Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств

Пантелеева, Надежда Михайловна

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пантелеева, Надежда Михайловна Улан-Удэ 2011 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств

На правах рукописи

Пантелеева Надеисда Михайловна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ АНАЛИЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

4841746

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

3 1 МЛ? 2011

Улаи-Удэ -2011

4841746

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Илларионова Елена Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Николаева Галина Григорьевна доктор химических наук, профессор Корчевин Николай Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Иркутский государственный

институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «14» апреля 2011 г. в 10 00 час. на заседании диссертационного совета ДМ 003.028.02 при Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН

Автореферат разослан » и^Сс^Ь/НСл^ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Хобракова В.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Одной из главных проблем современной медицины является профилактика и лечение туберкулёза. Это связано с увеличением заболеваемости населения в регионах со сложной социально-экономической обстановкой, появлением тяжелых форм туберкулеза со смертельным исходом (Zignol М., 2006; Якубов М.Р., 2007). В связи с этим возрастает потребность в качественных противотуберкулезных лекарственных средствах.

Эффективность и качество анализа лекарственных средств непосредственно связаны с использованием современных физико-химических методов исследования - слектрофотометрических, хроматографических, в том числе высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые обеспечивают высокую чувствительность, специфичность и экспрессность анализа.

Объектами настоящего исследования являются противотуберкулёзные лекарственные средства: производные пиразина, пиперазина, пиридина и натрия пара-аминосалицилат, которые представляют собой препараты первого и второго ряда и отмечены как наиболее эффективные (Мишин В.Ю., 2001).

Критический анализ данных литературы и нормативной документации показал, что методы количественного анализа указанной группы препаратов несовершенны и не позволяют объективно оценить их качество. Количественное определение лекарственных веществ исследуемой группы препаратов проводится химическими методами анализа: ацидиметрией в среде ледяной уксусной кислоты, нитритометрией (НД № 42-1305204; ФСП № 42-0173197501). Указанные методы являются длительными, токсичными, неселективными, что особенно важно в связи с проблемой фальсификации лекарственных средств. Исследование, проведенное Ассоциацией международных фармацевтических производителей, показало, что на фармацевтическом рынке России доля фальсифицированных противотуберкулёзных препаратов составляет около 30%. В последнее время выявляется большое количество фальсифицированных комбинированных противотуберкулёзных препаратов (Ушкалова Е. А., 2005).

В связи с вышеизложенным, разработка новых и совершенствование существующих методик анализа исследуемых препаратов с использованием современных физико-химических методов, позволяющих исключить прохождение контроля фальсифицированными препаратами, представляется актуальной задачей.

Целью настоящего исследования является совершенствование методов анализа однокомпонентных и многокомпонентных противотуберкулёзных лекарственных средств с использованием модифицированного варианта спектрофотометрии, отличающегося применением внешних образцов сравнения, и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

- осуществить выбор оптимальных условий спектрофотометрического определения рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина, этионамида, протионамида, пиридоксина гидрохлорида, натрия пара-аминосалицилата; разработать унифицированные методики количественного спектрофотометрического определения исследуемых лекарственных веществ в субстанциях и лекарственных формах с использованием внешних образцов сравнения;

- разработать методики определения теста «растворение» и однородности дозирования твердых дозированных лекарственных форм исследуемой группы препаратов спектрофотометрическим методом с использованием внешних образцов сравнения;

- обосновать условия хроматографического разделения изониазида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; разработать методики качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» с использованием метода ВЭЖХ;

- разработать проекты изменений ФСП на исследуемую группу препаратов.

Научная новизна работы:

Обоснованы и экспериментально подтверждены оптимальные условия спектрофотометрического анализа рифампицина, ломефлоксацина, пиразинамида, пиридоксина гидрохлорида, этионамида, протионамида и натрия пара-аминосалицилата (оптимальный растворитель, аналитическая длина волны, уравнение градуировочного графика), обеспечивающие максимальную воспроизводимость и правильность получаемых результатов.

Обоснован выбор внешних образцов сравнения ди метилового желтого, фенолфталеина, кислоты бензойной, калия феррицианида, калия хромата для спектрофотометрического анализа исследуемых противотуберкулёзных лекарственных средств.

Впервые разработан и экспериментально подтверждён модифицированный вариант спектрофотометрического анализа рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина, этионамида, протионамида, пиридоксина гидрохлорнда, натрия пара-аминосалицилата в субстанции и однокомпонентных лекарственных формах, основанный на применении внешних образцов сравнения; в результате проведенной валидационной оценки разработанных методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида методом ВЭЖХ.

Предложены и экспериментально подтверждены методики качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» с использованием метода ВЭЖХ; в результате проведенной валидационной оценки разработанных методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

Практическая значимость работы:

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на: X, XI Международной школе-семинаре «Люминесценция и лазерная физика» (Иркутск, 2007, 2008); 62-й, 63-й, 64-й, 65-й межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007, 2008, 2009, 2010); научной конференции «Естествознание и гуманизм» (2007, 2008); международной конференции «0птика-2007» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Современные вопросы теории и практики лекарствоведения» (Ярославль, 2007); международной научной конференции «Оптика кристаллов и наноструктур» (Хабаровск, 2008); международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 2008); научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шимкент, Казахстан, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 5 статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, 1 монография, 4 Патента РФ на изобретения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в

соответствии с планом научно-исследовательских работ ИГМУ по проблеме «Контроль качества лекарственных средств с использованием современных методов анализа» (номер Госрегистрации 01.91.0008620) и соответствует направлению проблемной комиссии по фармации и фармакологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

-результаты выбора и обоснования оптимальных условий и внешних образцов сравнения для спектрофотометрического анализа рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина, этионамида, протионамида, пиридоксина гидрохлорида, натрия пара-аминосалицилата;

-разработанные унифицированные методики

спектрофотометрического анализа исследуемых противотуберкулёзных лекарственных средств с использованием внешних образцов сравнения и их валидационная оценка;

-результаты исследований по разработке методик анализа многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» методом ВЭЖХ и их валидационная оценка.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 185 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальной части, общих выводов, 60 таблиц, 36 рисунков, списка литературы, включающего 189 источника, из них 58 на иностранных языках. В приложении представлены таблицы экспериментальных данных, материалы по апробации и внедрению разработанных методик.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, определена научная и практическая значимость данной работы.

Первая глава представляет собой обзор отечественной и зарубежной литературы, нормативных документов, касающихся использования химических и физико-химических методов для контроля количественного определения в субстанциях и лекарственных формах исследуемых лекарственных средств, обладающих противотуберкулёзной активностью.

Во второй главе описаны объекты и методы исследований, используемые в диссертационной работе.

В третьей главе обоснованы условия спектрофотометрического определения производных пиразина и пиперазина - пиразинамида, рифампицина, ломефлоксацина, выбраны оптимальные внешние образцы сравнения (калия хромат, кислота бензойная, калия феррицианид) и разработаны методики количественного определения исследуемых препаратов в субстанциях и однокомпонентных лекарственных формах, а также методики определения теста «растворение» их твердых лекарственных форм. Представлена валидационная оценка разработанных методик и приведена их сравнительная оценка с методиками, представленными в нормативных документах на данные лекарственные средства.

Четвертая глава посвящена обоснованию условий спектрофотометрического определения производных пиридина - протионамида,

этионамида, пиридоксина гидрохлорида. В качестве внешних образцов сравнения выбраны диметиловый желтый, фенолфталеин, кислота бензойная, калия феррицианид. Разработаны методики количественного определения в субстанциях и однокомпонентных лекарственных формах, а также методики определения однородности дозирования и теста «растворение» их таблеток. Представлена валидационная оценка разработанных методик и приведена их сравнительная оценка с методиками нормативных документов на данные лекарственные средства.

В пятой главе обоснованы условия спектрофотометрического определения натрия пара-аминосалицилата, выбор калия хромата и калия феррицианида в качестве оптимальных внешних образцов сравнения и разработаны методики количественного определения натрия пара-аминосалицилата в субстанции и однокомпонентных лекарственных формах, а также методика определения теста «растворение» его твердых дозированных лекарственных форм. Представлена валидационная оценка разработанных методик.

Шестая глава посвящена разработке методик качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтнзопирам» и «Фтизопирам+В6» методом ВЭЖХ. Разработаны условия хроматографического анализа: выбор колонки, сорбента, условий градиентного элюирования, подбор подвижной фазы, температуры, объема пробы. Проведена сравнительная валидационная оценка разработанных методик и методик нормативных документов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

В работе использовали следующие методы исследования: спектроскопия в УФ- и видимой области спектра, электрохимические (рН-метрия), хроматографические (высокоэффективная жидкостная хроматография), статистические. При статистической обработке экспериментальных данных использовали методы Стьюдента и Фишера. Обработку экспериментальных данных и уравнений регрессии методом наименьших квадратов выполняли с использованием пакета «Microsoft Excel Professional for Windows XP».

Спектральные исследования проводили на спектрофотометрах СФ-26, СФ-46, СФ-56 (РФ), «Specord М-40» (Германия) в кварцевых кюветах с толщиной рабочего слоя 10 мм. рН растворов регулировали растворами 0,1 M натрия гидроксида и 0,1 M кислоты хлороводородной в пределах рН от 1,1 до 13,0. Значение рН контролировали с помощью мономера ЭВ-74 (РФ) со стеклянным индикаторным электродом. Электродом сравнения служил стандартный хлорсеребряный электрод. Растворимость таблеток определяли в приборе «Эрвека» (ФРГ) типа «вращающаяся корзинка». Хроматографические (ВЭЖХ) исследования проводили с использованием микроколоночного жидкостного хроматографа «Милихром А-02» (ЗАО

«ЭкоНова», Новосибирск, РФ) с ультрафиолетовым спектрофотометрическим детектором, снабженным стальной колонкой (75x2 мм), заполненной сорбентом Silasorb SPH С18 с размером частиц 5 мкм. Эффективность колонки - 4500 т.т. Температура колонки 35°С. Также использовали рН метр «Анион 4100» (РФ), ультразвуковую баню RK 100 «Bandelin electronic» (Германия).

Исследуемые образцы сравнения, а также используемые органические растворители, неорганические кислоты и щелочи отвечали требованиям ГОСТов и при необходимости подвергались дополнительной очистке по известным методикам.

Субстанции: изониазид, натрия пара-аминосалицилат, пиридоксина гидрохлорид, пиразинамид, этионамид, протионамид, ломефлоксацин, рифампицин; лекарственные формы: таблетки натрия пара-аминосалицнлата по 1,0 г, гранулы натрия пара-аминосалицилата по 4,0 г, таблетки пиридоксина гидрохлорида по 0,01 г, раствор для инъекций пиридоксина гидрохлорида 1%, таблетки пиразинамида по 0,5 г, таблетки ломефлоксацина по 0,4 г, капсулы рифампицина по 0,15 г и по 0,3 г, таблетки протионамида 0,25 г, таблетки этионамида по 0,25 г, таблетки «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» отвечали требованиям НД.

