Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование преиндукции родов у беременных с нарушением локального гомеостаза влагалища

На правах рукописи

ЭЛЬ МУСАУИ НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРЕИНДУКЦИИ РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ С НАРУШЕНИЕМ ЛОКАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА

ВЛАГАЛИЩА

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 АПР 2015

005566585

Волгоград-2015

005566585

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Куцснко Ирина Игоревна

Официальные оппоненты: Лннде Виктор Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения России

Синчихин Сергей Петрович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения России Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Казанский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения России

Защита состоится « 28 » апреля 2015 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д208.008.05 при ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" МЗ РФ и на сайте www.volgmed.ru, а с авторефератом - на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: www.vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Селихова М. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Характерной особенностью современного акушерства является увеличение числа доношенных беременностей (40-41 неделя) при отсутствии должной готовности родовых путей к родовому акту [В.Е. Радзинский, 2013; Mongelli М. et al., 2011]. Подготовка пациентки к родам, начатая вовремя и проведенная адекватно, позволяет рассчитывать на самостоятельное начало родовой деятельности и снижает количество акушерских осложнений [В.И. Краснопольский и др., 2009; В.Е. Радзинский, 2009]. В настоящее время в 18-54% случаев отмечается отсутствие эффекта от преиндукции родов [Л.С. Овезова, 2011; Kominiarek М. et al., 2001; Chan С. et al., 2009]. Это можно объяснить отсутствием морфофункциональной «зрелости» шейки матки с нарушением биохимических процессов в ней, а также локальными иммунными нарушениями, ответственными за каскад реакций, приводящих к развитию родовой деятельности [С.П. Синчихин и др., 2008; Bullardo М. et al., 2012].

Биоценоз влагачища (БЦВ) принято рассматривать как важную составляющую репродуктивного гомеостаза женщины. При этом его нарушение во время беременности может привести к развитию преждевременных родов, внутриутробному инфицированию плода, плацентарной недостаточности, и, как это ни парадоксально, к перенашиванию беременности [В.Е. Радзинский, 2013]. Это связано с тем, что дисбиотические нарушения могут вести к изменению локального уровня регуляторных цитокинов с нарушением формирования «петли» положительной обратной связи, приводящей к созреванию шейки матки, а также нарушению биохимических процессов в шейке матки, ответственных за ее созревание. В связи с этим возникает вопрос о необходимости коррекции дисбиотических вагинальных расстройств, иммунных и оксидативных дисфункций в преддверии родов и, особенно, при намечающейся тенденции к пролонгированию беременности («незрелая» или «недостаточно зрелая» шейка матки при доношенной беременности).

Цель исследования - усовершенствовать алгоритм преиндукции родов на основании патогенетически обоснованной коррекции гомеостаза влагалища.

Задачи исследовании

1. Провести эпидемиологический анализ пролонгированной и переношенной беременности в Краснодарском крае.

2. Определить наиболее значимые клиническое критерии оценки биологической готовности организма к родам и эффективности их преиндукции в сроке беременности 40 недель и 4 дня.

3. Определить состояние микробиоценоза влагалища в процессе преиндукции родов у женщин со сроком беременности 40 недель + 4 дня с «незрелыми» или «недостаточно зрелыми» родовыми путями.

4. Определить состояние цитокинового статуса в периферической крови и цервикальной слизи, при различном состоянии шейки матки у исследуемого контингента беременных.

5. Изучить состояние про\антиоксидантной системы крови и системы оксид азота-пероксинитрит в цервикальной слизи в процессе преиндукции родов у обследуемых беременных.

6. Разработать бальную анамнестическую и клинико-лабораторную шкалу риска пролонгирования беременности и оценить возможность ее использования в качестве дополнительного критерия оценки биологической готовности организма к родам и эффективности их преиндукции.

7. Разработать алгоритм преиндукции родов с применением совместно с антигестагеном патогенетически обоснованной комплексной коррекции влагалищного гомеостаза и оценить ее эффективность.

Научная новизна

Впервые проведен эпидемиологический анализ пролонгированной и переношенной беременности в Краснодарском крае.

На основании анамнестических данных, разработана балльная шкала факторов риска развития пролонгированной или переношенной беременности.

Установлено влияние нарушений влагалищного гомеостаза на биологическую готовность организма беременной к родам.

Доказано, что нарушение микробиоценоза влагалища является ведущим звеном, приводящим к изменению цитокинового и оксидативного статуса.

Предложены дополнительные критерии определения биологической готовности организма к родам и прогноза целесообразности преиндукции родов на основании выявленных изменений цитокинового и оксидативного статуса.

Усовершенствован алгоритм преиндукции родов с коррекцией влагалищного гомеостаза на фоне применения антигестагенов.

Практическая значимость

Усовершенствованный алгоритм преиндукции родов с коррекцией микробиоценоза влагалища, локального иммунного и оксидативного статуса (Флорагин Гель + Гинофлор Э) позволил повысить эффективность преиндукции при более быстром и полноценном «созревании» шейки матки (в сумме на 24,7%; р<0,05), уменьшить количество дискоординаций родовой деятельности (17,9%; р<0,01) увеличить количество консервативных родоразрешений (14,9%; р<0,05) при этом не влияя на внутриутробное состояние плода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основные изменения в иммунном и оксидативном статусе влагалища при пролонгированной беременности характеризуются снижением концентрации 1БМу, 1Ь-1р и оксида азота, что ведет к нарушению процессов «созревания» шейки матки, ухудшению оксидативных процессов в ней и, соответственно, нарушению подготовки организма беременной к родам.

