Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Комплексная клинико-эпидемиологическая характеристика и пути усовершенствования лабораторной диагностики и профилактики рака мочевого пузыря

/ \

/ ! I '

на правах рукописи

Щербинин Андрей Владимирович

КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПУТИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.30 - эпидемиология 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Пермь 2009

003465345

Работа выполнена в ГОУ ВПО111МА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава

Научные руководители: доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Исаева Наталья Викторовна Орлов Олег Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Слободенюк

Александр Владимирович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Важении Андрей Владимирович

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита диссертации состоится 16 апреля 2009 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.04 при ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26).

Автореферат разослан "_" марта 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Сандакова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Опухоли мочевого пузыря относятся к числу распространённой онкологической патологии. Несмотря на внедрение новых медицинских технологий, заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) среди населения России растёт. Доля РМП в общей структуре всех злокачественных новообразований составляет около 4-5% (А.Д. Каприн и соавт., 2006). Прирост распространенности РМП среди жителей Российской Федерации за 1991-2004 гг. был равен 20,8% (Е.М. Аксель, 2005).

В литературе встречаются единичные работы, посвященные эпидемиологическим аспектам РМП (Е.Н Имянигов, 2003, A.C. Переверзев, 2003, Н.С Нкзамова, 2005). При этом авторы зачастую приводят лишь показатели, характеризующие частоту возникновения и распространения РМП на конкретных территориях. В то же время другие признаки заболеваемости РМП (многолетняя динамика, распределение по возрасту и полу, среди городских и сельских жителей, территориальное распределение) в современных условиях не изучались.

В отечественной и зарубежной литературе достаточно широко освещена роль химических и физических факторов риска, потенцирующих заболеваемость населения РМП (А.Ф. Лазарев, 1999, Д.Г. Закидзе, 2004, Л.П. Зуева, 2006). Среди них вредные выбросы химических веществ при производстве красителей, резины, кожевенном производстве, длительная вынужденная поза водителей автотранспорта, курение, использование искусственных подсластителей, употребление хлорированной воды. Однако и в настоящее время остаётся до конца не изученным вопрос о влиянии на заболеваемость РМП некоторых биологических факторов: условно-патогенных микроорганизмов и факторов неспецифической резистентности.

Так, сложились неоднозначные мнения специалистов в отношении оппортунистических инфекций. Ряд авторов полагает, что условно-патогенным микроорганизмам принадлежит существенная роль в индукции многих аутоиммунных состояний и развитии ряда онкологических заболеваний (В.И. Прохорова, 2007, Н.Е. Ястребова, 2007). Другие авторы не относят инфекционных агентов к числу факторов риска развития РМП (Б.П. Матвеев, 2001, P.C. Низамова, 2005).

Определённое значение в формировании и регуляции защитных реакций организма имеют и неспецифические факторы, участвующие в воспалительной реакции - белки острой фазы и цитокины. Из белков острой фазы наиболее чувствительным к воспалению является С-реактивный протеин (С-РП). Цитокины играют роль в воспалительной и

противовоспалительной реакции, пролиферации, дифференцировке, цитотоксичности клеток, межклеточных взаимодействиях, поддержании гомеостаза (В.Г. Антонов, 2007, Г. Бурместер, 2007). Предполагается их участие и в патологических процессах, в том числе в развитии злокачественных новообразований. Однако в доступной нам литературе отсутствуют данные о возможности использования уровня некоторых цитокинов (интерлейкин - 1, интерлейкин - 4, интерлейкин - 8, фактор некроза опухолей-й), а также С-РП для диагностических и прогностических целей при РМП.

Успех в профилактике, правильной организации диспансеризации и оказания врачебной помощи напрямую связан с изучением данной медико-социальной проблемы на конкретной территории. Вместе с тем до настоящего времени при РМП не проводились исследования, позволяющие определить влияние качества работы специализированной онкологической службы на заболеваемость и смертность при РМП.

Таким образом, в условиях массового распространения РМП проведение углублённых клинико-эпидемиологических исследований, посвященных изучению закономерностей развития данной нозологии во взаимосвязи с некоторыми биологическими и социальными детерминантами, а также усовершенствование методик лабораторной диагностики и профилактики РМП, приобретает особую актуальность.

Цель работы: на основе изучения клинико-эпидемиологической характеристики и некоторых факторов, увеличивающих риск развития рака мочевого пузыря, усовершенствовать методы лабораторной диагностики и профилактики данного заболевания.

Задачи исследования:

1) Определить социально-эпидемиологическую значимость РМП.

2) Дать эпидемиологическую оценку многолетней динамике заболеваемости, распространённости (контингентам онкологических больных), смертности от РМП.

3) Изучить распределение заболеваемости РМП в отдельных возрастных, половых группах населения, среди городских и сельских жителей и на различных территориях Пермского края.

4) Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациентов с первичным и рецидивным течением РМП на 1-2 стадиях заболевания.

5) Оценить роль оппортунистических инфекций и уровня некоторых цитокинов (интерлейкина - 1, интерлейкина - 4, интерлейкина - 8, фактора некроза опухоли - а) как биологических факторов, способных увеличить риск развитие заболеваний РМП.

6) Оценить влияние качества оказываемой специализированной лечебно-профилактической помощи на заболеваемость и смертность при РМП.

7) Разработать предложения по усовершенствованию диагностики и профилактики

РМП.

Научная новизна. Впервые на основе сочетания эпидемиологического и клинического методов исследования проведена объективная оценка состояния и прогноза заболеваемости РМП. Получены новые данные об особенностях проявлений заболеваемости РМП в многолетней динамике как среди всего населения в целом, так и в разных возрастных, половых группах, у городских, сельских жителей и на различных территориях.

Показана роль оппортунистических инфекций как одного га биологических факторов, увеличивающих риск развития РМП.

Впервые среди онкоурологических больных для диагностических и прогностических целей использован показатель дисбаланса цитокинов: интерлейкина - 1, интеролейкина - 4, интерлейкина - 8, фактора некроза опухоли - а. У больных РМП по сравнению с неоякологическими больными установлено преобладание провоспалительных медиаторов (интерлейкина - 8, интерлейкина - 4) и стимуляторов ангиогенеза (интерлейкина - 8, фактор некроза опухоли - а).

Научно обоснована зависимость показателей заболеваемости и смертности при РМП от качества специализированной лечебно-профилактической помощи.

Практическая значимость. Предложенный комплекс бактериологических и иммунологических методов исследования (бактериологическое исследование образцов мочи, определение показателей специфического иммунитета, С-РП в моче, интерлейкина -1, интерлейкина - 4, интерлейкина - 8, фактора некроза опухоли-а) повышает качество лабораторной диагностики РМП.

Использование для контингента урологических больных, в том числе больных РМП, простого и доступного метода лабораторной диагностики - определение С-РП в моче, который, в отличие от сывороточного С-РП, позволяет оценить воспалительную реакцию на локальном уровне - в мочевыводящих путях.

Определение цитокинового профиля и выявление цитокинового дисбаланса обеспечивает специалистов онкологов, урологов, хирургов и врачей терапевтов дополнительным диагностическим инструментом для оценки риска развития и прогрессии РМП.

Определение групп риска заболеваемости РМП (лица обоих полов 20-29 лет, 50 лет и старше, мужчины, с цитокиновой дисрегуляцией) обеспечило целенаправленность и повысило эффективность профилактических осмотров населения с целью раннего активного выявления онкоурологических больных.

