Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Совершенствование методов диагностики и лечения острых тонзиллитов у детей

004604690

На правах рукописи

ДАРМАНЯН АНАСТАСИЯ СЕРГЕЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ТОНЗИЛЛИТОВ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

2 О МАЙ 2010

004604690

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Бакрадзе Майя Джемаловна

Официальные оппонепты:

Доктор медицинских наук, профессор Акоев Юрий Соломонович

Доктор медицинских наук, профессор Минасян Вартан Сергеевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования РОСЗДРАВА

Защита диссертации состоится «25» мая 2010 г. в асов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Острый тонзиллит - полиэтиологичнос заболевание, наиболее распространенная форма острого поражения лимфоидного глоточного кольца в амбулаторной педиатрической практике [Vranjcs Z, 2005; Esposito S., 2007]. Тем не менее, многие вопросы, касающиеся этиологии, клиники, дифференциальной диагностики и терапии острых тонзиллитов, остаются нерешенными вплоть до настоящего времени. Вес это определяет актуальность данной проблемы, а сам острый тонзиллит продолжает оставаться одной из наиболее дискутабельных тем в педиатрии не только в России, но и в странах Европы и в США.

Отсутствие единой терминологии и стандартизированных подходов к ведению пациентов с острым тонзиллитом обусловлено и междисциплинарпо-стыо проблемы, так как данная патология одновременно является предметом изучения сразу трех направлений в медицине - педиатрии, клиники инфекционных болезней и оториноларингологии.

Сам термин «острый тонзиллит» является лишь обозначением симптомо-комплекса и требует обязательной этиологической расшифровки. Наиболее частые возбудители - вирусы (респираторные вирусы, в частности аденовирус, и вирус Эпштейна-Барр). Причиной острых бактериальных ангин в 25-30% случаев является р-гемолитичсский стрептококк группы А (БГСА) [Гаращенко Т.И., 2001].

Понимание этиологической структуры острых тонзиллитов несет в себе решение одной из важнейших проблем - избыточного назначения антибактериальных препаратов. Тем более важно, что проблема роста резистентности микроорганизмов к антибиотикам приняла планетарный масштаб. В США более 60% больных острой респираторной вирусной инфекцией получают системные противомикробные средства. В России же у детей с тонзиллофарипгитом антибиотики на амбулаторном этапе назначаются в 85-100% случаев (из них более чем в 40% - парентерально), а в условиях стационара — у 98% детей (в 90% случаев - парентерально) [Таточснко В.К., Катосова J1.K., 1999; Свистушкин В.М.,

2005]. Принципиально то, что острое воспаление небных миндалин вирусной этиологии не требует системной антибактериальной терапии, тогда как при бактериальной инфекции (а именно стрептококковой) показано назначение противомикробных средств с целью эрадикации возбудителя и профилактики серьезных гнойных и негнойных осложнений, сопровождающихся высокой ин-валидизацией и смертностью.

Таким образом, лечение острого тонзиллита может быть обоснованным лишь в случае верной дифференциальной диагностики этиологического фактора.

К сожалению, пет специфических клинических симптомов, указывающих на природу острого воспаления небных миндалин [Балабанова P.M., Гришаева Т.П., 2005]. При этом неясно насколько гематологические показатели позволяют дифференцировать бактериальный и вирусный тонзиллиты. Появление ПЦР-диагностики открыло перспективу выявления форм тонзиллита, развивающихся при инфекции вирусом Эпштейна-Барр. Стандартом подтверждения или исключения бактериальной инфекции остается бактериологическое исследование материала с небных миндалин, известным недостатком которого является невозможность получения быстрого результата. Данное ограничение практически исключает возможность использования метода для определения первичной терапевтической тактики.

Все это заставляет искать адекватные критерии дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных процессов, а также в значительной мере расширять показания к использованию экспресс-тестов в амбулаторной практике с целью своевременного и правильного назначения этиотропной терапии, а также сокращения числа необоснованных госпитализаций, связанных с гипердиагностикой бактериальных форм острого тонзиллита.

Цель работы

Оптимизировать диагностику и лечение острых тонзиллитов у детей на основании анализа их этиологической структуры.

Задачи исследования

1. Определить спектр вирусных и бактериальных возбудителей острых тонзиллитов у детей.

2. Установить диагностическую ценность клинических симптомов острого тонзиллита различной этиологии у детей.

3. Определить диагностическое значение уровня лейкоцитоза, пейтрофиле-за, С-рсактивного белка и прокальцитонина и их сочетаний при острых тонзиллитах у детей.

4. Разработать клинические рекомендации по ведению детей с острым тонзиллитом.

Научная новизна

В работе представлены новые данные об этиологической структуре острых тонзиллитов у детей. Установлено, что у детей младше 3 лет острый тонзиллит в подавляющем большинстве случаев имеет вирусную этиологию. Бактериальный тонзиллит у детей до 2 лет встречается лишь в 3% случаев, тогда как у детей старше 12 лет доля стрептококкового тонзиллита составляет 48%.

Впервые показана низкая диагностическая ценность лейкоцитоза и высокого уровня С-рсактивного белка и прокальцитонина как критериев бактериальной формы острого тонзиллита.

Впервые проведен анализ диагностической ценности сочетаний биомаркеров воспаления при острых тонзиллитах различной этиологии.

Результаты исследования позволили разработать новую диагностическую тактику, облегчающую выбор терапии острых тонзиллитов.

Практическая значимость работы

Доказана высокая диагностическая ценность экспресс-диагностики тонзиллита, вызванного р-гемолитическим стрептококком группы А и ПЦР-диагностики инфекционного мононуклеоза, которые рекомендуются для обследования всех больных острым тонзиллитом. Доказано, что уровень лейкоцитоза, С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) не может использоваться для решения вопроса об этиологии острого тонзиллита. В то же время, показана диагностическая ценность лимфоцитоза при инфекционном мопопук-

леозе, а повышение С-реактивного белка при нормальном числе лейкоцитов -для бактериального тонзиллита.