2. Нарушение микробиоценоза влагалища является ведущим фактором в изменении иммунных и оксидативных процессов цервикальной зоны, приводящих к пролонгированию беременности.

3. Патогенетически обоснованная комплексная преиндукция родовой деятельности с применением антигестагена (мифепристон), местного

эубиотика с антисептиком (Флорагин Гель) и эубиотика с эстрогенным компонентом (Гинофлор Э) позволяет повысить клиническую эффективность преиндукции (на 24,7% по критериям «созревания» шейки матки и начала родовой деятельности" и на 17,9% по критериям «отсутствия аномалий родовой деятельности»).

Внедрение в практику Полученные результаты исследования внедрены в гинекологических отделениях Перинатального центра ГБУЗ ККБ №2, Краевого перинатального центра ГБУЗ ДККБ, МБУЗ Роддом г. Краснодара; материалы исследования используются в учебном процессе у студентов, клинических интернов, ординаторов и аспирантов, что подтверждается актами внедрения.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на VII Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2014), XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя»» (Москва, 2014), V международной научно-практической конференции «Отечественная наука в эпоху изменений (Москва, 2014).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 из них - в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа построена в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 64 рисунками. Библиография включает 219 литературных источника (68 - отечественных и 151 - иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Представленная диссертационная работа выполнялась на клинических базах кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет»: ГБУЗ ККБ №2, Краевой перинатальный центр ГБУЗ ДККБ, МБУЗ Роддом, а также лаборатории ООО "ВИП клиник групп".

В ходе решения поставленных цели и задач было проведено ретроспективное эпидемиологическое исследование пролонгированных и переношенных беременностей у женщин Краснодарского края за период с 2011 по 2013 гг.

Проведено проспективное многоэтапное исследование: на первом этапе наблюдалось и было обследовано 150 беременных женщин. Сформирована когорта: основная группа (120 женщин в сроке беременности 40 недель + 4 дня с «незрелыми» или «недостаточно зрелыми» родовыми путями) и группа клинико-лабораторного контроля (30 здоровых женщин аналогичного возраста с доношенной беременностью в сроке 40 недель со «зрелыми» родовыми путями, родоразрешенные консервативно без применения преиндукции родовой деятельности). Особое внимание уделялось изучению анамнеза, особенностей менструальной и репродуктивной функции, возрасту начала половой жизни, паритету, методов контрацепции, наличию вредных привычек (курение).

На втором этапе данному контингенту беременных было произведено комплексное обследование, включающее клинический, ультразвуковой с проведением цервикометрии (трансвагинальный, трансперитонеальный доступ), кольпоцитологический методы, оценка состояния степени зрелости шейки матки по шкале Е.Х. Бишопа, рН-метрия отделяемого влагалища, аминотест (проба с КОН), кардиотокография плода, гистерография. Беременным, включенным в исследование, проводились микробиологическое, иммунологическое и цитобиохимическое обследование. Микробиологическое исследование

включало микроскопию влагалищных мазков и анализ микробиоценоза влагалища методом ПЦР-РВ. При иммунологическом исследовании определяли аллельные варианты генов, ответственных за экспрессию про-и противовоспалительных цитокинов, методом ПЦР-РВ в плазме крови (типирование генетических полиморфизмов цитокинов) и концентрацию цитокинов (IL-ip, IL-8, TNFa, IFNy, IL-4 и IL-10) в цервикальной слизи. Состояние окислительных процессов в слизистой шейки матки включало определение N0, реактивных форм кислорода (супероксидрадикалы, 02-) и липидов (пероксидрадикалы, LOO-) методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). ЭПР-спектры регистрировались на радиоспектрометре РЭ-1307.

Критерии включения: наличие самостоятельно наступившей беременности в сроке 40 недель + 4 дня; отсутствие биологической готовности организма беременной к родам: «незрелая» или «недостаточно зрелая» шейка матки (2-8 баллов по шкале Bishop); вагинальный дисбиоз; способность выполнять требования протокола; предоставление информированного согласия. Критерии исключения: противопоказания для родов через естественные родовые пути; дородовое излитие околоплодных вод; юные и возрастные первородящие; рубец на матке; крупный плод; пороки развития матки; преэклампсия, эклампсия; многоплодная беременность; пациентки, у которых беременность наступила в результате вспомогательный репродуктивных технологий; внутриутробная гипоксия плода; тяжелые соматические заболевания; индивидуальная непереносимость используемых медицинских средств.

На третьем этапе женщинам в сроке беременности 40 недель + 4 дня с «незрелой» или «недостаточно зрелой» шейкой матки проводилась традиционная преиндукция родов и по разработанному нами протоколу. Полученные результаты исследования, представленные ниже, явились патогенетическим обоснованием для включения эубиотика с местным антисептиком (Флорагин гель), эубиотика с эстрогеном (Гинофлор Э) в комплекс преиндукции родов. Четвертый этап исследования включал сравнительную оценку эффективности предлагаемой и традиционной

преиндукции родов. Для этого все беременные основной группы были разделены на: I группа — беременные в сроке 40 недель + 4 дня, которым была предложен новый комплексный алгоритм преиндукции родовой деятельности («Мифепристон» 200 мг перорально, при отсутствии признаков созревания шейки матки или запуска родовой деятельности -повторный прием 200 мг) + эубиотик с местным антисептиком («Флорагин гель» по 1 флакону утром интравагинально за 3 дня до начала преиндукции в течение 5 дней) + эубиотик с эстрогеном («Гинофлор Э» по 1 свече на ночь интравагинально за 3 дня до начала преиндукции в течение 6 дней) - 60 беременных; II группа - беременные в сроке 40 недель + 4 дня, которым была проведена преиндукции родовой деятельности мифепристоном - 60 беременных. Ill группа - клинико-лабораторный контроль.