Повышение качества диагностики, лечения и профилактики РМП в связи с организацией и деятельностью специализированной онкоурологической службы позволило уменьшить число запущенных форм РМП, снизить летальность до года, а также увеличило пятилетнюю выживаемость и выявляемость больных РМП на ранних стадиях.

Положения, выносимые па защиту.

1. Эпидемиологическая оценка многолетней динамики заболеваемости РМП должна предусматривать сочетанный анализ интенсивности и структуры заболеваемости по клиническим формам. В годы низкого уровня заболеваемости РМП преобладали запущенные формы. Высокий уровень заболеваемости РМП с выраженной тенденцией к росту был обусловлен преимущественно поверхностными формами, характеризующимися благоприятным прогнозом.

2. Инфекционно-воспалительные процессы в мочевом пузыре, вызванные условно-патогенными микроорганизмами и дисбаланс в системе цитокинов, увеличивают риск развития заболеваний РМП. Комплексная оценка результатов бактериологических и иммунологических тестов обеспечивает высокое качество диагностики и прогноза развития РМП.

3. Снижение доли запущенных форм, летальности до года и пятилетней выживаемости при РМП детерминируются качеством работы специализированной лечебно-профилактической службы.

Апробация работы и публикации. Материалы доложены и обсуждены на II конгрессе Российского общества онкоурологов с международным участием (Москва, 2007), юбилейной научно-практической конференции Федерального медико-биологического агентства России «Высокие технологии в промышленном здравоохранении» (Пермь, 2007), а также на заседаниях Пермского отделения Всероссийского общества урологов (Пермь, 2007) и на заседаниях Пермского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Пермь, 2008).

Диссертация апробирована 14.01.09 г. на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в рекомендуемых ВАК журналах - 2, в материалах научных конференций -10.

Внедрение в практику. Основные положения исследования внедрены в работу Пермского Краевого онкологического диспансера (ПКОД). Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах эпидемиологии и онкологии со студентами медико-профилактического и лечебного факультетов, интернами и курсантами ФПК и ППС ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава (номер государственной регистрации темы № 01.2.00709668).

Личный вклад автора. Автором проведены клинические обследования больных, сделано большинство хирургических вмешательств (в остальных участвовал как ассистент), выполнен ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости. Автор принимал участие в бактериологических и иммунологических исследованиях. Вся полученная информация систематизирована, проанализирована и обработана статистически лично автором. Автор принимал непосредственное участие в профилактических осмотрах.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 203 источника, из них 145 отечественных и 58 зарубежных. Работа иллюстрирована 31 рисунком, 15 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы. Исследование проведено на кафедре эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС и кафедре онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава, на базе ПКОД. Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости по основным классам болезней (1990-2005 гг.), инвалидности (1999-2005 гг.), общей онкологической заболеваемости и смертности (2000-2007 гг.), заболеваемости раком мочевого пузыря (1977-2007 гг.) проведён по данным официальной статистики ПКОД, Государственного архива Пермского края и статистических ежегодников, а также на основе амбулаторных карт (4=1772) и историй болезней больных РМП (п=989). Изучены многолетняя динамика заболеваемости, смертности и распространённости РМП среди всего населения и в разных

возрастных группах с определением многолетней эпидемической тенденции, многолетних циклических колебаний. Дана оценка распределения заболеваемости по полу, возрасту, среди городского и сельского населения (в интенсивных и экстенсивных показателях), территориального распределения заболеваемости (в интенсивных показателях).

Структура заболевших РМГГ по клиническим стадиям и гистологическим вариантам изучалась у 236 больных с морфологически верифицированным диагнозом, госпитализированных в ПКОД. Комплексные клинико-дабораторные исследования (клинические обследования, хирургические методики, инструментально диагностические методы, общие клинические анализы) проведены среди 157 больных с 12 стадией РМП, в том числе у 76 пациентов с первичным опухолевым процессом и 81 больного с рецидивным течением. Все клинико-лабораторные исследования осуществлены в соответствии с медико-экономическими стандартами обследования онкологических больных.

Роль оппортунистической инфекции в развитии рака мочевого пузыря изучена с помощью клинико-лабораторных, бактериологических и иммунологических методов исследования. Микробиологический анализ мочи (п=201) проводили в соответствии с Приказом МЗ РФ №535 от 22.07.85. «Об унификации микробных методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях», с использованием метода комплексного бактериологического исследования мочи (clinical microbiology procedure. Ed by H.D. Isenberg 1992, 1.17.6-1.17.7). Пациентов обследовали в период нахождения на стационарном лечении по поводу РМП. Материалом для исследования служила порция мочи, забранная катетером при поступлении и на 3-е сутки после хирургического вмешательства. Посев образцов мочи проводили на плотные питательные среды: питательный агар с 5% крови, среды Эндо, Сабуро, ЖСА. В отличие от общепринятого метода изучали изоляты, выделенные не только в количестве 105 КОЕ/мл и более (лабораторный критерий «манифестной инфекции мочевыводящих путей», CDC, 1988), но и те, концентрация которых составляла 103-104 КОЕ/мл. Иммунологический метод исследования включал скрининг IgG антител к 6 условно-патогенным бактериям (п=42), изучение цитокинового профиля (п=42), количественное определение С-реактивного протеина в моче и крови (п=60). Впервые в онкоурологической практике для скрининга IgG антител к условно- патогенным бактериям (S. aureus, P. aerugenosa, S. epidermidis, S. saprophytics, E. coli, P. vulgaris) применяли коммерческую интегральную скрининговую иммуноферментную тест-систему, разработанную Н.Е. Ястребовой в ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (2007). Для стандартизации

выполняемого исследования во всех случаях использовали разведение сыворотки 1:200. Данная модификация позволила регистрировать все виды антител, в том числе и анамнестические (past-инфекция), что отвечает сформулированным нами задачам. Иммуноферментный анализ проводили согласно прилагаемым инструкциям в стандартных условиях в 96-луночных полистироловых планшетах (Медполимер, Россия), оптическую плотность растворов в каждой ячейке измеряли с помощью многоканального автоматического фотометра «Titertech Multiskan ® МС» фирмы «Flow Laboratories» (Англия) при длине волны 450 нм.

Для изучения цитокинового профиля применяли иммуноферментный анализ с использованием тест-системы «Вектор BEST» (г. Новосибирск) согласно прилагаемой инструкции. Сыворотки обследуемых инкубировали в лунках с иммобилизованными антителами к интерлейкину - 1 (ИЛ-I); ннтерлейкину - 4 (Ш1-4); интерлейкину - 8 (ИЛ-8); фактору некроза опухоли - а (ФИО- а).

Количественное определение С-РП в моче и сыворотке крови проводили при поступлении в стационар посредством иммунотурбидимстрического метода с использованием тест-системы Vitalab Flexor Е (Нидерланды) при длине волны 340 нм. Определяли концентрацию С-РП по конечной точке, фотометрическим измерением реакции антиген-антитело между антителами к стандартному человеческому С-РП и СРП, находящимся в образце.

Оценка факторов риска при РМП проведена в аналитических исследования «случай-контрольСформированы 2 группы наблюдения:

• 1 группа «случай» (группа наблюдения) - 157 больных РМП, мужчины, жители Пермского края в возрасте 26-60 лег,

• во 2 группу «контроль» включены 109 пациентов отделения урологии Пермской краевой клинической больницы, не имеющих онкологического заболевания (с диагнозом мочекаменная болезнь, воспалительные заболевания и врождённые аномалии мочевыделительной системы). Группа «контроль» сопоставима по возрасту и полу с группой «случай».