Спектрофотометрическин анализ лекарственных средств,

производных пиразина, пиперазина, пиридина и натрия пара-аминосалицилата

Изучены спектры поглощения растворов пиразинамида, рифампицина, ломефлоксацина, протионамида, этионамида, пиридоксина гидрохлорида, натрия пара-аминосалицилата в интервале рН 1,1 - 13,0 в области длин волн 220 - 500 нм, их стабильность при хранении и обоснован выбор оптимальных условий спектрофотометрического определения исследуемых лекарственных средств (табл. 1).

Таблица 1

Условия спектрофотомстрического определения лекарственных средств, производных пиразина, пиперазшш, пиридина и натрия пара-амшюсалицилата

Лекарственное вещество рН Растворитель Ьм, нм Образец сравнения Растворитель Оптимальная область поглощения, нм

Пиразинамид 12,5 O.lMNaOH 268 Калия хромат O.lMNaOH 264 - 286

1,1 0.IMHC1 268 Кислота бензойная 0JMHC1 266-280

Продолжение таблицы 1

Лекарственное вещество рн Растворитель Кщ, НМ Образец сравнения Растворитель Оптимальная область поглощения, нм

Ломефлоксацин 12,5 0,Ш NaOH 284 Калия хромат О.ШЫаОН 264-286

Протионамид 1,1 0,IM HCl 277 Кислота бензойная 0.1МНС1 266-280

277 Фенолфталеин 0.1МНС1 268-282

плечо 308 - 322 Ьиа 318 Диметиловый желтый ОДМ НС1 291 -334

Этионамид 1,1 0,IM HCl 277 Кислота бензойная 0.1МНС1 266-280

277 Фенолфталеин 0,1 МНС! 268-282

плечо 308-322 1анал318 Диметиловый желтый 0ДМНС1 291 -334

Пиридошша гилрохлорид 1,1 0,IM HCl 290 Калия феррицианид 0,1МНС1 290-316

12,5 0,1M NaOH 310 0,1М№ОН 290-316

Натрия пара-амино-салишшат 12,5 0,IM NaOH 264 Калия хромат 0,1М№ОН 264 - 286

298 Калия феррицианид 0,1М ЫаОН 290-316

Рифампицин 1,1 0,1 M HCl 266 Калия феррицианид 0,1МНС1 255 -267

Кислота бензойная 0,1М11С1 266-280

Выбор внешних образцов сравнения для спектрофотометрического анализа исследуемых лекарственных веществ осуществляли исходя из аналитической длины волны лекарственного вещества, оптимального растворителя и оптимальной области поглощения образца сравнения.

В качестве внешних образцов сравнения использовали вещества неорганической и органической природы: калия хромат, калия феррицианид, фенолфталеин, кислота бензойная, диметиловый желтый. Данные вещества широко применяются в аналитической практике в качестве реактивов, выпускаются химической промышленностью квалификации «хч» и «чда», доступны, дешевы, на них имеются ГОСТы, регламентирующие их качество, содержание в них основного вещества определяется химическими методами и составляет не менее 99,9%.

Оптические характеристики калия хромата, калия феррицианида, фенолфталеина, кислоты бензойной исследованы ранее (Илларионова Е.А., 2004). В данной работе была изучена возможность использования диметилового желтого в качестве внешнего образца сравнения для спектрофотометрического определения различных групп лекарственных средств в растворах при вариации рН от 1,0 до 13,0. Изучение спектров

поглощения и стабильности растворов диметилового желтого при различных значениях рН позволило установить оптимальные области рН для использования данного соединения в качестве внешнего образца сравнения в спектрофотометрическом определении лекарственных средств.

Были рассчитаны оптимальные области поглощения, в которых диметиловый желтый может быть использован в качестве внешнего образца сравнения в спектрофотометрическом анализе лекарственных средств. Области поглощения определены на основании разработанной ранее (Илларионова Е.А., 2004) методологии выбора внешних образцов сравнения. Основные оптические характеристики полос поглощения диметилового желтого при оптимальных значениях рН и рассчитанные области поглощения представлены в табл. 2.

Таблица 2

Оптические параметры полос поглощения диметилового желтого

Образец сравнения рн Растворитель Максимум поглощения, нм Полуширина, им Область поглощения, им

Диметиловый желтый «ч. д. а.» ГОСТ 4679-51 1,1 0,1 МНС1 318 516 7 32 291 -334 488 - 550

6,95 Спирт этиловый 95% 254 408 6 28 246-261 391 -436

Оптимальные области поглощения диметилового желтого, установленные расчетным способом, были подтверждены экспериментально. Для этого изучали зависимость погрешности измерения величины оптической плотности диметилового желтого при различных длинах волн в области, соответствующей половине полуширины его полос поглощения. На рисунке 1 представлена данная зависимость в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной в интервале 291-334 нм.

Рис. 1. Зависимость погрешности измерения оптической плотности диметилового желтого от длины волны в интервале 291 - 334 нм

Из рисунка видно, что ошибки измерения величины оптической плотности находятся в пределах 0,3-1,5%, что укладывается в допустимую для спектрофотометрии погрешность. Следует отметить, что погрешность измерения величины оптической плотности наименьшая в области максимума поглощения и наибольшая при длинах волн, соответствующих верхнему и нижнему значению интервала. За пределами границ оптимального интервала погрешность измерения величины оптической плотности возрастает до 1,8% и выше. Таким образом, экспериментально подтверждено, что ошибки измерения величины оптической плотности диметилового желтого в пределах оптимального интервала укладываются в допустимую для спектрофотометрического анализа лекарственных средств погрешность.

Из таблицы 1 видно, что аналитическая длина волны этионамида при рН 1,1 (277 нм) входит в интервал, оптимальный для фенолфталеина (268-282 нм). В качестве примера на рисунке 2 представлены спектры поглощения этионамида и фенолфталеина в оптимальных условиях. Видно, что спектры поглощения этионамида и фенолфталеина имеют сходный характер в области аналитической длины волны этионамида. Это дает основание предполагать, что фенолфталеин является оптимальным внешним образцом сравнения для спектрофотометрического определения этионамида при использовании в качестве растворителя 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной.

Рис. 2. Спектры этионамида и фенолфталеина в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной

Из рисунка 2 видно, что спектры поглощения лекарственного вещества и внешнего образца сравнения различаются по интенсивности поглощения, в связи с чем вводится коэффициент пересчета

К.

Е„.

являющийся отношением удельных показателей поглощения внешнего ЕШ1С и рабочего Еос образцов сравнения. Введение в расчетную формулу коэффициента пересчета позволяет учесть различия в природе матриц испытуемого вещества и внешнего образца сравнения.

На основании установленных оптимальных условий спектрофотометрического определения исследуемой группы препаратов были разработаны унифицированные методики количественного определения действующих веществ с применением внешних образцов сравнения в субстанциях и готовых лекарственных формах.

Результаты спектрофотометрического определения исследуемых лекарственных веществ и их готовых лекарственных форм с применением внешних образцов сравнения и рабочих образцов сравнения (PCO), а также их сравнительная оценка представлены в таблицах 3,4.

Таблица 3

Метрологические характеристики методик спектрофотометрического определения исследуемых лекарственных веществ с применением внешних образцов

Лекарственное вещество, № серии Образцы сравнения Метрологические характеристики (п~10, Р=95%)

X, % S2 S SJ ЛХ Е, % S,

Рифампшшн 250907 Кислота бензойная 100,42 0.7186 0,8477 0,2681 0,6060 0,60 0,008

Калия феррицианид 100,56 0.2278 0.4773 0,1509 0,3400 0.34 0,005

PCO 100,40 0.1369 0.3701 0,1404 0,3400 0,34 0,004

Пиразинамид 181207 Калия хромат 99,51 0,1652 0,40644 0,12853 0,2905 0,29 0,004

Кислота бензойная 99,58 0,2058 0,45370 0,14347 0,3242 0,33 0,005

PCO (pH 1,1) 99,55 0,17887 0,42290 0,1337 0,3022 0,30 0,004

Ломефлоксацин 121007 Катая хромат 100,78 0.4365 0,6607 0,2089 0,4722 0.47 0,005

PCO 100,18 0.6241 0.7900 0,2498 0,5646 0.56 0,008

Протионамид 161107 Фенолфталеин 100,44 0,0189 0.1376 0.0435 0,0980 0,10 0,001

Кислота бензойная 100,36 0.14140 0.3760 0.1189 0,2687 0,27 0.004

Димет иловый желтый 100,53 0,0077 0,0879 0,0278 0,0630 0,10 0,001

PCO 100,40 0.13690 0.3701 0.1404 0,3401 0,34 0,004

Этионамнд 23И07 Фенолфталеин 99.89 0,10390 0.3223 0.1019 0.2303 0,23 0.003

Кислота бензойная 99.95 0,38960 0,6242 0.1974 0,4460 0,45 0.006

Диметиловый желтый 99,68 0,2242 0,4735 0,1497 0,3384 0,34 0,005

PCO 99,96 0,1045 0.3232 0.1022 0.2310 0,23 0,003

Пиридоксина гидрохлорид 280907 Калия феррицианид (pHl.l) 100,00 0,03373 0,18366 0,05808 0,1313 0,13 0,002

Калия феррицианид (рН12,1) 100,07 0,01823 0,1350 0,04270 0,0965 0,10 0,001

РСО(рН 1,1) 100,07 0,03723 0.1929 0,06101 0,1379 0,14 0,002

Натрия пара-аминосалицилат 151006 Катя хромат 99,98 0,00003 0,0056 0,0018 0,0040 0,40 0,006

Калия феррицианид 99,96 0,00005 0,00737 0,0023 0,0052 0,53 0,007

PCO 99,92 0,00005 0,00726 0,0023 0,0052 0,52 0,007

Таблица 4

Спектрофотометрическое определение исследуемых лекарственных веществ в лекарственных формах

Лекарственная форма № серии Образцы сравнения Метрологические характ еристики (п=10, F-95%)

S2 S Sí ДХ Е% s,

Капсулы рифампншша по 0,15 г 141007 Кислота бензойная 99,86 0,00006 0,0081 0,0025 0,0057 1,15 0,020

Калия феррициаиид 99,94 0,00007 0,0081 0,0025 0,0057 1,16 0,020

PCO 99,61 0.00009 0,0029 0,00110 0,003 1,08 0.012

Капсулы рифампицина по 0,3 г 090198 Кислота бензойная 99,13 0,00002 0,0046 0,00144 0,0033 1,10 0,016

