМ0 или изолированном поражении одноименных надключичных лимфатических узлов; разработанные способы облучения с очаговыми дозами: 64-6ЬГр ->- ЮГр, локально - на железу и 50-54 Гр + 6-10Гр, локально - на регионарные зоны обеспечивают 5-летнее излечение в 30% - в том числе местное - в 75% случаев.

6.Отсроченная мастэктомия после радикальной лучевой терапии целесообразна только при появлении признаков локального прогрессирования.

7.Одновременное облучение пораженной железы и регионарных зон у больных с отдаленными метастазами с разовыми дозами 2-ЗГр и до эквивалентных суммарных - 60-66Гр обеспечивает устойчивый паллиативный эффект в 80% случаев.

8.Комбинированное лечение и радикальная лучевая терапия методом последовательно сокращающихся полей у больных с постмасгэктомическими рецидивами равноэффективны, и приводят к 70%-ному локальному и 20%-ному общему 5-летнему излечению.

9.0птимальными качествами для лечения и первичного местнораспространенного, и рецидивирующего рака молочной железы

обладают излучения медицинских ускорителей электронов энергией 6-20 Мэв, обеспечивающие, наряду с высокой эффективностью, минимальную частоту побочных реакций и осложнений.

10. Между общей частотой выраженных постлучевых реакций и эффективностью лечения существует обратная зависимость; при этом, более позднее появление первых признаков острой реакции (в частности - кожной) коррелирует с более глубоким конечным уровнем повреждения ткани и, соответственно, с ухудшением общего прогноза.

11 .Обнаружена радиосенсибилизирующая активность ретинола-ацетата в отношении нормальных кожных покровов по критерию выраженности ранних постлучевых изменений.

12.Не выявлено негативного влияния полихимиотерапии на течение острых лучевых реакций, однако установлено троекратное повышение частоты поздних постлучевых кардиальных и легочных повреждений.

13,Обнаружено достоверное шестикратное повышение вероятности гибели от сопутствующей кардиалыюй патологии у пациенток с левосторонней локализацией поражения и осложненным кардиапьным анамнезом в случае использования антрациклинов или очаговых доз свыше 66Гр.

СПИСОК РАКОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мильштейн P.C., Филькова Е.М., Сотников В.М., Хмелевский Е.В. Устройство для фиксации молочной железы при лучевой терапии //Мед.техника.-1982 .-№.5-С.49-50.

2. Хмелевский Е.В., Сотников В.М. Применение тормозного и электронного излучений ускорителя при комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы //XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов.Тез.докл.Москва-Обнинск.-1984.-С. 630-631.

3. Паньшин Г.А, Харченко В.П., Хмелсвский C.B. и др. Комбинированное лечение больных раком молочной железы с использованием тормозного и электронного излучении ускорителя //Мед.радиол.-1984.-№10.-С.23-26.

4. Харченко В.П., Паньшин Г.Л, Хмелевский В.В., Сотников В.М. Сочетание комбинированного лечения с профилактической полихимиотерапией у больных раком молочной железы П-Ш стадий //Сов.медицина.-1985.-№2.-С.26-30.

5. Хмелевский Е.В. Однократное предоперационное облучение при раке молочной железы //V Всероссийский съезд рентгенологов и радиологов .Тез.докл.-Москва.-1986.-С.276-277.

6. Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В. Радиобиологические предпосылки и клинический опыт предоперационного облучения у онкологических больных //Сб.Актуальные вопросы клинической онкологии (раздел 11).,Томск.-1989,-С.97-98.

7. Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В. Использование излучений медицинских ускорителей электронов при комбинированном лечении злокачественных опухолей //Мед.радиол.-1990.-№9.-С.23.

8. Хмелевский Е.В., Боженко В.К., Шишкин A.M. Возможный метод контроля осложнений лучевой терапии //Диагностика и лечение онкологических заболеваний. Тез.докл.,Москва-Обнинск.-1990.-С.93-94.

9. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Хмелевский Е.В. Способ лечения рака молочной железы //а.с.№1711922.

Ю.Паньшин Г.А, Харченко В.П., Хмелевский Е.В. Дифференцированные программы комбинированного и комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы с различными вариантами предоперационного лучевого воздействия //III Съезд онкологов БССР. Тез.докл., Минск.-1991.-С.177-178.

.1.1

11.Хмелсвский Е.В., Боженко B.K. Количественная оценка ранних лучевых изменений кожи с помощью контактной термометрии //Мед.радиол.-1992.-№3-4.-С.14-15.

12.Милышейн P.C., Паныпин Г.А., Согников В.М., Хмслевский Е.В. Штатив для ротационной терапии //Мед.техпика.-1992.-№4.-С.ЗЗ.

13.Возный Э.К., Буянов С.С., Хмелевский Е.В. Сравнение различных методов лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости //Мед.радиол.-1992.-№3-4.-С. 16.

14.Ахмсджанов Ф.М., Бурдина И.И., Долгащева Р.В., Ставпцкип Р.В., Хмелевский Е.В. Количественные критерии оценки радиационного воздействия на легкие при лучевой терапии рака молочной железы //Маммология.-1993.-№4.-С.57-60.

15.Галил-Оглы Г.А., Паныпин Г.А., Берщанская A.M., Хмелевский Е.В., Сергеев И.Е. Лучевой иатоморфоз рака молочной железы при различных режимах фракционирования дозы предоперационного облучения с использованием тормозного излучения медицинских ускорителей //Метод.рекоменд.,Москва.-1993.

16.Хмелевский Е.В., Паныпин Г.А. Возрастные особенности ранних лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы //Маммология.-1994.-№1-2.-С.66-68.

17.Khmelevsky E.V., Kharchenco V.P., Panshin G.A., Konsmine I.V.Qnality of life after radical radiation therapy in advanced breast cancer patients //OEC1 Conference on cancer and quality oflifc.,Bled.-1995.-C.29.

18.Хмелевский E.B., Паньшин Г.А. Рак молочной железы с местной распространенностью Т4: прогностическое значение различных вариантов поражения кожи //Маммология.-1995.-№5.-С.18-22.

19.Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А. Лучевая терапия при рецидивах рака молочной железы: клинико-радиобиологические закономерности //IV

Всероссийский съезд онкологов. Тез.докл.,Ростов-на-Дону.-1995.-т.2.-С.238-240.

20.Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В, Многокомпонентные схемы лечения операбельного местнораспространенного рака молочной железы //IV Всероссийский съезд онкологов. Тез.докл.,Ростов-на-Дону.-1995.-т.2.-С.411-412.

21.Хмелевский Е.В., Панынин Г.А. Возможности лучевой терапии в лечении рецидивов рака молочной железы //Сб.возможности современной лучевой диагностики в медицине..Москва.-1995.-С.239-240.

22.Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А. Прогностическое значение изменения статуса регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы III стадии после неоадъювантного химио-лучевого лечения //Вестник рентгенол. радиол.-1996.-№4.-С.151-152.

23.Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А. Ранние лучевые реакции кожи у больных раком молочной железы: модифицирующее влияние ретинола и неоадъювантной полихимиотерапии //Мед.радиол.-1996.-№4.-С.55-59.

24.Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А. Роль современной лучевой терапии в лечении местнораспространенного рака молочной железы //1 Съезд онкологов СНГ; тез. докладов.-Москва.-1996.-т.2-С.616.