Для оценки влияния качества работы специализированной службы на прогноз и исходы при РМП исследованы такие показатели как доля лиц активно выявленных на профилактических осмотрах, доля лиц, получивших специализированное лечение, пятилетняя выживаемость, летальность до года.

Статистический анализ результатов проведен с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий между

явлениями оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Наличие связи между явлениями определяли с помощью коэффициента линейной корреляции, регрессионного анализа (С. Гланц, 1999В; М. Зайцев и соавт., 2003). В работе использовали электронные таблицы Microsoft Excel для Windows, программу SUPER-ST, «БИОСТАТ» для Windows (Microsoft), версия 4.03 (Stanton А. Glantz, 1998), программа Quattro Pro для Windows. Подготовка текста и печати - с помощью текстового редактора Microsoft Word 2003.

Результаты и их обсуждение

В 2000-2007 гг. РМП, хотя и находился на 12 ранговом месте в общей структуре злокачественных новообразований различных локализаций, характеризовался самым высоким темпом роста заболеваемости (110,8%) наряду с ведущими онкологическими нозологическими формами (раком молочной железы и раком кожи) и выраженным среднегодовым темпом прироста смертности (2,3%).

Анализ заболеваемости РМП в период с 1977 по 2007 г. выявил значительные изменения в ее интенсивности. При визуальной оценке фактической кривой многолетней динамики заболеваемости выделено 2 периода: годы низкой заболеваемости (1977-1997 гг.) со среднемноголетним показателем 3,7±0,4 на 100 тысяч населения и устойчивой тенденцией к росту и годы высокой заболеваемости (1998-2007 гг.), когда среднемноголетний показатель увеличился в 2 раза и достиг 7,5±0,5 на 100 тысяч населения (Рис.1). Оценка прямолинейной тенденции заболеваемости РМП за весь период наблюдения выявила ее выраженный, статистически достоверный рост. Среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 6,0+0,2%. При изучении отклонений фактических показателей от теоретической кривой установлены выраженные циклические колебания в многолетней динамике заболеваемости РМП. Так, в годы низкого уровня заболеваемости зарегистрировано 3 полных цикла: первый длительностью 6 лет (с 1981 по 1986 гг.) с продолжительной отрицательной фазой (5 лет) и короткой положительной фазой (1 год), второй цикл с 1987 по 1990 гг. (4 года) с менее выраженными отклонениями показателей от теоретической кривой. Длительность отрицательной фазы составляла 3 года, а положительной - 1 год. Третий цикл длился 5 лет с 1991 по 1995 г. Отрицательная фаза третьего цикла была короткой (1 год) и невыраженной, положительная фаза продолжалась 4 года. В годы высокого уровня заболеваемости зарегистрирован 1 полный цикл продолжительностью 9 лет (с 1996 по 2004 гг.). Отрицательная фаза была короткой и длилась 1,5 года. Продолжительность положительной фазы составила 7,5 лет (1997-2004 гг.). С 2005 г. установилась отрицательная фаза нового цикла. Циклические колебания в многолетней динамике заболеваемости мы объясняем внутренними закономерностями

развития изучаемой нозологии. Предполагаем, что короткие циклы (от 4 до 6 лет) обусловлены «естественным течением» заболеваемости. Изменение продолжительности циклов в годы высокого уровня в сторону удлинения положительной фазы могли быть связаны с социальными факторами: улучшением выявляемое™, диагностики и регистрации РМП, в результате открытия в 1998 г. и деятельности специализированного отделения онкоурологии на базе ПКОД. При анализе структуры заболеваемости РМП по клиническим формам в указанные периоды установлено изменение соотношения поверхностных и запущенных форм РМП. В годы низкого уровня заболеваемости преобладали запущенные формы РМП со среднемноголетним показателем 52,0%. В годы высокого уровня заболеваемости ведущей формой явился поверхностный рак со среднемноголетним показателем 72,5%.

Смертность от РМП в годы низкого уровня заболеваемости характеризовалась выраженным темпом роста (172,7%) и среднегодовым темпом прироста (8,2%). В то время как в годы высокого уровня заболеваемости показатели смертности стабилизировались (Рис.1).

Ш ! I П П I П П « 1 I П И £ I ! 9 9 П ! П

-заболеваемость и её тенденция ГОДЫ

—---- смертность и её тенденция

Рис. 1. Заболеваемость и смертность от рака мочевого пузыря населения Пермского края за 1977-2007 гг., в показателях на 100 тысяч населения

В период с 1990 по 2007 гт. произошло увеличение распространенности РМП (контингента онкологических больных) - с 16,3 до 46,5 на 100 тысяч населения. Темп роста распространенности составил 285,3%, среднегодовой темп прироста 10,3% (р<0,001). Рост уровня распространенности отмечался на фоне достоверного увеличения показателей заболеваемости.

Группами риска по уровню заболеваемости РМП явились лица 50 лет и старше (рис.2.). Среднемноголетний показатель в данной возрастной группе (22,4±1,7) превысил таковой у лиц 0-49 лет (0,8+0,2) и среди совокупного населения (6,7±0,8) в 28,0 и 3,3 раза соответственно (р<0,001). В группу риска по уровню заболеваемости РМП включены и лица мужского пола со срсднемноголстним показателем 11,8±0,9 на 100 тыс. данного пола, что в 4,7 раза выше показателя у женского населения (р<0,05). В то же время в группу риска по темпу прироста заболеваемости РМП, составившему соответственно 100,0% и 123,1%, против 76,9% у жителей в целом, явились молодые люди 20 - 29 лет и лица женского пола. К особенностям проявлений РМП следует также отнести одинаковую частоту заболеваемости лиц мужского и женского пола (0,5±0,1 и 0,3±0,1 соответственно) в возрасте до 29 лет (р<0,05).

Рис. 2. Среднемноголетние показатели заболеваемости РМП в разных возрастных группах в Пермском крае в период с 1990 по 2007 гг., в показателях на 100 тыс. человек данного возраста

При оценке показателей заболеваемости РМП среди городских и сельских жителей групп риска не установлено. Так, среднемноголетний показатель заболеваемости РМП у городских жителей составил 8,0±0,7 на 100 тыс. городских жителей, а среднемноголетний показатель заболеваемости у сельских жителей был равен 7,0±1,2 на 100 тыс. сельских жителей (р>0,05).

На территориях с высоким уровнем заболеваемости РМП - Еловский (13,1±9,9), Частинский (11,9±9,0) районы, как и в районах с минимальными уровнями -Соликамский, Ординский (2,2±1,6), статистически значимой разницы показателей не обнаружено (р>0,05). Отсутствует достоверное различие и при сопоставлении минимальных и максимальных показателей со среднекраевым показателем

заболеваемости (р>0,05). Выявленная эпидемиологическая особенность свидетельствует об относительно равномерном распределении заболеваемости РМП на разных территориях Пермского края и соответственно об отсутствии территорий риска как таковых.

Как отмечалось ранее, в настоящее время, основную долю среди пациентов урологического отделения ПКОД составляют больные с поверхностными формами РМП. Именно такие пациенты наиболее перспективны в отношении специализированного лечения и, как следствие, имеют более благоприятный прогноз. Отмеченные особенности и определили интерес дальнейшего углублённого изучения данной категории больных. По результатам гистологического исследования в 97±04% диагностирован переходно-клегочный РМП, преимущественно с высоким уровнем клеточной дифференцировки. В то же время у каждого третьего пациента при рецидивном течении РМП отмечено более агрессивное поведение опухоли (инвазия в мышечный слой, снижение дифференцировки клеток). Достоверных различий в локализации опухолевого процесса у больных с первичным и рецидивным течением процесса не выявлено. Основными жалобами у пациентов обеих групп определены: гема-гурия в 82,8±4,3%, дизурические явления в 68,4±5,3%, симптомы опухолевой интоксикации (похудание, слабость) в 16,0±4,2% случаев. Каждый второй пациент с неинвазивными формами РМП страдал сопутствующими заболеваниями с различной степенью выраженности. В общих клинических анализах крови и мочи выявлены однотипные изменения, обусловленные гематурией и опухолевой интоксикацией. Таким образом, ранние стадии РМП характеризуются высокой степенью анаплазии, что предполагает относительно благоприятный прогноз в отношении лечения и более широкий реабилитационный потенциал.