Оценку эффективности преиндукции проводили на основе следующих показателей: наличие признаков «зрелой» шейки матки, позволяющей провести индукцию родов; развития регулярной родовой деятельности в течение 72 часов от начала преиндукции родов; самостоятельное родоразрешение без осложнений со стороны матери и плода

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ Statistica 7.0 и SPSS 16.0 for Windows с определением непараметрических критериев %2 и Фишера (F) с поправкой Йетса по качественным признакам и критерия Манна-Уитаи и Стьюдента (t) для количественных признаков. Различия между исследуемыми группами считали достоверными при р<0,05.

Для количественной оценки нормофлоры и условно-патогенной микрофлоры, а также расчета балльной оценки анамнестических и клинико-лабораторных данных использовались относительные показатели, которые рассчитывали, как разницу логарифмов по основанию 10, по формуле: loglO(-) = loglOx - loglOy

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эпидемиология пролонгированной беременности в Краснодарском крае

В ходе проведенного исследования проанализировано 7884 диспансерных карты беременных и историй родов родовспомогательных учреждений Краснодарского края. При оценке количества пролонгированных и переношенных беременностей за 2011-2013 гг. выявлено, что их количество заметно растет (с 2,1% в 2011 году до 6,3% в 2013 году). Количество самостоятельных родоразрешений в целом колеблется в пределах половины всех пролонгированных и переношенных беременностей с применением преиндукции (58,9-48,4-49,9% в 2011-2013 гг. соответственно). Аномалии родовой деятельности у пациенток, вступивших в роды, зафиксированы в среднем в 48,8%, внутриутробная гипоксия плода 20,9%. Наиболее часто в медицинских учреждениях Краснодарского края проводилась медикаментозная преиндукция антигестагенами (мифепристон) (92,4%).

Тенденция к перенашивания чаще выявлялась в возрасте 26-34 лет (суммарно 63,9% в 2011 году и 64,6% в 2013 году), для гравидарного пролонгирования характерен пик в возрастной категории 30-34 лет, который растет с каждым годом и на настоящий момент приближается к 40% (38,4% в 2013 году). Средний возраст данных пациенток в 2011 году составил 27,4±2,6 лет, а в 2013 году - 29,2±2,4 лет. Анализ репродуктивной функции пациенток с пролонгированной беременностью выявил, показатель предыдущих беременностей - 54,2%, при этом повторнородящих среди них было лишь 24,8%.

На основании статистической обработки анамнестических данных, мы составили балльную шкалу основных факторов риска развития пролонгированной беременности. Фактор, находящийся в пределах от 0 до 20% получал «+1 балл»; 20-40% - «+2 балла», 40-60% - «+3 балла», 60-80% - «+4 балла», 80-100% - «+5 баллов». При этом низкий фактор риска пролонгирования беременности считается при сумме баллов 7 и ниже, средней степени - при сумме баллов от 8 до 13 и высокий риск от 14 баллов и выше. Предложенный «медико-социальный портрет» пациентки с

пролонгированной беременностью, суммарная бальная оценка, которая в дальнейшем была дополнена объективными данными, дает достаточное представление о предрасполагающих факторах и позволяет индивидуализировать тактику ведения пациенток.

Клиническая характеристика пациенток с пролонгированной беременностью

Средний возраст женщин с пролонгированной беременностью, включенных в наше исследование, составлял 26,1±4,7 лет. Репродуктивная функция у обследованных беременных: средний возраст менархе в основной группе - 13,2±0,5 года (в контрольной 11,4±0,3 года), средний возраст полового дебюта в основной группе -18,7±1,6 года (в контрольной 18Д±1,2 года) (р>0,05). В основной группе преобладали первородящие -80,8% (в контрольной - 53,3%; р<0,05). Общая доля гинекологической патологии в группе женщин с пролонгированной беременностью в 2,47 раза превышала группу клинико-лабораторного контроля (р <0,05).

Исходно нормоксическое состояние плода (8-12 баллов) отмечено у всех (100%) женщин в основной и контрольной группах. Средняя исходная оценка БПП (Vintzileos А.) в основной группе составила 8,7±0,2 (в контрольной - 8,9±0,1) (р>0,05). Средняя оценка кардиотокографии (КТГ) в основной группе составила 7,7±0,2 баллов, в контрольной - 7,9±0,1 (р<0,01).

Оценка биологической готовности организма к родам пациенток исследуемых групп

В зависимости от степени «зрелости» шейки матки пациентки основной группы сравнения разделились следующим образом: «незрелая» шейка матки (0-5 баллов но шкале Е. Bishop) (94 беременных), «недостаточно зрелая» шейка матки (6-8 баллов) (26 беременных). Преиндукция родов проводилась при исходном состоянии шейки матки 3,4+0,5 баллов (р<0,01).