Калия феррициаиид 99,85 0,00004 _ 0,0061 0,0019 0,0043 1,70 0,024

PCO 99,40 0,00005 0,0070 0,0022 0,005 2,00 0,028

Таблетки пиразинамида по 0,5 г 071206 Калия хромат 97,20 0,00011 0,0102 0.00323 0,0073 1,50 0,021

Кислота бензойная 97,00 0,00005 0,0072 0,00229 0,0052 1,07 0,015

PCO (pH 1,1) 97.60 0,00011 0,0106 0.00335 0,0076 1,55 0,022

Таблетки ломефлоксацина по 0,4 г 061006 Калия хромат 99,40 0,00011 0.0107 0.00337 0,0076 1,91 0,027

PCO 99,24 0,00011 0,0104 0,0033 0,0074 1,88 0,026

Таблетки протионамида по 0,25 г 141007 Фенол фталенн 101,14 0,00003 0,0056 0,00177 0,0040 0.99 0,014

Кислота бензойная 101,00 0,00002 0,0048 0,0015 0,00344 1,36 0,019

Диметиловый желтый 101,24 0,00001 0,0032 0,00103 0,00232 0,92 0,013

PCO 101,2) 0,00006 0,00749 0,00237 0,0054 1.32 0,019

Таблетки этионамида по 0,25 г 281107 Фенолфталеин 99,40 0.00001 0,0024 0.00075 0,0017 0,7 0,010

Кислота бензойная 99,94 0,00007 0,0081 0,0025 0,0057 1,16 0,020

Диметиловый желтый 99,88 0,00001 0,0028 0,00088 0,00200 0,8 0,011

PCO 99,61 0,00001 0,0029 0,00110 0.003 1,08 0,012

Таблетки пиридоксина гидрохлорида по 0,01 г 071206 Калия феррициаиид (pHl.l) 101,80 0,0000001 0,0003 0,00010 0,00022 2,18 0,031

калия феррициаиид (рН12,1) 102,00 0,0000002 0,0004 0,00013 0,00029 1,26 0,040

PCO (pH 1.1) 102.60 0,00000006 0,0003 0.00008 0,00018 1.75 0,024

Раствор пиридоксина гидрохлорида 1% 110 1 мл 071206 Калия феррициаиид (рН1,П 99,90 0,00000002 0,0004 0,00001 0,0003 1,27 0,041

Калия феррициаиид (рНШ) 99,91 0,00000001 0,0001 0,00003 0,00006 0,61 0,086

PCO(pHl.l) 99,57 0,00000004 0,0001 0,000045 0,000101 1.01 0.011

Таблетки натрия пара-аминосалицилата по 1,0 г 141007 Калия хромат 99,86 0,00006 0.0081 0,0025 0.0057 1,15 0,020

Калия феррициаиид 99,94 0,00007 0,0081 0,0025 0,0057 1,16 0,020

PCO 99,61 0,000009 0,0029 0,00110 0,003 1,08 0,012

Гранулы иара-аминосалицилата 4.0 г 090108 Калия хромат 80,40 0,3864 0,6216 0,1966 0,4442 0.56 0,008

Калия феррициаиид 80,08 0,3797 0,6162 0,1999 0,4404 0,55 0,008

PCO 80,48 0.2223 0,4715 0,1491 0,3370 0.50 0,006

Результаты, полученные с использованием разных внешних образцов сравнения и PCO, являются сопоставимыми. Относительная погрешность определения не превышает 0,60% для субстанций и 2,18% для готовых лекарственных форм.

Следует отметить, что результаты количественного определения одного лекарственного вещества по разным внешним образцам сравнения хорошо согласуются, поэтому в условиях заводских лабораторий и Центров контроля качества лекарственных средств можно применять наиболее доступный внешний образец сравнения для данной лаборатории из указанных в нормативном документе.

В работе была проведена сравнительная оценка разработанных методик с методиками нормативной документации. Результаты сравнительной оценки разработанных -и -рекомендованных НД методик количественного определения лекарственных веществ (на примере рифампицина) и лекарственных форм (на примере таблеток этионамида) представлены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

Сравнительная оценка методик количественного определения рифампицина (п=10,

t(P, 0(табл)=2,26; Р=95%; F(P, f„ Г2)(тавл)=4,85; Р=99%)

Методика И X,% S2 S Е,% ^ШЧ FBU4 Продолжительность анализа, мин Число операций

Спектрофотомет-рия по удельному показателю поглощения 100 97,95 20,10 4,483 3,27 1,44 27,97 20 5

Спектрофотометр™ по кислоте бензойноП 100 100,42 0,7186 0,848 0,6 1,57 20 6

Таблица 6

Сравнительная оценка методик количественного определения таблеток этионамида по 0,25 г (n=10, t(P, 1)(Таб.1)=2,26; Р=95%; F(P, f,, fI)(Ta6jl,=4,85; Р=99%)

Методика Ii X,% S3 S Е,% ^выч Продолжительность анализа, мин Число операций

Спсктрофотометрия по PCO 100 100,28 0,00882 0,0028 2,5 0,25 5,9 60 16

Спектрофотометр™ по диметиловому желтому 100 100,20 0,000013 0,0036 1,04 0,44 20 6

Приведенные результаты показывают, что методики спектрофотометрического определения и методики, рекомендованные нормативной документацией, дают правильные результаты (1вь1Ч<1,абл). Из таблицы 5 видно, что результаты определения рифампицина, полученные по разработанной методике и методике нормативного документа, не согласуются. Заниженные результаты определения субстанции рифампицина по методике НД дают основание предполагать, что значения удельных

показателей поглощения, рассчитанные по результатам измерений на различных приборах, не воспроизводятся. Сравнение дисперсий двух выборочных совокупностей при помощи Р-распределения при ^=^=10, р=99% показало, что для субстанции Рзкс„27,97 при Ртздл-4,85, следовательно, метод НД уступает предложенному (Рвыч>Ртабл) по воспроизводимости.

Из таблицы 6 видно, что сравнение дисперсий двух выборочных совокупностей при помощи Р-распределения при ^=^=10, р=99% показало, что для таблеток этионамида Рэкс=5,9 при Рта6л=4,85. Следовательно, воспроизводимость разработанной методики выше воспроизводимости методики нормативной документации. По продолжительности анализа разработанная методика определения таблеток этионамида менее длительна, чем методика НД, в связи с отсутствием необходимости длительного процесса -экстрагирования этионамида из таблеточной массы спиртом метиловым в делительной воронке.

Преимуществом разработанных методик является возможность унификации количественного определения исследуемых лекарственных средств в субстанциях и лекарственных формах.

Проведенная валндашшнная оценка разработанных методик спектрофотометрического определения исследуемых лекарственных средств в субстанциях и лекарственных формах свидетельствует о пригодности предложенных методик. Результаты валидационной оценки методик спектрофотометрического определения на примере пиразинамида в субстанции и таблетках представлены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты вашдационной оценки методик спектрофотометрического определения ниразннамида по внешнему образцу сравнения калия хромату

Параметры Критерии приемлемости Результаты испытания

субстанция таблетки

Правильность Процент восстановления,% 99,89 99,64

Прецизиозность:

1.Сходимость ИЭО < 2%, 1,;,Г„> 1щ, ЮТ = 0,54 и, =0,80 (»„а, =2,45), п=7 ИЗО =1,87 1»,™= 1,16, (»■«■»=2,45), п=7

2.Воспроизводимость ИЖ < 3%, ^табл Ьыч ЯБО -0,62 1«Ы,= 1,70, (1^=2,45), п=7 1^0 =1,70 «Ш,= 1,17, Отайп =2,45), п-1

Специфичность Специфична Специфична

Линейность результатов 0,999 II- = 0,999; у=0,061х-0,018 Я2 = 0,999; у=0.062х + 0.017

Аналитическая область методики Интервал концентраций 2-20 мкг/мл 2-20 мкг/мл

Разработанные методики спектрофотометрического определения с использованием внешних образцов сравнения позволили с достаточной точностью провести определение однородности дозирования и теста

«растворение» твердых дозированных лекарственных форм исследуемой группы препаратов.

Методики спектрофотометрического определения с использованием внешних образцов сравнения апробированы на фармацевтическом предприятии ОАО «Фармасинтез» и внедрены в практику работы кафедры фармацевтической и токсикологической химии ИГМУ. Их научная новизна подтверждена 4 Патентами РФ на изобретения.

Разработка методик количественного определения многокомпонентных лекарственных форм, содержащих изониазид, пиразинамид, рифампнции и пиридоксина гидрохлорид

В - ^данной работе изучена возможность анализа отечественных многокомпонентных лекарственных форм противотуберкулёзного действия «Тубавит», «Фтизопирам» и «Фтизопнрам+В6» при помощи оборудования российского производства ВЭЖХ-анализатора «Милихром А-02». Состав действующих веществ исследуемых многокомпонентных форм представлен в таблице 8.

Таблица 8

Состав исследуемых многокомпонентных лекарственных форм

Исследуемая многокомпонентная лекарственная форма Действующие вещества

Таблетки «Тубавит» Изониазид 0,10 г, рифампицин 0,15 г, пиридоксина гидрохлорид 0,01 г

Таблетки «Фтизопирам» Изониазид 0,15 г, пиразинамид 0,5 г

Таблетки «Фтизопирам+В,,» Изониазид 0,15 г, пиразинамид 0,5 г, пиридоксина гидрохлорид 0,015 г

Для анализа был выбран обращенно-фазный вариант хроматографии. Условия хроматографирования, установленные экспериментально, представлены в таблицах 9, 10.

Таблица 9

Условия хроматографирования изомиазила, пиридоксина гидрохлорида и рнфампицииа в таблетках «Тубавит»

Прибор «Милихром А-02»

Колонка 75x2 мм, Силасорб Cía (05 мкм)

Подвижная фаза злюент А — кислота ортофосфорная (рН 3,0), элюент Б - ацетонитрил

X, им 290

Скорость потока 150 мкл/мин

Объем пробы 2 мкл

Время анализа, мин 15

Температура термостата колонки 35 °С

Градиент А : Б 100 : 0% (1-5 мин). 100 : 0—>25 : 75% (5-15 мин)

При хроматографировании таблеток «Тубавит» время удерживания изониазида составляет 1,2 минуты, пиридоксина гидрохлорида - 3 минуты, рифампицина -13 минут.

Таблица 10

Условия хроматографировании изониазида, пиридоксина гидрохлорида и рифампицина в таблетках «Фтизопирам» и «Фтизопирам+В«»

Лекарственная форма Фтизопирам | Фтизопирам+Вс,

Прибор «Мшшхром А-02»

Колонка 75x2 мм, Силасорб С)Я (о5 мкм)

Подвижная фаза элюент А - кислота ортофосфорная (рН 3,0). элюент Б - ацетоиитрил

).. им 266 | 290

Скорость потока 150 мклАши

Объем пробы 2 мкл

Время анализа, мин 12

Температура термостата колонки 35 °С

Градиент А : Б 100 : 0 % 65 : 35% (1-12 мин)

При хроматографировании таблеток «Фтизопирам» и «Фтизопирам+Вб» время удерживания изониазида составляет 2,5 минуты, пиразинамида - 6,5 минут, пиридоксина гидрохлорида - 4,0 минуты. Хроматограмма стандартного раствора для хроматографического определения на примере таблеток «Фтизопирам» представлена на рисунке 3.