В ходе аналитических исследований «случай-контроль» обнаружено, что у больных РМП частота выявления и спектр микроорганизмов существенно отличался по сравнению с пациентами группы «контроль» (табл.1). Все пробы мочи от больных РМП были инфицированы, в то время как в группе «контроль» доля контаминированных пациентов составила 49,5%. Так, у пациентов группы «случай» достоверно чаще - в 2,9 раза, обнаруживали условно-патогенных возбудителей, в диагностическом титре - 105 КОЕ/мл и выше. В 7,1 раза чаще определяли двухкомпонентные ассоциации (при РМП - у каждого пятого пациента), в 3,6 раза чаще выявляли возбудителей рода 31арЬу1оссоси5, преимущественно коагулазотрицательных, включающих широкий спектр стафилококков с уреазной активностью. Следует отметить, что не только изолированные стафилокки, но и

большинство других выделенных штаммов обладали значительной уреазной активностью. Важное самостоятельное значение в генезе РМП имеет прямое канцерогенное действие на уротелий нитрозосоединений, которые являются конечными продуктами жизнедеятельности подобных изолятов (E.H. Имянитов, 2003). Только у больных раком мочевого пузыря выявлена фунгурия (21,7%) и трёх компонентные ассоциации (8,7%).

Таблица 1

Спектр и частота выявления микроорганизмов у больных групп «случай» и «контроль» (на 100 проб мочи)

Группа «случай» Группа «контроль»

Изоляты Абс. число Показатель на 100 проб (у±т) Абс. число Показатель на 100 проб (у±т)

Corinebacterium spp. 2 4,4+2,9 0 0

Sarcina spp. 2 4,4±б,1 0 0

Candida spp. 10 21,7±6,0* 0 0

E.colli 5 10,9+4,5 17 15,6±3,4

Staphylococcus aureus 6 13,0+4,9* 3 2,8±1,5*

Соагулазотрицательные стафилококи 24 52,2+7,4' 17 15,6±3,4*

Enterococcus spp. 9 19,6±5,7* 12 11,0+2,9*

Неферментирующие бактерии 1 2,2+2,2 0 0

Bacillus suptilis 1 2,2±2,2 0 0

Всего 60 130,4+5,3* 49 45,0±4,8*

* р <0,05

При изучении показателей гуморального иммуштегга определён факт перенесенных инфекций, обусловленных условно-патогенными микроорганизмами в анамнезе больных как онкологического, так и неонкологического профиля. Из полученных данных становится очевидным, что достоверно чаще и в различных комбинациях специфические IgG антитела к условно-патогенным микроорганизмам (S. aureus, P. aerugenosa, S. epidermidis, S. saprophytics, E. coli, P. vulgaris) регистрировали в группе больных РМП. Так в группе «случай» одновременно к двум видам бактерий антитела зарегистрированы в 50% случаев, против 28,5% случаев из

контрольной группы (р<0,05). Следует отметить, что 3-х компонентные комбинации антител различной специфичности зарегистрированы только в группе наблюдения (42,8% случаев), а в контрольной группе такая ассоциативность не обнаружена (р<0,05).

Важно подчеркнуть что, практически аналогичный спектр микроорганизмов был изолирован и при бактериологическом исследовании образцов мочи онкологических больных. Другой особенностью явилось то, что в группе онкологических больных одновременно выявлены специфические антитела к 2-м, 3-м и 4-м видам микроорганизмов, а в образцах мочи также регистрировали 2 и 3 компонентные микробные ассоциации. Это указывает с одной стороны, на большее число перенесенных инфекционных заболеваний, что ожидаемо при выраженном снижении резистентности, которая в свою очередь обусловлена не только агрессивными методами лечения, но и токсическим действием развивающейся опухоли на макроорганизм в целом. С другой стороны, полученные однонаправленные результаты при проведении параллельных исследований (бактериологическом анализе мочи и серологическом скрининге) могут служить косвенным показателем участия инфекции в онкогенезе РМП и в утяжелении онкологической патологии за счёт стимуляции пролиферативных процессов и прямого канцерогенного действия на уротелий. Таким образом, значимые различия, выявленные при бактериологическом исследовании мочи и исследовании показателей неспецифической резистентности в сыворотках крови, позволяют рассматривать оппортунистические инфекции в качестве одного из факторов, увеличивающих риск развития РМП.

Нами впервые проведено определение С-РП в моче у онкологических больных, хотя традиционно его исследуют в сыворотке крови. Учитывая отсутствие регламентирующих указаний по данному показателю и предельно низкую концентрацию любого белка в моче, принято считать, что С-РП в моче при физиологических условиях не определяется. На дооперационном этапе в 100,0% анализов мочи регистрировали уровень С-РП в минимальных пределах от ОД до 0,7 мг/л. Регистрация любого уровня данного показателя может рассматриваться, как проявление уже существующей локальной воспалительной реакции, в том числе и инфекционного генеза, а, возможно, и как следствие самой опухоли. Среднее значение С-РП в моче на дооперационном этапе составило 0,б±0,4 мг/мл, после операции 2,1±1,5 мг/мл (р<0,01). Доказано, что регистрация данного маркёра в моче в динамике отражает интенсивность локального инфекционно-воспалительного процесса. Именно его детекция в моче может оказать существенную помощь в дифференциальной диагностике «асептического» воспаления и

острого инфекционного послеоперационного осложнения. Не менее существенным моментом является и то, что забор мочи не является трудоёмким инвазивным процессом и не требует дополнительных финансовых затрат. При проведении корреляционного анализа не выявлено связи между уровнями С-РП мочи и сыворотки на дооперационном этапе (р>0,05). Однако, после операции, повышение данного показателя в моче коррелирует с ростом такового в сыворотке крови (р<0,05). Следует особенно подчеркнуть, что необходимо определять не столько уровень С-РП в моче, сколько динамику данного показателя в периоперационный период. Значение С-РП как самостоятельного опухолевого маркёра требует, по нашему мнению, дальнейших углублённых исследований. Полагаем также, что оценка риска развития онкологического процесса в мочевом пузыре, на основе изучения С-РП может быть показательной только в комплексе с определением других маркёров развития опухолевого процесса, что, и предпринято в наших исследованиях.