Получены данные о временных характеристиках течения острого тонзиллита разной этиологии, что позволяет определить диагностическую и лечебную тактику в конкретных клинических ситуациях.

Определена возможность прекращения антибактериальной терапии острого тонзиллита, начатой до выявления этиологии процесса, при отсутствии эффекта в первые 48 часов от начала лечения, что позволяет уменьшить неоправданную антибактериальную нагрузку при вирусных инфекциях. Создай алгоритм клинической диагностики острого тонзиллита.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику отделения диагностики и восстановительного лечения Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН, кафедры педиатрии с курсом ревматологии и кафедры аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ММА им. И.М.Сеченова, детской городской поликлиники №30 Департамента здравоохранения г. Москвы, ЗАО «Корпорации семейной медицины».

Апробация работы

Работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Болезни органов дыхания у детей» Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН 19 января 2010 года.

Основные положения диссертации доложены на Конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Москва, 2007 г.; Конференции молодых ученых, посвященной 245-летию НЦЗД РАМН, Москва, 2008 г.; XVI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,

двух глав собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 183 источника, из которых 29 отечественных и 154 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 12 рисунками.

Содержание работы Общая характеристика материала и методов исследования

Работа выполнена на базе отделения диагностики и восстановительного лечения Учреждения Российской академии медицинских паук Научного центра здоровья детей РЛМН (директор - академик PAMII, проф. Баранов Л.Л.).

В основу работы положены результаты клинических наблюдений и лечения 181 ребенка с острым тонзиллитом в возрасте от 3 месяцев до 18 лет за период с 2006 по 2009 г.г.

Среди обследованных детей было 82 (45%) девочки и 99 (55%) мальчиков.

Необходимым критерием включения ребенка в исследование было отсутствие, со слов родителей и по данным медицинской документации, случаев воспаления небных миндалин в анамнезе для исключения возможного обострения хронического тонзиллита или эпизода периодической лихорадки с тонзиллитом (синдрома Маршалла).

Всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее в себя сбор анамнеза, общий клинический и оториноларингологичсский осмотр, лабораторные методы исследования.

Для дифференциальной диагностики острых тонзиллитов различной этиологии применялись, наряду с рутинными клиническими и лабораторными, следующие методы исследования: бактериологическое исследование материала с небных миндалин, экспресс-исследование материала с небных миндалин на гемолитический стрептококк с помощью индивидуального быстрого иммуно-хроматографичсского тсста, выявление антигенов респираторных вирусов в смывах из носоглотки методом РНИФ, ПЦР и ИФА крови для выявления Эп-штейна-Барр вирусной инфекции, определение уровня антистрептолизина-О, С-реактивного белка и прокальцитонипа в сыворотке (табл. 1).

Таблица 1. Объем лабораторного обследования у детей с острым тонзиллитом

Вид исследования Вирусный (п=90) Бактериальный (п=38) ИМ (п=53) Всего (п=181)

Мазок из зева на БГСА 65 27 38 130

Экспресс-тест на БГСА 21 15 28 64

РНИФ на респираторные вирусы 72 18 27 117

СРБ 60 32 43 135

АСЛ-О 44 29 32 105

ПКТ 17 11 14 42

ПЦР/^М ЭБВ 23 8 50 81

Оценка достоверности различий показателей между группами проводилась по критерию Стыодента (0 для независимых и связанных выборок при значениях вероятности р<0,05.

Также определялись чувствительность и специфичность как принципиальные операционные характеристики теста, отражающие его валидность [13], а поскольку приемлемость метода определяется вероятностью совпадения положительных результатов с истинным наличием заболевания и отрицательных результатов с его отсутствием, мы использовали показатели прогностичности.

Результаты исследования и их обсуждение

Критерии диагностики

Изученные случаи острого тонзиллита были ретроспективно разделены на три группы, исходя из их этиологической принадлежности: бактериальный тонзиллит, вирусный тонзиллит и острый тонзиллит как признак инфекционного монопуклеоза.

Для изучения возможности клинических различий между этими формами, мы использовали данные этиологической расшифровки, характер ответа на ле-

чснис и уровни биомаркеров воспаления, поскольку в противном случае большинство детей будет подвергаться ненужному лечению.

Диагноз бактериального тонзиллита ставился на основании выделения в мазке с небных миндалин Р-гсмолитичсского стрептококка группы Л или стрептококков группы в или С и/или повышения уровня антисгрепто-лизииа-О (АСЛ-О) в сыворотке выше возрастной нормы. Важным критерием диагностики стрептококкового тонзиллита, прежде всего у детей, начавших лечение до поступления в клинику, был быстрый ответ на антибактериальную терапию (в течение 48 часов). Правомерность такого подхода определили литературные и собственные данные об ответе на лечение детей с доказанным стрептококковым тонзиллитом. Таким образом, диагноз бактериального тонзиллита всего был поставлен 38 (острый стрептококковый тонзиллит - 21 ребенок, бактериальный тонзиллит нсуточненной этиологии - 17 детей) из 181 ребенка.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) был диагностирован нами у 53 детей. Диагноз предполагался в большинстве случаев по клиническим данным, включающим выраженную увеличение лимфатических узлов - тонзиллярных и других групп, гепатоспленомегалию, затрудненное носовое дыхание. У большинства детей он подтверждался выявлением вируса Эпштейна-Барр методом ПЦР или выявлением специфических антител класса М. Реже диагностика основывалась на выявлении атипичных мононуклеаров в периферической крови при отсутствии других лабораторных данных. У отдельных больных диагноз инфекционного мононуклеоза ставился только по характерным клиническим признакам и отсутствию эффекта на антибактериальную терапию.