ли

_д

266пш

1 2 3 _4 5 6 7___8 9 10 11 мин

Рис. 3. Хроматограмма стандартного раствора изониазида 0,003 г/мл (1) и пиразинамида 0,01 г/мл (2).

Результаты количественного определения таблеток «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6», полученные по разработанной методике методом ВЭЖХ, приведены в таблице 11.

Таблица 11

Результаты количественного определения таблеток «Тубавит», «Фтизопирам»,

«Фгизопирам+Вб»

Лекарственная форма, серия Содержание в лекарственной форме, г А', г Метрологические характеристики (п=7, Р=95%)

Х,% Б2 5 дх Е%

Тубавит 110408 Изониазид, 0,10 0,0996 100,12 0,0000064 0,00250 0,0008 0,0018 1,80 0,025

Рифам пицин, 0,15 0,1503 100,22 0,0000100 0,00320 0,0010 0,0023 1,52 0,021

Пиридоксииа гидрохлорид 0,01 0,0100 99,61 0,0000068 0,00026 0,0001 0,0002 1,87 0,026

Фтизопирам 241208 Изониазид, 0,15 0,1492 99,46 0,0000120 0,00345 0,0011 0,0025 1,65 0,023

Пиразинамид 0,50 0,5026 100,52 0,0001480 0,01215 0,0038 0,0086 1,73 0,024

Фтизопи-рам+В6 250109 Изониазид 0,15 0,1511 100,71 0,0000125 0,00354 0,0011 0,0025 1,68 0,023

Пиразинамид 0,50 0,5026 100,52 0,0001340 0,02259 0,0037 0,0083 1,64 0,023

Пиридоксина гидрохлорид 0,015 0,0149 99,28 0,0000001 0,00035 0,0001 0,0003 1,68 0,023

Проведенная сравнительная оценка разработанных методик и методик нормативной документации показала, что разработанные методики и методики НД дают правильные результаты (1:ВЬ1Ч<1:Ш-Л) и не различаются по воспроизводимости (Г:'1!ич<Ртабл), поэтому разработанные методики можно предложить в качестве альтернативных методикам НД. Основными достоинствами разработанных методик являются использование отечественного оборудования, доступных для большинства лабораторий отечественных реактивов, простота приготовления испытуемых и стандартных растворов и подвижных фаз.

Результаты сравнительной оценки разработанной методики и методики НД количественного определения таблеток «Фтизопирам+В6» представлены в таблице 12.

Таблица 12

Сравнительная оценка методик количественного определения таблеток «Фтизопирам+Вб» (п=10,1(1', П(та6л)=2,26; Р=95%; Р(Р, Г„ Г2)<таЫ)=4,85; Р=99%)

Методика Лекарственное вещество Л\% Б Е% ^ПЫЧ ^»ич Продолжительность анализа

Разработанная методика Изониазид 100,28 0,0000090 0,00299 1,42 0,4231 1,60 12 мин

Пиразинамид 100,90 0,0001220 0,01106 1,57 1,2867 1,02

Пирндоксина гидрохлорид 101,72 0,0000002 0,00038 1,79 2,1470 0,87

Методика нд Изониазид 100,30 0,0000144 0,00379 1,80 0,3776 1,6 20 мин

Пиразинамид 100,84 0,0001250 0,01116 1,58 1,1897 1,02

Пирндоксина гидрохлорид 101,49 0,0000001 0,00036 1,70 1,9460 0,87

Результаты валидационной оценки методики количественного определения на примере таблеток «Тубавит» представлены в таблице 13.

Таблица 13

Валидаинопная оценка хроматографнчеекон методики количественного определения таблеток «Тубавит»

Параметры Критерии приемлемости Таблетки «Тубавит»

Изониазид Рифампицин Пирндоксина гидрохлорнд

Правильность Процент восстановления,0/» 98-102% 99,63 99,93 100,80

Сходимость ЯБО < 2,0% ^габл — ^выч 1*80=1,70; С™, = 0,19, (^,=2,45), п=7 1*80=1,55; 1™, = 0,72, Лабл =2,45), п=7 1*80=1,54; = 1,13, (и* =2,45), п=7

Воспроизводимость 1*80 <2,0% ^табл — ^выч ЯБ 0=1,91; и« = 0,62, (^тайл =2,45), п=7 1*80=1,86; 1шч = 0,38, (1^=2,45), п=7 1*50=1,87; и, = 1,02, 0гайа=2,45), 11=7

Линейность 0,999 ¡^ = 0,999; \;~5673х - 0.105 Я1 = 0,999; >=65,75х-0,837 Я2 = 0,999; у=2549х-0,153

Робастность 1 .Изменение рН буфера на ± 0.25 2.Пзменеиие температуры колонки на ± 5°С З.Разные колонки 4.Отклонения скорости градиента* 10% Времена удерживания не изменяются Времена удерживания не изменяются Времена удерживания не изменяются

Проведенная валидационная оценка разработанных методик количественного определения исследуемых многокомпонентных

лекарственных форм методом ВЭЖХ свидетельствует о пригодности

предложенных методик.

ВЫВОДЫ

1. Обоснованы оптимальные условия спектрофотометрического определения пиразинамида, протионамида, этионамида, натрия пара-аминосалицилата, рифампицина, ломефлоксацина, пиридоксина гидрохлорида: оптимальные значения рН, растворитель, аналитическая длина волны, уравнение градуировочного графика, выбор внешних образцов сравнения. Установлено, что для количественного определения указанных препаратов методом спектрофотометрии возможно использование нескольких внешних образцов сравнения, что позволит аналитическим лабораториям-осуществлять выбор образцов сравнения.

2. Разработаны унифицированные методики спектрофотометрического количественного определения пиразинамида, протионамида, этионамида, натрия пара-аминосалицилата, рифампицина, ломефлоксацина, пиридоксина гидрохлорида в субстанциях и однокомпонентных лекарственных формах с использованием внешних образцов сравнения; погрешность определения для субстанции не превышает 0,84%, для лекарственных форм - 2,18 %. При сравнительной оценке предложенных методик с методиками, рекомендованными НД, установлено, что методики НД уступают по точности и воспроизводимости методикам спектрофотометрического определения по внешним образцам сравнения, которые отличаются доступностью, экспрессностью и отсутствием высокотоксичных реактивов.

3. Разработаны методики определения теста «растворение» и однородности дозирования твердых дозированных лекарственных форм исследуемой группы препаратов методом спектрофотометрии с использованием внешних образцов сравнения. Показано, что указанные методики позволяют провести эффективную биофармацевтическую оценку данных лекарственных форм, а также отличаются экспрессностью и доступностью.

4. Обоснованы условия хроматографического разделения изониазида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида (колонка, сорбент, условия градиентного элюирования, подвижная фаза, температура, объем пробы) методом ВЭЖХ. На основании установленных условий разработаны унифицированные методики количественного определения указанных субстанций в таблетках «Тубавнт», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» методом ВЭЖХ. Относительная погрешность определения не превышает 2,04%.

5. Разработаны проекты изменений ФСП на исследуемые лекарственные средства по показателям «Подлинность», «Растворение», «Однородность дозирования» и «Количественное определение».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пантелеева, Н.М. Количественное определение пиридоксина гидрохлорида спектрофотометрическим методом / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. -Томск, 2007. - Т.4, № 3. - С. 127.

2. Пантелеева, Н.М. Спектрофотометрическое определение пиразинамида. / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, Е.М. Артасюк, И.П. Сыроватский // Сибирский медицинский журнал. - 2007. -Т.71, № 4. - С.48-51.

3. Пантелеева, Н.М. Оптические эталоны для спектрофотометрического анализа лекарственных средств / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, А.И. Илларионов, О.Л. Никонович // Труды X Международной школы----семинара «Люминесценция и лазерная физика». - Иркутск: ИГУ, 2007.

-С. 149-156.

4. Пантелеева, Н.М. Оптическое исследование 2-пропил-тиокарбомоил-4 пиридина / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, Е.М. Артасюк // Оптика - 2007: сб. тр. V Междунар. конф. - СПб., 2007.-С. 192-193.

5. Пантелеева, Н.М. Спектрофотометрическое определение натрия пара-аминосалицилата / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский // Современные вопросы теории и практики лекарствоведения: сб. материалов науч.-практ. конф. - Ярославль, 2007. - С.264-267.

6. Пантелеева, Н.М. Исследование возможности применения диметилового желтого в качестве образца сравнения в спектрофотометрии / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Фармация из века в век: сб. науч. трудов. Ч. 111. Анализ и стандартизация лекарственных средств. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2008. - С. 111-114.

7. Пантелеева, Н.М. Разработка унифицированной методики анализа трехкомпонентной лекарственной формы, содержащей изониазид, пиразинамид и рифампицин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 316-317.

8. Пантелеева, Н.М. Количественное определение рифампицина спектрофотометрическим методом / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т.81, № 6. -С. 69-72.

9. Пантелеева, Н.М. Спектрофотометрическое определение протионамида методом внешнего стандарта / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Сб. матер. Международной науч.-практ. конф. - Белгород, 2008. - С. 229-233.

Ю.Пантелеева, Н.М. Количественное определение 1-этил-6,8-дифтор-7-(Зметил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-карбоновой кислоты

спектрофотометрическим методом / Н.М. Пантелеева, Е.А.

Илларионова, И.П. Сыроватский, O.JI. Никонович // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51, вып. 12. - С. 6-9.

11 .Пантелеева, Н.М. Новый вариант спектрофотометрического определения этионамида / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, O.JI. Никонович // Труды XI Международной школы-семинара «Люминесценция и лазерная физика». - Иркутск: ИГУ, 2008 г. - С. 8384.

12.Пантелеева, Н.М. Спектрофотометрическое определение 2-метил-З-окси-4,5ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорида по оптическому образцу сравнения калия феррицианиду / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, O.JL Никонович // Сб. матер. Международной науч. конф. -Хабаровск,2008.-С. 121-125. .

—}3-.Пантелеева, Н.М. Исследование оптических свойств этионамида / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, O.JI. Никонович // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск, 2008. - Т.5, №13. - С. 25-26.

Н.Пантелеева, Н.М. Количественное и качественное определение изониазида, пиразииамида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида с помощью хроматографического и спектрофотометрического методов анализа при совместном присутствии / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64.-С. 320-322.

15.Пантелеева, Н.М. Определение теста «растворение» таблеток ломефлоксацина спектрофотометрическим методом с использованием внешнего образца сравнения калия хромата / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова П Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т.87, № 4. -С. 49-51.