Важную роль в нарушении процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток при неотрансформации играют цитокины (А.С.Переверзев, 2003, В.Н. Павлов, 2007). В аналитических исследованиях «случай - контроль» нами установлен выраженный цигокиновый дисбаланс с преобладанием группы провоспалительных медиаторов у больных РМП (табл.2). Так, выявлено значительное преобладание доли (78,6%) и уровня (18,1 тс/мл) интерлейкина - 1 (ИЛ-1) соответственно в 11,1 и 3,5 раз (р<0,001) по сравнению с группой «контроль». Уровень интерлейкина - 8 (ИЛ-8) также отличался в сравниваемых группах. Его средний показатель по группе больных РМП составил 235,9 пк/мл, что в 7,9 раз превысило верхний уровень физиологической нормы и в 3,1 раза -средний уровень в группе неонкологических больных (р<0,001). В группе «случай» фактор некроза опухоли - а (ФНО-а) обнаружен в 85,7±9,3% случаев. Средний показатель был равен 18,0 пк/мл, что превысило верхнюю границу физиологического уровня в 3,0 раза (р<0,01). В группе «контроль» ФНО-а не определён. Важным аспектом является то, что цитокины доминирующей у онкологических больных группы (ИЛ-8, ФНО-а), являются мощными стимуляторами пролиферации опухолевых клеток. Следовательно, у больных РМП наблюдается эскалация пролиферативных процессов, что может рассматриваться как один из возможных иммунопатологических механизмов развития.

Таблица 2

Средний уровень (в показателях пк/мл) и процент обнаружения цитокинов в образцах сывороток пациентов группы «случай», группе «контроль»

Группа «случай» (п=14) Группа «контроль» (п=14)

Показатель Норма, пк/мл среднее пк/мл процент обнаружения в группе среднее пк/мл процент обнаружения в группе

Интерлейкин -1 0-11 18,81* 78,6* 0,38* 7,1*

Интерлейкин-4 0-13 1,0 14,2 0 0

Интерлейкин-8 не более 30 235,9* 100,0* 76,3* 85,7*

Фактор некроза опухоли-а 0-6 15,45* 85,7* 0 0

* р <0,05

Интерлейкин - 4 (ИЛ-4), один из основных противовоспалительных медиаторов, обнаружен только у больных РМП (в 14,3% случаев), при этом его уровень не превышал интервала физиологических значений. Мы объясняем это снижением и изменением общей реактивности организма вследствие опухолевой интоксикации, участием условно-патогенных микроорганизмов в развитии РМП, а также возможностью опухоли вырабатывать собственные медиаторы, индуцирующие онкогенез. Наши данные совпадают с результатами исследований М.Тт/.1 (2003), свидетельствующих о низком уровне ИЛ-4, регистрируемом при онкологических заболеваниях. С другой стороны, полученные результаты косвенно указывают на то, что, противовоспалительный компонент системы цитокинов также реагирует, но «расходуется» значительно активнее медиаторов провоспалительной группы, в том числе и при ответе на микробную инфекцию в организме.

Одним из наиболее мощных факторов, стимулирующих или ингибирующих ангиогенез РМП, также являются цитокины. К группе стимуляторов относят ФНО - а и ИЛ-8, к группе ингибиторов относят ИЛ-1 и ИЛ-4. Как указывалось выше, ни в одной из 2-х групп не выявлено повышение ИЛ-4 выше границ физиологического интервала. Однако, в результате проведенных нами исследований доказано, что в группе «случай» регистрируются как стимуляторы ангиогенеза (ИЛ-8, ФНО-а), так и ангиогенезингибиторы (ИЛ-1). В группе «контроль» уровни представителей ингибирующего звена пли не превышали физиологических значений, или не

определялись. Таким образом, регистрируются, а значит, и «работают» как факторы роста опухолевых сосудов, так и факторы подавляющие ангиогенез, но с явным нарушением равновесия в сторону опухолевой прогрессии. Полученные результаты позволяют использовать данный иммунологический тест для прогностических целей при РМП.

При изучении основных показателей, характеризующих исходы и прогноз РМП, установлена их зависимость от качества лечебно-профилактических мероприятий. Так, оценка доли больных, активно выявленных на профилактических осмотрах в Пермском крае с 1990 по 2007 гг., от общего количества пациентов РМП, показала наличие 2-х периодов в осуществлении данного вида профилактической работы. Процент лиц, активно выявленных с 1990 до 1998 гг. не превышал 1,4%, что согласуется с таковым по Российской Федерации в целом (A.C. Переверзев, 2003). Начиная с 1999 г., когда стало функционировать специализированное отделение онкоурологии, произошло достоверно значимое увеличение данного показателя до 5,4%. Обращает внимание тот факт, что увеличение числа активно выявленных в результате профилактических осмотров больных РМП, привело к снижению запущенных форм (рис.3). Максимальная доля пациентов с запущенными формами зарегистрирована в 1997 г., 23,8±3,4%, минимальная - в 2007 г. 5,7±1,6%. Таким образом, количество случаев выявления РМП на 4 стадии уменьшилось в 3,4 раза. Среднемноголетняя доля 1-годичной летальности в период с 1990 по 2007 гг. составила 29,3±3,3 % с колебаниями от 43,7+3,6% в 1995 г. до 13,0+2,4% в 2006 г. Установлено, что чем меньше доля запущенных форм, тем меньше показатель одногодичной летальности. При проведении регрессионного анализа нами выявлено, что 2 случая выявления РМП на 1 стадии заболевания предотвращают 1 смертельный случай до года. Именно поэтому для своевременной диагностики РМП необходимо проведение регулярных профилактических осмотров (не менее 1 раза в год) специализированными бригадами врачей, сформированными из специалистов профильного учреждения.

Рис.3. Многолетняя динамика доли лиц с РМП, выявленных на профилактических осмотрах, и доли запущенных форм РМП в Пермском крае в период с 1990 по 2007 гг., %

Анализ доли лиц больных РМП, получивших специализированное лечение установил, что среднемноголетняя величина данного показателя была равна 66,3±3,4%. Колебания составили от 59,4±4,3% в 1991 г. до 79,2±2,9% в 2006 г. Оставшаяся доля лиц, как правило, с распространёнными формами РМП, получила только хирургическое лечение или симптоматическую терапию. Определено, что чем больше доля лиц, получивших специализированное лечение, тем меньше одногодичная летальность. Регрессионный анализ позволил установить, что, оказывая своевременную специализированную лечебную помощь 8 человекам, мы предотвращаем 1 смертельный случай до года.

Рисунок 4. Многолетняя динамика охвата больных РМП, специализированным лечением; доли запущенных форм РМП; летальности до года в Пермском крае в период с 1990 по 2007 гг., % %

Диспансеризация пациентов с РМП позволяет оценить результаты проведённого лечения и выявлять прогрессировать опухолевого процесса. В анализируемом периоде в среднем 80% пациентов с РМП регулярно и своевременно проходили диспансерные осмотры, что также снижает показатели запущенных форм, летальности до года и увеличивает 5-летнюю выживаемость. Среднемноголетний показатель 5-летней выживаемости больных РМП, определяемый по традиционной, принятой в онкологической практике, методике, был равен 37,1% и характеризовался как устойчиво стабильный. Вместе с тем, при исследовании данного показателя на популяционном уровне, относительно численности населения Пермского края в период с 1990 по 2007 гг. в показателях на 100 тыс., установлена ее положительная динамика. Среднемноголетний показатель 5-летней выживаемости составлял 10,3±0,6 на 100 тыс. населения с колебаниями от 5,7±0,4 в 1998 г. до 19,7±0,9 в 2007 г. За анализируемый период произошел достоверный рост показателя 5-летней выживаемости в 3,3 раза.

Таким образом, с началом функционирования онкоурологического отделения ПКОД существенно улучшились показатели, характеризующие качество лечебно-профилактической помощи больным РМП, что незамедлительно привело к увеличению социальной эффективности проводимых мероприятий.