Проводилась оценка состояния шейки матки (ШМ) методом УЗ-цервикометрии. У пациенток основной группы средняя длина ШМ была 2,3±0,2 см, при этом диаметр внутреннего зева был 1,2±0,1 см, а толщина

нижнего сегмента матки 5,2±0,4 мм (в контрольной группе длина ШМ была 1,1±0,2 см, диаметр внутреннего зева 2,4±0,3 см, толщина нижнего сегмента матки 8,3±0,2 мм) (р<0,05). Средние значения заднего угла матки в исследуемых группах были следующие: 84,1±2,2° (основная группа), 10б,2±3,1° (контроль) соответственно (р<0,01). Средние значения расстояния от головки плода до промежности в исследуемых группах были: 5,3±0,2 см (основная группа) (р<0,01), контроль - 3,9±0,3 см.

Отсутствие готовности организма к родам при оценке цитотипа влагалищного мазка: «прогрессирующая беременность» и «поздний срок беременности» цитотииы у женщин основной группы присутствовали в 85,2% случаев (в группе контроля их не было). Цитотип «близко к родам» присутствовал у 3,7% беременных (в контрольной группе - 13,3%) (р<0,01).

Комплексная оценка микробиоценоза влагалища

Оценку состояния флоры влагалища проводили по унифицированной схеме Херлена. Результаты микроскопического исследования классифицировали по Кира Е.Ф. (2001). В основной группе беременных с нормоценозом влагалища не было, при этом влагалищных дисбиозов зафиксировано 86,5% (в контроле -13,3%).

Микроскопическая картина морфотипов микроорганизмов, обитающих во влагалище, различалась в исследуемых группах. В основной группе преобладали условно-патогенные микроорганизмы (Gardnerella vaginalis - 60,8%, Bacteroides spp. - 40,8%, Mobiluncus spp. - 18,3%), при этом количество Lactobacillus spp. было снижено до 14,2%, а преобладала грамотрицательная кокковая микрофлора (в группе контроля количество лактобацилл было в пределах 52,3%, при этом условно-патогенная микрофлора, в основном, была представлена Candida spp. - 30,0%, а преобладающими микроорганизмами были грамотрицательные палочки). Средние значения влагалищной рН в основной группе были на значениях 7,2±0,5, а в группе контроля 5,4±0,2 (р<0,01). Положительный аминотест в основной группе выявлен в 4,2% случаев (в контроле - 0%).

При исследовании микрофлоры влагалища методом ПЦП-РВ у 91,3% обследованных обнаружены те или иные нарушения микробиоты урогенитальной зоны, отвечающим понятиям дисбиоза. Умеренный дисбиоз выявлен у 61,9%, выраженный - у 29,4% женщин. При качественно-количественном анализе состояния влагалищной микрофлоры наибольшее количество пациенток основной группы по состоянию биоценоза влагалища отвечало понятию умеренного дисбиоза - в среднем 76,9±6,3%. Состояние условного нормоценоза выявлено в 13,6±3,4% случаев (р<0,01). Общая бактериальная масса в основной группе на 15,3% превышала ОБМ в контрольной группе (р<0,05). Таким образом, в структуре биоценозов у женщин основной группы преобладали варианты со сниженным количеством нормофлоры, в то время как у женщин контрольной группы преобладали варианты биоценоза с сохранной нормофлорой.

Оценка цитокинового и оксидативного статуса

У всех пациенток, включенных исследование, проведена сравнительная оценка содержания ДНК основных цитокинов периферической крови для выявления взаимосвязи между носительством полиморфизмов генов про- и противовоспалительных цитокинов, состоянием микробиоценоза влагалища и тенденцией к развитию запоздалых родов. Основные различия выявлены в полиморфизмах генов, кодирующих белки провоспалительных цитокинов - IL-6 и TNFa. При анализе взаимосвязи между степенью «зрелости» шейки матки и наличием в генотипе пациенток сочетания этих гаплотипов, обнаружено, что сочетание гаплотипов С/С и G/C гена IL-6 и G/G гена TNFa встречалось у 71,1% пациенток основной группы и «недостаточно зрелой» и у 86,2% с «незрелой» ШМ. Также, прогностически способствует пролонгированию беременности сочетание в генотипе полиморфной аллели С гена IL-6 и генотипа G/G гена TNFa (шансы пролонгирования беременности увеличиваются в 6,9 раза). В зависимости от преобладания генома про- или противовоспалительных цитокинов в исследуемых клинических группах мы выделили 3 генотипа: сбатансированный, провоспалительный и

противовоспалительный. При этом нами выявлено, что в основной группе преобладают противовоспалительные генотипы (71,2%), в группе контроля чаще встречался провоспалительный генотип (63,3%) по сравнению с пациентками основной группы - 8,7% (Р>0,05). Данное исследование еще раз подтверждает факт об участии провоспалительных цитокинов в запуске родового акта.

Изменения отдельных цитокинов в цервикальной слизи показали, что концентрация основного макрофагального цитокина ГЬ-1(5 пациенток основной группы была в среднем в 2 раза ниже, чем в контрольной, но эта разница из-за высокого коэффициента вариации не была достоверной (Р>0,05). Концентрация TNFa имела также тенденцию к понижению, а IFNy была более чем в 2 раза (Р<0,05) ниже параметров контроля при увеличенной в 1,2 раза (недостоверно) концентрации IL-4 (Р<0,5).

Выявлено, что в патогенезе задержки развития родовой деятельности значительную роль играют молекулярные и субклеточные механизмы: нарушение транспорта электронов, усиление образования генераторов свободных форм кислорода и пероксидрадикалов, понижение антиоксидантной активности клеток. Отмечены изменения парамагнитных центров слизистой ШМ при пролонгированной беременности: интенсивность ЭПР сигнала спинмеченных пероксидрадикалов (LOO-) увеличивается на 71,4% в основной группе (р<0,05), регистрировались сигналы супероксидрадикалов (02-), которые в контрольной группе на уровне предела определения, увеличение интенсивности сигнала ЭПР оксида азота (N0) возрастает на 46,1% по сравнению с контролем.