Вирусный тонзиллит диагностировался у детей в случае отсутствия достаточных оснований для постановки двух вышеуказанных диагнозов. С этим диагнозом нами наблюдалось 90 детей, и у большинства из них идентифицировался аденовирус методом РНИФ.

Этиологическая структура острого тонзиллита, проанализированная нами в стационаре, представлена следующим образом (табл. 2).

Таблица 2. Этиологическая структура острых тонзиллитов (п=181)

Этиология Число детей

абс. %

БГСА группы А и не группы А 21 12

Бактериальный тонзиллит неуточиенной этиологии 17 9

Инфекционный мононуклеоз 53 29

Вирусный тонзиллит 90 50

При распределении обследованных детей с острым тонзиллитом по возрасту были получены данные, представленные ниже (табл. 3).

Таблица 3. Распределение по возрасту детей с различными формами острого тонзиллита (п=181)

Этиология 0-3 года 4-11 лет Старше 12 лет Всего

Вирусные 44 (56%) 41 (49%) 5 (26%) 90

Бактериальные 7 (9%) 22 (26%) 9 (48%) 38

ИМ 27 (35%) 21 (25%) 5 (26%) 53

Итого 78 (100%) 84 (100%) 19(100%) 181

У детей до 3 лет бактериальный тонзиллит встречался редко, в возрасте 411 лет - у 'А больных и только у детей старше 12 лет острый тонзиллит бактериальной этиологии составил половину всех случаев. А при анализе структуры острых тонзиллитов у детей младшего возраста выявлено, что вероятность БГСА-тонзиллита у детей младше 3 лет не превышает 7% и минимальна у детей до 2 лет (3%). Таким образом, с возрастом вероятность БГСА-этиологии тонзиллита повышается.

Мы проанализировали частоту симптомов острого тонзиллита в трех группах, чтобы найти критерии для постановки (или предположения с высокой долей вероятности) этиологического диагноза клинически. Таблица 4 суммирует клинические данные.

Таблица 4. Клинические признаки острых тонзиллитов различной этиологии

Клинические признаки Вирусные п=90 Бактериальные п=38 ИМ п=53

Лихорадка 84 (93%) 30 (79%) 44 (83%)

Налеты 72 (80%) 30 (79%) 49 (92%)

Затруднение носового дыхания 71 (79%)* 2 (5%) 48 (90%)*

Конъюнктивит 82 (91%)** 9 (24%) 52 (98%)**

Увеличение лимфатических узлов 25 (28%) 21 (55%) 46 (87%)

Гспатосплсномсгалия 1 (1%)*** - 37 (70%)***

Сыпь 3 (3%) - 9(17%)

Интоксикация 18 (20%) 22 (59%) 15(28%)

* р<0,01 по сравнению с бактериальными тонзиллитами, чувствительность 83%, специфичность 95%, ППР 98%, ПОР 60%

** р<0,01 но сравнению бактериальными тонзиллитами, чувствительность 94%, специфичность 76%, ППР 94%, ПОР 76%

*** р<0,01 по сравнению с вирусными тонзиллитами, чувствительность 70%, специфичность 99%, ППР 97%, ПОР 85%.

Таким образом, опираться только на клиническую симптоматику в дифференциальной диагностике этой патологии в большинстве случаев трудно. Лишь при отсутствии катаральных явлений с большей долей вероятности можно судить о бактериальной этиологии заболевания, а при наличии гспатосплс-номегалии - об инфекционном мононуклеозе. Наличие конъюнктивита, хотя и типично для вирусного тонзиллита, может наблюдаться и при БГСА-тонзиллите при присоединении вирусной инфекции.

Назначение антибактериальной терапии нецелесообразно при неослож-пепном течении вирусной инфекции и не ускоряет выздоровление. В связи с этим был проведен анализ эффективности антибактериальной терапии в 3 группах острого тонзиллита.

Мы сравнили длительность лихорадочного периода у 119 детей с повышением температуры тела 38°С и выше, которые получали антибиотики до или после поступления в стационар с бактериальными и вирусными тонзиллитами для оценки эффективности терапии. На рисунке 1 показана динамика лихорадки по дням от начала лечения.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

п

Начало 1 день 2 день 3 день 4 день 5 день 6 день 7 день

о Инфекционный мононуклеоэ (п=30) □ Вирусный тонзиллит (п=59) в Бактериальный тонзиллит (п=30)

Рисунок 1. Кумулятивный график длительности лихорадки при острых тонзиллитах различной этиологии на фоне антибактериальной терапии (п=119)

На диаграмме наглядно показано, что при назначении антибактериальной терапии более половины детей (66%) с бактериальной этиологией заболевания перестает лихорадить в первые сутки лечения и у всех детей лихорадка купируется к концу вторых суток (48 часов). У большинства же детей с вирусной инфекцией (вызванной респираторными вирусами или вирусом Эпштейна-Барр) температура тела нормализуется только на 4-5 день и у всех - к концу 6 суток. Поскольку лечение назначалось при заболевании разной давности, более раннее снижение кривых для вирусной инфекции объясняется поздним его началом. При бактериальном тонзиллите темп нормализации температуры не зависел от времени дебюта заболевания, а коррелировал с началом лечения. Это позволяет говорить об отсутствии влияния антибактериальной терапии на длительность лихорадки при вирусной этиологии воспаления небных миндалин.

Это подтверждено и результатами сравнения длительности лихорадочного периода при респираторной вирусной инфекции на фоне лечения антибиотиком и на фоне получения только симптоматической терапии (рис. 2).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Начало 1 день 2 день 3 день 4 день 5 день 6 день 7 день

О Вирусный "тонзиллит (антибактериальная терапия; п=59) а Вирусный тонзилл*гт (симптоматическая терапия; п=23)

Рисунок 2. Кумулятивный график длительности лихорадки при острых вирусных тонзиллитах на фоне антибактериальной и только симптоматической терапии

Лечение антибиотиком, как минимум, не ускоряло нормализацию температуры; к четвертому дню болезни лихорадка сохранялась лишь у 13% детей, получающих симптоматическую терапию и у 25% детей, лечившихся антибиотиками.