16.Пантелеева, Н.М. Определение однородности дозирования таблеток пиридоксина гидрохлорида / Н. М. Пантелеева, Е. А. Илларионова // Сб. матер. Международной науч.-практ. конф. - Шимкент, 2009. - Т. 1. - С. 145-148.

17.Пантелеева, Н.М. Определение теста «растворение» таблеток пиразииамида с использованием внешнего образца сравнения калия хромата или кислоты бензойной / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С. 370-372.

18.Пантелеева, Н.М. Анализ многокомпонентной противотуберкулёзной лекарственной формы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 96, № 5. - С. 52-54.

19.Илларионова, Е.А. Хроматографический анализ органических лекарственных средств / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, Н.М. Пантелеева, Е.М. Артасюк. - Иркутск, 2010. - 127 с.

20.Пат. № 2389012, Российская Федерация МПК А61К 31/498. Способ определения этионамида / А.И. Илларионов, Н.М. Пантелеева,

Е.А. Илларионова, О.Л. Никонович; Заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИрГУПС (ИрИИТ). - №20081117552/15; заявл. 30.04.2008, опубл. 10.05.2010, Бюл. №13. - 6 с.

21.Пат. № 2390016, Российская Федерация МПК А61К 31/498. Способ определения рифампицина / А.И. Илларионов, Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова, О.Л. Никонович; Заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИрГУПС (ИрИИТ). - № 2008124574/15; заявл. 16.06.2008, опубл. 20.05.2010, Бюл. № 14. - 8 с.

22.Пат. № 2394226, Российская Федерация МПК А61К 31/498. Способ определения пиразинамида / А.И. Илларионов, Н.М. Пантелеева, Е.А.Илларионова; Заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИрГУПС (ИрИИТ). - № 2008124756/15; заявл. 16.06.2008, опубл. 10.07.2010, Бюл. № 19. - 8 с.

23.Пат. № 2399049, Российская Федерация МПК А61К 31/196. Способ определения натрия пара-аминосалицилата / А.И. Илларионов, Н.М. Пантелеева, Е.А. Илларионова; Заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИрГУПС (ИрИИТ). - № 2008135581/15; заявл. 02.09.2008, опубл. 10.09.2010, Бюл. № 25. - 10 с.

Подписано в печать 01.03.11. Формат 60x84/16. Тираж 120 экз. Усл. печ. л. 1,5. Заказ 248

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

Оглавление диссертации Пантелеева, Надежда Михайловна :: 2011 :: Улан-Удэ

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ АНАЛИЗА НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

1.1.Анализ изониазида в субстанции и лекарственных формах.

1.2.Анализ пиридоксина гидрохлорида в субстанции и лекарственных формах.

1.3 .Анализ натрия пара-аминосалицилата в субстанции и лекарственных формах.

1.4.Анализ пиразинамида в субстанции и лекарственных формах.

1.5.Анализ этионамида и протионамида в субстанции и лекарственных формах.

1.6.Анализ ломефлоксацина в субстанции и лекарственных формах.

1.7.Анализ рифампицина в субстанции и лекарственных формах.

ЧАСТЬ II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты и методы исследования.

2.2. Общие методики, используемые в работе.

ГЛАВА 3. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗИНА И ПИПЕРАЗИНА

3.1. Изучение возможности определения рифампицина и пиразинамида спектрофотометрическим методом.

3.2.Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа рифампицина в субстанции и лекарственных формах.

3.3. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа пиразинамида в субстанции и лекарственных формах.

3.4. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа ломефлоксацина в субстанции и лекарственных формах.

3.5. Биофармацевтические исследования лекарственных форм рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина.

Выводы по главе.

ГЛАВА 4. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА

4.1. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа протионамида и этионамида в субстанции и лекарственных формах.

4.2. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа пиридоксина гидрохлорида в субстанции и лекарственных формах.

4.3. Определение однородности дозирования таблеток пиридоксина гидрохлорида по 0,01 г.

4.4. Биофармацевтические исследования лекарственных форм протионамида, этионамида и пиридоксина гидрохлорида.

Выводы по главе.

ГЛАВА 5. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НАТРИЯ ПАРА-АМИНОСАЛИЦИЛАТА

5.1.Изучение возможности определения натрия пара-аминосалицилата титриметрическим методом.

5.2. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа натрия пара-аминосалицилата в субстанции и лекарственных формах.

5.3. Биофармацевтические исследования лекарственных форм натрия пара-аминосалицилата.

Выводы по главе.

ГЛАВА 6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ДЕЙСТВИЯ

6.1 .Разработка условий хроматографического анализа многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам» и «Фтизопирам+Вб».

6.2. Количественное определение таблеток «Тубавит», «Фтизопирам» и «Фтизопирам+Вб» хроматографическим методом.

Выводы по главе.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Пантелеева, Надежда Михайловна, автореферат

Актуальность темы. Одной из главных проблем современной медицины является профилактика и лечение туберкулёза. Это связано с увеличением заболеваемости населения в регионах со сложной социально-экономической обстановкой, появлением тяжелых форм туберкулеза со смертельным исходом [2, 130, 181]. В связи с этим возрастает потребность в качественных противотуберкулезных лекарственных средствах.

Эффективность и качество анализа лекарственных средств непосредственно связаны с использованием современных физико-химических методов исследования - спектрофотометрических, хроматографических, в том числе высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые обеспечивают высокую чувствительность, специфичность и экспрессность анализа.

Объектами'настоящего исследования являются противотуберкулёзные лекарственные средства: производные пиразина, пиперазина, пиридина и натрия пара-аминосалицилат, которые представляют собой препараты первого и второго ряда, которые отмечены как наиболее эффективные [90].

В последние годы всё чаще для«' лечения туберкулёза применяются многокомпонентные лекарственные формы. Сочетание изониазида, пиразинамида и рифампицина обеспечивает бактерицидный и «стерилизующий» эффект в зоне туберкулёзного воспаления пораженного органа в начальной фазе краткосрочной химиотерапии [109].

Критический анализ данных литературы и нормативной документации показал, что методы количественного определения указанной группы препаратов несовершенны и не позволяют объективно оценить их качество. Количественное определение субстанций ломефлоксацина, пиразинамида, этионамида, протионамида, пиридоксина ацидиметрией в среде ледяной уксусной кислоты [59, 83, 87, 89, 128], натрия пара-аминосалицилата -нитритометрией [67]. Указанные методы являются длительными, токсичными, неселективными. Исследование, проведенное Ассоциацией международных фармацевтических производителей, показало, что на фармацевтическом рынке России доля фальсифицированных противотуберкулёзных препаратов составляет до 30% [115].

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

- обосновать условия хроматографического разделения изониазида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; разработать методики б качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+Вб» с использованием метода ВЭЖХ;

- разработать проекты изменений ФСП на исследуемую группу препаратов.

Научная новизна работы:

Обоснован выбор внешних образцов сравнения* диметилового желтого, фенолфталеина, кислоты бензойной, калия феррицианида, калия хромата для спектрофотометрического анализа исследуемых противотуберкулёзных лекарственных средств.

Впервые разработан и экспериментально подтверждён модифицированный вариант спектрофотометрического анализа рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина, этионамида, протионамида, пиридоксина гидрохлорида, натрия пара-аминосалицилата в субстанции и однокомпонентных лекарственных формах, основанный на применении внешних образцов сравнения; в результате проведенной валидационной оценки разработанных методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

Экспериментально подтверждены условия разделения (выбор колонки, сорбента, условий градиентного элюирования, подбор подвижной фазы, температуры, объема пробы) изониазида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина-гидрохлорида методом ВЭЖХ.

Предложены и экспериментально подтверждены методики качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+Вб» с использованием метода ВЭЖХ; в результате проведенной валидационной* оценки разработанных методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

Практическая значимость работы:

Разработано 15 методик количественного определения субстанций исследуемой группы препаратов и 37 методик анализа однокомпонентных лекарственных форм с использованием модифицированного варианта спектрофотометрического метода, основанного на применении внешних образцов сравнения. Разработано 6 методик качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+В6» методом ВЭЖХ. Разработанные методики апробированы в ОКК ОАО «Фармасинтез» (г. Иркутск), судебно-химическом отделении Иркутского областного бюро1 судебно-медицинской- экспертизы (г. Иркутск) и внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии ГОУ ВПО «ИГМУ». Получено 35 актов апробации и внедрения результатов данной работы. Разработанные методики защищены патентно-лицензионными документами: получены 4 Патента РФ на изобретения. Разработаны проекты изменений ФСП на исследуемые лекарственные средства. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались, на: X, XI Международной школе-семинаре «Люминесценция и лазерная физика» (Иркутск, 2007, 2008 г.г.); 62-й, 63-й, 64-й, 65-й межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007, 2008, 2009, 2010 г.г.); научной конференции «Естествознание и гуманизм» (2007, 2008 г.г.); международной конференции «0птика-2007» (Санкт-Петербург, 2007 г.); научно-практической конференции 8

Современные вопросы теории и практики лекарствоведения» (Ярославль, 2007 г.); международной научной конференции «Оптика кристаллов и наноструктур» (Хабаровск, 2008 г.); международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом, образовании» (Белгород, 2008 г.); научно - практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008 г.); международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шимкент, Казахстан, 2009 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИГМУ по проблеме «Контроль качества лекарственных средств с использованием современных методов анализа» (номер Госрегистрации 01.91.0008620) и соответствует направлению проблемной комиссии по фармации и*фармакологии.

Основные положения, выносимые на защиту: результаты выбора и обоснования оптимальных условий и внешних образцов сравнения для спектрофотометрического анализа рифампицина, пиразинамида, ломефлоксацина, этионамида, протионамида, пиридоксина гидрохлорида, натрия пара-аминосалицилата;

- разработанные унифицированные методики спектрофотометрического анализа исследуемых противотуберкулёзных лекарственных средств с использованием внешних образцов сравнения и их валидационная оценка;

- результаты исследований по разработке методик анализа многокомпонентных лекарственных форм «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+Вб» методом ВЭЖХ и их валидационная оценка.

Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны оптимальные условия спектрофотометрического определения (оптимальные значения рН, растворитель, аналитическая длина волны, уравнение градуировочного графика, выбор внешних образцов сравнения) пиразинамида, протионамида, этионамида, натрия пара-аминосалицилата, рифампицина, ломефлоксацина, пиридоксина гидрохлорида. Установлено, что для количественного определения указанных препаратов методом спектрофотометрии возможно использование нескольких внешних образцов сравнения, что позволит аналитическим лабораториям осуществлять выбор образцов сравнения.