Выводы

1. Социально-эпидемиологическая значимость РМП определяется 12 ранговым местом в структуре общей онкологической заболеваемости, самым высоким темпом роста заболеваемости (110,8%) наряду с ведущими онкологическими нозологическими формами (раком молочной железы и раком кожи) и выраженным среднегодовым темпом прироста смертности (2,3%) и распространённости (17,6%). В многолетней динамике заболеваемости РМП выделено 2 периода: период с низким уровнем интенсивности, непродолжительными циклическими колебаниями и умеренной тенденцией к росту (19771997 гг.) и период с высоким уровнем, длительными циклическими колебаниями и выраженной тенденцией к росту (1998-2007 гг.). Рост заболеваемости РМП во 2-м периоде происходил на фоне увеличения выявляемое™ РМП на ранних стадиях.

2. В 1990 - 2007 гг. группами риска по уровню заболеваемости РМП явились лица 50 лет и старше, мужчины, по темпу прироста молодые люди 20 - 29 лет и лица женского пола. К особенностям проявлений РМП также следует отнести одинаковую частоту заболеваемости лиц обоего пола в возрасте до 29 лет городских и сельских жителей, равномерное распределение заболеваемости на различных территориях.

3. Основную долю срсди онкоурологических пациентов - 76,3%, составляли больные с 1-2 стадией РМП. В 97% у них диагностирован переходно-клеточный рак преимущественно с высоким уровнем клеточной дифференцировки. У каждого третьего пациента при рецидивном течении РМП отмечено более агрессивное поведение опухоли (инвазия в мышечный слой, снижение дифференцировки клеток).

4. Значимые различия в группах «случай» и «контроль» по частоте встречаемости в образцах мочи условно-патогенных микроорганизмов (среди пациентов с РМП в диагностическом титре в 2,9 раза чаще) и их двухкомпонентных ассоциаций (у каждого пятого больного РМП); преобладанию коагулазотрицательных стафилококков с выраженной уреазной активностью; обнаружению только срсди больных РМП фунгурии и трёхкомпонентных ассоциаций микробов; наличию в 92,9% случаев специфических

антител (против 26,8% у неонкологических больных) позволяют рассматривать оппортунистические инфекции в качестве одного из факторов, увеличивающего риск развития РМП.

5. Дисбаланс цитокинов в сторону значительного достоверного превышения доли и уровней ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-а, и низкой концентрации интерлейкина-4, обнаруженных у больных РМП в сравнении с пациентами с неонкологическими заболеваниями мочевых путей, является индикатором развития опухолевого процесса в организме и неблагоприятным фактором прогрессии рака. Пациенты с указанной цитокиновой диерегуляцией являются контингентами риска при РМП.

6. Увеличение числа активно выявленных в результате профилактических осмотров больных на 41,0 % обусловило снижение запущенных форм, что в свою очередь минимизировало показатели одногодичной летальности (г=0,7) (р<0,05) и увеличило число пациентов с 5-летней выживаемостью (г=0,8) (р<0,05). Два случая раннего выявления РМП, а также своевременно оказанная специализированная лечебная помощь 8 пациентам, предотвращают по 1 смертельному случаю до года.

7. Для оптимизации лабораторной диагностики и профилактики РМП в качестве дополнительных методов необходимо выполнение бактериологического исследования мочи, определение показателей специфического иммунитета к условно-патогенным микроорганизмам и неспецифической резистентности - цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-й) и С-реакпшного протеина в моче.

Практические рекомендации.

1. Для объективной оценки состояния и прогноза заболеваемости РМП необходимо сочетать эпидемиологический и клинический методы исследования.

2. Для полноценного анализа информации о контингентах онкологических больных целесообразно ведение единого канцер-регистра в центральном профильном учреждении с учётом возраста, пола, клинической формы, принадлежности к городскому или сельскому населению, профессии, места жительства.

3. Для повышения диагностики РМП в качестве дополнительного метода, особенно в дебюте заболевания, целесообразно проводить определение цитокинового профиля, в частности ИЛ-1, ШМ, ИЛ-8, ФНО-а.

4. Для раннего и активного выявления рака мочевого пузыря рекомендуем проведение регулярных профилактических осмотров, в первую очередь в выявленных группах риска, не менее 1 раза в год специализированными бригадами врачей из профильных учреждений.

5. С целью своевременного обнаружения инфекционного осложнения до появления выраженной симптоматики инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре рекомендуется использовать простой, доступный метод - определение СРП в моче. Для лабораторной диагностики инфекционного осложнения при хирургическом лечении (трансуретральной резекции) нужно проводить динамическое определение С-реактивного протеина в моче в периоперационый период.

6. С целью снижения риска развития и профилактики рецидивов РМП необходимо проводить не реже 1 раза в год контрольное обследование пациентов, включая бактериологические и иммунологические методы исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щербинин A.B. Особенности рака мочевого пузыря в Пермской области

/ Щербинин A.B., Карпунина Т.Н. // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии -2007.- №1 (17). - С. 275-276.

2. Щербинин A.B. Микробная сенсибилизация и факторы воспаления у больных раком мочевого пузыря / Щербинин A.B., Карпунина Т.Н. // Вестник уральской медицинской академической науки - 2008. - №3(21). - С. 104-108.

3. Щербинин A.B. Результаты трансуретральных операций в онкоурологии

/ Щербинин A.B. // Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику: матер, дистанционной науч. - практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 204-205.

4. Щербинин A.B. Особенности условно-патогенной флоры, изолированной от больных раком мочевого пузыря / Щербинин A.B., Афанасьевская Е.В., Карпунина Т.И. // Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами: матер. Российской науч. - практ. конф. Москва, 2007. - С. 115-117.

5. Щербинин A.B. Эпидемиологические и социальные особенности рака мочевого пузыря в Пермском крас / Щербинин A.B., Карпунина Т.И. // матер. IV Международной науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 81-82.

6. Щербинин A.B. Эпидемиология рака мочевого пузыря в Пермском крае

/ Щербинин A.B., Исаева Н.В. // Высокие технологии в промышленном здравоохранении: матер, юбилейной науч. - практ. конф. ФМБА России. - Пермь, 2007. -С. 226-229.

7. Щербинин A.B. Роль трансуретральных резекций при поверхностном раке мочевого пузыря / Щербинин A.B., Орлов O.A. // Высокие технологии в промышленном здравоохранении: матер, юбилейной науч. - практ. конф. ФМБА России. - Пермь, 2007. -С. 229-231.

8. Щербинин A.B. Определение С-реактивного протеина для диагностики инфекционных осложнений при трансуретральных резекциях по поводу рака мочевого пузыря / Щербинин A.B., Карпунина Т.И., Д.Ю.Соснин // Высокие технологии в промышленном здравоохранении: матер, юбилейной науч. - практ. конф. ФМБА России. -Пермь, 2007. - С. 232-233.

9. Щербинин A.B. Опыт определения С-реактивного белка для диагностики инфекционных осложнений при хирургическом лечении рака мочевого пузыря

/ Щербинин A.B., Карпунина Т.И., Д.Ю.Соснин // Онкоурология: матер. П конгресса. - Москва, 2007. - С. 111.

10. Щербинин A.B. Эпидемиологические проявления рака мочевого пузыря в Пермском крае / Щербинин A.B., Исаева H.B. II Онкоурология: матер. II конгресса. -Москва, 2007.-С.111-113.

11. Щербинин A.B. Результаты трансуретральных операций при раке мочевого пузыря / Щербинин A.B., Орлов O.A. // Онкоурология: матер. П конгресса. - Москва, 2007. -С. 114.

12. Щербинин A.B. Эпидемиологические проявления заболеваемости раком мочевого пузыря в Пермском крае / Современные проблемы эпидемиологии: матер, науч. - практ. конф. - Нижний Новгород, 2007. - С. 408-412.

Щербипин Андрей Владимирович

КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПУТИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

_Изд. лиц. ЛР № 020370_

Подписано в печать 13.03.2009. Формат 90 х 60/16. Усл.печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 25/2007.

Издательский дом «Пресстайм». Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Актуальность проблемы.

Опухоли мочевого пузыря относят к числу распространённой онкологической патологии. Несмотря на внедрение новых медицинских технологий, заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) среди населения России растёт. Доля РМП в общей структуре всех злокачественных новообразований составляет около 4-5% (А.Д. Каприн и соавт., 2006). Прирост распространенности РМП среди жителей Российской Федерации за 1991-2004гг. составил 20,8% (Е.М. Аксель, 2005), а среди отдельных регионов, к примеру, в Ленинградской области - 23,8% (Л.Д. Роман, 2005).

В литературе встречаются единичные работы, посвящённые эпидемиологическим аспектам РМП. При этом авторы зачастую приводят лишь показатели его заболеваемости и распространенности, без анализа закономерностей развития нозологии и факторов, их определяющих.

На сегодняшний день считается, что канцерогенез в большинстве тканей является многостадийным процессом, который возникает в организме генетически предрасположенного хозяина под действием внешних факторов: курения, качества питания, алкоголя, ожирения, малоподвижного образа жизни, комбинированной гормональной заместительной терапии, вредных профессиональных факторов, инфекционных агентов, факторов окружающей среды, загрязнения воздуха, особенно в городских условиях, загрязнения воды и других (А.Ф. Лазарев, 1999, Д.Г. Закидзе, 2004, Л.П. Зуева, 2005). И рак мочевого пузыря — также мультифакторное заболевание. Его возникновение и развитие ассоциируются с большим количеством факторов риска. В зарубежной и отечественной литературе достаточно широко освещены гипотезы и доказаны механизмы развития рака мочевого пузыря при воздействии профессиональных факторов риска (красителей, производство резины и изделий из кожи), курения, искусственных подсластителей, длительного употребления хлорированной воды (И.С. 4

Темкина, 1962, Т. Uchida, 1995, и др.). Однако, в отношении инфекции, как возможного фактора риска при раке мочевого пузыря мнения специалистов неоднозначны. Ряд авторов полагает, что условно-патогенным микроорганизмам принадлежит существенная роль в индукции многих аутоиммунных состояний и, возможно, в генезе ряда онкологических заболеваний (В.И. Прохорова, 2007, Н.Е. Ястребова, 2007). Особенно сложно оценить роль собственной флоры человека, большинство представителей которой относятся к условно-патогенным микроорганизмам и нередко определяются в моче пациентов урологической клиники. Для решения этого вопроса важен комплексный подход, значимой составляющей которого может быть регистрация специфического иммунного ответа на антигены возбудителей и неспецифических иммунных факторов, участвующих в локальной воспалительной реакции.

Определённое значение в формировании и регуляции защитных реакций организма имеют цитокины. Определена их роль в воспалительной и противовоспалительной реакции, пролиферации, дифференцировке, цитотоксичности клеток, межклеточных взаимодействиях, поддержании гомеостаза (В.Г. Антонов, 2004, Г. Бурместер, 2007). Предполагается их участие в патологических процессах, в том числе и в развитии злокачественных новообразований. Однако в доступной нам литературе мы не нашли исследований, посвящённых комплексной оценке некоторых цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-4, интерлейкин-8, фактор некроза опухолей-а) у больных раком мочевого пузыря. Нет работ и по определению цитокинового профиля при раке мочевого пузыря для диагностических и прогностических целей, что представляет как теоретический, так и практический интерес.

Успех в профилактике, правильной организации диспансеризации и оказания врачебной помощи напрямую связан с изучением данной медико-социальной проблемы на конкретной территории.

До настоящего времени популяционные исследования при РМП, позволяющие определить влияние на показатели прогноза и исходов от качества специализированной медицинской помощи, не проводились.

Таким образом, в условиях массового распространения РМП проведение углублённых клинико-эпидемиологических исследований, посвящённых изучению закономерностей развития рака мочевого пузыря во взаимосвязи с некоторыми биологическими и социальными детерминантами, а также усовершенствование методик лабораторной диагностики и профилактики рака мочевого пузыря, приобретает особую актуальность.

Цель работы: на основе изучения клинико-эпидемиологической характеристики и некоторых факторов, увеличивающих риск развития рака мочевого пузыря, усовершенствовать методы лабораторной диагностики и профилактики данного заболевания.

Задачи исследования:

1) Определить социально-эпидемиологическую значимость РМП.

2) Дать эпидемиологическую оценку многолетней динамике заболеваемости, распространённости (контингентам онкологических больных), смертности от РМП.

3) Изучить распределение заболеваемости РМП в отдельных возрастных, половых группах населения, среди городских и сельских жителей и на различных территориях Пермского края.

4) Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациентов с первичным и рецидивным течением РМП на 1-2 стадиях заболевания.

5) Оценить роль оппортунистических инфекций и некоторых цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а) как биологических факторов, способных увеличить риск развития заболеваний РМП.

6) Оценить влияние качества оказываемой специализированной лечебно-профилактической помощи на заболеваемость и смертность при РМП.

7) Разработать предложения по усовершенствованию диагностики и профилактики РМП.

Научная новизна.

Впервые на основе сочетания эпидемиологического и клинического методов исследования проведена объективная оценка состояния и прогноза заболеваемости РМП. Получены новые данные об особенностях проявлений заболеваемости РМП в многолетней динамике как среди всего населения в целом, так и в разных возрастных, половых группах, у городских, сельских жителей и на различных территориях.

Показана роль оппортунистических инфекций как одного из биологических факторов, увеличивающих риск развития РМП.

Впервые среди онкоурологических больных для диагностических и прогностических целей использован показатель дисбаланса цитокинов: интерлейкина-1, интеролейкина-4, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а. У больных РМП по сравнению с неонкологическими больными установлено преобладание провоспалительных медиаторов и стимуляторов ангиогенеза.

Научно обоснована зависимость показателей прогноза и исходов при РМП от качества специализированной лечебно-профилактической помощи.

Практическая значимость.

Предложенный комплекс бактериологических и иммунологических методов исследования (бактериологическое исследование образцов мочи, определение показателей специфического иммунитета, С-РП в моче, интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а) повышает качество лабораторной диагностики РМП.

Впервые для контингента урологических больных, в том числе больных РМП, рекомендован простой и доступный метод лабораторной диагностики — определение С-РП в моче, который, в отличие от сывороточного С-РП, является индикатором воспалительной реакции на локальном уровне - в мочевыводящих путях.

Определение цитокинового профиля и выявление цитокинового дисбаланса обеспечивает специалистов онкологов, урологов, хирургов и врачей терапевтов дополнительным диагностическим инструментом для оценки риска развития и прогрессии РМП.

Определение групп риска заболеваемости РМП (лица в возрасте 20-29 лет, 50 лет и старше, мужчины, лица с хроническими инфекционно-воспалительными процессами в мочевом пузыре, цитокиновой дисрегуляцией) обеспечило целенаправленность и повысило эффективность профилактических осмотров населения для раннего активного выявления онкоурологических больных.