На основании объективных клинико-лабораторных параметров, мы составили балльную шкалу основных факторов риска развития пролонгированной беременности, оцениваемых в динамике для прогноза пролонгирования беременности и эффективности преиндукции: «отсутствие готовности» организма беременной к родам - сумма баллов 19 и выше, «сомнительная готовность» - сумме баллов 9-18 баллов и «абсолютная готовность» - 8 балов и ниже (табл. 1).

№ № Параметры Пролонгированная беременность (баллы)

Оценка состояния шейки матки по шкале Bishop

1 «незрелая» шейка матки +5

2 «недостаточно зрелая» шейка матки +4

Ультразвуковая диагностика

3 Длина шейки матки более 2,0 см +5

4 Диаметр внутреннего зева менее 1,5 см +4

5 Толщина нижнего сегмента матки менее 6,0 мм +4

6 Величина заднего угла шейки матки менее 90° 44

7 Расстояние головки плода до промежности более 5 мм +4

8 Цитотипы мазков «прогрессирующая беременность» и «поздний срок беременности» +4

Микробиоценоз влагалища

9 Влагалищный дисбиоз выраженный 44

10 Влагалищный дисбиоз умеренный 43

11 Влагалищный нормоценоз условный 41

Цитокиновый статус

12 Противовоспалительный генотип +4

Таким образом, в случае пролонгирования беременности на фоне дисбиотических процессов, происходящих во влагалище, имеет место угнетение макрофагального звена локального иммунитета, способствующего Th-1 девиации с уменьшением количества провоспалительных цитокинов, интенсификации образования реактивных форм азота и кислорода (02- и N0), что вызывает пероксидативные процессы липидов (LOO-) и интенсивное образование свободнорадикальных форм кислорода и ведет к изменению молекулярных, субклеточных и клеточных структур. Имеющиеся

иммунологические и цитобиохимические изменения при пролонгированной беременности становятся факторами, ведущими к изменению метаболических процессов в шейке матки и нарушению причинных связей, способствующих ее созреванию и дальнейшему запуску родовой деятельности.

Полученные данные об изменениях микробиоценоза влагалища, иммунного и оксидативного статусов явились патогенетическим обоснованием для включения зубиотика с местным антисептиком (Флорагин гель), эубиотика с эстрогеном (Гинофлор Э) в комплекс преиндукции родов. В качестве основного препарата для преиндукции нами выбран антигестаген «Мифепристон» в связи с его оптимальной эффективностью, наименьшим количеством противопоказаний и побочных эффектов. На первом этапе преиндукции за 3 дня до применения антигестагена, нами использовался препарат для местного применения -флорагин гель («Сегмента Фарм», Россия) и гинофлор Э («Мединова Лтд», Швейцария). Особенностью препарата «Флорагин Гель» является содержание лизатов бактерий штаммов L. Bulgaricus, L. Helveticus, S. Termophilus, В. Biphidus, которые нормализуют микрофлору влагалища и создают защитный эффект для подавления роста патогенной микрофлоры, а также для нормализации физиологического уровня рН слизистой оболочки стенок влагалища, а хлоргексидин обеспечивает антибактериальное, противовирусное и противогрибковое действие. Особенностью препарата «Гинофлор Э» является наличие в нем не менее 100 млн жизнеспособных ацидофильных лактобактерий (Lactobacillus acidophilus) и 0,03 мг эстриола. Применение комбинации лактобактерий и эстриола более эффективно для лечения неспецифических вульвовагинитов, опосредованно обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным действием, кроме того, данный препарат компенсирует эстрогенную недостаточность, возможную при пролонгировании беременности.

Сравнительная эффективность преиндукции родов

Оценка эффективности проводимой традиционной и предлагаемой преиндукции родов проводилась через 24 и 48 часов после первого приема мифепристона. При исследовании динамики клинической и ультразвуковой картины выявлено, что в группе на фоне предлагаемого комплекса терапии (Мифепристон + Флорагин-гель + Гинофлор Э) (I группа) - через 24 часа после приема 200 мг мифепристона степень зрелости шейки матки увеличилась в среднем на 3,8 балла (в группе сравнения оценка увеличилась на 2,6 балла) (р<0,01). При этом ультразвуковая картина состояния родовых путей в сравниваемых группах была следующая: длина шейки матки уменьшилась на 1,0 см в I и на 0,6 см во II группе. Диаметр внутреннего зева увеличился в I группе на 0,6 см (1,8±0,2 см), а во П на 0,4 см (1,4+0,2 см). Толщина нижнего сегмента матки у пациенток I группы увеличилась до 6,9±0,5 мм (т.е. на 1,7 мм), а во II до 6,3±0,4 мм (1,1 мм), при этом величина заднего угла возросла до 91,1±3,0° (увеличение на 7,0° в I группе) и до 88,0±2,6° (увеличение на 3,9° во II группе). Среднее значение расстояния от головки плода до промежности в I группе сократилось до 4,1±0,2 см (на 1,2 см), а во II до 4,6±0,2 см (на 0,7 см) (р<0,01). За 24 часа состояние шейки матки улучшилось до состояния «зрелая» у 6 пациенток (14,6%) I группы, при этом самостоятельная регулярная родовая деятельность наступила у одной (2,4%) (р<0,05), остальные 12,2%, с целью индукции родов, потребовали проведения инструментальной амниотомии. Во II группе до состояния «зрелая» шейка матки дошли только 5,1% женщин, при этом обе пациентки потребовали проведения амниотомии. У 4,9% пациенток I и 7,7% II группы в первые 24 часа после преиндукции была проведена экстренная операция кесарево сечение в связи с ухудшением состояния плода.