2. Разработаны методики спектрофотометрического количественного определения пиразинамида, протионамида, этионамида, натрия пара-аминосалицилата, рифампицина, ломефлоксацина, пиридоксина гидрохлорида в субстанциях и однокомпонентных лекарственных формах с использованием внешних образцов сравнения; погрешность определения« для субстанции не превышает 0,84%, для лекарственных форм - 2,18 %. При сравнительной оценке предложенных методик с методиками, рекомендованными НД, установлено, что методики НД уступают по точности и воспроизводимости методикам спектрофотометрического определения по внешним образцам сравнения, которые отличаются доступностью, экспрессностью и отсутствием высокотоксичных реактивов.

3. Разработаны методики определения теста «растворение» и однородности дозирования твердых дозированных лекарственных форм исследуемой группы препаратов методом спектрофотометрии с использованием внешних образцов сравнения, позволяющие ■ провести биофармацевтическую оценку данных лекарственных форм, отличающиеся экспрессностью и доступностью.

Разработаны условия хроматографического разделения изониазида, рифампицина и пиридоксина гидрохлорида; изониазида и пиразинамида; изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида (колонка, сорбент, условия градиентного элюирования, подвижная фаза, температура, объем пробы) методом ВЭЖХ. На основании установленных условий разработаны унифицированные методики количественного определения указанных субстанций в таблетках «Тубавит», «Фтизопирам», «Фтизопирам+Вб» методом ВЭЖХ. Относительная погрешность определения не превышает 2,04%. Разработаны проекты изменений ФСП на исследуемые лекарственные средства по показателям «Подлинность», «Растворение», «Однородность дозирования» и «Количественное определение».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Пантелеева, Надежда Михайловна

1. Абрамов, М. К. Количественное определение натрия пара-аминосалицилата амперометрическим титрованием / М. К. Абрамов, Н. Я. Медведская // Фармация.- 1980.Т. 29, № 5. С. 46-47.

2. Айсман, М. О программе противотуберкулезных мероприятий в России / М. Айсман, Л. Хейфец // Материалы междунар. Конференц.— Новосибирск, 2002. С. 158 - 162.

3. Алдашева, Ж. И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж. И. Алдашева, В. В. Беляев, В. В. Береговых // Фармация. 2008. - № 7. - С.9- 14.

4. Алексеева, Э. Н. Спектрофотометрическое определение никотиновой кислоты в смеси с пиридоксином гидрохлоридом / Э. Н. Алексеева // Некоторые проблемы биофармации и фармакокинетики. Тез. докл. науч. конф., 1972. С. 119 - 120.

5. Алиев, А. М. Новая цветная реакция на витамин В6 и ее спектрофотометрическое исследование / А. М. Алиев // Аптечное дело.- 1964. № 6. - С. 31 - 37

6. Алиев, А. М. Новый колориметрический способ определения пиридоксина гидрохлорида в фармацевтических препаратах / А. М. Алиев // Аптечное дело.- 1964. № 4. - С. 40-43.

7. Алиев, А. М. Фотоколориметрическое определение пиридоксина гидрохлорида в препаратах / А. М. Алиев, JL И. Мустафаева, Ф. Н. Ахлидова // Фармация. 1990. - Т. 39. - № 6. - С. 56 - 59.

8. Алиев, А. М. Фотометрическое определение пиридоксина гидрохлорида в фармацевтических препаратах / А. М. Алиев, А. О. Онов // Хим.-фармац. журн.-1968.-Т.ЗЗ. № 4.-С. 44 - 48.

9. Ю.Арзамазцев, А. П. Валидация аналитических методов / Арзамазцев А. П., Садчикова Н. П., Харитонов Ю. Я.// Фармация. 2006. - № 4 . - С. 8 -12.

10. П.Артасюк, Е. М. Спектрофотометрическое определение диклофенака натрия / Е. М. Артасюк, Е. А. Илларионова, И. П. Сыроватский // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2006. - Т. 72. № 4. -С. 15-18.

11. Барон, М. С. Количественное определение натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты / М. С. Барон // Аптечное дело. 1955. — Т. 4.-№5.-С. 17-19.

12. З.Беликов, В. Г. Синтетические и природные лекарственные средства: Кр. Справочник / В. Г. Беликов М.: Высш. шк.,1993. - с. 630.

13. Визель, А. А. Туберкулез / А. А. Визель, М. Э. Гурылева М.: Медицина, 1999.-С. 10-139.

14. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека, 2005. № 2. - С. 11-15.

15. Габричидзе, О. А. Полярографическое определение никотинамида, кордиамина и изониазида / О. А. Габричидзе, Д. И. Джапаридзе, В. В Шавгулидзе // Медицинские новости Грузии 1999.- № 3 — С. 35-38.

16. Гальперина, А. М. Применение некоторых альдегидов для идентификации пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) / А. М. Гальперина // Аптечное дело. 1955. - Т. 4. - № 6. - С. 8-10.

17. Генгринович, А. И. Количественное определение ПАСК солянокислым раствором хлористого иода / А. И. Генгринович, М. С. Барон // Аптечное дело. 1952. - № 4. - С. 27-30.

18. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд.- М.: Медицина, 1967 — 720 с.

19. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР.- 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1987.- 336с.

20. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы' анализа. Лекарственное растительное сырье/ МЗ СССР- 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1989.-400 с.

21. Гусева, Л. Н. Определение ларусана и салюзида растворимого методом нитритометрии с внутренним индикатором / Л. Н. Гусева // Фармация— 1981.- Т. 30, № 4.- С. 69-70.

22. Джумадулаева, С. А. Полярографический анализ технического гидразида изоникотиновой кислоты / С. А. Джумадулаева, К. К. Джумалаев, А. Д Кагарлицкий. М., 1986- Деп. в ЦБНТИ Минмедбиопром.- № 23.

23. Евдокимов, К. А. К методике определения ПАСК в моче / К. А. Евдокимов // Проблемы туберкулёза. 1966. - №8. - С. 88.

24. Емельяненко, К. В. Кшьюсне визначення 1зошазиду полярограф1чним. методом / К. В. Емельяненко, 3. I. Ерьомша, В. А. Шаповалов // Фармац. журн.- 1985.- № 1- С. 57 60.

25. Изониазид таблетки по 0,1 г; 0,2 г и 0,3 г. Фармакоп. ст. № 42-2365-96— 7 с.

26. Изониазид Фармакоп. ст. № 42-2081-96 6 с.

27. Илларионова, Е.А. Новый вариант спектрофотометрического определения слабоокрашенных производных пиридина / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, Л.В. Абрамова // Заводская лаборатория. Диагностика материалов.- 2002 — Т. 68, № 2 — С.9-13.

28. Илларионова, Е.А. Совершенствование спектрофотометрического и хроматографического методов анализа азотсодержащий лекарственныхсредств: дис.д. х. наук : защищена 21.01.2005 : утв. 13.05.2005 /

29. Е.А.Илларионова. М. : Изд-во Российского университета дружбы народов, 2004. - 379 с.

30. Илларионова, Е.А. Спектрофотометрическое определение пиразидола / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, Е.М. Артасюк // Журн. аналит. химии.- 2004.- № 6.- С. 3-6.

31. Илларионова, Е.А. Спектрофотометрическое ■ определение фталилсульфатиазола / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, А.И.167

32. Илларионов // Заводская лаборатория. Диагностика материалов.-2003.- Т.69, № 12.- С. 7-10.

33. Келимханова, С. В. Спектрофотометрический метод определения изониазида в различных лекарственных формах / С.-В. Келимханова, Н.А. Анистратенко // Современные проблемы фармации: материалы межрегион, конф. Алма-Ата, 1989-С. 36-41.

34. Кока, И. П. Количественное определение лекарственных препаратов в смесях с помощью гипоиодита натрия / И. П. Кока // Фармация.— 1988 — Т. 37, №2.-С. 74-76.

35. Количественное определение изониазида / А.Н. Гайдукевич, З.И. Еремина, М. А. Зареченский и др. // Хим.-фармац. журн.- 1985*.— № 2-С. 249-251.

36. Количественное определение изониазида . и гидразина при их совместном присутствии / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Н1Г. Николаева и др. // Хим.-фармац. журн 1991.- Т. 25, № 10,- С. 80-82.

37. Количественное определение протионамида методом анодно-катодной полярографии / А. П. Арзамазцев, Н. Б. Григорьев, С. К. Ордабаева и др. // Хим.-фармац. журн.-1993.-Т.27, № 8.- С. 56 58.

38. Комендантова, М. В. Метод определения пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) в биологических жидкостях / М. В. Комендантова // Бюллетень,экспериментальной биологии'и медицины. 1954. - Т. 38. -№ 8. - С. 74-79.

39. Куликов, А. Ю. Оптимизация условий жидкостной хроматографии при контроле качества некоторых лекарственных средств и субстанций: автореф. дис. .канд. фарм. наук-Харьков, 1997. 16 с.

40. Лайпанов, А. X. Идентификация некоторых противотуберкулезных препаратов-интерферометрическим методом / А. X. Лайпанов, В. И. Лобанов // Фармация. 1976.-Т. 25. - № 2. - С. 53— 56.

41. Лайпанов, А. X. Определение изониазида в фармацевтических препаратах и биологических объектах / А. X. Лайпанов, Т. А. Шульга, Т. В. Обухова // Фармация.- 1983.- Т. 32, № 2.- С. 33-35.

42. Ловцева, Е.А. Совершенствование способов контроля качества лекарственных средств производных пурина N-гликозидной структуры: Дис. . канд. фармац. наук-Пятигорск, 1993.- 162 с.

43. Ловцева, Е.А. Условия выбора стандартных образцов свойств для спектрофотометрического анализа лекарственных веществ / Е.А. Ловцева, E.H. Вергейчик, В.Г. Беликов // Решение актуальных задач фармации на современном этапе М., 1994.- С. 201.

44. Ломефлоксацин таблетки, покрытые оболочкой по 0,4 г. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Фармасинтез» № 42-0263621705. Юс.

45. Ломефлоксацин. Нормативный документ № 42-1305304. Китай. 14с.

46. Лопанов, А.Н. Полярографический анализ водных растворов антибиотиков с использованием угольных электродов / А.Н. Лопанов И.И. Путренко, В.В Марков // Международный Форум "Аналитика и аналитики", Воронеж, 2-6 июня, 2003. Воронеж, 2003. - Т. 1 - С. 21.

47. Лурье, Ю. Ю. Справочник по аналитической химии: Кр. Справочник / Ю. Ю. Лурье М.: Госкомиздат, 1975.- 288 с.

48. Малюк, В. И. Определение этионамида в биологических средах / В. И. Малюк, В. И. Коржов // Проблемы туберкулёза, 1980.- №5. С. 70 - 71.

49. Мынка, А.Ф. Применение ИК-спектроскопии для анализа-производных изоникотиновой кислоты в лекарственных формах / А.Ф.Мынка, Д.Д.Луцевич // Всесоюз. съезд фармацевтов (11; 1984; Запорожье): Тез. докл.-Запорожье, 1984-С. 227.