При сравнении длительности заболевания у детей с инфекционным моно-нуклеозом были получены те же результаты.

Мы показали, что если высота лихорадки не позволяет судить об этиологии процесса, то именно по срокам нормализации температуры тела на фоне антибактериальной терапии можно достаточно четко судить о бактериальной этиологии заболевания.

Анализ спектра антибиотиков, назначенных на догоспитальном этапе, показал недоиспользование препаратов первого выбора при лечении острого воспаления небных миндалин (амоксициллин, феиоксиметилнеиициллин).

Обоснованность антибактериальной терапии оценивалась только в тех случаях, когда лечение было назначено уже в условиях стационара. Было показано, что необоснованное антибактериалыюе лечение получили 36% детей с

I

(1

1

вирусным тонзиллитом и 18% детей с инфекционным мопонуклеозом. В последний год работы, имея приводимые ниже данные биомаркеров, мы существенно снизили частоту необоснованного назначения антибиотиков.

Лабораторные критерии

Анализируя клиническую картину острых тонзиллитов трех групп, вызванных бактериальной инфекцией и вирусной, мы практически не выявили признаков, позволяющих достоверно судить об этиологии заболевания без результата бактериологического исследования материала с небных миндалин. Это объясняет интерес к использованию для этой цели биомаркеров. Для оценки их ценности в дифференциальной диагностике острых тонзиллитов мы сравнили уровни лейкоцитов в периферической крови, СРБ и ПКТ в тех же группах.

Принято считать, что для бактериальной инфекции характерен высокий лейкоцитоз (более 10x10%), особенно с нейтрофилезом. Мы, однако, столкнулись с тем, что леикоцитоз более 10x10% выявлялся у большинства пациентов со всеми 3 формами острого тонзиллита, причем уровень 10-15x10% встречался во всех группах практически с одинаковой частотой (табл. 5).

Таблица 5. Уровень лейкоцитов при острых тонзиллитах различной этио-

логии (%)

Лейкоцитоз х10 /л <10 10-15 15-20 >20

Вирусные (п=90) 38% 39% 22% 1%

Бактериальные (п~-38) 18% 42% 24% 16%

ИМ (п=53) 30% 30% 19% 21%

Из приведенных данных можно сделать вывод, что высокий уровень лейкоцитов периферической крови у детей с острым тонзиллитом сам по себе не позволяет предполагать бактериальную этиологию заболевания. Уровень лейкоцитов выше 15x10% для диагностики бактериального тонзиллита имеет чувствительность всего 39% при специфичности 71%, что дает очень низкий ППР -26% и умеренный ПОР 81%. Это означает, что у ребенка с тонзиллитом и уровнем лейкоцитов выше 15x10% вероятность бактериальной этиологии не пре-

вышает 26%. В то же время, показатель ниже 15х109/л па 81% исключает бактериальную этиологию.

Данные наблюдения позволяют утверждать, что любое острое воспаление небных миндалин может сопровождаться лейкоцитозом, поэтому ценность этого признака для дифференциальной диагностики невелика.

При исследовании скорости оседания эритроцитов (СОЭ) какой-либо закономерности не было выявлено. Нормальная и ускоренная СОЭ встречалась практически с одинаковой частотой при всех нозологиях. Поэтому высокую скорость оседания эритроцитов у детей с острым тонзиллитом нельзя считать надежным признаком острого бактериального воспаления, а, следовательно, она не определяет необходимость антибактериального лечения.

Проведенное исследование показателей общего анализа крови выявило, что число лейкоцитов само по себе не может служить надежным диагностическим признаком. Однако, высокий лейкоцитоз с преобладанием лимфоцитов, тем более широкоцитоплазменпых, склоняет диагноз в сторону инфекционного мопонуклеоза. В немногих случаях лейкоцитоза выше 20x10% с нейтрофиле-зом вероятность БГСА-тонзиллита достаточно велика. Определение СОЭ как критерия диагностики представляется нерациональным.

Уровень СРБ определялся у 135 пациентов, в основном при высокой лихорадке и/или при изменениях общего анализа крови. Умеренным повышением мы считали диапазон от 30 до 60 мг/л, значения свыше 60 мг/л расценивались как резкое повышение уровня СРБ.

Таблица 6. Значения СРБ при острых тонзиллитах (%)

СРБ, мг/л <30 30-60 >60

Вирусные (п=60) 43 25 32

Бактериальные (п=32) 28* 31 41

ИМ (п=43) 68* 9 23

*р=0,001

Мы не выявили достоверной корреляции между повышением уровня С-реактивного белка и бактериальной этиологией острого тонзиллита (табл. 6). По сравнению с вирусными тонзиллитами, бактериальный чаще дает выражен-

нос повышение СРБ, однако чувствительность этого теста невелика (41%) при несколько большей специфичности (72%). Достоверное различие получено лишь при сравнении бактериальных и ЭБВ-тонзиллитов с уровнем СРБ ниже 30 мг/л, который был характерен для инфекционного мононуклеоза (р=0,001). Исходя из этого, практическое значение может иметь лишь показатель прогно-стичности отрицательного результата, равный 80% при ППР -31%.

По результатам нашего исследования, этот белок может повышаться в остром периоде при любой форме воспаления небных миндалин и не является абсолютным критерием дифференциальной диагностики острых тонзиллитов в детском возрасте.

Уровень нрокальцитонипа определялся у 42 детей с повышенным значением С-реактивного белка сыворотки для проведения дифференциального диагноза между бактериальными и вирусными тонзиллитами (табл. 7).