Еще через 24 часа после приема следующих 200 мг мифепристона у оставшихся 32 пациенток (I группа) степень зрелости шейки матки увеличилась в среднем еще на 1,2 балла (по шкале Е. Bishop) (8,4±0,3 балла), во II группе (34 беременных) оценка увеличилась на 0,8 баллов

(р<0,01). Ультразвуковая картина состояния родовых путей в сравниваемых фуппах была следующая: длина шейки матки уменьшилась на 0,3 см в обеих группах: 0,9+0,2 см, и 1,4±0,3 см соответственно (рис. 3). Диаметр внутреннего зева увеличился у пациенток I группы на 0,4 см (2,2±0,3 см), а во II на 0,5 см (1,9±0,4 см). Толщина нижнего сегмента матки в I группе увеличилась до 7,4±0,6 мм (во II до 6,8±0,3 мм), а величина заднего угла стала 96,8±4,7С в I и 91,2±4,1° во II группе. Среднее значение расстояния от головки плода до промежности в I группе сократилось до 3,2±0Д см, а во II до 3,9±0,3 см (р<0,01).

2,5 ■— 2 - 1,5 1

0,5 О

до преиндукции 24 ч. 48 ч.

—о— I гр. —о-Игр. -о-1гр. -о—Игр.

Рисунок 2. Динамика длины шейки матки и диаметра внутреннего зева 8

2,5

г о 2

5 3 1,5

пз 1

5 0,5

0

» 5е

1 ^ 6

5 со

™ 6 4

5 .2 -1

3 ¡5 2

с; и

100 95 90 85 80 75

до преиндукции

-1гр.

24 ч. -Игр. -с

48 ч.

I гр.

-II гр.

Рисунок 3. Динамика толщины нижнего сегмента матки и заднего угла шейки матки

Суммируя полученные объективные данные нами дана динамика бальной оценки объективных признаков готовности организма к родам. Изначальная оценка была 20,6±1,4 балла. Через 24 часа после начала преиндукции родов в I группе она уменьшилась на 6,8 балла (14,8±0,6 баллов), т.е. большинство беременных из состояния «отсутствие готовности» перешла в состояние «сомнительная готовность». То же самое

произошло и во II группе, но при этом оценка уменьшилась лишь на 4,5 балла (17,1±1,1 баллов). Через 48 часов после принятия 400 мг мифепристона средняя бальная оценка в I группе уменьшилась до 8,2±0,4 -«абсолютная готовность», а во II осталась в пределах 13,4±0,6 см -«сомнительная готовность» (р<0,01).

Таким образом, улучшение состояния ШМ до степени «зрелая» при комплексной преиндукции родов антигестагеном (мифепристон) в сочетании антисептиком, пробиотиком и эстрогеном (I группа) отмечена в 60,9% случаев, самостоятельная родовая деятельность развилась в 26,8% случаев, остальным произведена индукция родов амниотомией. Во II группе улучшение состояния ШМ до степени «зрелая» выявлено у 38,5% беременных, при этом самостоятельная родовая деятельность развилась лишь у 17,4% пациенток. Индукция родов амниотомией производилась при «зрелой» шейке матки (7,9±0,9), родовая деятельность развилась в течение 2,8±1,9 часов при 8,1 ±0,3 баллах по шкале Е. Bishop. Время наступления самостоятельной родовой деятельности в I группе было 31,7±3,1 час, а во II - 36,2±2,5 часов (р>0,05).

Оценка биофизического профиля плода (БПП) в процессе преиндукции показал, что умеренная гипоксия выявлена у 9,8% пациенток I и у 10,2% пациенток II группы. Тяжелая гипоксия - у 12,2% беременных I и 15,4% II группы (р<0,001). Средняя оценка БПП в группах в процессе преиндукции была 8,3±0,4 до начала преиндукции, 7,9+0,3 через 24 часа после первого приема мифепристона, 7,5±0,3 через 24 часа после повторного приема мифепристона (I группа) и 8,4±0,2 - 7,7±0,3 - 7,4±0,3 соответственно (II группа) (р<0,01). Не выявлено статистически значимых различий в показателях БПП в группах как исходно, так и с началом регулярной родовой деятельности.

Таким образом, при сравнительном анализе клинической эффективности преиндукции родов в выбранных группах, показано, что предлагаемый метод преиндукции, является более эффективным за счет более быстрого и полноценного «созревания» шейки матки (в сумме на 24,7%; р<0,05) и создания условий для естественного родоразрешения.

При динамическом исследовании цитотипов влагалищных мазков выявлено, что через 24 часа после начала преиндукции родов, количество беременных с отсутствием готовности организма к родам («прогрессирующая беременность» и «поздний срок беременности» цитотипы) в I группе уменьшилось на 52,0%, у женщин II группы этот показатель составил 39,6% (р<0,01). Полная готовность организма к началу родовой деятельности (цитотип «несомненный срок родов») в I группе составил 17,9% (во II группе 9,5%). В последующие 24 часа (через 48 часов после начала преиндукции родов), количество беременных с отсутствием готовности организма к родам («прогрессирующая беременность» и «поздний срок беременности» цитотипы) в I группе составило 9,6%, а у женщин II группы - 13,9% (р<0,01). Цитотип «несомненный срок родов» в I группе составил 59,3% (во II группе 32,7%). Динамическая оценка цитотипов влагалищных мазков выявила соответствие бимануальным и ультразвуковым критериям биологической готовности организма беременной к родам.