50. Натрия пара-аминосалицилат, гранулы, покрытые оболочкой для приема внутрь. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Фармасинтез» № 420263268502- 12 с.

51. Натрия пара-аминосалицилат, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 1,0 г. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» № 420017425903. -с.13.

52. Натрия пара-аминосалицилат. Нормативный документ № 42-1305204. Китай. 8 с.

53. Овчаренко, Л. П. Перманганатометрическое определение 1,1-метилен-бис-1-изоникотиноилгидразона / Л. П. Овчаренко, Е. В. Компанцева// Методы анализа и контроля качества продукции // НИИТЭХИМ — 1989.-Вып. 9.-С. 32-34.

54. Определение производных фторхинолонов методом сенсибилизированной флуоресценции / Ю.Г. Былинкин, С.Н. Штыков, Т.Д. Смирнова и др. // Аналитика России: материалы всероссийской конференциипо аналитической химии. Москва, 2004. - С. 137-138.

55. Островский, Ю.М. Новый простой метод качественного и количественного определения малых количеств пара-аминосалициловой кислоты / Ю. М. Островский // Аптечное дело. — 1955.-Т. 4. № 6: - С. 10-13.

56. Павлюченкова, Л. П. Денситометрическое определение изониазида и пара-аминосалицилата натрия в ректальной мази / Л*. П. Павлюченкова // Фармация. 1976. - Т. 25, № 2. - С. 73.

57. Павлюченкова, Л. П. Количественное определение ПАСК в моче / Л. П. Павлюченкова // Некоторые проблемы биофармации. Тез. докл. науч. Конференции М.,1972. С.73-74.

58. Перельсон, М.Е. Об использовании эталонов в спектрофотометрическом количественном анализе / М. Е. Перельсон, С. Д. Соколов С. Д. // Хим.-фармац. журн.- 1980.- № 12.- С. 97-99.

59. Перельсон, М.Е. О повышении точности спектрофотометрического метода анализа путем введения инструментальной поправки / М. Е.

60. Перельсон, А. А. Кирьянов, В.А. Кривут // Хим. фармац. журн.- X S?78.-№8.- С. 130-133.

61. Перспективы применения баз данных для определения в<^мзцеств методом ВЭЖХ / Г.И. Барам и др. // Фарматека, 2002. № 11. — CZ1. 7174.

62. Пиняжко, С. И. УФ-спектры вбирания фармацевтични npeii^^rjp атив похидних пиридинкарбоновых кислот / С. И. Пиняжко // Ф^-^^грмац. журн.- 1965.-№ 2.- С. 18-24.

63. Пиразинамид таблетки по 0,5 г. Нормативный документ 42- X "7-4398. Индия — 11 с.

64. Пиразинамид. Нормативный документ 42-11985-01. Тайланд.-Ю

65. Пиридоксина гидрохлорид раствор 1% и 5% для инъекций. Фа^>т^я:а.коп. ст. предпр. ЗАО «Верофарм» № 42-00302207-01. 9 с.

66. Пиридоксина гидрохлорид раствор 1% и 5% для инъекций. Фагр^ич^акоп. ст. № 42-382899.- 6 с.

67. Пиридоксина гидрохлорид таблетки по 0,01 г. Фармакоп. ст. Жигредпр. ЗАО «Верофарм» № 42-0030014400. 9 с.

68. Пиридоксина гидрохлорид. Нормативный документ № 42-S>-¿4-~7;2—05. Германия.- 6 с.

69. Протионамид таблетки по 0,25 г, покрытые оболочкой. Нормативный документ № 42-10766-02. Индия. 15 с.

70. Протионамид. Нормативный документ 42-10166-99. Китай.- 3 с.

71. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания / В.Ю. Мишин, С.Е. Борисс>^э г.Б. Соколова и др.// Consilium medicum. 2001. - Т.З. - С. 148-154.

72. Разработка технологии и стандартизация таблеток изони^гзида с пиридоксином гидрохлоридом / Е. В. Компанцева, JI. П. Ов*эсаренк05 А.В. Халата и др. // Вопросы биологической и фармацевтгкгческой химии. 2005. - № 2. - С. 17 - 20.173

73. Ремиш, В. В. Спектрофотометрическое определение изониазида в его лекарственных формах / В. В. Ремиш // Здравоохранение 1985 - № 4— С. 37-39.

74. Рифампицин капсулы по 0,15 и 0,3 г. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Фармасинтез» № 42-0263585704.- 11с.

75. Рифампицин. Нормативный документ № 42-1330704. Китай. 12с.

76. Руководство ICH "Валидация аналитических методик. Содержание и метология» // Фармация. 2008. № 4. - С. 3 - 10.

77. Саенко, А.Ю. Изучение стабильности ингредиентов противотуберкулёзных ректальных суппозиториев / А. Ю. Саенко, Е. В. Компанцева, И. Я. Куль // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Пятигорск, 2005. С. 262 - 263.

78. Свинчук, В. С. Количественное определение изониазида, циклосерина и этионамида в суппозиториях / В. С. Свинчук // Фармация. 1983.- Т. 33. -№2. -С. 64-65.

79. Свинчук, В. С. Определение изониазида, ПАСК и этионамида в моче / В. С. Свинчук // Проблемы туберкулёза.- 1983. №4.- С. 64 - 66.

80. Свинчук, В. С. Количественное определение изониазида / В. С. Свинчук, С. С. Ревяцкая, Н. Н. Россоха // Фармация 1990 - № 2 - С. 87-90.

81. Седова, К. Д. Состояние и перспективы развития научных исследований по фармацевтической химии / К. Д. Седова, Н. С. Терешина // Современные методы анализа фармацевтических препаратов: Науч. тр. М., 1988. - Т. 26. - С. 3-6.174

82. Сенов, П. Л. Флюориметрическое определение натрия пара-аминосалицилата / П. Л. Сенов, Л. П. Павлюченкова // Фармация. -1973.- Т. 22.- № 5. С. 32 - 34.

83. Сиггла, С. Количественный органический анализ по функциональным группам / С. Сиггла, Дж. Г. Ханна М.: Химия, 1983. -С. 438-440.

84. Спектрофотометрическое определение изониазида с помощью 2-нитроиндандиона-1,3 / В. В. Петренко, Б. П. Зоря, И. В. Пастухова и др. // Изв. АН Латв. ССР, сер. хим.- 1987.- № 6.- С. 724-727.

85. Спектрофотометрическое определение рифампицина в суппозиториях / Е.А. Дайнеко, Г.В. Аюпова, В.А. Лиходед и др. // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук. Уфа: УГНТУ, 2006. - Вып. 2 - С. 128-130.

86. Степанюк, С. Н. Количественное определение кордиамина и изониазида методом нейтрализации в среде электролитов / С. Н. Степанюк, Ф. Ш. Альмузиева // Фармация 1984 - № 2 - С. 74-75.

87. Страчунский, Л.С. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. / Л.С. Страчунский, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова -Москва, 2000. С. 190.

88. Натрия пара-аминосалицилат, гранулы, покрытые оболочкой для приема внутрь. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Фармасинтез» № 420263268502-12 с.

89. Натрия пара-аминосалицилат, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 1,0 г. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» № 420017425903. -с.13.

90. Натрия пара-аминосалицилат. Нормативный документ № 42-1305204. Китай. 8 с.

91. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакопейном анализе / Г.И. Барам и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003. Т. 135. - №1. -С. 7579.

92. Овчаренко, Л. П. Перманганатометрическое определение 1,1-метилен-бис-1-изоникотиноилгидразона / Л. П. Овчаренко, Е. В. Компанцева // Методы анализа и контроля качества продукции // НИИТЭХИМ.— 1989.-Вып. 9.-С. 32-34.

93. Татаринова, Н. В. Об определении ПАСК и тубазида в моче с помощью цветных качественных реакций / И. В. Татаринова, Н. М. Аленкина // Проблемы туберкулёза. 1970. - №1. - С. 83-85.

94. Тихонов, В. А. Исследование концентраций этионамида и протионамида в крови у больных туберкулёзом легких полярографическим методом / В. А. Тихонов, А. П. Григалюнас, С. А.

95. Гузеева // Проблемы туберкулёза 1976. - № 5: - С. 75 -78.

96. Тубавит таблетки, покрытые оболочкой. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Щелковский витаминный завод» №42-0055663705 20 с.

97. Ушкалова, Е. А. Проблемы фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты / Е. А. Ушкалова // Клиническая микробиология, 2005. Т. 7. - № 2. - С.167 -173.

98. Флуориметрическое определение ломефлоксацина в лекарственных препаратах / Ю.Г. Былинкин, С.Н. Штыков, Т.Д. Смирнова, Д.А. Жемеричкин // Аналитика России: материалы всероссийской конференции по аналитической химии. Москва, 2004. -С. 196.

99. Фотоколориметрическое определение метилового эфира пиридоксина и 4-дезоксипиридоксина в витамине Вб / P.M. Ильина,

100. Р.Ш. Юнусходжаева, М.М. Адахамов и др. // Хим.-фармац. журн.-1989.-Т.23. № 8.- С. 1013 - 1015.

101. Фтизопирам таблетки. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» № 42 -0017460003 19 с.

102. Фтизопирам+В6 таблетки. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» № 42 0017742306 - 21 с.

103. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2 кн. Кн.1. Общие теоретические основы. Качественный анализ./ Ю.Я. Харитонов. М.: Высш. шк., 2001.- 615 с.

104. Хвещук, П. Ф. Применение производной спекрофлюориметрии для количественного определения пиридоксина гидрохлорида и эфедрина гидрохлорида / П. Ф. Хвещук // Фармация.- 1998.- Т. 47.- № 3.-С. 37-41.

105. Хроматографическое изучение методом ВЭЖХ витамина РР и других производных никотиновой и изоникотиновой кислот / М.И. Громова, В.И. Трубников. С.И. Шершнева и др.// Хроматография в биологии и медицине М., 1986 - G. 32-38.

106. Цуканов, Ю. В. Количественное определение пиразинамида и бенемицина в биологических жидкостях полярографическим методом / Ю. В. Цуканов, А. Г. Сушкин, С. А. Гузеева // Проблемы туберкулёза. -1977. №1. — С.71 -75.

107. Чазов, Е. И. Туберкулез / Е.И. Чазов, А.Г Хоменко М.: Медицина, 1996.-c.479.

108. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О. В. Сахартова.- Рига: Зинатне.- 1988. 390 с.

109. Экспресс-метод обнаружения лекарственных веществ с противотуберкулёзной активностью в комбинированных препаратах177

110. С.В. Ешманова, А.П. Зуев, Н.П. Садчикова и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2005. № 2. - С. 179 - 182.