Повышение качества диагностики, лечения и профилактики РМП в связи с организацией и деятельностью специализированной онкоурологической службы позволило уменьшить число запущенных форм РМП, летальность до года, а также увеличило пятилетнюю выживаемость и количество выявленных в ходе профилактических осмотров онкологических больных на ранних стадиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. Эпидемиологическая оценка многолетней динамики заболеваемости РМП должна предусматривать сочетанный анализ интенсивности и структуры заболеваемости по клиническим формам. В годы низкого уровня заболеваемости РМП преобладали запущенные формы. Высокий уровень заболеваемости РМП с выраженной тенденцией к росту был обусловлен преимущественно поверхностными формами, характеризующимися благоприятным прогнозом.

2. Инфекционно-воспалительные процессы в мочевом пузыре, вызванные условно-патогенными микроорганизмами и дисбаланс в системе цитокинов, увеличивают риск развития РМП. Комплексная оценка результатов бактериологических и иммунологических тестов обеспечивает высокое качество диагностики и прогноза развития РМП.

3. Снижение запущенных форм, летальности до года и пятилетней выживаемости при РМП детерминируются качеством работы специализированной лечебно-профилактической службы.

Апробация работы и публикации.

Материалы доложены и обсуждены на П конгрессе Российского общества онкоурологов с международным участием (Москва, 2007), юбилейной научно-практической конференции Федерального медико-биологического агентства России «Высокие технологии в промышленном здравоохранении» (Пермь, 2007), а также на заседании Пермского отделения Всероссийского общества урологов (Пермь, 2007) и на заседании Пермского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Пермь, 2008).

Диссертация апробирована 14.01.09 г. на заседании научно-координационного совета по проблемам общественного здоровья и санитарно-эпидемиологического обеспечения населения ГОУ ВПО 111 'МА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ: из них в рекомендуемых ВАК журналах - 2, в материалах Российских научных конференций -10.

Внедрение в практику.

Основные положения исследования и методические рекомендации по совершенствованию лабораторной диагностики рака мочевого пузыря внедрены в работу Пермского краевого онкологического диспансера. Результаты исследований используются на кафедрах эпидемиологии и онкологии при чтении лекций и проведении практических занятий со 9 студентами медико-профилактического и лечебного факультетов, интернами и курсантами ФПК и ППС ГОУ ВПО ill МА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава.

Связь работы с научными программами.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО Ш МА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава (номер государственной регистрации темы № 01.2.00709668).

Личный вклад автора.

Автором проведены клинические обследования больных, сделано большинство хирургических вмешательств (в остальных участвовал как ассистент), выполнен ретроспективный эпидемиологический анализ. Автор принимал участие в бактериологических и иммунологических исследованиях. Вся полученная информация систематизирована, проанализирована и обработана статистически лично автором. Автор принимал непосредственное участие в профилактических осмотрах.

Выводы

1. Социально-эпидемиологическая значимость рака мочевого пузыря определяется 12 ранговым местом в структуре общей онкологической заболеваемости, самым высоким темпом роста заболеваемости (110,8%) наряду с ведущими онкологическими нозологическими формами (раком молочной железы и раком кожи) и выраженным среднегодовым темпом прироста смертности (2,3%) и распространённости (17,6%). В многолетней динамике заболеваемости раком мочевого пузыря выделено 2 периода: период с низким уровнем интенсивности, непродолжительными циклическими колебаниями и умеренной тенденцией к росту (1977-1997 гг.) и период с высоким уровнем, длительными циклическими колебаниями и выраженной тенденцией к росту (1998-2007 гг.). Рост заболеваемости раком мочевого пузыря во 2-м периоде происходил на фоне увеличения выявляемости на ранних стадиях.

2. В 1990 - 2007 гг. группами риска по уровню заболеваемости раком мочевого пузыря явились лица 50 лет и старше и мужчины, по темпу прироста — молодые люди 20- 29 лет и лица женского пола. К особенностям проявлений рака мочевого пузыря также следует отнести одинаковую частоту заболеваемости лиц обоего пола в возрасте до 29 лет городских и сельских жителей, равномерное распределение заболеваемости на различных территориях.

3. Основную долю среди больных раком мочевого пузыря составляли пациенты с неинвазивными формами рака. В 97% у них диагностирован переходно-клеточный рак преимущественно с высоким уровнем клеточной дифференцировки. У каждого третьего пациента при рецидивном течении рака мочевого пузыря отмечено более агрессивное поведение опухоли (инвазия в мышечный слой, снижение дифференцировки клеток).

4. Значимые различия в группах «случай» и «контроль» по частоте встречаемости в образцах мочи условно-патогенных микроорганизмов (среди пациентов с раком мочевого пузыря в диагностическом титре в 2,9 раза чаще) и их двухкомпонентных ассоциаций (у каждого пятого больного раком мочевого пузыря), по преобладанию коагулазотрицательных стафилококков с выраженной уреазной активностью, по обнаружению только среди больных раком мочевого пузыря фунгурии и трёхкомпонентных ассоциаций микробов и наличию в 92,9% случаев специфических IgG-антител (против 26,8% у неонкологических больных) позволяют рассматривать оппортунистические инфекции в качестве одного из факторов, увеличивающего риск развития рака мочевого пузыря.

5. Дисбаланс цитокинов в сторону значительного достоверного превышения доли и уровней интерлейкина-1, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а, и низкой концентрации интерлейкина-4, обнаруженных у больных раком мочевого пузыря в сравнении с пациентами с неонкологическими заболеваниями мочевых путей, является индикатором развития опухолевого процесса в организме и неблагоприятным фактором прогрессии рака. Пациенты с указанной цитокиновой дисрегуляцией являются контингентами риска при раке мочевого пузыря.

6. Увеличение числа активно выявленных в результате профилактических осмотров больных на 41,0 % обусловило снижение запущенных форм, что в свою очередь минимизировало показатели одногодичной летальности (г=0,7) (р<0,05) и увеличило число пациентов с 5-летней выживаемостью (г=0,8) (р<0,05). Два случая раннего выявления рака мочевого пузыря, а также своевременно оказанная специализированная лечебная помощь 8 пациентам, предотвращают по 1 смертельному случаю до года.

7. Для оптимизации лабораторной диагностики и профилактики рака мочевого пузыря в качестве дополнительных методов необходимо выполнение бактериологического исследования мочи, определение показателей специфического иммунитета к условно-патогенным микроорганизмам и неспецифической резистентности — цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а) и С-реактивного протеина в моче.

Практические рекомендации

1. Для объективной оценки состояния и прогноза заболеваемости раком мочевого пузыря необходимо сочетать эпидемиологический и клинический методы исследования.

2. Для полноценного анализа информации о контингентах онкологических больных целесообразно ведение единого канцер-регистра в центральном профильном учреждении с учётом возраста, пола, клинической формы, принадлежности к городскому или сельскому населению, профессии, места жительства.

3. Для повышения диагностики рака мочевого пузыря в качестве дополнительного метода, особенно в дебюте заболевания, целесообразно проводить определение цитокинового профиля, в частности интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-а.

4. Для раннего и активного выявления рака мочевого пузыря рекомендуем проведение регулярных профилактических осмотров, в первую очередь в выявленных группах риска, не менее 1 раза в год специализированными бригадами врачей из профильных учреждений.

5. С целью своевременного обнаружения инфекционного осложнения при хирургическом лечении (трансуретральной резекции) до появления выраженной симптоматики инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре рекомендуется использовать простой доступный метод — определение С-реактивного протеина в моче. Для лабораторной диагностики инфекционного осложнения нужно проводить динамическое определение С-реактивного протеина в моче в периоперационый период.

6. С целью снижения риска развития и профилактики рецидивов рака мочевого пузыря необходимо проводить не реже 1 раза в год контрольное обследование пациентов, включая бактериологические и иммунологические методы исследований.