Таблица 7. Значения прокальцитопина при острых тонзиллитах (%)

ПКТ, иг/мл <0,5 0,5-2 >2

Вирусные (п=17) 59 41 0

Бактериальные (п=11) 64 18 18

ИМ (п=14) 86 0 14

У большинства детей со всеми тремя формами острого тонзиллита результат теста был отрицательным. Хотя количество исследований уровня прокальцитопина было небольшим, мы выявили, что он умеренно повышался как при бактериальных, так и при вирусных тонзиллитах. Высокий уровень нрокальцитонипа отмечался в 14% случаев при инфекционном мононуклеозе и 18% случаев при бактериальном тонзиллите. При бактериальных тонзиллитах по отношению к вирусным, чувствительность показателя ПКТ >2 нг/мл равна всего 18% при достаточно высокой специфичности - 93%, ППР 50%, ПОР 76%. Показатели прокальцитопина абсолютно не коррелировали со значениями СРБ. Таким образом, и этот тест не позволяет надежно различать вирусный и бактериальный тонзиллиты.

Так как при изучении уровня маркеров воспаления в 3 группах острых тонзиллитов не было выявлено четких критериев дифференциальной диагностики, мы проанализировали возможную диагностическую ценность их различных сочетаний.

У детей с вирусным тонзиллитом уровень лейкоцитов, не превышающий 15х109/л, практически никогда не сопровождался нейтрофилезом, а лейкоцитоз от 15 до 20х109/л был чаще всего нейтрофильным. Бактериальные тонзиллиты чаще сопровождались нейтрофилезом: при уровне лейкоцитов 10-15х109/л в 33% (по сравнению с 6% при острых вирусных тонзиллитах, р<0,05), при уровне выше 15х109/л в 90% (по сравнению с 77% при вирусных тонзиллитах, р>0,05). Эти цифры соответствуют специфичности для пейтрофилеза при числе лейкоцитов 10-15х109/л диагностически значимой, равной 94%, тогда как чувствительность низкая (33%), ППР 71%, ПОР 76%.

Чувствительность пейтрофилеза при бактериальных тонзиллитах по отношению к вирусным при уровне лейкоцитов выше 15х109/л составляет 94% при низкой специфичности - 26%, ППР - 47% при высокой ПОР, равной 86%. Таким образом, учет пейтрофилеза несколько повышает диагностическую значимость общего анализа крови для дифференцирования бактериальных и вирусных тонзиллитов при уровне лейкоцитов как до 15х109/л, так и выше.

При инфекционном мононуклеозе лейкоцитоз в большинстве случаев сопровождался лимфоцитозом, тем не менее, при гиперлейкоцитозе у 5 из 11 детей (45%) отмечался нейтрофилез, что снижает диагностическую ценность этого признака.

Мы также анализировали частоту повышения СРБ при различном уровне лейкоцитов в 3 группах острых тонзиллитов для уровня СРБ более 30 мг/л и более 60 мг/л. Различия между бактериальными и вирусными тонзиллитами при низком лейкоцитозе достигали почти двукратного уровня как в отношении частоты СРБ более 30 мг/л, так и более 60 мг/л. При СРБ > 30 мг/л чувствительность составила 60%, специфичность - 68%, ППР - 27%, ПОР - 89%.

При более высоких значениях лейкоцитоза частота повышения СРБ выше 30 и 60 мг/л между группами бактериальных и вирусных тонзиллитов практически была одинаковой. При вирусном тонзиллите с уровнем лейкоцитов выше 15x10% высокий СРБ (более 60 мг/л) наблюдался даже несколько чаще, чем при бактериальной инфекции.

При инфекционном мононуклеозс лейкоцитоз сопровождался повышением уровня СРБ выше 60 мг/л реже, чем в предыдущих 2 группах. Однако при уровне леикоцитов выше 20x10% СРБ при инфекционном мононуклеозе повышался чаще, в основном это были дети с нейтрофилезом.

Таким образом, диагностическая ценность определения С-реактивного белка для дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной инфекции ограничивается больными с нормальным числом лейкоцитов. Уровень СРБ с учетом лейкоцитоза также помогает дифференцировать инфекционный моно-нуклеоз от двух других причин тонзиллита.

В таблицах 8 и 9 приведены результаты статистического анализа полученных данных.

Таблица 8. Значимость уровня СРБ > 30 мг/л при различном уровне лейкоцитов при острых тонзиллитах

Характеристика Этиология Лейкоцитоз х109/л

<10 10-15 >15

Чувствительность Бактериальные/ Вирусные 60% 54% 86%

Специфичность 68% 39% 18%

ППР 27% 39% 46%

ПОР 89% 54% 60%

Чувствительность Бактериальные/ ИМ 60% 54% 86%

Специфичность 60% 67% 65%

ППР 43% 58% 67%

ПОР 75% 63% 85%

Таблица 9. Значимость уровня СРБ > бОмг/л при различном уровне лейкоцитов при острых тонзиллитах

Характеристика Этиология Лейкоцитоз х109/л

<10 10-15 >15

Чувствительность Бактериальные/ Вирусные 40% 15% 57%

Специфичность 76% 78% 41%

ППР 25% 33% 44%

ПОР 86% 56% 54%

Чувствительность Бактериальные/ ИМ 40% 15% 57%

Специфичность 70% 73% 82%

ППР 40% 33% 73%

ПОР 70% 50% 70%

Проведенный анализ частоты различных сочетаний 3 признаков: лейкоцитоза, нейтрофилеза и уровня СРБ для каждой из групп показал, что при повышении числа леикоцитов выше 10x107л увеличение числа пейтрофилов коррелирует с уровнем СРБ как при вирусных, так и бактериальных тонзиллитах.

Также в исследовании оценивалась частота сочетания уровня СРБ и про-кальцитонипа. Прокальцитониновый тест в основном анализировался у детей с повышенными значениями СРБ и у большинства детей не превышал 2 нг/мл даже при высоком уровне СРБ.

Таким образом, не было получено достоверной корреляции между этими показателями. Не было выявлено и корреляции уровня ПКТ с числом лейкоцитов: цифры выше 2 нг/мл выявлены нами лишь у 2 детей с бактериальным тонзиллитом и у 2 детей с инфекционным мононуклеозом (у 1 из них с лейкоцитозом выше 20x107л, что могло указывать на наличие бактериальной суперинфекции).

Так как не было выявлено резких различий по частоте выявления высокого уровня маркеров воспаления при сравнении бактериальных и вирусных тонзиллитов, мы провели сравнение длительности лихорадочного периода при вирусной инфекции на фоне антибактериальной терапии у детей с высоким и низким уровнем маркеров воспаления для ответа на вопрос, зависит ли действие

антибиотиков от этих показателей. В качестве критериев «высокого уровня маркеров» мы считали наличие лейкоцитоза выше 15x10%, и/или СРБ >60 мг/л, и/или ПКТ >2 нг/мл.

- Вирусные тонзиллиты с маркерами воспаления (п=27)

- Вирусные тонзиллиты без маркеров воспаления(п=36)

Рисунок 3. Длительность лихорадки при вирусных тонзиллитах на фоне антибактериальной терапии

График на рисунке 3 наглядно демонстрирует, что при респираторной вирусной инфекции лихорадочный период на фоне антибактериальной терапии имеет примерно одинаковую длительность у детей с высоким и низким уровнем маркеров воспаления в сыворотке. Большинство детей с вирусным тонзиллитом лихорадили до 5 суток.

На фоне симптоматической терапии лихорадочный период, в том числе у детей с высокими маркерами воспаления, был даже несколько короче, чем при лечении антибиотиками (рис. 4).

- С маркерами воспаления(п=6)

- Без маркеров воспаления (п=20)

^ ^ ^

<у

V 1> ^ <ь <ь

Рисунок А. Длительность лихорадки у детей с вирусным тонзиллитом на фоне симптоматической терапии

Таким образом, можно сделать вывод о неэффективности антибактериальной терапии при респираторной вирусной инфекции даже в тех случаях, когда она сопровождается повышением уровня маркеров «бактериального» воспаления.

При сравнении длительности лихорадки у детей с инфекционным мопо-пуклеозом с высоким и низким уровнем маркеров воспаления в сыворотке на фоне антибактериальной терапии достоверных различий также не получено.

Учитывая отсутствие влияния антибактериальной терапии па длительность лихорадочного периода при остром воспалении небных миндалин вирусной этиологии, сопровождающемся повышением уровня биомаркеров воспаления в сыворотке, можно сделать вывод, что наличие маркеров воспаления при вирусных тонзиллитах не может считаться показанием к назначению антибиотика. Однако, с учетом несколько большей частоты высокого уровня биомаркеров при бактериальном тонзиллите, при неуверенности в диагнозе вполне оправдано назначение антибиотика этим детям и оценка его эффективности.

Выводы

1. В этиологии острых тонзиллитов преобладают респираторные вирусы (50%) и вирус Эпштейна-Барр (29%); бактериальные тонзиллиты встречаются в 21% случаев. Роль стрептококковой инфекции увеличивается с 9% в грудном и раннем детском возрасте до 48% у детей старше 12 лет.

2. Клиническая картина не позволяет надежно судить об этиологии острого тонзиллита. Наличие катаральных явлений характерно для тонзиллитов вирусной этиологии, однако полностью не исключает бактериальный тонзиллит в случае микст-инфекции (10%). Гепатоспленомегалия патог-помонична для инфекционного моноиуклеоза и встречается в 70% случаев.

3. В диагностике острых стрептококков!,IX тонзиллитов ведущим являются тесты на р-гемолитический стрептококк группы А (бактериологическое исследование, экспресс-метод, антистрептолизин-О) и/или оценка ответа на антибактериальную терапию в первые 48 часов.

4. Поскольку вирусные тонзиллиты часто сопровождаются лейкоцитозом (>15x10%), нейтрофилезом (>10x10%), повышением уровня СРБ (>60 мг/л), использование этих маркеров для дифференциальной диагностики ограничено. Диагноз инфекционного мононуклеоза позволяют заподозрить лимфоцитарный лейкоцитоз (в 49% случаев) и наличие атипичных мононуклеаров (в 30%).

5. При лейкоцитозе 10x10% и выше уровень СРБ повышается одинаково часто как при бактериальном, так и при вирусном тонзиллите. Повышение уровня СРБ при нормальном числе лейкоцитов (менее 10x10%) характерно для бактериальных тонзиллитов.

6. При острых тонзиллитах разной этиологии повышение уровня прокаль-цитонина выше 2 нг/мл наблюдается лишь в единичных случаях, а уровень от 0,5 до 2 нг/мл наблюдается с одинаковой частотой при всех формах.

7. Антибактериальная терапия неэффективна при неосложпенном течении острых тонзиллитов вирусной этиологии и не укорачивает характерную для большинства из них 4-6 дневную длительность лихорадки. Получение эффекта от антибиотика в первые 24-48 часов диктует необходимость продолжения лечения, так как свидетельствует о бактериальной этиологии заболевания.

Практические рекомендации

1. Всем детям с острым тонзиллитом до назначения лечения необходимо брать мазок с небных миндалин для бактериологического исследования с целью своевременного выявления р-гемолитического стрептококка группы А.

2. Широкое использование экспресс-теста на стрептококк позволит снизить в случае отрицательного его результата необоснованное назначение антибактериальной терапии при вирусной этиологии тонзиллита, по крайней мерс, до получения результатов бактериологического посева.

3. Так как скорость оседания эритроцитов ири остром тонзиллите не имеет диагностического значения, постановка этой реакции, требующей много крови, особенно у детей младшего возраста с тонзиллитом нерациональна.

4. Высокий уровень биомаркеров воспаления (лейкоцитоз выше 15x109, уровень СРВ >60 мг/л) не следует считать значимым критерием бактериального тонзиллита. Эффективность назначенной в таком случае антибактериальной терапии требует оценки в динамике.

5. В случае отсутствия положительного эффекта от назначенной антибактериальной терапии при остром тонзиллите в течение 48 часов, возможно далее продолжить только симптоматическое лечение, учитывая вирусную этиологию заболевания.

6. При выявлении ß-гемолитического стрептококка группы Л в материале с небных миндалин целесообразно более широко использовать антибактериальные препараты первого выбора (амоксициллин, фепоксиметилпе-нициллин), учитывая высокую чувствительность к ним БГСА.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Старовойтова Е.В., Федоров A.M., Ботвиньсва В.В., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д., Дарманнн A.C. Сравнительная характеристика уровня лейкоцитоза, С-рсактивного белка, прокальцитонина при дифференциальной диагностике острых тонзиллитов у детей// Педиатрическая фармакология, том 4, №3 - 2007, с. 45-49.

2. Дарманян A.C. Показания к антибактериальной терапии при острых тонзиллитах у детей// Педиатрическая фармакология, том 4, №6-2008, с. 28.

3. Дарманян A.C. Современные аспекты диагностики и лечения острых тонзиллитов у детей// Сборник материалов XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - 2009 г., с. 103.

4. Бакрадзс М.Д., Дарманян A.C. Дифференциальная диагностика острых бактериальных и вирусных тонзиллитов у детей// Вопросы диагностики в педиатрии, том 1, №2 - 2009, с. 56-61.

5. Таточснко В.К., Бакрадзе М.Д., Дарманян A.C. Острые тонзиллиты в детском возрасте: диагностика и лечение// Фарматека №14 - 2009, с. 65-69.

Подписано в печать 21.04.2010 г. Печать лазерная цифровая Тираж 120 экз.

Типография Лcg¡s-Pr¡nt 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: 543-50-32 www.autoref.ae-print.ru

Острые болезни верхних дыхательных путей, и в частности острый тонзиллит, представляют собой наиболее распространенную группу заболеваний в амбулаторной педиатрической практике [Vranjes Z, 2005; Esposito S., 2007]. Тем не менее, многие вопросы, касающиеся этиологии, клиники, дифференциальной диагностики и терапии острых тонзиллитов, остаются нерешенными вплоть до настоящего времени. Все это и определяет актуальность данной проблемы, а сам острый тонзиллит продолжает оставаться одной из наиболее дискутабельных тем в педиатрии не только в России, но и в странах Европы и в США.

Отсутствие единой терминологии и стандартизированных подходов к ведению пациентов с острым тонзиллитом обусловлено и междисциплинарностью проблемы, так как данная патология одновременно является предметом изучения сразу трех направлений в медицине — педиатрии, клиники инфекционных болезней и оториноларингологии.

Этиология заболевания весьма разнообразна. В связи с этим термин «острый тонзиллит» является лишь обозначением симптомокомплекса и требует обязательной этиологической расшифровки. Наиболее частые возбудители — вирусы (респираторные вирусы, в частности аденовирус, и вирус Эпштейна-Барр). Причиной же острых бактериальных ангин в 25-30% случаев является ^-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) [Гаращенко Т.И., 2001]. Кроме того, возбудителями острого воспаления небных миндалин могут быть и другие бактерии, а также простейшие и грибы.

Понимание этиологической структуры острых тонзиллитов несет в себе решение одной из важнейших проблем: избыточного назначения антибактериальных препаратов. Тем более важно, что проблема роста резистентности микроорганизмов к антибиотикам приняла планетарный масштаб. В США более 60% больных острой респираторной вирусной инфекцией получают системные противомикробные средства. В России же у детей с тонзиллофарингитом антибиотики на амбулаторном этапе назначаются в 85-100% случаев (из них более чем в 40% - парентерально), а в условиях стационара - у 98% детей (в 90% случаев - парентерально) [Таточенко В.К., Катосова JI.K., 1999; Свистушкин В.М., 2005]. Принципиальным является то, что острое воспаление небных миндалин вирусной этиологии не требует системной антибактериальной терапии, тогда как при бактериальной инфекции (а именно стрептококковой) показано назначение противомикробных средств с целью эрадикацни возбудителя и профилактики серьезных гнойных и негнойных осложнений, сопровождающихся высокой инвапидизацией и смертностью.

Таким образом, лечение острого тонзиллита может быть обоснованным лишь в случае верной дифференциальной диагностики этиологического фактора.

К сожалению, нет специфических клинических симптомов, указывающих на природу острого воспаления небных миндалин [Балабанова P.M., Гришаева Т.П., 2005]. При этом и гематологические показатели зачастую не позволяют дифференцировать бактериальный и вирусный тонзиллиты.

Тем не менее, показанием для назначения антибактериального препарата должна являться документированная или с высокой долей вероятности предполагаемая бактериальная инфекция. Поэтому до настоящего времени стандартом подтверждения или исключения бактериальной инфекции остается бактериологическое исследование материала с небных миндалин, известным недостатком которого является невозможность получения быстрого результата. Данное ограничение практически исключает возможность использования метода для определения первичной терапевтической тактики.

Все это заставляет искать адекватные критерии дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных процессов, а также в значительной мере расширять показания к использованию экспресс-тестов в амбулаторной практике с целью своевременного и правильного назначения этиотропной терапии, а также сокращения числа необоснованных госпитализаций, связанных с гипердиагностикой бактериальных форм острого тонзиллита.

Цель работы

Оптимизировать диагностику и лечение острых тонзиллитов у детей на основании анализа их этиологической структуры.

Задачи исследования

1. Определить спектр вирусных и бактериальных возбудителей острых тонзиллитов у детей.

2. Установить диагностическую ценность клинических симптомов острого тонзиллита различной этиологии у детей.

3. Определить диагностическое значение уровня лейкоцитоза, нейтрофилеза, С-реактивного белка и прокальцитонина и их сочетаний при острых тонзиллитах у детей.

4. Разработать клинические рекомендации по ведению детей с острым тонзиллитом.

Научная новизна

В работе представлены новые данные об этиологической структуре острых тонзиллитов у детей. Установлено, что у детей младше 3 лет острый тонзиллит в подавляющем большинстве случаев имеет вирусную этиологию. Бактериальный тонзиллит у детей до 2 лет встречается лишь в 3% случаев, тогда как у детей старше 12 лет доля стрептококкового тонзиллита составляет 48%.

Впервые показана низкая диагностическая ценность лейкоцитоза и высокого уровня С-реактивного белка и прокальцитонина как критериев бактериальной формы острого тонзиллита.

Впервые проведен анализ диагностической ценности сочетаний биомаркеров воспаления при острых тонзиллитах различной этиологии.

Результаты исследования позволили разработать новую диагностическую тактику, облегчающую выбор терапии острых тонзиллитов.

Практическая значимость работы

Доказана высокая диагностическая ценность экспресс-диагностики БГСА-тонзиллита и ПЦР-диагностики инфекционного мононуклеоза, которые рекомендуются для обследования всех больных острым тонзиллитом. Доказано, что уровень лейкоцитоза, С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) не может использоваться для решения вопроса об этиологии острого тонзиллита. В то же время, показана диагностическая ценность лимфоцитоза при инфекционном мононуклеозе, а повышение С-реактивного белка при нормальном числе лейкоцитов - для бактериального тонзиллита.

Получены данные о временных характеристиках течения острого тонзиллита разной этиологии, что позволяет определить диагностическую и лечебную тактику в конкретных клинических ситуациях.

Определена возможность прекращения антибактериальной терапии острого тонзиллита, начатой до выявления этиологии процесса, при отсутствии эффекта в первые 48 часов от начала лечения, что позволяет уменьшить неоправданную антибактериальную нагрузку при вирусных инфекциях. Создан алгоритм клинической диагностики острого тонзиллита.

Выводы

1. В этиологии острых тонзиллитов преобладают респираторные вирусы (50%) и вирус Эпштейна-Барр (29%); бактериальные тонзиллиты встречаются в 21% случаев. Роль стрептококковой инфекции увеличивается с 9% в грудном и раннем детском возрасте до 48% у детей старше 12 лет.

2. Клиническая картина не позволяет надежно судить об этиологии острого тонзиллита. Наличие катаральных явлений характерно для тонзиллитов вирусной этиологии, однако полностью не исключает бактериальный тонзиллит в случае микст-инфекции (10%). Гепатоспленомегалия патогномонична для инфекционного мононуклеоза и встречается в 70% случаев.

3. В диагностике острых стрептококковых тонзиллитов ведущим являются тесты на |3-гемолитический стрептококк группы А (бактериологическое исследование, экспресс-метод, антистрептолизин-О) и/или оценка ответа на антибактериальную терапию в первые 48 часов.

4. Поскольку вирусные тонзиллиты часто сопровождаются лейкоцитозом (>15х109/л), нейтрофилезом (>10х109/л), повышением уровня СРБ (>60 мг/л), использование этих маркеров для дифференциальной диагностики ограничено. Диагноз инфекционного мононуклеоза позволяют заподозрить лимфоцитарный лейкоцитоз (в 49% случаев) и наличие атипичных мононуклеаров (в 30%).

5. При лейкоцитозе 10х109/л и выше уровень СРБ повышается одинаково часто как при бактериальном, так и при вирусном тонзиллите. Повышение уровня СРБ при нормальном числе лейкоцитов (менее 10x109/л) характерно для бактериальных тонзиллитов.

6. При острых тонзиллитах разной этиологии повышение уровня прокальцитонина выше 2 нг/мл наблюдается лишь в единичных случаях, а уровень от 0,5 до 2 нг/мл наблюдается с одинаковой частотой при всех формах.

7. Антибактериальная терапия неэффективна при неосложненном течении острых тонзиллитов вирусной этиологии и не укорачивает характерную для большинства из них 4-6 дневную длительность лихорадки. Получение эффекта от антибиотика в первые 24-48 часов диктует необходимость продолжения лечения, так как свидетельствует о бактериальной этиологии заболевания.

Практические рекомендации

1. Всем детям с острым тонзиллитом до назначения лечения необходимо брать мазок с небных миндалин для бактериологического исследования с целью своевременного выявления [3-гемолитического стрептококка группы А.

2. Широкое использование экспресс-теста на стрептококк позволит снизить в случае отрицательного его результата необоснованное назначение антибактериальной терапии при вирусной этиологии тонзиллита, по крайней мере, до получения результатов бактериологического посева.

3. Так как скорость оседания эритроцитов при остром тонзиллите не имеет диагностического значения, постановка этой реакции особенно у детей младшего возраста с острым тонзиллитом нерациональна.

4. Высокий уровень биомаркеров воспаления (лейкоцитоз выше 15x109, уровень СРБ >60 мг/л) не следует считать значимым критерием бактериального тонзиллита. Эффективность назначенной в таком случае антибактериальной терапии требует оценки в динамике.

5. В случае отсутствия положительного эффекта от назначенной антибактериальной терапии при остром тонзиллите в течение 48 часов возможно далее продолжить только симптоматическое лечение, учитывая вирусную этиологию заболевания.

6. При выявлении р-гемолитического стрептококка группы А в материале с небных миндалин целесообразно более широко использовать антибактериальные препараты первого выбора (амоксициллин, феноксиметилпенициллин), учитывая высокую чувствительность к ним БГСА.