111. Этид таблетки по 0,25 г, покрытые оболочкой Нормативный документ № 42-912002 Индия 15 с.

112. Этионамид. Фармакоп. ст. предпр. ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» № 42-0173197501 8 с.

113. Яворский, Н.П. Новые цветные реакции на пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК) / Н. П. Яворский // Аптечное дело. 1958. - Т. 7. - № 1. - С. 44-45.

114. Якубов, М.Р. Стандартизация и контроль качества противотуберкулёзных лекарственных средств: автореф. дис. . канд. фарм. наук. Москва, 2007. - 24 с.

115. Якубов, М.Р. Экспресс-анализ комбинированных противотуберкулезных средств методом ТСХ / М.Р. Якубов, А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. сер. Химия. Биол. Фармация. 2006. - № 1. - С. 230-232.

116. A flow injection chemiluminescence method for the determination of fluoroquinolone derivative using the reaction of luminol and hydrogen peroxide catalyzed by gold nanoparticles / Wang Lun at al. // Talanta -2007. Vol. 72. - N 3. - P. 1066-1072.

117. Amid, D. Titrimetric microdetermination of isoniazid by amplication reactins / Amid D., Al. Daher A. M. // Microchem. J.Indian Chem. Sci. -1982.-Vol. 27, № i.p. 389-392.

118. Application of ammonium metavanadate for the determination of some tubercular and adrenocortical steroid drugs / I.C. Shukla at al. // J. Indian Chem. Sci. 2007. - Vol. 84. - N 1. - P. 100-102.

119. Baieley, Leonard C. Hagh-performance liquid chromatographic analysis of isoniazid and its dosage forms / Leonard C. Baieley, Hamed Abdou. // J. Pharm. Sci.- 1977.- Vol. 66, № 4.- P. 564-567.

120. Berzas Nevado, J. Simultaneus fluorimetric demepmenation of pyridoxal, pyridoxic acid by partial least squares using non- linear variable angle synchlonous spectra / J. Berzas Nevado // Analist, 1998. Vol- 123, № 3. - P. 483-488.

121. Ciesielski, W. Иодиметрическое титрование соединений серы в щелочной среде / Witold Ciesielski, Robert Zakrzewski // Chem- anal-2006. Vol. 51. - N 5. - P. 653-678

122. Determination of antitubercular drugs in urine and pharmaceuticals by LC using a gradient flow combined with programmed diode array photometric detection. / A. Espinosa-Mansilla at al. // Talanta 2002. Vol. 58. - № 2. - P. 273-280.

123. Determination of bioequivalence of lomefloxacin tablets using urinaryexcretion data / Shah Shailesh A., Rathod Ishwarsinh S., Savale Shrinivas179

124. S., Patel Dharmesh B. // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2002. - Vol'. 30.- № 4.-P. 1319-1329.

125. Determination of isonicotinic acid hydrazide using N-bromosuccinimide/M. Sarwar at al. // Anal. Lett 1989 - Vol. 22, № 4P. 853-860.

126. Determination of Lomefloxacin in Human Plasma by Solid-Phase Extraction and High Perfomance LC with UV Detection / G. Carlucci, A. Cilli, M. Liberato, P. Mazzeo // J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. - № 11. -P. 11-12.

127. El-Kommos, M. E. Spectrophotometric determination- of isoniazid using 6, 7-dichloroquinoline-5, 8-dion / M. E. El-Kommos, A. S. Yanni // Analist.- 1988.-Vol. 113,№7.-P. 1091-1095.

128. Erram, S. V. Sumultaneous estimation of rifampicin and isoniazid in solug dosage forms by RV-HPLC / S. V. Erram, S. M. Boshi, V. Kulkari // Indian J. Pharm. Sci.- 1992.- Vol. 54, № 3.- P. 116-119.

129. Fluorimetric determination of carbocisteine and ethionamide in drug formulation / Walash Mohamed I. at al. // Acta chim. sloven. 2004. -Vol. 51.-N2.-P. 283-291.

130. Fundi, Irene A. Kinetics and mechanism of iodine with isonicotinoyl hydrazide / Fundi Irene A., Blesa Migyel A.// Chem. and Pharm. Bull-1989.-Vol.62, №2.- P. 2923 2928

131. Goyal, P. Simultaneous spectrophotometric estimation of isoniazid and rifampicin from combined dosage forms / P. Goyal, S. Pandey, N. Udupa // Indian J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 64. - № 1. - P. 76-78.

132. Han-wen, S. Эффективное разделение и одновременное определение восьми фторохинолонов методом капиллярного электрофореза / Sun Han-wen, Zhao Wei, He Pan // J. Hebei Univ. Natur. Sci. Ed. 2008. - Vol. 28. - N 2. - P. 151-157.

133. High-performance liquid-chromatographic determination of rifampicin in plasma and tissues / I. Calleja at al. // J. Chromatogr. A -2004. Vol. 1031. - № 1-2. - P. 289-294.

134. Kakde, R.B. Spectrophotometric determination of rifampicin and isoniazid in pharmaceutical preparations / R.B. Kakde, A.V. Kasture, S.G. Wadodkar // Indian J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 64. - № 1. - P. 24-27.

135. Liming, D. Spectrofluorometric determination of certain quinolone through charge transfer complex formation / Du Liming, Yang Ya Qin, Wang Qing Mei // Anal. chim. acta 2004. - Vol. 516. - № 1-2. - P. 237243.

136. Liming, D. Спектрофлуориметрическое определение ломефлоксацина путем образования комплекса с хлораниловой кислотой с переносом заряда / Du Liming, Zhou Jing, Yuan Jian-mei // Spectrosc. and Spectral Anal. 2004. - Vol. 24. - № 12. - P. 1623-1625.

137. Lingli, W. Separation of quinolones by capillary electrophoresis / Wu Lingli, Qin Weidong // J. Beijing Norm. Univ. Natur. Sci. 2006. - Vol. 42.- № 1. P. 66-69.

138. Liquid chromatography in pharmaceutical analysis. Determination of isoniazid-pyridoxine hydrochloride mixture/ Stewart J. F., Honigberg J. L., Brant J. P. at al. //J. Pharm. Sci.- 1976.-Vol. 65, № 10.-P. 1536-1539.

139. Mandal, P. S. Reverse phase HPLC of rifampicin-isoniazid mixture in dosage forms / P. S. Mandal, S. P Talmar, K. Santosli // Indian J. Pharm. Sci.- 1986.-Vol. 48, № 6.-P. 183-185.

140. Muralicrishna, U. Titrimetric assay of isoniazid with hrxacyanjferrate (III) / U. Muralicrishna, C. Rambabu, K. Balu // Indian J. Pharm. Sci.-1986.- Vol. 48, № 5.- P. 138-140.

141. Sarwar, M. Gasometric determination of isonicotinic acid hydrazide / M. Sarwar, M. Yaqub, I. Nacem // J. Anal. Chem- 1977.- Vol. 285, № 3.-P. 269.

142. Sharma, S. C. Spectrophotometric estimation of rifampicin-isoniazid mixture in dosage form / S. C. Sharma, S. I. Das, S. K. Talwar // J. Assoc.offic. and Chem.- 1987.-Vol. 70, № 4.-P. 679-681.

143. Simultaneous spectrophotometric determination of folic acid, pyridoxine, riboflavin, and thiamine by partial least-squares regression. / F.J. Aberasturi at al. // Anal. Lett. 2002. - Vol. 35. - N 10. - P. 1677-1691.

144. Surmeian, M. Sinmltaneos determination of ascorbic acid, pyridoxine hydrochloride and tyrosine by derivative UV spectroscopy / M. Surmeian // Drug Dev. And Ind Pharm. 1998. - Vol. 24, № 7. - P. 691 - 696.

145. Tarek, W. Voltammetric method for the simultaneous determination of rifampicin and isoniazid in pharmaceutical formulations / Wahdan Tarek // Chem. anal. 2005. - Vol. 50. - № 2. - P. 457-464.

146. Thin-layer chromatographic procedures for the detection, identification and estimation of hidrazine in isoniazid preparations / T. Matsui, H. M. Erlane, E. G. Lovering, D. L. Robestson // Can. I. Pharm. Sci.- 1978.-Vol. 13, № 3.-P. 71-72.

147. Verma, D. C. A rapid titrimetric method for the determination of isoniazid in drags / D. C.Verma, Kumar Sudhiz, Kumar Pradeep // Indian J. Pharm. Sci.- 1988.-Vol. 50, № 4.-P. 245-246.

148. Verma, К. K. Determination of isoniazid in drugs with 2-iodoxybenzoate / К. K. Verma, A.K. Yulafi // Anal. Chem.- 1982.- Vol. 54, № 14.-P. 2550-2552.

149. Verma, К. K. The titrimetric determination of 4-pyridine carboxylic acid hidrazide (isoniazid) in drug formulations with thallum (III) / К. K. Verma, S. Palog // Anal. Lett.- 1985.- Vol. 18, № 1.- P. 11-19

150. Xiao-Dong, L. Определение ломефлоксацина в препарате для полоскания горла / Li Xiao-Dong, Zhang Gao-Yang // Pharm. Care and Res. 2003. - Vol. 3. - № 2. - P. 110-111.

151. Zignol, M. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis / M. Zignol, M. S. Hosseini // J. Infect. Dis. 2006. -Vol. 194. - P. 479-485.

152. Количественный анализ содержания пиразинамида в таблетках с помощью инфракрасной спектроскопии с регрессией частных наименьших квадратов / Teng Le-sheng at al. // J. Jilin Univ. Eng. and Technol. Ed. 2006. - Vol. 36. - N 3. - P. 443-446.

153. Недеструктивное количественное определение пиразинамида в таблетках пиразинамида методом инфракрасной спектроскопии в ближней области спектра / Meng Qing-Fan at al. // J. Appl. Chem. -2007. Vol. 24. - N 10. - P. 1153-1156.

154. Обзорные хроматограммы пероральной жидкости Синыпу с помощью высокоэффективного капиллярного электрофореза / Guo Тао at al. // Chin. Tradit. and Herbal Drugs 2006. - Vol. 37. - № 6. - P. 839843.

155. Определение ломефлоксацина по реакции образования комплекса с переносом заряда в мицеллярно-стабилизированной среде методом УФ спектрофотометрии / Du Liming at al. // Anal. Chem. 2003. - Vol. 31.-№ l.-P. 44-47.

156. Определение ломефлоксацина хемилюминесцентным методом / Liu Erbao at al:. // Chin. J. Anal. Chem. 2004. - Vol. 32. - N 7. - P. 902904.

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств

Автореферат диссертации по медицине на тему Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств

Оглавление диссертации Пантелеева, Надежда Михайловна :: 2011 :: Улан-Удэ

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Пантелеева, Надежда Михайловна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование методов анализа противотуберкулезных лекарственных средств"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Пантелеева, Надежда Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций