Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Современная концепция иммунопатогенеза хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы как фундамент для разработки современного протокола иммуногенодиагностики
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Современная концепция иммунопатогенеза хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы как фундамент для разработки современного протокола иммуногенодиагностики
На правах рукописи
0034Б1477
Черепахина Наталья Евгеньевна
"Современная концепция иммунопатогенеза хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы как фундамент для разработки современного протокола иммуногенодиагностики"
14.00.36- аллергология и иммунология 03.00.07 - микробиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
I
с: •
Москва 2009
Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Минздравсоцразвития».
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Сучков Сергей Викторович академик РАН и РАМН, профессор Пальцев Михаил Александрович
Официальные оппоненты:
Калуцкий Павел Вячеславович - доктор медицинских наук, профессор Несвижский Юрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация: Государственный научный центр «Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства РФ».
Защита состоится «'Щ- • ._2009 г. в — часов на заседании
диссертационного совета Д.208.040.08 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул.Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).
А втореферат разослан «_» _ ЧтС^-_2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета Д208.040.08
доктор медицинских наук, профессор
Миронов Андрей Юрьевич
Общая характеристика работы
1. Актуальность темы
Хронически-рецидивирующие инфекционные заболевания относятся к весьма распространенной патологии. Несмотря на развитие диагностической инфраструктуры и внедрение новых антимикробных препаратов, специалисты отмечают при этих заболеваниях низкую эффективность антимикробной монотерапии [А.И. Кусельман, Ю.Н. Супоня., 2002; Manges A.R., 2004].Для хрони-чески-рецидивирующих инфекционных заболеваний характерна картина ассоциированной иммунопатологии с клинико-иммунологическим синдромом, к разновидностям которого следует отнести синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита (СПИВИД), постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИФАС) и комбинированный аутоиммунный синдром в сочетании с постинфекционным вторичным иммунодефицитом (СПИВИДАС).К сожалению, имеющаяся для дифференциальной диагностики вышеуказанных синдромов и ассоциированной с ними патологии доказательная база весьма противоречива. Роль и место наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии ассоциированной с инфекционным процессом иммунопатологии остается в тени, это лишает возможность доработать современную модель иммунопатоге-неза для создания современного протокола иммуногенодиагностики пациентов с хронически-рецидивирующими заболеваниями. В качестве объектов исследования выбраны две клинические модели хронической инфекционной патологии - интракраниальные инфекционно-воспалительные процессы (ИКИВП) и хронические пиелонефриты (ХПНФ), объединенные своей принадлежностью к конкретному органу или ткани, но отличающиеся топически и патогенетически.
2. Цель исследования
Изучение ключевых особенностей иммунопатологии у больных с хрони-чески-рецидивирующими инфекционными заболеваниями (ИКИВП и ХПНФ), сопровождаемых развитием клинико-иммунологического синдрома, и разработкой основных алгоритмов создания в будущем современного протокола клинической иммуногенодиагностики.
3. Задачи исследования
1. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетически значимых для дифференциальной диагностики клинико-иммунологических синдромов параметров наследственной ветви иммунитета у больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ:
(а) оценку состояния фагоцитарной и цитотоксической функции;
(б) анализ активности комплемента;
(в) оценку субпопуляционного состава клеток макрофагально-моноцитарной линии дифференцировки и дендритных клеток (ДК) крови.
2. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетически значимых для дифференциальной диагностики клинико-иммунологических синдромов параметров адаптивной ветви иммунитета у больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ:
(а) оценку субпопуляционного состава лимфоидных клеток крови (Т- и В-лимфоцитов) для осуществления ими иммуноэффекторных и иммунорегуля-торных функций;
(б) анализ функциональной (пролиферативной) активности Т- и В-лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами;
(в) оценку секреции индивидуальных цитокинов, значимых для формирования соотношения ТЫ/ТЬ2 клеток);
(г) оценку интенсивности апоптоза Т-лимфоцитов периферической крови;
(д) анализ уровня секреции сывороточных иммуноглобулинов, а также профиля антиорганных и антитканевых аутоантител как биоиндикаторов и маркеров аутоиммунной агрессии.
3. Установить в периферической крови наличие этиологически значимых для заболевания антимикробных АТ и выявить ассоциативную зависимость между титрами таких АТ и формированием у пациентов с ИКИВП и ХПНФ того или иного клинико-иммунологического синдрома.
4. Провести сравнительное изучение клинико-ассоциативных взаимосвязей между клиническими особенностями течения ИКИВП и ХПНФ и формой
клинико-иммунологического синдрома с целью выработки основных алгоритмов для протокола иммуногенодиагностики.
4. Научная новизна
Впервые у пациентов с хронически-рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями установлен факт формирования ассоциированной иммунопатологии (одного из трех клинико-иммунологических синдромов - СПИВИД, ПИФАС или СПИВИДАС), отличающихся между собой внутренней архитектоникой и определяющих клиническую картину заболевания. Формированию синдромов способствует комбинированный характер нарушений в составе наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, определяющих риски хронизации заболевания и развития осложнений.
5. Научно-практическая значимость
Возможность выявления у пациентов с хронически-рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями той или иной конкретной формы ассоциированного клинико-иммунологического синдрома позволит выявлять предикторы хронизации и осложнений заболевания, разработать современные протоколы иммунотерапии. Результаты проведенных исследований найдут применение в общетерапевтической, хирургической клинико-иммунологической практике.
6. Положения, выносимые на защиту
1. Хронически-рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания сопровождаются формированием у больных ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологии, основу которой составляют сочетанные дефекты наследственной и адаптивной ветвей иммунитета.
2. Среди синдромальных форм иммунопатологии, отличающихся между собой патогенетически и клинически, доминирует СПИВИД (65%); далее следуют ПИФАС и СПИВИДАС (12% и 13%, соответственно).
3. Форма ассоциированного с заболеванием клинико-иммунологического синдрома определяет масштаб хронизации заболевания и развитие осложнений.
4. Внесены существенные уточнения в иммунологические алгоритмы, рекомендуемые для разработки современных протоколов иммуногенодиагности-ки хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний.
7. Публикации
По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, из них: 14 в виде статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 9 в виде тезисов.
8. Апробация работы
Результаты работы были доложены на объединенной научной конференции лабораторий молекулярной иммунологии и искусственного антителогенеза ФГУ «ПИИ ФХМ Росздрава», лаборатории иммунологии Института нормальной физиологии РАМН, лаборатории клинической иммунологии и регулятор-ных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН, лаборатории медицинской генодиагностики Института молекулярной генетики РАН, кафедры клинической иммунологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедры клинической иммунологии МГМСУ Росздрава, кафедры урологии РГМУ и отделения урологии ГКБ №12 26.02.2008 г., были представлены на конференциях и симпозиумах, а также на страницах центральных отечественных и международных журналов.
9. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 201 странице, состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 78 диаграммами, 7 таблицами, 7 рисунками. Указатель литературы содержит 292 источника, в том числе 252 на иностранном языке.
10. Материалы и методы исследования
Сыворотки крови 244 больных с ИКИВП, 336 больных с ХПНФ и 108 клинически здоровых доноров получены из клиник неврологии, отделений детской хирургии, педиатрии, урологии, нейрохирургии, трансфузиологии и терапии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Российского научного центра хирур-
гии (РНЦХ) РАМН, отделения урологии ГКБ №12 г. Москвы, отделения терапии КБ №85 ФМБА России и ЦРБ г. Павлова-Посада Московской области, а также студентов медицинских ВУЗов гг. Москвы и Астрахани. В число критериальных признаков для отбора групп доноров были включены: 1.Отсутствие наследственной патологии в анамнезе, признаков инфекционной, соматической, аутоиммунной и опухолевой патологии.
2.На протяжении, как минимум 6 месяцев до момента обследования, донору не проводилось ни какого лечения. Исследование проводилось с 2001 по 2007 гг.
Клиническая характеристика больных
Больные с ИКИВП и ХПНФ распределялись по группам и нозологическим категориям согласно классификации ВОЗ и в соответствии с диагностическими критериями, изложенными в официальных публикациях.
Таблица №1 Характеристика больных с ИКИВП
п=244/100%
№ группа обследованных больных кол-во пол возраст (лет)
п/п муж. жен. 15-29 30-44 45-59
1. больные АГМ 65% 83% 27% 19% 62% 19%
2. оболочечные эмпиемы 24% 60% 40% 13% 57% 30%
3. менингоэнцефалиты 11% 53% 47% 15% 61% 23%
этиопатогенетические причины и факторы
1. оториногенная инфекция 38% 57% 43% 45% 34% 21%
2. посттравматические факторы 31% 66% 34% 31% 63% 5%
3. метастатические факторы 13% 50% 50% 31% 31% 37%
4. криптогенные факторы 17% 76% 24% 52% 4% 43%
Таблица №2 Характеристика больных ХПНФ
п=336/100%
№ п/п условия возникновения ХПНФ кол-во больных пол возраст (лет)
муж. жен. 15-26 27-45 46-57
1. следствие ОПНФ 81% 34% 66% 23% 46% 19%
2. гематогенный путь 7% 41% 59% 25% 66% 8%
3. уриногенный путь 12% 35% 65% 35% 40% 25%
характер течения воспалительного процесса
1. быстропрог-рессирующий 28% 51% 49% 36% . 59% 6%
2. рецидивирующий 45% 34% 74% 31% 50% 18%
3. латентный 27% 42% 58% 31% 42% 4%
активность воспалительного процесса
1. активная фаза 44% 47% 53% 28% 60% 10%
2. латентная фаза 31% 44% 56% 32% 40% 27%
3. фаза ремиссии 25% 50% 50% 31% 38% 31%
Больные с признаками иммунопатологии составили 85%, без признаков иммунопатологии 15% (ИКИВП и ХПНФ).
Сывороточную концентрацию острофазовых белков - С-реактивного белка (ЦРБ) и гаптоглобина, сывороточную концентрацию антител к микроорга-
низмам, а также антиорганных и антитканевых аутоАТ к основному белку миелина (ОБМ), белку олигодендроцитов миелина (MOG), миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG), белку Тамма-Хорсфалла и молекуле В7-Н1 (анти-В7-Н1) как биоиндикаторам аутоиммунного воспаления - определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) [Tamura H., 2003]. Концентрации IgG, IgM и IgA в сыворотках крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини [Mancini G., 1965].
Исследование ЦИК в периферической крови проводили с использованием двух концентраций (3,5% и 4%) ПЭГ-6000 на лазерном нефелометре "ЛАНБИ-04" (НПП "Мобель Лтд") при длине волны 810 нм. [Herreman G.,1978].
Общую активность комплемента и его отдельных компонентов С1-С5, С9 и фактора Р определяли методом ИФА или методом гемолитического титрования [Hartmann H., 1993; Soares N.M.,2001; Roos A.,2003].
Состояние фагоцитарной функции анализировали путем подсчета в крови CD11+- и СБ14+-клеток, методом определения поглощения бактерий грануло-цитами и моноцитами на проточном цитометре на основании результатов оценки адгезивной способности нейтрофилов, в реакции люминол-зависимой хеми-люминесценции (РЛЗХЛ), а также с использованием тестов на поглотительную и переваривающую способности клеток нейтрофильного ряда [Hampton M.B.,1999; Walenkamp A.M., 2000].
Для оценки уровня естественной цитотоксичности (ЕЦТ) и состояния функции NK-клеток использовали процедуру подсчета в крови численности субпопуляций клеток, экспрессирующих фенотипические маркеры CD2+, CD16+, CD56+ CD57+ и CD158+, а также методику анализа активности NK-клеток в стандартном 3Н-уридиновом цитотоксическом тесте (против клеток-мишеней линии К562).
Исследование субпопуляционного состава клеток периферической крови проводили путем иммунофенотипирования клеток CDlc+, CDld+, CD3+, CD3+HLA-DR+, CD4+CD25+, CD4+HLA-DR+, CD5+, CD7+, CD8+, CD8+CD25+, CD8+HLA-DR+, CDllb+, CDllc+, CD14+, CD16+, CD19+, CD20+, CD21+, CD22+,
CD25+, CD27+, CD28+, HLA-DR, CD38+, CD45+, CD45R0+, CD45RA+, CD56+, CD69+, CD80+, CD83+, CD86+, CD95+, CD158a+, CD158b+ и CD163+ на проточных цитометрах моделей FACS Calibur™ и FC500 фирм Beckton-Dickinson и Beckman-Coulter (США), а также Cyan фирмы Dako Cytomation (Бельгия).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакетов прикладных программ Excel (Microsoft, 2003), STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., 2001) путём вычисления двух выборочного t-теста с разными дисперсиями при сравнении двух групп и подгрупп при параметрическом распределении полученных данных. При сравнении более чем двух групп проводили дисперсионный анализ. Полученные результаты выражались в форме: среднее арифметическое (М) ± ее ошибка (т). Значения р<0,05 принимали как статистически значимый уровень.
11. Результаты исследования
Проводилось изучение параметров иммунологической реактивности у больных с различными клиническими формами и вариантами течения ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной (синдромальной) иммунопатологией. Характер иммунологических нарушений заметно отличается у больных с различными формами ассоциированной с основным заболеванием иммунопатологии, однако, характер этих отличий в целом находится вне зависимости от нозологической категории (ИКИВП или ХПНФ).
Основные категории иммунологических (лабораторных) сдвигов, составляющих патогенетический фундамент для каждого из описываемых синдромов в отдельности.
Сдвиги кластерных групп при различных формах клинико-иммунологического синдрома у больных ХПНФ и ИКИВП
Наиболее общим признаком хронизации с формированием картины вторичной иммунопатологии (независимо от ее формы) является факт появления и нарастания в крови традиционных маркеров воспаления (например, ЦРБ и гап-тоглобина), содержание которых достигает своего максимума у больных с ПИ-ФАС и снижается по направлению от СПИВИДАС к СПИВИД.
Вторым признаком общего плана для всех форм иммунопатологии является наличие сдвигов в составе наследственной ветви иммунитета. Для СПИВИД характерным является угнетение механизмов наследственного иммунитета, то для ПИФАС и СПИВИДАС доминирующим служит формирование диспропорций в отдельных звеньях наследственной ветви иммунитета и/или дефицит конкретных факторов (и/или компонентов). При ПИФАС и СПИВИДАС, например, наблюдаются резкие всплески С5- и С5а-компонентов системы комплемента на фоне либо относительной стабильности большинства остальных компонентов (при ПИФАС), либо и выраженных диспропорций в составе этого большинства (при СПИВИДАС).
Сходная картина отмечена для механизмов фагоцитоза и цитотоксичности, оба из которых заметно угнетены при СПИВИД, тогда как для ПИФАС и
СПИВИДАС с учетом незначительных отличий характерным является сочетание стабильности в одних и диспропорций в составе других компонентов двух систем.
Для ДК, как весьма значимого звена наследственной ветви иммунитета, при СПИВИД удельный вес этого звена снижен, при СПИВИДАС и ПИФАС роль ДК приобретает крайне существенное значение.
Среди иммунологических нарушений в составе адаптивной ветви иммунитета имеют место сдвиги в составе Т- клеточного звена. Для СПИВИД характерным является угнетение функций Т-клеточного звена иммунитета в целом в сочетании с формированием диспропорций в ряде иммунорегуляторных звеньев и росте интенсивности апоптоза Т-лимфоцитов, то для ПИФАС и СПИВИДАС важнейшим признаком является факт активации Т- клеточного звена, выраженной - для ПИФАС и ограниченной - для СПИВИДАС.
Угнетение гуморальных механизмов иммунитета при СПИВИД, затрагивающего как количественные, так и функциональные параметры звена, и активация гуморального звена иммунитета - ярко выраженной (затрагивающего как количественные, так и функциональные параметры звена) - у больных с ПИФАС и функциональной (затрагивающего, в основном, функциональные параметры звена) - у больных со СПИВИДАС.
Диспропорции в составе цитокинового спектра. При СПИВИД характерным является снижение большинства провоспалительных цитокинов, тогда как для ПИФАС - доминация последних, а при СПИВИДАС формирование выраженных диспропорций в составе такого спектра.
Результаты исследования серологической картины крови.
В этой части работы скрининг в сыворотках антимикробных АТ (в целях непрямой детекции патогена при развитии инфекционного процесса) проводился по трем категориям: антибактериальные АТ, АТ против внутриклеточных паразитов и антивирусные АТ. Идентификация антиорганных и антитканевых аутоАТ (для оценки масштаба аутоиммунной агрессии), а также сывороточных
маркеров аутоиммунного воспаления. В качестве биологических образцов использовали сыворотки крови, полученные от больных с ХПНФ и ИКИВП.
При изолированных формах СПЙВИД преобладали антибактериальные АТ (более 82%), у больных с ХПНФ (100%) и (90%) у больных с ИКИВП. Более того, в 10% случаев (у 8% и 10% больных с ХПНФ и ИКИВП) отмечен феномен би-серопозитивности по антибактериальным АТ, а в 3% - феномен мультисе-ропозитивности. Преобладали анти-Е.со1., анти-Б^аиг. и анти-К1.рпеит. АТ (27%, 22% и 8%). В противоположность антибактериальным АТ число серопо-зитивных случаев по антипаразитарным и антивирусным АТ не превышало 6%. Не выявлено феноменов би- и мультисеропозитвности. Преобладали анти-Мус.Ьот. АТ (45%), анти-иг.иг. АТ (22%), минимальная встречаемость анти-Chl.tr. и Мус.рпеиш. АТ (11%), анти-Т^п. АТ в этой группе пациентов нет. Среди антивирусных АТ при изолированных формах СПИВИД в целом преобладали противогерпетические АТ: анти-СМУ (44%) и анти-Н8У1 (44%) АТ. Заметно меньше анти-ЕВУ АТ (11%). Частота встречаемости антивирусных АТ не зависит от формы первичной нозологии. Иных антивирусных АТ среди больных со СПИВИД нет.
Спектр сывороточных АТ к бактериальным патогенам
анти 5й\рус^епез
анти М.те1щ*йк№ анти йгг.рпешгюшае
анти о!уйсш
анти С.аЬк ги Згглтп^апй
анти Е. :и 31.ерк3ептас1в
Здоровые доноры .--СПИВИД
- - ПИФАС -СПИВИДАС
анти H.ini!
При изолированных формах ПИФАС, в отличие от СПИВИД, высокой распространенностью (60-70%) отличались все три категории антиинфекционных АТ. Преобладали (как и при СПИВИД) антибактериальные АТ (100%), до
Спектр сывороточных АТ к внутриклеточным паразитам и вирусным патогенам
анти СЫ.й-ас1юта1Б
минировали анти-Е.со1 АТ (73%), реже анти-Е.Гаес. (13%), анти-Б^.Ьаеш. (7%) и 81.ер1с1. (7%) АТ. Антивирусные и антипаразитарные АТ при ПИФАС соста-вили(87% и 67%).У больных с ХПНФ и ИКИВП антибактериальные и антивирусные АТ встречались примерно с одинаковой частотой, тогда как антипаразитарные АТ, достигая при ХПНФ (70%), у больных с ИКИВП практически не выявлялись. При изолированных формах ПИФАС, в отличие от СПИВИД, преобладали анти-СЫЛг. АТ (33%), анти-Мус.Ьогп. АТ (20%), анти-иг.иг. АТ (13%); анти-Тох^п. АТ и анти-Мус.рпеиш. АТ не обнаруживались. У больных с ХПНФ преобладали анти-СЫЛг. АТ (33%), анти-Мус.Ьот АТ (21%) и анти-иг.иг. АТ (14%). Для ИКИВП абсолютное доминирование апти-М.теп. и анти-Ю.рпеит. АТ (100%); иные виды антибактериальных АТ не выявлены.
Среди антивирусных АТ при ПИФАС как и при СПИВИД преобладали противогерпетические АТ, а именно, анти-ШУ! (43%) и анти-СМУ (40%) это
больные ХПНФ; анти-ЕВУ АТ (7%), анти-ЯУ АТ (3%). В то же время в отличие от СПИВИД анти-1пП. (30%) и анти-СУВЗ (30%). Среди пациентов с ПИ-ФАС и ИКИВП характерно наличие: анти-1пА. (50%), анти-СУВЗ (50%) и анти-IIV (50%) АТ, что заметно отличало ПИФАС и СПИВИД с одной стороны, так ХПНФ и ИКИВП в пределах ПИФАС.
Для антипаразитарных АТ отсутствовали случаи не только мульти, но и би-серопозитивности, тогда как для антибактериальных и антивирусных АТ
число случаев би-серопозитивности составляло 33% и 23%, т.е. около трети. При этом у больных с ХПНФ (29% и 17%), у больных с ИКИВП (100%).
При смешанных формах иммунопатологии (СПИВИДАС) аналогично ПИФАС, но более высокая распространенность всех трех категорий антиинфекционных АТ, это характерно и для ХПНФ и для ИКИВП. При этом, в отличие от ПИФАС и СПИВИД, феномен инфекционной би- и мультисеропозитивности оказался при СПИВИДАС уникальным для всех трех категорий антиинфекционных АТ, представленным для антибактериальных, антипаразитарных и антивирусных АТ с частотой встречаемости в (би: 13%, мульти: 8%), (би: 14%, мульти: 9%) и (би: 8%, мульти: 3%), соответственно. Частота встречаемости би- и мультисеропозитивных инфекционных ассоциатов у больных ХПНФ и ИКИВП со СПИВИДАС обладает сходным градиентом: би-серопозитивные ассоциаты
доминируют (34% с би- ,19% с мульти- при ХПНФ и 60% с би-, 40% с мульти-при ИКИВП). Наличие целых наборов антиинфекционных AT у больных с ИКИВП в 2-5 раз превышает аналогичные показатели у больных с ХПНФ, что также отличает СПИВИДАС от ПИФАС и СПИВИД. При СПИВИДАС бактериальная составляющая AT представлена наиболее полно. Для антипаразитарных AT, в отличие от ПИФАС и СПИВИД, при СПИВИДАС встречались практически все тестируемые AT этой категории: анти-Chl.ur. и анти-Chl.tr. AT (3540%), AT к Мус. hominis, Мус. pneumonia и, даже, Т. gondii (12-15%). Общим звеном для смешанных и изолированных форм иммунопатологии явился факт доминации больных со СПИВИДАС противогерпетических AT: анти-HSVI (45%) и анти-CMV (40%) AT, анти-EBV AT (6%). Но, анти-EBV AT при ХПНФ отсутствовали, тогда как при ИКИВП (40%); анти-lnfl.vir.AT (60% - ИКИВП, 13%- ХПНФ), анти-RV AT (10% - ИКИВП, 0% - ХПНФ) и анти-СУВЗ AT (10% - ИКИВП, 0% - ХПНФ).
Сывороточный спектр антиорганных и антитканевых аутоАТ
Спектр сывороточных антиорганных и антитканевых ауто
AT и сывороточных маркёров аутоиммунного воспаления
Серологическое тестирование по антиорганным и антитканевым аутоАТ проводилось по специфическим категориям АТ, направленных против ор-ганоспецифических и/или тканеспецифических аутоАГ, а также сывороточных маркеров аутоиммунного воспаления, а именно: анти-ОБМ, анти-МОв, анти-
MAG и анти-NSE аутоАТ среди больных с ИКИВП; анти-THG аутоАТ среди больных с ХПНФ и анти-В7-Н1 аутоАТ при обеих формах первичной инфекционной нозологии.
При изолированных формах СПИВИД анти-В7-Н1 аутоАТ как ключевые маркеры аутоиммунного воспаления отсутствовали; а распространенность антиорганных и антитканевых аутоАТ не превысила 8%, составив у больных с ХПНФ и ИКИВП 4% и 10%. Отмечались только специфические для данной нозологической формы аутоАТ: для ХПНФ - анти-THG аутоАТ (4%); для ИКИВП - антимиелиновые и антинейрональные аутоАТ (анти-ОБМ и анти-NSE (5%), анти-MOG и анти-MAG отсутствовали). Не выявлено феномена ни би-, ни мультисеропозитивности. При изолированных и смешанных формах постинфекционной аутоиммунной патологии (ПИФАС и СПИВИДАС) серологические биоиндикаторы аутоиммунной агрессии, как правило, доминируют. У больных ИКИВП - высокоспецифичные анти-ОБМ аутоАТ (100% независимо от ПИФАС или СПИВИДАС), а также анти-MOG, анти-MAG и анти-NSE аутоАТ (90% и 100% ПИФАС и СПИВИДАС); анти-THG аутоАТ при ИКИВП не обнаруживались. У больных ХПНФ - анти-THG аутоАТ (71% и 100% ПИФАС и СПИВИДАС) как высокоспецифичный маркер аутоиммунного воспаления в почечной ткани; антимиелиновые и антинейрональные аутоАТ при ХПНФ не обнаруживались. Независимо от нозологической формы патологии, в 100% при СПИВИДАС и ПИФАС выявлены анти-В7-Н1 аутоАТ.
Ассоциативные взаимосвязи между клинической формой и/или вариантом течения основного заболевания и наличием у пациента того или иного клинико-иммунологического синдрома.
СПИВИД встречается при ХПНФ и ИКИВП с частотами 66% и 50%. Среди больных ХПНФ и ПИФАС, и СПИВИДАС как формы иммунопатологии (93% и 86%), для больных ИКИВП (7% и 14%). СПИВИД занимает лидирующее положение у больных в латентной фазе и фазе ремиссии (35% и 42%), ПИФАС и СПИВИДАС наиболее часто встречаются в фазе активного воспалительного процесса (71% и 65%).
Диаграмма №2
Пациенты с наличием иммунопатологии
- больные ХПНФГ2-" вольные ЯКЙШ1, 3 -
больные со СПИВИД, 4 - больные с ПИФАС, 5 - больные со СПИВИДАС.
Диаграмма №3
Пациенты с признаками синдрома иммунопатологии тьной
60 - — 50 ■ — !Е 40 — ъ 8. 30 -с 20 - — 10 — 62 □ 1
1 ■ |------аЗ 1- о4
Нг
12 3 4 Пациенты б
1,2-больные со СПИВИД: 1-ХПНФ,2-ИКИВП; 3,4-больные с ПИФАС: 3-ХПНФ.4-ИКИВП; 5,6-больные со СПИВИДАС: 5-ХПНФ,6-ИКИВП
Выраженной зависимостью обладает форма клинико-иммунологического синдрома у больных с ХПНФ от стадии развития в почках деструктивно-воспалительного процесса и масштабом склерозирования почечной паренхимы и хронизации заболевания в целом. В стадии I СПИВИД (52%), ПИФАС и СПИВИДАС (21% и 13%). На промежуточной стадии развития воспалительного процесса в почках ПИФАС (46%), СПИВИДАС достигает максимума на завершающей стадии (53%). У больных с диагнозом первичного пиелонефрита преобладает СПИВИД (75%), с вторичными формами пиелонефрита удельный вес СПИВИД (25%), доля ПИФАС и СПИВИДАС возрастает до(61% и 84%). В ранних сроках (до 3 месяцев) заболевания СПИВИД (до 40%). Далее рост СПИВИДАС и ПИФАС приближается к 30-60% и к 100% (у больных с ПИФАС). У больных ИКИВП с рецидивирующим, быстро- и медленно-прогрессирующим течением СПИВИД 32-36%, СПИВИДАС и ПИФАС при рецидивирующем течении основного заболевания до 80-100%, но ИКИВП с прогресси-
рующим течением заболевания (10%). Преобладают пациенты с менингоэнце-фалитами (48%).
Постинфекционный клинико-иммунологический синдром как самостоятельная терминологическая единица в клинической иммунологии.
1. СПИВИД (синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита) - постинфекционный клинико-иммунологический синдром, обусловленный вторичной недостаточностью компонентов, факторов или звеньев иммунной системы с нарушением иммунного надзора и/или иммунного ответа, характеризующийся хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями, тор-пидными к традиционной терапии.
2. ПИФАС (постинфекционный аутоиммунный синдром) - постинфекционный клинико-иммунологический синдром, спровоцированный нарушениями иммунологической толерантности со стороны мимикрирующих антигенов инфекционного возбудителя и характеризующийся иммунным ответом на мимикрирующие и (или) собственные антигены с формированием клинической картины хронического аутоиммунного воспаления, способного к самоограничению по причине принудительной элиминации из организма пациента инфекционного патогена.
3. СПИВИДАС (постинфекционный аутоиммунный синдром в сочетании с вторичным иммунодефицитом) - постинфекционный клинико-иммунологический синдром смешанного характера, включающий в себя признаки аутоиммунной агрессии и вторичной иммунологической недостаточности и отличающийся картиной выраженной иммунопатологии, осложняющей течение и способствующей хронизации инфекционного заболевания.
В основе рекомендуемой диагностической идеологии лежит сочетание двух категорий исследований:
(1) патогенетически ориентированной диагностики формы клинико-иммунологического синдрома с использованием иммунологических методов;
(2) этиотропной диагностики основного заболевания.
К клинически значимым критериям при конструировании иммунограммы следует отнести:
(1) при скрининге аномалий наследственной ветви - выборочные показатели фагоцитоза и естественной цитотоксичности, системы ДК и АПК, а также, в отдельных случаях, компонентов комплемента;
(2) при скрининге аномалий адаптивной ветви - выборочные показатели эффекторного и регуляторного звеньев иммунитета с серотипированием картины крови на антиорганные, антитканевые аутоантитела.
В ходе этиотропной диагностики необходимо определить:
(1) спектр и локализацию микробных генофондов, применяя для этой цели культуральные методы, методы блот-гибридизации и ПЦР;
(2) серологический профиль антимикробных антител, исследуемый с помощью методов ИФА.
Выводы
1. Развитие хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалитель-ных заболеваний сопровождается формированием у больных одной из форм клини-ко-иммунологических синдромов - СПИВИД (65% случаев), ПИФАС (12% случаев) и СПИВИДАС (13% случаев).
2. Формирование синдромов обусловлено сочетанными нарушениями в составе наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, определяющих масштаб хронизации заболевания и риски развития осложнений.
3. Выявленные нарушения в составе обеих ветвей иммунитета существенно отличаются между СПИВИД, ПИФАС и СПИВИДАС своей внутренней архитектоникой:
(а) в патогенезе СПИВИД изначально преобладают дефекты наследственной ветви иммунитета с развитием на более поздних стадиях заболевания вторичных нарушений в составе адаптивной ветви;
(б) в патогенезе ПИФАС доминирует картина аутоагрессии, спровоцированная неадекватной кооперацией между обеими ветвями иммунитета с развитием в дальнейшем гиперфункции адаптивной ветви;
(в) для патогенеза СПИВИДАС характерной особенностью является паритетный вклад аномалий в составе обеих ветвей иммунитета, степень выраженности которых усиливается по мере прогрессирования заболевания.
4. На ранних стадиях хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний определяющим патогенетическим фактором (фактором-индуктором) являются аномалии наследственной ветви иммунитета, тогда как хронизацию заболевания определяет патология адаптивной ветви.
5. Установлена ассоциативная зависимость между этиологической значимостью выявленных у пациентов антимикробных АТ и формированием того или иного клинико-иммунологического синдрома.
6. Внесены существенные уточнения в иммунологические алгоритмы, рекомендуемые для разработки современных протоколов иммуногенодиагности-ки хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний.
Практические рекомендации
Результаты исследований найдут применение в общетерапевтической, хирургической клинико-иммунологической практике, в клинике инфекционных болезней как современный подход к диагностике, лечению и прогнозированию хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Бурдакова Ю.А., Винницкий Л.И., Литвинов В.А., Машков А.Е., Сунцова И.Г., Черепахина Н.Е., Шайхаев Г.О. ПЦР-диагностика в детской хирургической практике// Аллергология и иммунология, 2004, 5, 1, С. 162;
2. Литвинов В.А., Бурдакова Ю.А., Черепахина Н.Е., Шайхаев Г.О. Роль ПЦР в диагностике инфекций мочеполовой системы у детей // Аллергология и иммунология, 2004, 5, 1, С. 155-156;
3. Москалец О.В., Черепахина Н.Е., Бурдакова Ю.А., Сунцова И.Г., Шумский В.И., Шайхаев Г.О., Элбейк Т., Беринджер С., Петраускене О. Современные методы иммуно- и генодиагностики в клинической практике // Терапевтический архив, 2004, 76, 4, С. 78-83;
4. Литвинов В.А., Бурдакова Ю.А., Пронина O.A., Матушевский И.А., Черепахина Н.Е., Соболевский A.C. Современные программы бактериальной и иммуноге-нетической диагностики в уронефрологической практике // Тезисы докладов 5-й Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика инфекционных болезней" (сборник трудов), Москва, 2004,1,1,С. 81;
5. Литвинов В.А., И.А. Матушевский, A.C. Соболевский, Черепахина Н.Е.. Имму-ногенодиагностика в урологической практике и ее клиническая значи-мость//Тезисы 5-й Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика инфекционных болезней"(сборник трудов), Москва, 2004,1,1,С.82-83;
6. Бурдакова Ю.А., Черепахина Н.Е., Сунцова И.Г., Шайхаев Г.О. Генодиагностические технологии и их место в практике пульмонолога// Тезисы 5-й Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика инфекционных болезней" (сборник трудов), Москва, 2004, 2, 5, С. 10-11;
7. Ананьева И.И., Малкаров М.С., Корсакова H.A., Качков И.А., Гнучев Н.В., Дорофеев А.Е., Пинегин Б.В., Черепахина Н.Е., Балканов A.C. Анализ факторов, способствующих прогрессированию глиобластомы у больных опухолево-ассоциированным аутоиммунным синдромом в сочетании с вторичным иммунодефицитом // Аллергология и иммунология, 2006, 7, 3, С. 361-362;
8. З.С. Шогенов, П.В. Карпов, О.Ю. Введенская, И.А. Ананьева, В.А. Литвинов, Н.Е. Черепахина, А.Н. Хитров, C.B. Сучков, Л.В. Кузякина. Иммуногено-диагностика и синдром постинфекционного иммунодефицита в практике лечащего врача // Клиническая лабораторная диагностика, 2006, №11, С. 36-43;
9. A.B. Косталевская, С.Ю. Алентьева, А.Е. Дорофеев, T.Elbeik, П.В. Карпов, Б.В. Пинегин, Н.Е. Черепахина, Н.В. Гнучев, Д.Д. Петрунин, М.А. Пальцев, C.B. Сучков. Характер ассоциативных взаимосвязей между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета при базально-клеточном раке кожи // Молекулярная медицина, 2007, 2, С. 51-56;
10. Е.Б. Мазо, |В.А. Литвинов), Н.Е. Черепахина, Т. Элбейк, H.A. Мухин, М.А. Пальцев, Сучков C.B. Хронический пиелонефрит: особенности иммунопатоге-неза и их клинико-диагностическая значимость // Терапевтический архив, 2007, 79, 1,С. 85-89;
11. В.А. Литвинов, Н.Е. Черепахина, Б.Т. Величковский, Л.И. Винницкий, C.B. Сучков. Хронический пиелонефрит: особенности иммунопатогенеза и принципы клинической иммуногенодиагностики // Врач, 2008, 1, С. 12-17;
12. Н.Е.Черепахина, З.С.Шогенов, Качков H.A., Винницкий Л.И., Сучков C.B. Клинико-иммунологический синдром как фактор, определяющий характер течения инфекционно-воспалительного заболевания и степень его хронизации // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» Москва 2008, С. 337;
13. Н.Е.Черепахина, Винницкий Л.И., Сучков C.B. Клинико-иммунологический синдром и его влияние на характер течения инфекционно-воспалительного заболевания // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» Москва 2008, С.338-339;
14. Н.Е.Черепахина, Качков И.А, Сучков C.B. К оценке особенностей иммунологической реактивности у больных ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной иммунопатологией // Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» Москва 2008,С.340;
15. Н.Е. Черепахина, К.А. Ахмедилова, T. Elbeik, S. Beringer, C.B. Сучков Хронический инфекционно-воспалительный процесс и ассоциированная форма иммунопатологии //Аллергология и иммунология 2008, 9, 3, с 261;
16. Н.Е. Черепахина, T. Elbeik, S. Beringer, C.B. Сучков Наследственная и адаптивная ветви иммунитета как основа для разработки клинической иммуногенодиагностики и иммуногенотерапии //Аллергология и иммунология 2008 9, 3, с 261;
17. Н.Е. Черепахина, T. Elbeik, S. Beringer, C.B. Сучков Алгоритм оценки иммунного статуса при формировании клинико-иммунологического синдрома // Аллергология и иммунология 2008, 9, 3, с 261-262;
18. Н.Е. Черепахина, L. Metelitsa, E.Matsuura, Y.Shoenfeld, С.В.Сучков Особенности наследственной, адаптивной ветвей иммунитета в формировании клинико-иммунологического синдрома больных хронически-рецидивирующими заболеваниями // Российский иммунологический журнал 2008, 2(11),2-3,с239-240;
19. Н.Е. Черепахина, Д.В. Шабанов, E.Matsuura, Y.Shoenfeld, С.В.Сучков Роль клинико-иммунологического синдрома в патогенезе хронического пиелонефрита // Российский иммунологический журнал 2008, 2(11), 2-3, с 240;
20. Н.Е. Черепахина, T. Elbeik, E.Matsuura, С.В.Сучков Клинико-иммунологический синдром и характер течения инфекционно-воспалительного заболевания // Российский иммунологический журнал 2008, 2(11), 2-3, с 240;
21. Н.Е. Черепахина, E.Matsuura, С.В.Сучков Клинико-иммунологический синдром основа разработки современного протокола иммуногеномониторинга при ИКИВП // Материалы 2-й Московской конференции «Иммунофизиология естественный иммунитет в норме и патологии» (сборник трудов) 2008, с 211-212;
22. Н.Е. Черепахина, T. Elbeik, Третьяк Е.Б., C.B. Сучков Хронический инфекционный процесс и ассоциированная иммунопатология: особенности взаимоотношений // Материалы 2-й Московской конференции «Иммунофизиология естественный иммунитет в норме и патологии» (сборник трудов) 2008, с 211-216;
23. Н.Е, Черепахина, T. Elbeik, Третьяк Е.Б., C.B. Сучков Роль и место патологии адаптивной ветви иммунитета в хронизации инфекционного заболевания и формировании ассоциированной формы иммунопатологии // Материалы 2-й Московской конференции «Иммунофизиология естественный иммунитет в норме и патологии» (сборник трудов) 2008, с 216-219.
Заказ № 42-а/01/2009 Подписано в печать 19.01.2009 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,5
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Черепахина, Наталья Евгеньевна :: 2009 :: Москва
Перечень условных обозначений Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Современная модель патогенеза хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы.
1.2. Особенности иммунопатогенеза у больных с локальными хроническими заболеваниями инфекционной природы: инфекционно-воспалительные процессы (ИКИВП) и хронический пиелонефрит (ХПНФ) как клинические модели синдрома постинфекционного вторичного иммунодефицита (СПИВИД), постинфекционного аутоиммунного синдрома (ПИФАС) и постинфекционного аутоиммунного синдрома в сочетании с вторичным иммунодефицитом (СПИВИДАС).
1.3. Арсенал методов лабораторной диагностики. Методы этиотропной диагностики возбудителя. Методы патогенетически обоснованной диагностики клинико-иммунологического синдрома при инфекционной патологии.
1.4. Перспективы развития - это формирование принципиально новых конфигураций методов клинической иммуногенодиагностики и иммунобиотех-нологии, создание адекватных конфигураций целевых тест-пакетов для широкой практики в самых различных сферах клинической медицины.
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы, характеристика больных и клинических образцов
2.1.1. Биологические образцы
2.1.2. Клиническая характеристика больных
2.2. Методы клинико-иммунологического, микробиологического и моле-кулярно-биологического исследования
2.2.1. Определение сывороточной концентрации острофазовых белков
2.2.2. Определение сывороточной концентрации антимикробных и иных аутоантител
2.2.3. Определение титров сывороточных иммуноглобулинов
2.2.4. Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в периферической крови
2.2.5. Определение общей активности комплемента и его отдельных компонентов в периферической крови
2.2.6. Оценка состояния фагоцитарной функции i
2.2.7. Оценка уровня естественной цитотоксичности (ЕЦТ) и состояния функции естественных клеток-киллеров (NK-клеток)
2.2.8. Исследование субпопуляционного состава клеток периферической крови
2.2.9. Функциональные иммунологические тесты in vitro
2.2.10. Методы микробиологического исследования и ПЦР-диагностики
2.2.11. Методы статистической обработки результатов исследований
Глава III. Результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов
3.1. Результаты исследования параметров иммунологической реактивности у больных с различными клиническими формами и вариантами течения ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной (синдромальной) иммунопатологией.
3.1.1. Особенности иммунного статуса у больных с ХПНФ и ИКИВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.3.2. Результаты исследования серологической картины крови у больных с различными клиническими формами и вариантами течения ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией.
3.2.1. Особенности сывороточного спектра антиинфекционных аутоАТ у больных с ХПНФ и ИКИВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.
3.2.2. Особенности сывороточного спектра антиорганных и антитканевых аутоАТ у больных с ХПНФ и ИКИВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.
3.3. Результаты исследования характера корреляционной зависимости между клиническими особенностями течения хронического инфекционно-воспалительного заболевания и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией.
3.3.1. Используемые в работе классификации основных нозологических категорий инфекционно-воспалительной патологии, адекватные задачам изучения корреляционной зависимости между клиническими особенностями течения ХПНФ и ИКИВП с одной стороны и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией, с другой.
3.3.2. Результаты исследования частоты встречаемости того или иного клинико-иммунологического синдрома среди больных с ХПНФ и ИКИВП.
3.3.3. Клинико-иммунологическйй синдром как фактор, определяющий характер течения инфекционно-воспалительного заболевания и степень его хронизации.
4.1. Хронический инфекционный процесс и ассоциированная (синдро-мальная) иммунопатология: особенности взаимоотношений
4.2. Магистральные пути формирования нарушений в системе иммунного гомеостаза при хронизации инфекционного прогрессирования инфекционного заболевания
Выводы Литература
Перечень условных обозначений
АГ - антиген
АГМ - абсцесс головного мозга AT- антитело
ВИД - вторичный иммунодефицит
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ГЭБ - гемато-энцефалический барьер
ДК - дендритные клетки
ИФА - иммунноферментный анализ
ИФН — интерфероны
ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС - центральная нервная система
НРБ - С- реактивный белок
ИЛ - интерлейкин
ЛПС - липополисахариды
ПЦР- полимеразная-цепная реакция
РИФ — реакция иммунофлюоресценции
ФНО — фактор некроза опухолей
ЧМТ - черепно-мозговая травма
NK - естественные киллеры
ИКИВП - интракраниальный инфекционно-воспалительный процесс ХПНФ - хронический пиелонефрит
СПИВИД - синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита ПИФАС - постинфекционный аутоиммунный синдром СПИВИДАС - аутоиммунный синдром в сочетании с постинфекционным вторичным иммунодефицитом
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Черепахина, Наталья Евгеньевна, автореферат
Хронически-рецидивирующие инфекционные заболевания относятся к весьма распространенной патологии, нанося значительный ущерб не только человеку, но и экономике. Несмотря на развитие диагностической инфраструктуры и внедрение новых антимикробных препаратов, специалисты отмечают низкую эффективность антимикробной монотерапии: менее, чем в половине случаев удается добиться весьма непродолжительной ремиссии [22, 16, 182]. Неудовлетворительные результаты, сопровождающиеся хронизацией заболевания, являются следствием наличия у пациентов персистирующей инфекции и ассоциированного с заболеванием постинфекционного вторичного иммунодефицита (ПИВИД), определяющих клиническую картину заболевания (рис. 1,2). хронические вялотекущие, рецидивирующие, " трудна поддающиеся адекватному этиотропному лечению и нфекц ион новое палите л ьные процессы.
L." 1 глаз
Рис. 1. Основные проявления постинфекционного вторичного иммунодефицита (ПИВИД)
Примечание: ПИВИД - постинфекционный вторичный иммунодефицит; ЦНС -центральная нервная система
Л'.ш ничёекие критерии
• н&шчне причинного фактора , вьиывшшнш о III IBM. I
• laiuVKiiOfi Н.Ш хронический иоетинисльнын процесс*6f^>i«ocii№>bnu к ЛОкя.шшипи, с частыми решиивамн
• акгявицня >еловнп-патоге(1ж»н фторы, .ш/ю/н-ннфекпня, Ькю ннфскнношшги шншдн тел» в .шмямлке болоиш, помечен но в процесс лр>| н\ оргянпц
• ycivii'iHK^ctb к4 inn im.iK'it'ptM ii.iioM tcpsiniiu
Критерии структурном иммунодефицита
1I.L ПГШС" KlirHlfHCCKHX II|i 1Г111Лк"'»Н
СШВКИВС ООЙНЯТГЛ^В, Мфаь-Пфи |>11>ШН» (.ОДсрЖКИЦС II ф>НКШ11|> .|1!1>фоШ| 1KB II |!\ ^бпппу.кишй. НССПМШфнЧМ.'КИХ флК|1>|)||К М1ШГТЫ ниже ф>1ШииЛНЧ1-<.'К1и IHH'ltHllil шигииг'шча-ки шнчычьш является екюкефю 2-J иокамГсДеЛ ,ия клип in ihviih
1}|1|юП ClICTrtlU НЛП ЧЧЛ1|МШИ[1,'П;шт.К' |Вф> ill 1.К11Я
Критерии функционального иммунодефицита |и| ь^И'Ничсскн* (цтшакпи .Иб01шти)1цы1' ааинатмш, .чярпкк'рмпшшие одсрЖяЬш^ ц функцию 1-и В-ЛКМфО-шггою, иипоцитоиЛгакрифахм). н нч cyQiXilivjiaitiifl. других нссш-нифичгекнх фнкшрмв uimiuvi н liptpti фц толотчгеии зикчеиий
Рис. 2. Клинико-иммунологические критерии ПИВИД
Примечание: ПИВИД - постинфекционный вторичный иммунодефицит
При наличии персистирующего очага инфекции любое неблагоприятное воздействие (респираторные заболевания, аллергия и др.), в особенности, на фоне патологии иммунной функции может провоцировать запуск механизмов, формирующих постинфекционные осложнения, в том числе, механизмов антигенной мимикрии, определяющих условия индукции и развития на фоне СПИВИД постинфекционного аутоиммунного синдрома (ПИФАС), описанного нами ранее [30,149].
Прогрессирование и прогноз таких осложнений определяется сочетанием имеющейся у больного иммунопатологии, степени вирулентности микробных возбудителей и, что особенно важно, наличия у последних т.н. мимикрирующих антигенных свойств [29,30,149]. Поэтому вполне естественно, что для хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы характерна картина ассоциированной иммунопатологии, отражающая формирование клинико-иммунологического синдрома, к разновидностям которых следует отнести, в частности, СПИВИД и ПИФАС.
Имеющаяся в отношении дифференциальной диагностики вышеуказанных синдромов и ассоциированной с синдромами вторичной синдро-мальной патологии доказательная база весьма противоречива. А хаотично применяемые в клинической практике отдельные иммунологические и мо-лекулярно-диагностические тесты не позволяют грамотно оценить место СПИВИД и/или ПИФАС в ходе лечения больных с хроническими и хро-нически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями и использовать полученную информацию для разработки высокоэффективных программ диагностики и лечения.
Сложившаяся на практике ситуация ставит разработку процедуры иммунологического мониторинга и системы иммунологических критериев эффективности лечения вышеуказанной патологии в ряд актуальных проблем клинической иммунологии и медицины в целом. Поэтому дальнейшие исследования в этом направлении с использованием клинических моделей хронической инфекционной патологии представляются важными и перспективными.
Среди широкого спектра инфекционных заболеваний, подверженных рискам хронизации, особое место занимают инфекции с локализацией в пределах конкретного органа или ткани. К такой патологии следует отнести: (а) интракраниальные инфекционно-воспалительные процессы (ИКИВП), (б) инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты, уретриты, простатиты и др.), (в) респираторные заболевания инфекционной природы (хронические пневмонии, бронхиты и др.), (г) инфекционно-воспалительные заболевания сердца (миокардиты и эндокардиты) и др. В развитии и хронизации вышеуказанной патологии значительное место занимают взаимоотношения между внедрившимся патогеном и механизмами проти-воинфекционного иммунитета - именно последствия таких взаимоотноше-ниий и определяют клиническую картину заболевания [47, 60, 67, 68, 145, 167, 182, 234, 254].
К сожалению, исследования иммунного статуса таких пациентов проводились, в основном, фрагментарно. Не удалось, например, найти в литературе конкретных результатов, в которых сопоставлялись бы особенности микробного пейзажа, характерного для данного хронического инфекционного заболевания, с картиной конкретных иммунологических сдвигов [133, 215, 228, 233]. Более того, в силу своей новизны, результаты иммунологических и молекулярно-биологических исследований в этой области и имеющиеся в передовых сферах биомедицины инновационные решения в целом не получили должной патогенетической и клинической оценки и, соответственно не нашли отражения в тактике лечения и реабилитации таких больных. Все это явилось существенным препятствием на пути к созданию современной процедуры иммуногеномониторинга при ведении пациентов с хроническими и хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями.
Цель диссертационной работы
Целью диссертационной работы явилось изучение ключевых особенностей иммунопатологии у больных с хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями (ИКИВП и ХПНФ), сопровождаемых развитием клинико-иммунологического синдрома, и разработкой современного протокола клинической иммуногенодиагностики. Задачи диссертационной работы
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетически значимых для дифференциальной диагностики клинико-иммунологических синдромов параметров наследственной ветви иммунитета у больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ и формой ассоциированного с основным заболеванием клинико-иммунологического синдрома, а именно: а) оценку состояния фагоцитарной и цитотоксической функции; б) анализ активности комплемента; в) оценку фактора адекватности субпопуляционного состава клеток макрофагально-моноцитарной линии дифференцировки и дендритных клеток (ДК) крови для осуществления поднадзорных им иммунных функций.
2. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетически значимых для дифференциальной диагностики клинико-иммунологических синдромов параметров адаптивной ветви иммунитета у больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ и формой ассоциированного с основным заболеванием клинико-иммунологического синдрома: а) оценку фактора адекватности субпопуляционного состава лимфо-идных клеток крови (Т- и В-лимфоцитов) для осуществления ими иммуно-эффекторных и иммунорегуляторных функций; б) анализ функциональной (пролиферативной) активности Т- и В-лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами; в) оценку секреции индивидуальных цитокинов, значимых для формирования соотношения Thl/Th2 клеток); г) оценку интенсивности апоптоза Т-лимфоцитов периферической крови; д) анализ уровня секреции сывороточных иммуноглобулинов, а также профиля антиорганных и антитканевых аутоантител как биоиндикаторов и маркеров аутоиммунной агрессии.
3. Установить в периферической крови наличие этиологически значимых для заболевания антимикробных AT и выявить ассоциативную зависимость между титрами таких AT и формированием у пациентов с ИКИВП и ХПНФ того или иного клинико-иммунологического синдрома.
4. Доказать и проиллюстрировать на примере ИКИВП и ХПНФ формирование у пациентов с хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями конкретного клинико-иммунологического синдрома (СПИВИД, ПИФАС или СПИВИДАС), отличающихся между собой патогенетически и клинически.
5. Провести сравнительное изучение клинико-ассоциативных взаимосвязей между клиническими особенностями течения ИКИВП и ХПНФ и формой ассоциированного с заболеванием клинико-иммунологического синдрома.
Заключение диссертационного исследования на тему "Современная концепция иммунопатогенеза хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы как фундамент для разработки современного протокола иммуногенодиагностики"
Выводы
1. Развитие хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний сопровождается формированием у больных одной из форм описанных нами клинико-иммунологических синдромов - СПИВИД (65% случаев), ПИФАС (12% случаев) и СПИВИДАС (13% случаев).
2. Формирование синдромов обусловлено сочетанными нарушениями в составе наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, определяющих масштаб хронизации заболевания и риски развития осложнений.
3. Выявленные нарушения в составе обеих ветвей иммунитета существенно отличаются между СПИВИД, ПИФАС и СПИВИДАС своей внутренней архитектоникой: а) в патогенезе СПИВИД изначально преобладают дефекты наследственной ветви иммунитета с развитием на более поздних стадиях заболевания вторичных нарушений в составе адаптивной ветви; б) в патогенезе ПИФАС доминирует картина аутоагрессии, спровоцированная неадекватной кооперацией между обеими ветвями иммунитета с развитием в дальнейшем гиперфункции адаптивной ветви; в) для патогенеза СПИВИДАС характерной особенностью является паритетный вклад аномалий в составе обеих ветвей иммунитета, степень выраженности которых усиливается по мере прогрессирования заболевания.
4. На ранних стадиях хронически-рецидивирующих инфекционно-воспа-лительных заболеваний определяющим патогенетическим фактором (фактором-индуктором) являются аномалии наследственной ветви иммунитета, тогда как хронизацию заболевания определяет патология адаптивной ветви.
5. Установлена ассоциативная зависимость между этиологической значимостью выявленных у пациентов антимикробных AT и формированием того или иного клинико-иммунологического синдрома.
6. Внесены существенные уточнения в иммунологические алгоритмы, рекомендуемые для разработки современных протоколов иммуногенодиаг-ностики хронически-рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Черепахина, Наталья Евгеньевна
1. Азикури О. И. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при пиелонефрите. Урология и нефрология, 1985, 2, 10-11;
2. Айтпаев Б. К., Сейсембеков Т. 3. Состояние клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности и иммунологической реактивности при хроническом пиелонефрите. Тер. Арх., 1987, 8, 59-63;
3. Аль-Шукри С.К. с соавт.1996. Урология и нефрология, 3, 17-20;
4. Антонов В.П., Цинзерлинг В.А. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций, Архив патологии, 2001, 63(1), 47-51;
5. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Fas/Apo-1 антиген молекула, опосредующая апоптоз. Гематология и трансфузиология. 1995, 6, 35-38;
6. Благовещенская Н.С., Мухамеджанов Н.З. Роль иммунных механизмов в развитии внутримозговых воспалительных осложнений, BOPJI 1985, 5, 33-38;
7. Благовещенская Н.С., Мухамеджанов Н.З. Роль иммунной системы в развитии ринусогенных внутричерепных осложнений (абсцесс, арахноидит). Вопросы нейрохирургии, 1989, 4, 6-10;
8. Борисов И. А. Пиелонефрит. Нефрология, 2000, 383 399;
9. Брудастов Ю.А. и др. Свойства Staphilococcus aureus при неблагоприятном течении ожоговой инфекции. ЖМЭИ, 1994, 1, 28-32;
10. Ю.Винницкий Л.И. Диагностические возможности современных иммунных технологий в хирургической клинике. Аллергология и иммунология, 2002,3(1), 198-203;
11. Втюрин Б.В., Делекторский В.В., Ковальчук В.К. Механизмы патоген-ности бактерий при различных инфекциях. Архив патологии, 1994, 56(5), 10-15;
12. Дерюгина О.В., Чумаков Ф.И. Орбитальные и внутричерепные осложнения воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух у взрослых и детей, 2001, 116;
13. Жмуров В. А., Осколков С. А., Малишевский М. В., Сазонова Е. В., Мельников А. А. Взаимосвязь иммуногенетических маркеров с метаболическими процессами при хроническом пиелонефрите. Урология, 2000, 3,9-13;
14. Инсанов А.Б. Гуморальный и клеточный иммунитет при менингитах различной этиологии. Проблемы туберкулеза, 2000, 2, 21-23;
15. Колесников А. П., Хабаров А. С., Козлов В. А. Диагностика и дифференцированное лечение вторичных имму но дефицитов. Терапевтический Архив ,2001, 4, 73(4), 55-59;
16. Кусельман А.И., Супоня Ю.Н. Иммунореабилитация детей, больных пиелонефритом. International Journal on Immunorehabilitation, 2002, 4, 2, 228-233;
17. Кухтевич А. В., Гордовская Н. Б., Козловская Н. Л., Тареева И. Е. Пиелонефрит. Русский медицинский журнал, 1997,Т5, (23);
18. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза, 1993, 192;
19. Морозов А. В. Хроническая инфекция мочевых путей (патогенез, принципы диагностики и лечения). Русский медицинский журнал, 2001, 9 (23);
20. Пауков B.C. с соавт. Иммунология и морфология хронического воспаления. Арх. пат, 1996, 58, 1, 28-33;
21. Пауков B.C. с соавт. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1998, (125-126), 3, 244;
22. Пытель Ю.А., Золотарёв И.И. Терапия хронического необструктивного пиелонефрита. Педиатрия, 1994, 1, 20-22;
23. Решетников Е.А. Иммунобиологические факторы заживления ран. Диагностика и лечение ранений, 1984, 110-140;
24. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М. Мир, 2000, 582;
25. Румянцев А. Ш., Гончарова И.С. Этиология и патогенез пиелонефрита. Нефрология, 2000, 4(3), 40 52;
26. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. М. Медицина Здоровье, 2005;
27. Синюхин В. Н., Ковальчук JI. В., Ходырева JI. А., Чирун Н. В. Иммунологические аспекты острого пиелонефрита.Урология, 2002,1,7-11;
28. Старченко А.А. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга. В 2-х частях. С.Пб, 2001, 1, 328;
29. Фильченков А.А., Степанов Ю.М., Липкин В.М., Кушлинский Н.Е. Участие системы Fas/Fas- лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы. Аллергология и иммунология, 2002, 3(1), 24-35;
30. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы применения. Иммунология, 2000, 5, 4-7;
31. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. Иммунология, 2000, 1, 61-64;
32. Харитонова К.И., Родюкова Е.Н., Имшинецкая В.Ф. Патогенез осложненных повреждений головного мозга. М. Медицина, 1986, 164;
33. ЗЗ.Цинзерлинг В.А., Антонов П.В. Патогенетические и морфологические особенности острых воспалительных процессов в центральной нервной системе. Архив патологии, 2000, 62(6), 47-52;
34. Цымбалюк В.И., Пичур Л.П., Руденко В.А., Лисяный М.А., Гордиенко О.В. Иммунологические аспекты трансплантации эмбриональной нер-вой ткани. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko, 2001, 3, 28-30;
35. Ярилин А.А. Основы иммунологии. M. Медицина, 1999, 607;
36. Agematsu К. Memory В cells and CD27. Histol Histopathol, 2000,15(2), 573-576;
37. Alaverdi N., Shih C.C. CD27. Other names: Tp55. J Biol Regul Homeost Agents, 2000, 14(3), 237-240;
38. Alheim K., Bartfai T. The interleukin-1 system: receptors, ligands, and ICE in the brain and their involvement in the fever response. Ann N Y Acad Sci, 1998,1,840,51-58;
39. Anders H.J, Banas В., Schlondorff D. Signaling danger: toll-like receptors and their potential roles in kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(4), 854-867;
40. Andres O., Obojes K., Kim K.S., ter Meulen V., Schneider-Schaulies J. CD46- and CD150-independent endothelial cell infection with wild-type measles viruses. J Gen Virol, 2003, 84(Pt 5), 1189-1197;
41. Armant M.A., Matthew F.J. Toll-like receptors: a family of pattern-recognition receptors in mammals. Genome Biol., 2002, 3(1), 3011 3020;
42. Arscott P., Rosen E.D., Koenig R.J., Kaplan M.M., Ellis Т., Thompson N., Baker J.R .Jr. Immunoreactivity to Yersinia enterocolitica antigens in patients with autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75(1), 295-300;
43. Atkinson M.A., Bowman M.A., Campbell L., Darrow B.L., Kaufman D.L., Maclaren N.K. Cellular immunity to a determinant common to glutamate decarboxylase and coxsackie virus in insulin-dependent diabetes. J. Clin. Invest, 1994, 94(5), 2125-2212;
44. Bach J.F. Infections and autoimmunity. Rev. Med. Interne, 2005,1, 32-34;
45. Bauer J., Bradl M., Hickley W.F., Forss-Petter S., Breitschopf H., Linington C., Wekerle H., Lassmann H. T-cell apoptosis in inflammatory brain lesions: destruction of T cells does not depend on antigen recognition. Am J Pathol, 1998,153(3), 715-24;
46. Bauer J., Rauschka H., Lassmann H. Inflammation in the nervous system: the human perspective. Glia, 2001, 36(2), 235-243;
47. Becher В., Prat A., Antel J.P. Brain-immune connection: immuno-regulatory properties of CNS-resident cells. Glia, 2000, 15, 29(4), 293-304;
48. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? Nat. Immunol., 2001, 2(9), 797-801;
49. Biron C.A, Nguyen K.B, Pien G.C. Innate immune responses to LCMV infections: natural killer cells and cytokines. Curr Top Microbiol Immunol, 2002, 263, 7-27;
50. Blackwell C.C., May S.J., Brettle R.P., MacCallum C.J.,Weir D.M. Secretor state and immunoglobulin levels among women with recurrent urinary tract infections. J Clin Lab Immunol, 1987, 22(3), 133-137;
51. Blatteis C.M., Li S., Li Z., Perlik V., Feleder C. Signaling the brain in systemic inflammation: the role of complement. Front Biosci, 2004,1, 9, 915931;
52. Brown E.M. Infections in neurosurgery: using laboratory data to plan optimal treatment strategies. Drugs, 2002, 62(6), 909-913;
53. Brunda M.J. Interleukin-12. J Leukoc Biol., 1994, 55(2), 280-288;
54. Carballido J.A., Alvarez-Mon M., Olivier C. Inflammatory pathology in urology. Standardization. Actas Urol Esp, 2003, 27(3), 173-179;
55. Carson M.J., Reilly C.R., Sutcliffe J.G., Lo D. Disproportionate recruitment of CD8+ T cells into the central nervous system by professional antigen-presenting cells. Am J Pathol, 1999, 154(2), 481-494;
56. Casanova-Roman M., Sanchez-Porto A., Casanova-Bellido M. Urinary tract infection due to Staphylococcus lugdunensis in a healthy child. Scand J Infect Dis., 2004,36(2), 149-150;
57. Casanova J.L., Abel L. The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions. Nat Rev Immunol, 2004, 4(1), 55-66;
58. Castellano G., Woltman A.M., Schena F.P., Roos A., Daha M.R., van Kooten C. Dendritic cells and complement: at the с ross road of innate and adaptive immunity. Mol Immunol, 2004, 41(2-3), 133-140;
59. Cheung M.C. et al. A cryptic cause of cryptococcal meningitis, 2003, 168(4);
60. Chijioke A. Current concepts on pathogenesis of renal tuberculosis. West Afr J Med., 2001,20(2), 107-110;
61. Chromek M, Tullus K, Hertting O, Jaremko G, Khalil A, Li YH, Brauner A. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in acute pyelonephritis and renal scarring. Pediatr Res, 2003, 53(4), 698-705;
62. Cichy J., Pure E. The liberation of CD44. J Cell Biol., 2003, 9, 161(5), 839843;
63. Coker С., Poore C.A., Li X., Mobley H.L. Pathogenesis of Proteus mirabilis urinary tract infection. Microbes Infect., 2000, 2(12), 1497-1505; 4, 10, 15, 53;
64. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C., Chen K.S., Ghaheri B.A., Ghayur Т., Carson W.E., Caligiuri M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56 (bright) subset. Blood, 2001, 15, 97(10), 3146-3151;
65. Croft M. Costimulation of T cells by 0X40, 4-IBB, and CD27. Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14(3-4), 265-273;
66. Cunha В A. Central nervous system infections in the compromised host: a diagnostic approach. Infect Dis Clin Norh Am, 2001, 15(2), 567-590;
67. Czaja CA, Scholes D, Hooton TM, Stamm WE. Population-based epidemiologic analysis of acute pyelonephritis. Clin Infect Dis, 2007,1,45(3), 273280;
68. Dantzer R., Wollman E.E. Relationships between the brain and the immune system. J Soc Biol, 2003, 197(2), 81-8;
69. Dascher C.C., Brenner M.B. CD1 antigen presentation and infectious disease. Contrib Microbiol, 2003, 10, 164-182;
70. Daubener W., Hadding U. Cellular immune reactions directed against Toxoplasma gondii with special emphasis on the central nervous system. Med Microbiol Immunol (Berl), 1997, 185(4), 195-206;
71. De La Maza L.M., Peterson E.M., Fennie C.W., Czarniecki C.W. "The anti-chlamydial and anti-proliferative activities of recombinant murine interferon gamma are not dependent on tryptophan concentrations." J. Immunol, 1985, 135, 4198-4200;
72. Dietrich J.B. The adhesion molecule ICAM-1 and its regulation in relation with the blood-brain barrier. J Neuroimmunol, 2002, 128(1-2), 58-68;
73. Dorries R. The role of T-cell-mediated mechanisms in virus infections of the nervous system. Curr Top Microbiol Immunol, 2001, 253, 219-245;
74. Dorta-Contreras A.J. Reibergrams: essential element in cerebrospinal fluid immunological analysis. Rev Neurol, 1999, 16-31, 28(10), 996-998;
75. Dorta-Contreras A.J. Polyspecific response in the central nervous system. Use of antibody index. Rev Neurol, 2000, 1-15, 31(11), 1070-1073;
76. Duncan R.A., von Reyn C.F., Alliegro G.M., Toossi Z., Sugar A.M., Levitz S.M. Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia — Four Patients with Opportunistic Infections and No Evidence ofHIV Infection. N Engl J Med, 1993, 11, 328 (6), 393-398;
77. Efron P., Moldawer L.L. Sepsis and the dendritic cell. Shock, 2003, 20(5), 386-401;
78. Emonts M., Hazelzet J.A, de Groot R., Hermans P.W. Host genetic determinants of Neisseria meningitidis infections. Lancet Infect Dis, 2003, 3(9), 565577;
79. Engelhardt В., Martin-Simonet M.T., Rott L.S., Butcher E.C., Michie S.A. Adhesion molecule phenotype of T lymphocytes in inflamed CNS. J Neuro-immunol, 1998, 1, 84(1), 92-104;
80. Eskandari F., Webster J.I., Sternberg E.M. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases. Arthritis Res Ther, 2003, 5(6), 251-265;
81. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R., et al. From infection to autoimmunity. J. Autoimmun., 2001, 16(3), 175-186;
82. Falkenhagen U., Becziczka В., Gotthardt H.J., Speckin K.U., Straube E. Phagocytosis in patients with chronic pyelonephritis. Z Urol Nephrol, -1986; 79(11), 629-636;
83. Falkenhagen U., Wendt M., Hilbert R., Zingler G. Defense mechanisms of the macro-organism in bacteriuria in chronic pyelonephritis. Z Urol Nephrol, 1986, 79(11), 619-627;
84. Favaro S., Meneghel G., Rouben G., Piccoli A., Borsatti A. Peripheral lymphocyte subsets in human chronic pyelonephritis. Clin Nephrol, 1986, 26(2), 101-105;
85. Ferlazzo G., Munz C. NK cell compartments and their activation by dendritic cells. J Immunol, 2004,1,172(3), 1333-1339;
86. Fernandez C., Alvarez K., Muy L., Martinez M. Detection using molecular biology techniques of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in urogenital samples. Rev Argent Microbiol, 1998, 30(2), 53-58;
87. Feuerstein G.Z., Wang X., Barone F.C. The role of cytokines in the neuropathology of stroke and neurotrauma. Neuroimmunomodulation,1998, 5(3-4), 143-159;
88. Figdor C.G. Molecular characterization of dendritic cells operating at the interface of innate or acquired immunity. Pathol Biol (Paris), 2003, 51(2), 6163;
89. Fischer H.G., Reichmann G. Brain dendritic cells and macrophages/microglia in central nervous system inflammation. J Immunol, 2001, 15, 166(4), 27172726;
90. Frank E, Pulver M, de Tribolet N. Expression of class II major histocompatibility antigens on reactive astrocytes and endothelial cells within the gliosis surrounding metastases and abscesses. J Neuroimmunol, 1986, 12(1), 29-36;
91. Frei K., Piani D., Pfister H.W. Fontana A. Immune-mediated injury in bacterial meningitis. Int Rev Exp Pathol, 1993, 34, Pt B, 183-192;
92. Fremeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J., Mouthon L., Frid-man W.H. Investigation of the complement system in clinical practice. Ann Med Interne (Paris), 2003, 154 (8), 529-540;
93. Frendeus В., Godaly G., Hang L., Karpman D., Lundstedt A.C., Svan-borg C. Interleukin 8 receptor deficiency confers susceptibility to acute experimental pyelonephritis and may have a human counterpart. J Exp Med., 2000, 18, 192 (6), 881-890;
94. Fritz J.H., Girardin S.E. How Toll-like receptors contribute to innate immunity in mammals. J. Endotoxin. Res., 2005, 11(6), 390 394;
95. Fujinami R.S., von Herrath M.G., Christen U., Whitton J.L. Molecular mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections and autoimmune disease. Clin. Microbiol. Rev., 2006, 19(1), 80-94;
96. Gasque P.M., Fontaine and Morgan B.P. Complement expression in human brain. Biosynthesis of terminal pathway components and regulators in human glial cells and cell lines. The Journal of Immunology, 1995, 154;
97. Gbadegesin R.A., Cotton S.A., Coupes B.M., Awan A., Brenchley P.E., Webb N.J. Plasma and urinary soluble adhesion molecule expression is increased during first documented acute pyelonephritis. Arch Dis Child, 2002, 86(3), 218-221;
98. Genth E., Kaufmann S., Mierau R. Das Anti (Aminoacyl-tRNA-) Synthetase-Syndrom//Akt Rheumatol 1993,18, 113-119;
99. Ghebrehiwet В., Peerschke E.I. CClq-R (calreticulin) and gClq-R/p33: ubiquitously expressed multi-iigand binding cellular proteins involved in inflammation and infection. Mol Immunol., 2004, 41(2-3), 173-183;
100. Giasuddin A.S., Shembesh N.M., el-Bargathy S.M., Kashbur I.M., Rao
101. B.N. Levels of serum immunoglobulin G, CSF IgG and IgG index in acute bacterial meningitis. Br J Biomed Sci., 1998, 55(4), 253-257;
102. Giese M.J., Sumner H.L., Berliner J.A., Mondino B.J. Cytokine expression in a rat model of Staphylococcus aureus endophthalmitis. Invest Ophthalmol Visual Sci, 1998, 39, 2785-2790;
103. Glass W.G., Lane Т.Е. Functional expression of chemokine receptor CCR5 on CD4 (+) T cells during virus-induced central nervous system disease. J Virol, 2003, 77(1), 191-198;
104. Godaly G., Bergsten G., Hang L., Fischer H., Frendeus В., Lundstedt A.C., Samuelsson M., Samuelsson P., Svanborg C. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection. J Leukoc Biol., 2001, 69(6), 899-906;
105. Gonzalez-Amaro R., Salazar-Gonzalez J.F., Baranda L., Abud-Mendoza
106. C., Martinez-Maza O., Miramontes M., Moncada В. Natural killer cell-mediated cytotoxicity in cryptococcal meningitis. Rev Invest Ciin., 1991, 43(2), 133-138;
107. Granucci F., Zanoni I., Feau S., Capuano G., Ricciardi-Castagnoli P. The regulatory role of dendritic cells in the immune response. Int Arch Allergy Immunol, 2004, 134(3), 179-185;
108. Greenwood B.M. Corticosteroids for Acute Bacterial Meningitis. The New Engl and J. Med., 2007, 357(24), 2507-2509;
109. Griffin D.E., Ubol S., Despres P., Kimura Т., Byrnes A. Role of antibodies in controlling alphavirus infection of neurons. Curr Top Microbiol Immunol, 2001,260, 191-200;
110. Grodzicky Т., Elkon K.B. Apoptosis: A Case Where Too Much or Too Little Can Lead Autoimmunity. The mount sinal journak of medicine, 2002, 69,4, 208-219;
111. Gruber H.E. Bone and the immune system. Proc Soc Exp Biol Med., 1991, 197(3), 219-225;
112. Gruev I., Kiperova В., Mavromatis Т., Altunkova I., Bocheva S. Immunoglobulins in the serum of chronic pyelonephritis patients. Vutr Boles, 1986, 25(1), 21-28;
113. Haas D.W., McAndrew M.P., Bacterial osteomyelitis in adults: evolving considerations in diagnosis and treatment. Am J Med 1996, 101(5), 550-561;
114. Hackett S.J., Flood TJ. Selective screening for complement deficiencies in patients with meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J., 2004, 23(1), 8788;
115. Hampton M.B., Winterbourn C.C. Methods for guantifyng phagocytosis and bacterial killing by human neutrophils. J Immunol Methods. 1999, 232(1-2), 15-22;
116. Hartmann H., Lubberts В., Casaretto M., Bautsch W., Klos A., Kohl J. Rapid guantification of C3a and C5a using a combination of chromatographic and immunoassay procedures J Immunol Methodes 1993, 166(1), 35-44;
117. Herreman G., Godeau P., Cabane J., Acar J.F., Digeon M., Bach J.F. Circulating immuns complexes and infections endocarditis. Ann Med Interne (Paris), 1978, 129(6-7), 387-397;
118. Hesselgesser J., Horuk R. Chemokine and chemokine receptor expression in the central nervous system. J Neurovirol, 1999, 5, 13-26;
119. Hirano Т., et al. The role of cytokines in the neuropathology of stroke and neurotrauma. Neuroimmunomodulation, 1998, 5(3-4), 143-159;
120. Horner C., Bouchon A., Bierhaus A., Nawroth P.P., Martin E., Barden-heuer H.J., Weigand M.A. Role of the innate immune response in sepsis. Anaesthesis, 2004, 53(1), 10-28;
121. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E., Grayson M.H., Osborne D.F., Wagner Т.Н., Cobb J.P., Coopersmith C., Karl I.E. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis. J Immunol, 2002, 1,168(5), 2493-2500;
122. Huang JJ, Tseng CC. Emphysematous pyelonephritis: clinicoradiological classification, management, prognosis, and pathogenesis. Arch Intern Med. 2000, 27, 160(6), 797-805;
123. Hughes C.C.W., Male D.K., Lantos P.L. Adhesion of lymphocytes to cerebral microvascular cells: effects of interferon-gamma, tumour necrosis factor and interleukin-1. Immunology, 1988, 64, 677-681;
124. Ishitoya S., Yamamoto S., Kanamaru S., Kurazono H., Habuchi Т., Oga-wa O., Terai A. Distribution of afaE adhesins in Escherichia coli isolated from Japanese patients with urinary tract infection. J Urol, 2003, 169(5), 1758-1761;
125. Ison C. et al. Assessment of immune response to meningococcal disease: comparison of a whole-blood assay and the serum bactericidal assay. Microb Pathog, 1999, 27(4), 207-214;
126. Jacobson S.H., Lu Y., Brauner A. Soluble interleukin-б receptor, interleukin-10 and granulocyte colony-stimulating factor in acute pyelonephritis: relationship to markers of bacterial virulence and renal function. Nephron, 1998, 80(4), 401-407;
127. Jaye D.L., Parkos C.A. Neutrophil migration across intestinal epithelium. AnnN Y Acad Sci, 2000, 915, 151-161;
128. Jantunen M.E., Saxen H., Lukinmaa S., Ala-Houhala M., Siitonen A. Genomic identity of pyelonephritogenic Escherichia coli isolated from blood, urine and faeces of children with urosepsis. J Med Microbiol, 2001, 50(7), 650-652;
129. Johansson L., Rytkonen A., Bergman P., Albiger В., Kallstrom H., Hok-felt Т., Agerberth В., Cattaneo R., Jonsson AB. CD46 in meningococcal disease. Science, 2003, 18, 301(5631), 373-375;
130. Johnston St.D, Nusslein-Volhard C. The origin of pattern and polarity in the Drosophila embryo. Cell., 1992, 68(2), 201 207;
131. Kadowaki N., Ho S., Antonenko S., Malefyt R.W., Kastelein R.A., Bazan F., Liu Y.J. Subsets of human dendritic cell precursors express different tolllike receptors and respond to different microbial antigens. J Exp Med., 2001, 17, 194(6), 863-869;
132. Kassir K., Vargas-Shiraishi O., Zaldivar F., Berman M., Singh J., Arrieta A. Cytokine profiles of pediatric patients with antibiotics for pyelonephritis: potential therapeutic impact. Clin Diagn Lab Immunol, 2001, 8(6), 10601063;
133. Kepa L., Adamek B. Evaluation of tumor necrosis factor and C-reactive protein level determination in cerebrospinal fluid of meningitis and encephalitis. Pol Merkuriusz Lek, 1997, 2(12), 359-362;
134. Kepa L., Adamek В., Stolarz W. Diagnostic value of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) determination in cerebrospinal fluid (CSF) in the course of neural infections. Neurol Neurochir Pol, 1998, 32(3), 533-542 ;
135. Kielian Т., Hickey W.F. Proinflammatory Cytokine, Chemokine, and Cellular Adhesion Molecule Expression during the Acute Phase of Experimental Brain Abscess Development. American Journal of Pathology, 2000,157, 647-658;
136. Kielian T. Et al. Diminished virulence of an alpha-toxin mutant of Staphylococcus aureus in experimental brain abscesses. Infect Immun, 2001, 69(11), 6902-6911;
137. Kielian T. Microglia and chemokines in infectious diseases of the nervous system: views and reviews. Front Biosci, 2004, 1, 9, 732-750;
138. Kiroicheva M, Popova D, Gruev I, Bozhkov B, Ralcheva P. Endoperox-ides and the immunological indices of patients with chronic pyelonephritis. Vutr Boles. 1990, 29(6), 35-39;
139. Kirimca F., Sarioglu S., Camsari Т., Kavukcu S. Expression of CD44 and major histocompatibility complex class II antigens correlate with renal scarring in primary and systemic renal diseases. Scand J, Urol Nephrol., 2001, 35(6), 509-514;
140. Klonowski K.D., Williams K.J., Marzo A.L., Blair D.A., Lingenheld E.G., Lefrancois L. Dynamics of blood-borne CD8 memory T- cell migration in vivo. Immunity, 2004, 20(5), 551-562;
141. Kobayashi S.D., Voyich J.M., Deleo F.R. Regulation of the neutrophil-mediated inflammatory response to infection. Microbes Infect., 2003, 5(14), 1337-1344;
142. Kobusinska E., Grabowska H., Guzikowska E., Podlesny Т., Bujniewicz E., Moskala H., Marek J. Selected markers of cell-mediated and humoral immunity in children with chronic pyelonephritis. Wiad Lek., 1989, 1, 42(11), 725-728;
143. Koedel U., Scheld W.M., Pfister H.W. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis, 2002, 2(12), 721-736;
144. Koedel U., Angele В., Rupprecht Т., Wagner H., Roggenkamp A., Pfister H.W., Kirschning С J. Toll-like receptor 2 participates in mediation of immune response in experimental pneumococcal meningitis. J Immunol, 2003,1, 170(1), 438-444;
145. Kolb-Maurer A., Kurzai O., Goebel W., Frosch M. The role of human dendritic cells in meningococcal and listerial meningitis. Int J Med Microbiol, 2003, 293(4), 241-249;
146. Kronenberg M., Gapin L. The unconventional lifestyle of NKT cells. Nat Rev Immunol, 2002, 2(8), 557-568;
147. Kronfol Z., Remick D.G. Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry, 2000, 157(5), 683-694;
148. Kruger S., Brandt E., Klinger M., Kreft B. Interleukin-8 secretion of cortical tubular epithelial cells is directed to the basolateral environment and is not enhanced by apical exposure to Escherichia coli. Infect Immun., 2000, 68(1), 328-334;
149. Kunze W., Seyfarth M. Urinary secretory immunoglobulin A in urinary tract infections in childhood. Klin Padiatr, 1991, 203(2), 93-96;
150. Laestadius A., Soderblom Т., Aperia A., Richter-Dahlfors A. Developmental aspects of Escherichia coli-induced innate responses in rat renal epithelial cells. PediatrRes, 2003, 54(4), 536-541;
151. Lane P.J, McConnell F.M. Dendritic cell subsets and costimulation for effector T-cell responses. Curr Opin Pharmacol, 2001, 1(4), 409-416;
152. Lassmann H. Classification of demyelinating diseases at the interface between etiology and pathogenesis. Curr Opin Neurol. 2001, 14(3), 253-258;
153. Laterre PF, Wittebole X. Clinical review: Drotrecogin alfa (activated) as adjunctive therapy for severe sepsis—practical aspects at the bedside and patient identification. Crit Care. 2003, 7(6), 445-450;
154. Lauvau G., Glaichenhaus N. Mini-review: Presentation of pathogen-derived antigens in vivo. Eur J Immunol, 2004, 34(4), 913-920;
155. Lo W.D., Chen R., Boue D.R., Stokes B.T. Effect of neutrophil depletion in acute cerebritis. Brain Res, 1998, 17, 802(1-2), 175-183;
156. Long E.O., Barber D.F., Burshtyn D.N., Faure M., Peterson M., Ra-jagopalan S., Renard V., Sandusky M., Stebbins C.C., Wagtmann N., Watzl
157. C. Inhibition of natural killer cell activation signals by killer cell immunoglobulin-like receptors (CD158). Immunol Rev., 2001, 181, 223-233;
158. Lopez-Cortes L.F., Cruz-Ruiz M., Gomez-Mateos J., Jimenez-Hernandez
159. D., Palomino J., Jimenez E. Measurement of levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta in the CSF of patients with meningitis of different etiologies: utility in the differential diagnosis. Clin Infect Dis, 1993, 16(4), 534-539;
160. Lotan M. et al. Cross talk between the immune system and the nervous system in response to injury: implications for regeneration. FASEB J., 1994, 8(13), 1026-1033;
161. Lowy F.D. Staphylococcus aureus Infections. New Engl J Med, 1998, 339, 520-532;
162. Luster A.D. Chemokines: chemotactic cytokines that mediate inflammation. New Engl J. Med., 1998, 338, 436-445;
163. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical guantita-tion of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochemistry. 1965, 2(3), 235-254;
164. Martiney J.A., Litwak M.S., Berman J.W., Arezzo J.C., Brosnan C.F. Pathophysiologic effect of IL-1B in the rabbit retina. Am J Pathol., 1990, 137, 1411-1423;
165. Manges A.R., Dietrich P.S., Riley L.W. Multidrug-resistant Escherichia coli clonal groups causing community-acquired pyelonephritis. Clin Infect Dis., 2004,1, 38(3), 329-334;
166. Mardh P.A., Hovelius В., Melsen F., Moller B.R. Experimental acute pyelonephritis in grivet monkeys, provoked by Staphylococcus saprophytics. Acta Pathol Microbiol Scand B., 1980, 88(4), 225-230;
167. Mason J.W. Myocarditis. Herz, 2000, 25 (3), 274-278;
168. Matsubara Т., Matsuoka Т., Katayama K., Yoshitomi Т., Nishikawa M., Ichiyama Т., Furukawa S. Mononuclear cells and cytokines in the cerebrospinal fluid of echovirus 30 meningitis. Scand J Infect Dis, 2000, 32(5), 471 -474;
169. Matsuo M., Odaka M., Koga M., Tsuchiya K., Hamasaki Y., Yuki N. Bickerstaffs brainstem encephalitis associated with IgM antibodies to GMlb and GalNAc-GDla. J Neurol Sci, 2004, 15, 217(2), 225-228; 1
170. Mayrer A.R, Miniter P., Andriole V.T. Immunopathogenesis of chronic pyelonephritis. Am J Med., 1983, 28, 75(1B), 59-70;
171. McGreal E.P., Miller J.L., Gordon S. Ligand recognition by antigen-presenting cell C-type lectin receptors. Current Opinion in Immunol., 2005,17(1), 18-24;
172. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol., 2001, 1(2), 135- 145;
173. Merelli E., Sola P., Faglioni P., Giordani S., Mussini D., Montagnani G. Natural killer cells and lymphocyte subsets in active MS and acute inflammation of the CNS. Acta Neurol Scand, 1991, 4(2), 127-131;
174. Metelitsa LS. Flow cytometry for NKT cells: multiparameter methods for multifunctional cells. Clinical Immunology, 2004, 110, 267-276;
175. Miller Т.Е., Smith J.W., Lehmann J.W., Sanford J.P. Autoimmunity in chronic experimental pyelonephritis. J Infect Dis, 1970, 122(3), 191-195;
176. Miller Т. E., North J. D. K. Editorial: Host response in urinary tract infections. Kidney Int., 1974, 5(3), 179-186;
177. Minami M., Satoh M. Chemokines as mediators for intercellular communication in the brain. Nippon Yakurigaku Zasshi, 2000, 115(4), 193-200;
178. Moller K, Frederiksen EH, Wandall JH, Skinhoj P. Meningitis caused by streptococci other than Streptococcus pneumoniae: a retrospective clinical study. Scand J Infect Dis. 1999, 31(4), 375-381;
179. Montgomerie J.Z., Kalmanson G.M., Guze L.B. Pyelonephritis: an attempt to demonstrate renal autoimmunity. N Z Med J., 1969, 70(449), 244246;
180. Moody D.B., Porcelli S.A. Intracellular pathways of CD1 antigen presentation. Nat Rev Immunol, 2003, 3(1), 11-22;
181. Nassar NT. Management of urinary tract infections. J Med Liban. 2000, 48(4), 278-282;
182. Nathanson S., Deschenes G. Urinary antimicrobial prophylaxis. Arch Pe-diatr, 2002, 9(5), 511-518;
183. Nedelec J., Boucraut J., Gamier J.M., Bernard D., Rougon G. Evidence for autoimmune antibodies directed against embryonic neural cell adhesion molecules (N-CAM) in patients with group В meningitis. J Neuroimmunol, 1990, 29(1-3), 49-56;
184. Nguyen M.D., Julien J.P., Rivest S. Innate immunity: the missing link in neuroprotection and neurodegeneration? Nat Rev Neurosci, 2002, 3(3), 216227;
185. Overurf G.D. Indications for the immunological evaluation of patients with meningitis. Clin Infect Dis., 2003, 15, 36(2), 189-194;
186. Pashenkov M., Teleshova N., Kouwenhoven M., Smirnova Т., Jin Y.P., Kostulas V., Huang Y.M., Pinegin В., Boiko A., Link H. Recruitment ofdendritic cells to the cerebrospinal fluid in bacterial neuroinfections. J Neuro-immunol, 2002, 122(1-2), 106-116;
187. Perry L.L., Feilzer K., Caldwell H.D. Immunity to Chlamidia trachomatis is mediated by T-helper I cells through IFN-gamma-dependent and -independent pathways. J. immunol, 1997, 158 (7), 3344-3352;
188. Pollmacher T, Haack M., Schuld A., Reichenberg A., Yirmiya R. Low levels of circulating inflammatory cytokines—do they affect human brain functions? Brain Behav Immun., 2002, 16(5), 525-32;
189. Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. Nat Rev Mol Cell Biol., 2003, 4(1), 33-45;
190. Quan N., Herkenham M. Connecting cytokines and brain: a review of current issues. Histol Histopathol, 2002, 17(1), 273-288;
191. Quattrocchi K.B., Frank E.H., Miller C.H., Dull S.T., Howard R.R., Wagner F.C. Jr. Severe head injury: effect upon cellular immune function. Neurol Res., 1991, 13(1), 13-20;
192. Rajalingam K., Al-Younes H., Ller A.M., Meyer T.F., Szczepek K, A.J., Rudel Т. Epithelial Cells Infected with Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) Are Resistant to Apoptosis. Infection and immuniti, 2001, 69, 12, 7880-7888;
193. Rajnik M., Ottolini M.G. Serious infections of the central nervous system: encephalitis, meningitis, and brain abscess. Adolesc Med., 2000, 11(2), 401-425;
194. Ransohoff R.M., Tani M. Do chemokines mediate leukocyte recruitment in post-traumatic CNS inflammation? Trends Neurosci, 1998, 21(4), 154159;
195. Raziuddin S., Mir N.A., el-Awad M. el-H, Telmesani A.W., al-Janadi M. Gamma delta T- lymphocytes and proinflammatory cytokines in bacterial meningitis. J Allergy Clin Immunol, 1994, 93(4), 793-798;
196. Riedermann N.C., Ward P.A. Anti-inflammatory strategies for the treatment of sepsis. Expert Opin Biol Ther., 2003, 3(2), 339-350;
197. Rivest S. et al. How the blood talks to the brain parenchyma and the paraventricular nucleus of the hypothalamus during systemic inflammatory and infectious stimuli. Proc Soc Exp Biol Med., 2000, 223(1), 22-38;
198. Roberts J.A., Кааск M.B., Martin L.N. Cytokine and lymphocyte activation during experimental acute pyelonephritis. Urol Res., 1995, 23(1), 33-38;
199. Roberts J.A. Tropism in bacterial infections: urinary tract infections. J Urol., 1996, 156(5), 1552-1559;
200. Roberts J.A. Management of pyelonephritis and upper urinary tract infections. Urol Clin North Am., 1999, 26(4), 753-763;
201. Rollins B.J. Chemokines. Blood. 1997, 90, 909-928 ;
202. Roos A., Xu W., Castellano G., Nauta A.J., Garred P., Daha M.R., van Kooten C. Mini-review: A pivotal role for innate immunity in the clearance of apoptotic cells. Eur J Immunol, 2004, 34(4), 921-929;
203. Rose N.R., Mackay I.R. Molecular mimicry: a critical look at exemplary instances in human diseases . Cell Mol. Life Sci, 2000, 57, 542-551;
204. Rothermel C.D., Rubin D.Y., Murray H.W. Gamma interferon is the factor in lymphokine that activates human macrophages to inhibit intracellular Chlamydia psittaci replication. J. Immunol, 1983, 131, 2542-2544;
205. Roura-Mir C., Moody D.B. Sorting out self and microbial lipid antigens for CD1. Microbes Infect., 2003, 5(12), 1137-1148;
206. Rubin R. H., Cotran R. S. Urinary tract infection, pyelonephritis and reflux nephropathy. The Kidney, 1996, 2, 1597 1654;
207. Sartor R. B. Targeting Enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when. Curr. Opin. Gastroenterol, 2003, 19(4), 358-365;
208. Schaller B. Craniocerebral trauma-new pathophysiological and therapeutic viewpoints. Swiss Surg, 2002, 8(4), 145-158;
209. Schena F.P., Selvaggi F.P., Salvatore C., Barbuti S., Marzullo F., Tal-larigo A., Bonomo L. Immunological and bacteriological studies in chronic pyelonephritis associated with kidney stones. Nephron, 1979, 23(4), 162-168;
210. Schluter D., Kwok L.Y., Lutjen S., Soltek S., Hoffmann S., Korner H., Deckert M. Both lymphotoxin-alpha and TNF are crucial for control of Toxoplasma gondii in the central nervous system. J Immunol, 2003, 15, 170(12), 6172-6182;
211. Schroppel B, He JC. Expression of Toll-like receptors in the kidney: their potential role beyond infection. Kidney Int. 2006, 69(5), 785-787;
212. Schultz M.J., van der Poll T. Modulation of innate immune responses in the treatment of sepsis and pneumonia. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2004, 3(1), 11-17;
213. Schwartz R.S. Shattuck lecture: Diversity of the immune repertoire and immunoregulation. N Engl J Med., 2003, 13, 348(11), 1017-1026;
214. See D.M., Khemka P., Sahl L., Bui Т., Tilles J.G. The role of natural killer cells in viral infections. Scand J Immunol, 1997, 46(3), 217-224;
215. Seppanen M., Lokki M.L., Lappalainen M. et al. Complement C4 deficiency and HLA homozygosity in patients with friquent intraoral herpes simplex virus type 1 infections. Clin, infectious diseases, 2000, 33(9), 16041607;
216. Shoenfeld Y., Rose N.R. Infection and autoimmunity. Elsevier B.V., 2004, 14, 32-37;
217. Skold M., Behar S.M. Role of CDld-restricted NKT cells in microbial immunity. Infect Immun., 2003, 71(10), 5447-5455;
218. Smith-Norowitz T.A., Sobel R.A., Mokhtarian F.B. Cells and antibodies in the pathogenesis of myelin injury in Semliki Forest Virus encephalomyelitis. Cell Immunol, 2000, 25, 200(1), 27-35;
219. Smeltzer M.S., Gilasy A.P. Molecular pathogenesis of staphylococcal osteomyelitis, 2000, 79(7), 1042-1049;
220. Snyder R.D. Bacterial meningitis: diagnosis and treatment. Gurr Neurol Rep., 2003, 3(6), 461-469;
221. Soares N.M., Santiago M.B., Pontes de Carvalho L.C. An improved anti-C3/IgG ELSA for guantification of soluble immune complexes. J Immunol Methodes. 2001, 249(1-2), 199-205;
222. Speth C., Dierich M.P., Gasque P. Neuroinvasion by pathogens: a key role of the complement system. Mol Immunol, 2002, 38(9), 669-769;
223. Sredni-Kenigsbuch D. TH1/TH2 cytokines in the central nervous system. Int J Neurosci, 2002, 112(6), 665-703;
224. Stahel P.F., Barnum S.R. Bacterial meningitis: complement gene expression in the central nervous system. Immunopharmacology, 1997, 38(1-2), 6572;
225. Stefanova G., Mikhailova A., Naumova E., Gavrilov G., Nedialko A. Cellular and humoral immunological characteristics of chronic pyelo nephritis. Vutr Boles, 1983, 22(3), 64-70;
226. Stein G., Stelzner A. Measurements of nonspecific humoral immune parameters in patients with chronic pyelonephritis. Clin Nephrol., 1981, 15(4), 185-193;
227. Steppet S.E., Mathew P.A., Bennett M., de Saint Basile G., Kumar V. Perforin: more than just an effector molecule. Immunol Today, 2000, 21(6), 254-256;
228. Stucki G., Gieza A., Melvin J. The International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF): a unifying model for the conceptual description of the rehabilitation strategy. J Rehabil, 2007, 39(4), 279-285;
229. Sun D., Coleclough C., Cao L., Ни X., Sun S., Whitaker J.N. Reciprocal stimulation between TNF-alpha and nitric oxide may exacerbate CNS inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmu-nol, 1998,14, 89(1-2), 122-130;
230. Sun J.S., Xu Y.Q., Meng H. Clinical immunological study on prevention and treatment of chronic pyelonephritis with yishenkang granule. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 2002, 22(5), 337-340;
231. Suzuki Y. Genes, cells and cytokines in resistance against development of toxoplasmic encephalitis. Immunobiology, 1999, 201(2), 255-271;
232. Svanborg Eden C., Kulhavy R., Marild S., Prince S.J., Mestecky J. Urinary immunoglobulins in healthy individuals and children with acute pyelonephritis. Scand J Immunol, 1985, 21(4), 305-313;
233. Tambic A., Kes P., Milutinovic S., Rabatic S., Silobrcic V. Phagocytic function in patients with recurrent urinary tract infections. Acta Med Croati-ca, 1992, 46(1), 21-25;
234. Tamura H., Ogata К., Dong H., Chen L. Immunology of B7-H1 and its roles in human diseases. Int J Hemotol. 2003, 78(4), 321-328;
235. Tikhonov I., Rebenok A., Chyzh A. A study of interleukin-8 and de-fensins in urine and plasma of patients with pyelonephritis and glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant, 1997, 12(12), 2557-2561;
236. Tokunaga S., Ohkawa M., Takashima M., Hisazumi H. A clinical study of bacteremia in urology. Kansenshogaku Zasshi. 1990, 64(6), 661-667;
237. Totan M. Recurrent pneumococcal meningitis in homozygous C3 deficiency. Indian J Pediatr, 2002, 69(7), 625-626;
238. Tsao N. Reciprocal stimulation between TNF-alpha and nitric oxide may exacerbate CNS inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol, 1998, 14, 89(1-2), 122-130;
239. Tunkel A.R., Scheld W.M. Pathogenesis and pathophysiology of bacterial meningitis. Clin Microbiol Rev, 1993, 6(2), 118-136;
240. Unden J., Christensson В., Bellner J., Ailing C., Romner B. Serum S100B levels in patients with cerebral and extracerebral infectious disease. Scand J Infect Dis, 2004, 36(1), 10-13;
241. Vallejo J.G., Baker C.J., Edwards M.S. Demonstration .of circulating group В streptococcal immune complexes in neonates with meningitis. J Clin Microbiol, 1994, 32(9), 2041-2045;
242. Van Amersfoorf E.S. et al., Receptors, mediators and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock. Clin Microbiol Rev., 2003, 16, 379-414;
243. Vila J., Simon K., Ruiz J., Horcajada J.P., Velasco M., Barranco M., Moreno A., Mensa J. Are quinolone-resistant uropathogenic Escherichia coli less virulent? J Infect Dis, 2002, 1, 186(7), 1039-1042;
244. Vincent M.S., Gumperz J.E., Brenner M.B. Understanding the function of CD 1-restricted T- cells. Nat Immunol, 2003, 4(6), 517-523;
245. Walport M.J. Complement. Part 1. New England J.Medicine, 2001, 344,14, 1056-1066;
246. Walport M.J. Complement. Part 2. New England J.Medicine, 2001, 344,15, 1140-1144;
247. Ward P.A. The dark side of C5a in sepsis. Nat Rev Immuno, 2004, 4(2), 133-142;
248. Warren R.P., Odell J.D., Warren W.L., Burger R.A., Maciulis A., Daniels W.W., Torres A.R. Reading disability, attention-deficit hyperactivity disorder, and the immune system. Science, 1995, 12, 268(5212), 786-788;
249. Webb N.J., Brenchley P.E. Cytokines and cell adhesion molecules in the inflammatory response during acute pyelonephritis. Nephron Exp Nephrol, 2004, 96(1), 1-6;
250. Weber J.R., Tuomanen E.I. Cellular damage in bacterial meningitis: an interplay of bacterial and host driven toxicity. J Neuroimmunol, 2007, 184 (1-2), 45-52;
251. Wesley J., Brossay L. NK T- cell, NK- cell cross-talk: reciprocal interaction and activation? Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2003, 51(2), 121-6;
252. Williams R.C. Jr., Koster F.T, Kilpatrick K.A. Alterations in lymphocyte cell surface markers during various human infections. Am J Med., 1983, 75(5), 807-816;
253. Wilz S.W., Kurnick J.T., Pandolfi F., Rubin R.H., Warren H.S., Goldstein R., Kersten C.M., Mccluskey R.T. T- lymphocyte responses to antigens of gramm-negative bacteria in pyelonephritis. Clin Immunol Immunopathol, 1993, 69(1), 36-42;
254. Wollach В., Sazbon L., Gavrieli R., Broda A., Schlesinger M. Early immunological defects in comatose patients after acute brain injury. J Neuro-surg, 2001,94(5), 706-711;
255. Wong S.S., Yuen K.Y. Acute pyelonephritis caused by Mycoplasma ho-minis. Pathology, 1995, 27(1), 61-63;
256. Xing Z. Breach of IL-12 monopoly in the initiation of type 1 immunity to intracellular infections: IL-12 is not required. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2001, 47(4), 689-694;
257. Yadav V., Harjai K.; Joshi K., Sharma S. Pyelonephritic potential of Pseudomonas aeruginosa in ascending mouse model. Indian J Med Res, 2000, 112, 93-99;
258. Yao L., Berman J.W., Factor S.M., Lowy F.D. Correlation of histopathologic and bacteriologic changes with cytokine expression in an experimental murine model of bacteremic Staphylococcus aureus infection. Infect Im-mun, 1997, 65, 3889-3895;
259. Yap G., Pesin M., Sher A. Cutting edge: IL-12 is required for the maintenance of IFN-gamma production in T- cells mediating chronic resistance to the intracellular pathogen, Toxoplasma gondii. J Immunol, 2000, 15, 165(2), 628-631;
260. Yap G. et al. Both lymphotoxin-alpha and TNF are crucial for control of Toxoplasma gondii in the central nervous system. J Immunol, 2003, 15, 170 (12), 6172-6182;
261. Yokoo A., Hirose Т., Matsukawa M., Hotta H., Kunishima Y., Takahashi S. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in mice with Pseudomo-nas-induced pyelonephritis. J Urol, 1998, 160(2), 592-596;
262. Zajac A.J., Quinn D.G., Cohen P.L., Freilinger J.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 14730-14735;
263. Zhang J.R. Cell-mediated immunity in chronic pyelonephritis. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 1990, 10(7), 388, 402-403;
264. Zhang J.R., Tuomanen E. Molecular and cellular mechanisms for microbial entry into the CNS. J Neurovirol, 1999, 5(6), 591-603.01. Г2Ш4