Динамика микробиологии влагалищных мазков в процессе преиндукции родов показала, что в I группе появились беременные с нормоценозом влагалища (24,3%), а количество мазков дисбиотеческого типа уменьшилось на 62,8% (рис. 4). Во II группе, как и ожидалось, никаких достоверных изменений в БЦВ выявлено не было. Общая микробная обсемененность в I группе показывает на появившееся преобладание умеренной и большой обсемененности за счет уменьшения скудной и массивной: уменьшилось количество условно-патогенных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis - на 42,8%, Bacteroides spp. - на 33,3%, Mobiluncus spp. - на 13,9%), при этом количество Lactobacillus spp. увеличилось почти в 6 раз, а грамотрицательной палочки почти в 3 раза. Средние значения влагалищной рН в I группе сместились в кислую сторону, т.е. уменьшились до 5,6±0,3, а во II группе не изменились 6,9±0,2 (р<0,05).

100 86,5 85,8 83,1

48,8 ЯК

53 о 8 ЩЫ -Щ-З, О I группа II группа I группа И группа

до преиндукции через 24 часа

анормоценоз ¡8 промежуточный тип «дисбиоз «вагинит

Рисунок 4. Динамика микробиологической картины влагалищных мазков

Таким образом, при микроскопическом исследовании влагалищных мазков выявлено улучшение микробиоценоза влагалища в основной группе, в основном за счет уменьшения дисбиотических форм мазков. В оценке качественного состава влагалищной микрофлоры в данной группе зафиксировано увеличение процента лактофлоры и грамотрицательных палочек на фоне статистически достоверного (р<0,01) уменьшения количества условно-патогенной как аэробной, так и анаэробной микрофлоры. В группе сравнения существенных изменений количества и качества микрофлоры, как и ожидалось, не произошло, кроме некоторого увеличения мазков воспалительного типа.

В процессе преиндукции у пациенток обеих групп отмечалось почти однотипные изменения в цитокиновом профиле цервикапьной слизи. Так, концентрации 1Ь-1|3 в I и II группах повысились по сравнению с исходной, соответственно, в 8,1 и 6,4 раза (Р<0,001), 1Шу - в 3,3 и 2,8 раза (Р<0,001), а концентрация ГЬ-4 снизилась в 3,2 и 4,4 раза (Р<0,05). В качестве дополнительного критерия направленности дифференцировки ТЬО-клеток и, как следствие, того или иного преимущественного варианта иммунного реагирования в процессе преиндукции, были введены коэффициенты соотношения концентраций провоспалительных цитокинов в цервикальной слизи к концентрации 1Ь-10. До преиндукции обнаружены наиболее достоверные (Р<0,001) различия по сравнению с контролем в соотношении 1Ь-1 р/1Ь-10. Через 24 часа после начала преиндукции соотношение 1Ь-1(3/1Ь-10 увеличилось только в I группе (в 12 раз). Во II группе на этом сроке исследования, достоверной динамики соотношений провоспалительных цитокинов к 1Ь-10 по сравнению с исходными обнаружено не было.

При анализе биохимической эффективности преиндукции во II группе через 24 часа после начала преиндукции выявлено, что в шейке матки интенсивность ЭПР сигнала LOO- уменьшилась на 16,1% (р<0,005), 02- на 31,0%, NO - на 14,5%. В I группе на данном сроке интенсивность ЭПР сигнала LOO- уменьшилась на 41,8% (р<0,005), 02- на 85,2%, N0 - на 29,8%. По-видимому, это связано, с более выраженным усилением антиоксидантной активности ферментов макрофагов цервикальной зоны на фоне коррекции микробиоценоза. Таким образом, предложенная коррекция микробиоценоза влагалища опосредованно индуцирует временную фазную активацию местного иммунитета по Thl-типу с повышением концентрации IL-ip, IFNy при снижении концентрации IL-4 и стимуляции про- и антиоксидантной системы цервикальной зоны, что способствует запуску процесса «созревания» шейки матки.

ВЫВОДЫ

1.В период с 2010 по 2013 гг. в Краснодарском крае в 3 раза возросло количество пролонгированных и переношенных беременностей. Основными факторами риска, предрасполагающими к запоздалому началу родовой деятельности, являются метаболический синдром, дисбиотические изменения влагалища, паритет и возраст женщины.

2. Комплексная оценка биологической готовности организма к родам не выявила преимуществ УЗ-цервикомегрии и кольпоцитологического исследования перед бальной оценкой степени зрелости шейки матки по шкале Bishop, но позволило более объективно оценить эффективность преипдукции родов.

3. У беременных в сроке 40 недель + 4 дня с «незрелой» и «недостаточно зрелой» шейкой матки преобладают варианты микробиоценоза влагалища со сниженным количеством нормофлоры на фоне умеренного дисбиоза (76,9±6,3% против 17,2±2,5% в контрольной группе).

4. Локальные иммунные изменения в сроке гестации 40 недель + 4 дня у беременных с «незрелой» и «недостаточно зрелой» ШМ характеризуются снижением концентрации IFNy и IL-lp в цервикальной

зоне; на системном уровне при оценке полиморфизма генов цитокинов отмечается преобладание полиморфной аллели С гена IL-6 (гаплотипы С/С и G/C) и гомозиготный вариант гена TNFa (G/G), что свидетельствует о доминировании противовоспалительного генотипа (71,2%).

5. Влагалищный дисбиоз и локальные иммунные дисфункции приводят к оксидативным нарушениям в эпителиоцитах цервикальной зоны с повышением образования реактивных форм кислорода и азота, вызывающего пероксидативные процессы липидов, интенсивное образование свободнорадикальных форм кислорода, что способствует нарушению «созревания» шейки матки.

6. Предложенная бальная оценка анамнестических и клинико-лабораторных параметров риска пролонгирования беременности может служить дополнительным критерием оценки биологической готовности организма к родам и эффективности их преиндукции.

7. Разработанный патогенетически обоснованный алгоритм преиндукции родов позволяет повысить ее клиническую эффективность (на 24,7% по критериям «повышения биологической готовности организма к родам» и на 17,9% по критериям «самостоятельное родоразрешение»).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У беременных при постановке на учет в женскую консультацию целесообразно формировать группы риска по перенашиванию беременности с применением бальной шкалы. Бальная шкала анамнестических факторов, способствующих пролонгированию беременности, позволит выявить предрасположенность к ней и своевременно начать необходимую подготовку к родоразрешению.

2. Необходимо в доношенном сроке беременности, при наличии высокого риска пролонгирования беременности, оценить состояние микробиоценоза влагалища и своевременно принять меры по коррекции его нарушений.

3. Подготовка к родоразрешению у беременных с выявленными дисбиотическими нарушениями вагинальной зоны должно проводиться на фоне коррекции влагалищного гомеостаза с применением локальных

антисептиков и эубиотиков, которые должны быть включены в алгоритм преиндукции родов. Комплексный метод преиндукции родов включает применение антигестагена - мифепристон (200 мг перорально, при отсутствии признаков созревания шейки матки или запуска родовой деятельности повторный прием 200 мг через 24 часа) + местный пробиотик с антисептическим эффектом за счет присутствия хлоргексидина биглюконата (Флорагин Гель по 1 флакону утром интравагинально за 3 дня до начала преиндукции в течение 6 дней) + эубиотик с эстрогеном (Гинофлор Э по 1 свече на ночь интравагинально за 3 дня до начала преиндукции в течение 6 дней).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эль Мусауи H.H. Особенности цитобиохимических и оксидативных процессов слизистой шейки матки при легкой степени цервикальной иитраэпителиальной неоплазии / Боровиков И.О., Сторожук А.П., Томина О.В., Назаренко Е.И., Данилова Н.Р., Потапова И.А. / Современные проблемы науки и образования. - 2013. -№6; URL: www.science-education.ru/113-11414.

2. Эль Мусауи H.H. Оценка локального оксидативного статуса беременных женщин в процессе преиндукции родов / Боровиков И.О., Хорольский В.А. / Фундаментальные исследования. - 2014. - №7 (часть 2). - С. 250-254; URL: www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=10003693.

3. Эль Мусауи H.H. Влагалищный биоценоз при доношенной беременности и «незрелой» шейке матки / Боровиков И.О., Назаренко Е.И., Данилова Н.Р. // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 2; URL: www.science-education.ru/122-17373.

4. Эль Мусауи H.H. К вопросу о прогнозировании эффекта преиндукции родов / Куценко И.И., Холина JI.A. / Материалы XIII всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва, 2012. - С. 22-23.

5. Эль Мусаун H.H. Прогнозирование эффекта преиндукции родов путем оценки системы L-аргинин - оксида азота - пероксиднитрит в цервикальной слизи / Куценко И.И., Гатустян М.З. / Материалы VI регионального научного форума "Мать и дитя". - Ростов-на-Дону, 2012. -С. 16-18.

6. Эль Мусауи H.H. Оценка местного оксидативного статуса у женщин с тенденцией к перенашиванию беременности / Боровиков И.О. / Материалы XIV всероссийского научного форума "Мать и дитя". -Москва,2013-С. 29.

7. Эль Мусауи H.H. Оценка цитокинового спектра цервикальной слизи при пролонгированной беременности / Боровиков И.О., Назаренко Е.И. / Материалы VII регионального научного форума "Мать и дитя". -Геленджик. - 2014. - С. 20-21.

8. Эль Мусауи H.H. Микробиоценоз влагалища при доношенной беременности и «незрелой» шейке матки / Боровиков И.О., Куценко И.И., Боровикова О.И. / Материалы XV всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва. - 2014. - С. 28-29.

9. Эль Мусауи H.H. Особенности цитобиохимических и оксидативных процессов слизистой шейки матки при легкой степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Боровиков И.О., Сторожук А.П., Томина О.В., Назаренко Е.И., Данилова Н.Р., Потапова И.А. / Научное обозрение. Медицинские науки. - 2014. - №1. - С. 48-49.

Список сокращений БПП - биофизический профиль плода БЦВ - биоценоз влагалища ШМ - шейка матки

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс IL - интерлейкин IFN - интерферон Th - T-helper

Автореферат

ЭЛЬМУСАУИ НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРЕИНДУКЦИИ РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ С НАРУШЕНИЕМ ЛОКАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА ВЛАГАЛИЩА

Подписано в печать 12.03.2015 г. Формат 60х84'/]6. Бум. тип. № 1. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 135

Типография «КопиЛазер» ИП Горохов Д.В. 350042, г. Краснодар, ул. Краснофлотская, 18.