Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яичников
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Ахмедова, Сурая Абдулла кызы :: 2003 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. Обзор литературы
СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ РАКА ЯИЧНИКОВ
1.1. Серологические опухолевые маркеры (история открытия и основные характеристики)
1.2. Серологический опухолевый маркер СА
I. 2.1. Общая характеристика СА 125
1.2.2. Экспрессия СА 125 при разных физиологических состояниях организма
1.2.2.1. Экспрессия СА 125 при эмбриогенезе и у взрослого организма—
1.2.2.2. Изменение уровня СА 125 во время менструального цикла
1.2.2.3. Уровни СА 125 при беременности
1.2.2.4. Корреляция СА 125 с возрастом и полом
1.2.3. Экспрессия СА 125 при различных патологических состояниях организма
1.2.3.1. СА 125 при воспалительных заболеваниях и доброкачественных опухолях
1.2.3.2. СА 125 при злокачественных заболеваниях
1.3. Экспрессия СА 125 у больных раком яичников
1.3.1. Использование СА 125 для скрининга рака яичников
1.3.2. СА 125 в уточняющей диагностике рака яичников
1.3.3. СА 125 в мониторинге больных раков яичников
1.3.4. СА 125 как прогностический фактор при РЯ
1.4. Другие опухолевые маркеры и их использование в комбинации с СА 125
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
II. 1. Характеристика клинических случаев
11.2. Определение СА 125 в сыворотке крови и асцитической жидкости
11.3. Определение СА 19-9 в сыворотке крови
11.4. Получение и хранение биологического материала
11.5. Статистическая обработка
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
III. 1. Характеристика исходного уровня СА 125 у больных РЯ. Влияние парадентеза на сывороточный уровень маркера
111.2. Дискриминационный уровень СА 125 в сыворотке крови больных раком яичников после комбинированного лечения
111.3. Случайные колебания СА 125 у больных раком яичников после комбинированного лечения
111.4. Опухолеассоциированный антиген СА 125 в динамике у больных раком яичников при разных схемах лечения
111.5. Особенности динамики СА 125 на этапах лечения и наблюдения за больными раком яичников
111.6. Исследование роли СА 19-9 как дополнительного маркера РЯ—
111.7. Сравнение некоторых наиболее распространенных тест-систем для оценки СА 125
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Онкология", Ахмедова, Сурая Абдулла кызы, автореферат
Среди злокачественных новообразований женских половых органов рак яичников (РЯ) занимал 3-е место (после тела и шейки матки) [18]. В некоторых крупных регионах смертность от РЯ была выше, чем от рака тела и шейки матки вместе взятых [6]. Из-за того, что клиническая картина ранних форм РЯ не специфична, и часто болезнь развивается бессимптомно, начальные стадии РЯ диагностируются только в 20-25% случаев [2, 7]. Остальные больные к моменту выявления опухоли имеют уже III и IV-ю стадии заболевания, когда оперативное вмешательство оказывается нерадикальным. Несмотря на проводимую адъювантную терапию, даже при 1-Й стадиях РЯ часть пациенток погибает в дальнейшем от прогрессирования опухолевого процесса. Не менее существенной проблемой представляется развитие у больных РЯ вторичной резистентности к проводимой консервативной терапии, что диктует необходимость контроля эффективности лечения на всех его этапах.
В настоящее время информативными для решения указанных задач являются опухолевые маркеры (ОМ). Одним из наиболее широко применяемых в онкогинекологии является СА 125, который рекомендован около 10 лет назад Международным противораковым союзом к использованию в мониторинге больных РЯ [21].
Несмотря на значительное число исследований, посвященных СА 125, клинико-лабораторная концепция использования маркера до конца не сформирована. Так, в частности, не изучено, можно ли по исходному уровню СА 125 уточнить стадию заболевания. Не изучено, изменяется ли дискриминационный уровень (ДУ) маркера для женщин после удаления матки с придатками. Поскольку при операции удаляется один из основных источников СА 125 - эндометрий [72, 112], следует предположить, что ДУ маркера для этих женщин должен быть существенно меньше, чем традиционно принятый - 35,0 ед/мл. Существенный интерес представляют исследования связанные с влиянием парацентеза на сывороточный уровень
СА 125. Известно, что данный антиген синтезируется мезотелиальными клетками [72], поэтому не исключено, что эвакуация асцита может повлиять на уровень маркера в сыворотке крови у больных РЯ, что, в свою очередь, может быть неправильно интерпретировано клиницистами. Немаловажным для врачей являются и вопросы: - всегда ли динамика СА 125 отражает истинную клиническую картину в мониторинге больных РЯ; одинакова ли прогностическая значимость маркера на разных этапах лечения, и какие значения маркера при этом являются прогностически благоприятными. Единичными являются сообщения об истинном промежутке времени между началом роста СА 125 и клиническим проявлением рецидива, также вопрос об уровнях СА 125, при которых удается подтвердить рецидив. Кроме того, постоянно возникают проблемы при сопоставлении результатов анализа СА 125, полученных из разных лабораторий, по той причине, что производители тест-систем используют различные антитела, которые распознают разные эпито-пы на одной и той же молекуле [118]. На фоне ежедневного роста количества тест-систем для определения ОМ, возникла необходимость их сравнения для оценки уровня точности этих наборов.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы является совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 в мониторинге больных серозным раком яичников
Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
1. Проанализировать уровни СА 125 в асците и влияние парацентеза на сывороточный уровень этого маркера.
2. Исследовать верхнюю границу нормы СА 125 при удалении матки и яичников и обосновать изменение дискриминационного уровня данного антигена у больных РЯ после комбинированного лечения.
3. Исследовать динамику СА 125 в мониторинге больных РЯ после завершения первичного лечения (случайные колебания, время от на7 чала роста маркера до клинического подтверждения рецидива, величины маркера при рецидиве) с целью разработки критериев для наиболее раннего выявления начала развития рецидива.
4. Изучить взаимосвязь минимального уровня СА 125 после комбинированного лечения с продолжительностью ремиссии.
5. Исследовать различия в уровнях СА 125 у пациенток РЯ при использовании различных тест-систем с антителами к разным эпитопам этого антигена.
Научная новизна
Установлено, что у больных с удаленными маткой и яичников дискриминационный уровень СА 125 должен быть снижен с 35,0 до 10,0 ед/мл. Доказано, что наиболее продолжительной ремиссии у больных РЯ следует ожидать в случаях, когда после комбинированного лечения достигнуто значение СА 125, не превышающее 5,0 ед/мл. Впервые было показано, что уровень СА 125 в асците более, чем вдвое превосходит его сывороточный уровень, при этом парацентез снижает величину сывороточного маркера в среднем в 1,5 раза, что необходимо учитывать при оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии по СА 125.
Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яичников"
выводы
1. Установлено, что верхняя граница нормы СА 125 при удалении матки и яичников должна быть снижена по крайней мере до 10,0 ед/мл, следовательно монотонное повышение уровня этого маркера у больных РЯ после комбинированного лечения даже в диапазоне 10-35,0 ед/мл необходимо расценивать как начало развития рецидива заболевания.
2. У больных РЯ после комбинированного лечения по достигнутой минимальной величине СА 125 можно прогнозировать продолжительность клинической ремиссии. Наибольшим (26,8±4,6 мес.) этот период был у женщин, закончивших комбинированное лечение с уровнем СА 125 менее 5,0 ед/мл. В тоже время у всех пациенток с минимальным уровнем СА 125 свыше 20,0 ед/мл, уже через 4,2±0,5 мес. отмечалось монотонное повышение маркера. Промежуток времени между началом роста маркера и клиническим выявлением рецидива колебался от 2 до 8 месяцев, в среднем составляя 4,7±0,5 месяцев. Уровень СА 125, при котором был подтвержден рецидив заболевания существенно различался: от 10,4 до 227,5 ед/мл, в среднем составляя 56,5±14,6 ед/мл.
3. Уровень СА 125 в асците при РЯ в среднем 2 раза превышал таковой в сыворотке крови; парацентез снижал сывороточный уровень СА 125 в среднем в 1,5 раза. Поэтому для правильной оценки эффективности не-оадъювантной химиотерапии, необходимо принимать за точку отсчета СА 125, его содержание в сыворотке крови после парацентеза.
4. Совпадение динамики СА 125 с клинической картиной в мониторинге больных РЯ отмечалось во всех случаях для этапа неоадъювантной химиотерапии, в 89,7% после оперативного вмешательства, в 96,6%
Практические рекомендации
1. Дискриминационный уровень СА 125 у женщин после удаления матки и яичников не превышает 10,0 ед/мл, что необходимо учитывать при оценке степени чувствительности к цитостатикам и полноты ремиссии у больных РЯ после завершения консервативной терапии.
2. За «точку отчета» СА 125 при оценке эффективности неоадъювант-ной химиотерапии целесообразно принимать содержание этого маркера в сыворотке крови через 5-7 дней после (а не до) парацентеза.
3. Показано, что у больных РЯ в период мониторинга после завершения лечения возможны колебания маркера (30,7-45,1% от абсолютной величины в ее диапазоне ОД - 20,0 ед/мл), не связанные с рецидивом заболевания, что требует повторения анализа через 2-3 недели. Меньшее значение СА 125 подтверждает незначимость предыдущего повышения. Большее, чем предыдущее, значение маркера является весомым аргументом в пользу рецидива заболевания.
4. Разные тест-системы для определения СА 125 отличаются друг от друга по уровню «открытия» антигена. Поэтому при изучении маркера в динамике у больных РЯ в период ремиссии переход с одной тест-системы на другую нежелателен. Если он неизбежен, необходимо последнюю сыворотку исследовать с помощью 2-х тест-систем.
5. Учитывая тот факт, что при нормализации и стабилизации СА 125 в ходе терапии у 18,0% больных остается повышенным СА 19-9, необходим контроль уровня этого маркера до и после завершения консервативной терапии, для уточнения истинности ремиссии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Ахмедова, Сурая Абдулла кызы
1. Алексеева М.Л., Фанченко Н.Д., Новиков Е.А. и др. Опухолевые маркеры в гинекологии. // Акуш. и гин. 1995,- №5. - С. 35-37.
2. Африкян М.Н., Жордания К. И. Клиническая оценка применения карбогидратного антигена СА 125 в процессе диагностики и лечения, больных раком яичников. //Вестн. ВОНЦ АМН СССР,-1990. №2.-С. 22-24.
3. Геном человека. //Гистология (введение в патологию). Под редакцией проф. Э.Г. Улумбекова и проф. Ю.А. Челышева. М., 1997,- С. 906-946.
4. Гончаренко В.Н. Метаболическая коррекция про- и антиокси-дантных систем при гнойном перитоните.: Автореферат дис, канд. мед. наук,- М., 1997,- 36 стр.
5. Гуло Е.И., Винокуров В.Л., Бохман Я.В. Показания к Sekond-look лапаратомии у больных РЯ. //Вопросы онкологии. 1992,- т.38,-С. 616-623.
6. Дамиров М.М., Бакулова Л.П., Слюсарь И.И. и др. Маркеры в онкогинекологии. //Акуш. и гин. -1996,- №3,- С. 49-50.
7. Ермошина Н.В., Сергеева Н.С., Ахмедова С.А. и др. Опухолеас-социированный антиген СА 125 в норме и при патологических состояниях. //Вопросы онкологии. -2000,- том 46,- №5,- С. 529537.
8. Кетиладзе Т.М. Диагностическое значение онкомаркера С А 125 при синдроме гиперстимуляции яичников.: дис. канд. мед. наук,-М., 1999,- 140 стр.
9. Мари Э., Вуд, Пол А. Бани Секреты гематологии и онкологии. Под редак. д.м.н. проф. Ю.Н. Токарева, д.м.н. А.Е. Бухны. М.: Бином, 1997,- 560 стр.
10. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Опухоли яичников. //Избран, лекции по клинической онкологии. Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова и проф. С.Л. Дарьяловой. М., 2000,- С. 535-557.
11. Огнерубов Н.А. Маркеры злокачественных опухолей. Воронеж, Инфа,- 1996,- 51 стр.
12. Озолс Р.Ф. Рака яичника: Современные подходы к лечению и результаты. //Отд. клинической медицины Онкологический Центр Фокс Чейз, Филидельфия. 2000,- 22 стр. (Treatment of Ovarian cancer, org/Ozolfina. htm).
13. Опухолевые маркеры и их исследование. //Сб. по материалам фирмы "Immunotech.", сер. Info Line.- 1998,- 28 стр.
14. Порханова Н. В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика).: Автореферат дис. канд. мед. наук,- М., 1999.-20 стр.
15. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические опухолевые маркеры и их применение в клинической онкологии. Избран, лекции по клинической онкологии. Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова и проф. С.Л. Дарьяловой. М.: 2000,- С. 108-125.
16. Старинский В.В., Петрова Г.В., Чиссов В.И. и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. //Российский онкол. Журнал. 2002. - №3,- С. 39-44.
17. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. //Практ. онкол,- 2000,- №4,- С.32-37.
18. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников. //Практ. онкол,- 2000. №4,- С.3-6.
19. Яльченко Н.А., Левик И.Н., Мусин И.И. Значение опухолеассо-циированного антигена СА 125 в диагностике и мониторинге рака яичников. //Акуш и гин.-1991.- №9,- С. 61-62.
20. Barbati A., Cosmi E.V. Analisi critica dei markers tumorali nella di-agnosi del carcinoma ovarico. Patol. //Clin. Obstet. Ginecol. -1992,-№1- P. 22-27.
21. Barbieri R.L. CA 125 and endometriosis. //Gynec. Obstet.- 1987 -Vol.16.- P.103-108.
22. Bast R.C. Jr., Feeney M. Lazarus H., Nadler L.M., Colvin F.B., Knapp R.C. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian catci-noma. //J. Clin. Invest.- 1981,- 68,- P. 1331-1337.
23. Bast R.C. Jr., Kiug T.L., John E. et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. //N. Eng. J. Med. 1983,- P. 883-887.
24. Bast R.C. Jr., Xu F.J., Yu H.Y. et al. CA 125: The past and the future. //The Int. J. of Biol. Markers. 1998,- Vol.13.-№4,- P. 179-187.
25. Beck E.P., Moldenhauer A., Merkle E., et al. CA 125 production and release by ovarian cancer cells in vitro. //The Int. J. of Biological Markers. 1998,- Vol.13.- №4,- P. 200-206.
26. Berek J.S., Knapp R.C., Malakasian G.D. et al. CA 125 serum levels correlated with second look operations among ovarian cancer patients. //Obstet. Gynecol.- 1986,-67,-P. 685-689.
27. Bieglmyer Ch., Scheder K., Czaicsich P. et al. Ovarial Tumormarker CA 125:ein onkofetales protein. //Tumor Diagn. und Ther. 1985,-Bd 64,- S. 163-165.
28. Bischaf P., Bertossa C. CA 125: hormonal regulation. //Anticancer Res. 1993,- Vol. 13,- P. 1638-1639.
29. Bischaf P. What do we know about the origin of CA 125? //Eur J. Ob-stet Gynecol. Reprod Biol. 1993,- Vol. 49,- P. 93-98.
30. Borras G., Molina R., Xercavinst et al. Tumor antigens CA 19-9, CA 125 and CEA in carcinoma of the uterine cervix. //Gynecol. Oncol 1995,-Vol.57.-P. 205-211.
31. But I., Gorisek B. Preoperative value of С A 125 as a reflection of tumor grade in epithelial ovarian cancer. //Gynecol. Oncol. 1996,-Vol.63.- P.166-172.
32. Caffier H., Kristen P. Proliferative indexes (TPS alone or in relation to other tumor markers or/and other proliferation indexes) //Anticancer Res. 1993,- Vol. 13,-P. 1644-1645.
33. Canney P.A., Moore M., Wilkinson P.M. et al. Ovarian cancer fotigeh С A 125: a prospective clinical assessment of its role as a tumour marker. //Br. J. Cancer.- 1984,- Vol. 50.- P.765-769.
34. Clement M., Bischaf P., Groffat G. et al. Clinical validation of the neu ELISA CA 125II assay: Report of a European multicenter evaluation. //Int. J. Cancer.- 1995,- Vol. 60,- P.199-203.
35. Crombach G. CA 125 in prognosis of ovarian cancer. //Ibid.- 1993,-Vol.13.-P. 1651-1654.
36. Cruickshank D.J., Terry P.B., Fullerton W.T. CA 125-response assessment in epithelial ovarian cancer. //Int. J. Cancer.-1992,- Vol. 51.-P.58-61
37. Davis A.M., Zurawski V.R., Bast R.C. et al. Characterization of the CA 125 antigen associated with human epithelial ovarian carcinomas. //Cancer Res. 1986,- Vol. 46,- P. 6143-6148.
38. Dawood M.Y., Khan Dawood F.S., Ramnos J. Plasma of CA 125 and peritoneal fluid levels of CA 125 in women with endometriosis. //Amer. J. Obstet Gynecol. - 1988,- Vol. 159,- P. 1526-1531.
39. Devine P.L., McGuckin M.A., Quin R.J., et al. Predictive value of the combiation of serum markers, CA 125, CASA and TPS in ovarian cancer. //Int. J. Gynecol. Cancer.- 1995,- №5. p. 170-178.
40. Diaz- Correa E. Spurious raised CA 125 in ovarian disgerminoma. Proc. //Ann.Meet. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1996,- Vol. 15 - P. A-28.
41. Dietel M., Arps H., Klapdor R. et al. Antigen detection by monoclonal antibodies CA 19-9 and CA 125 in normal and tumor tissue and patient's sera. //J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1986,- Vol.111.- P.257-265.
42. Einhorn N., Sjovall K., Knapp R.C. et al. Prospective evaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer. //Obstet Gynecol. -1992,- Vol. 80,- P. 14-18.
43. Eisenhauer E.A., Vermorlen J.B., Van Glabbeke M. Predictors of responseto subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients. //Ann. Oncol. -1997,-Vol.8.- P. 963-968.
44. Eltabbakh G.H., Belinson J.L., Kennedy A.W. et al. Serum CA 125 measurements >65 U/ml. Clinical value. //J. Reprod Med.- 1997,-Vol.42.- №10,- P.617-624.
45. Fateh-Moghadam A., Stieber P. Sensible use of tumor markers. J. Hartmann (ed.)- Basel- Switzerland: Springer Verlag.-Elitiones Roche.- 1993,- 78 p.
46. Fehm Т., Beck E., Valerius Th. Et al. CA 125 elevation in patients with malignant lymphomas. //Tumor Biol.- 1998,- Vol.19.- №4,- P. 283-289.
47. Fendeghini M., Malvano R., Gadducci A. Serum CA 125, CA 15-3 and TAG-72-4 assays: diagnostic efficiency of independent and combined tests in epithelial ovarian cancer. //Anticancer Res.- 1993,- Vol. 13,-P. 1742-1747.
48. Fisken J., Leonard R.C., Badley A. et al. Serological monitoring of epithelial ovarian cancer. //Dis Markers.- 1991.- №9,- P. 175-190.
49. Fieuren G.J., Nap M., Aalders J.G. et al. Explanation of the limited correlation between tumor CA 125 content and serum CA 125 antigen levels in patients with ovarian tumors. //Cancer.- 1987,- Vol. 60,- P. 2437-2442.
50. Fuith L.C., Marth C., Miillerholzner E., et al. Enhancement of CA 125 expression by interferon-^ in ovarian carcinoma xenografts. //J. Tumor Marker Oncol.- 1991,- №2,- P.85-89.
51. Gadducci A., Baicchi U., Marrai R. et al. Preoperative evaluation of D-dimer and CA 125 levels in differelitiatiig benign from malignang ovarian masses. //Gynecol. Oncol 1996,- Vol.- 60,- P.197-202.
52. Gadducci A.,Ferdeghini M., Rispoli G. et al. Comparison of tumor-associated trypsin inhibitor (TATI) with CA 125 as a marker for diagnosis and monitoring of epithelial ovarian cancer. //Scand J. Clin. Lab. Invest. 1991,-Vol.51.-P.19-24.
53. Geisler J.P., Miller G. A., Lee Т.Н. et al. Relationship of preoperative serum CA 125 to survival in epithelial ovarian carcinoma. //J. Re-prod. Med.- 1996,- Vol.3.- P. 140-142.
54. Halina H., Stenman U.H., Seppala M. Ovariancancer antigen CA 125 levels in pelvic inflammatory disease and pregnancy. //Cancer.- 1986,-Vol. 57,-№7,- P. 1327-1329.
55. Halsholzner U., BoumgartnerL., Stieber P. Significance of the tumor marker CA 125 CA 72-4 CASA and Cyfra 21-1 in ovarian carcinoma.
56. Current Tumor Diagnosis. R. Klapdor (ed)), Munchen Bern - Wien - New-Jork: W. Zuchschwerdt Verlag.- 1994,- P. 119-122.
57. Harlozinska A., Sedlaczek P., Van Dalen A. et al. TPS and CA 125 levels in serum, cyst fluid and ascites of patients with ovarian neoplasms. //Anticancer res. 1997,- Vol.17.- P.4473 - 4478.
58. Heise Ju., Diziol P. Tumor markers: Their uses and significance in clinical practice. Germany: Boehringer Mannheim GmbH, 1991.- 85 p.
59. HiroseT., Ohta S., Sato I. et al. Tuberculous pleuro-peritonitis showing increased levels of CA 125. //Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zassi.- 1997,-№2,-P. 192-200.
60. Holmgren L., O'Reilly M.S., Folkman J. Dormaney of micrometasta-ses: Balanced proliferation and apoptosis in the lire sen с e of angio-genesis //Nature Medicine.- 1995,-№1,- P. 149-153.
61. Horstein M.D., Thomas P.P., Gleason R.E. et al. Menstrual cyclicity of CA 125 in patients with endometriosis. //Fertil. Steril. 1992,-Vol. 58,- P.279-283.
62. Hunter V.J., Daly L., Heims M.et al. The prognostic significance of CA 125 half-life in patients with ovarian cancer who have received primary chemotherapy after surgical cytoreduction. //Amer. J. Obstet. Gynecol.- 1990,-Vol.163.- P.1164-1167.
63. Inaba N., Negishi J., Fucasawa I. et al. Cytokeratin fragment 21-1 in gynecologic malignancy: comparison with cancer antigen 125 and squamous cell carcinoma related antigen //Tumor Biol. 1995 -Vol.l6.-P.345-352.
64. Jacobs I., Stabile I., Bridges J. et al. Multimodol approach to screening for ovarian cancer. //Lancet.- 1988,- 1 (8580).- P. 268-271.
65. Jacobs I., Davies A.P., Bridges J. et al. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonography // J. Biol. Markers. 1993,- 306 (6884).- P. 10301034.
66. Jacobs I., Jeyarajah J., Xu F.J. et al. Screening ovarian cancer. The combination of CA 125 and OVX-1 has sensitivity for preclinical disease. //Brit. J. Obstet and Gynaecol.- 1995,- Vol. 102,- P. 344-345.
67. Jager W., Meier C., Wildt L. et al. CA 125 serum levels duringnthe menstrual cycle. //Fertil Steril.- 1988,- Vol. 50,- №2,- P. 223-227.
68. Kabawat S.E., Bast R.C. Jr., Bhan A. K. et al. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody ОС 125. //Int. J. Gynecol. Pathol.- 1983,- №2,- P. 275-285.
69. Kandylis K., Vassilomanokalis M., Baziotis N. et al. Diagnostic significance of the tumour markers CEA, CA 15-3 and CA 125 in malignant effusion in breast cancer. //Ann. Oncol. 1990,- Vol.1.- P.435-438.
70. Karlan B.Y., Plkatt L.D. The current status of uitrasound and color Doppler imaging in screening for ovarian cancer. //Gynecjl. Oncol. -1994,- 55 (3 pt 2).- P.28-33.
71. Kenemans P., Yedema C.A., Bon G.G. et al. CA 125 in gynecological pathology-a review. //Eur. J. Cancer.- 1993,- 49,-P. 115-124.
72. Knapp R.C., Berkowitz R.S. Corynebacterium parvum as an immuno-therapeutic agent in an ovarian cancer model. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1977,- Vol. 128.-№7.- P. 782-786.
73. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. //Nature.- 1975,- 257 (5517).- P.
74. Щэег N.P., Massuger LFAG, Thomas CMG. et al. Prognostic value of serial С A 125 measurements during chemotherapy for patients with advanced ovarian cancer. //Int. J. Gynecol. Cancer. 1997,- №7,- P. 127-133.
75. Kramer B.S., Gohagan J., Prorok P.C. et al. A National screening trial for prostatic, lung, colorectal and ovarian cancers. // Cancer.- 1993,-№7,- P. 589-593.
76. Kruse R., Geilenkeuser W.-J., Rohle G. Overview Quality control of tumor marker assays. //The International J.of Biological Markers. 1998,- vol.13. №4,- P.238-240.
77. Kruse R., Geilenkeuser W.-J., Rohle G.Interlaboratory surveys of the determination and repeatability of the results. //Eur. J. Clin. Chem. Biochem. 1993,-vol.31.- P. 139-146.
78. Kurachi H., Adachi H., Morishige K.I. et al. Transforming growth factor -a promotes tumor markers secretion from human ovarian cancers in vitro.//Cancer.- 1996,-Vol. 78,- P.1049-1054.
79. Lamerz R. Allgemeine kriterien zur bestimmung von tumor markern im labor und anwendung in der klinik. // Lab. Ved. 1992,- Bd. 16,-S.13-20.
80. Latimer J.A., Beng C.G., Davy M.U. For stage III epithelial ovarian cancer the initial level of expression of CA 125 does not correlate with survival in women who respond to treatment. //Int. J. Gynecol. Oncol. 1996.-6,- P. 380-384.
81. Lidor Y.J., Xu F.J., Martinez-Maza O. et al. Constitutive production of macrophage colony stimulating factor and interleukin-6 by human ovarian surface epithelial cells. //Exp. Cell Res. 1993,- 207,- P. 332339.
82. Malgorzata K., Tuxen M.D. PhD. Tumor Marker CA 125 in ovarian cancer.// J. of Tumor Marker Oncology. -2001,- Vol.16.- №1,- P.49-68.
83. Marell A.R., Liana B.F., Alvarez A. et al. CA 125 and non gynaecological benign diseases. //Int. Symp. CA 125: Ten years later. San-remo, Italy. - 1993,- P. 1717-1720.
84. Marth C.,Fuith L.C., Bock G., Daxenbichler G. et al. Modulation of ovarian carcinoma tumor marker CA 125 by interferon j. //Cancer Res. 1989,- Vol.49.- P. 6538-6542.
85. Marth C., Lang Т., Koza A., Mayer I., Daxenbichler G. Transforming growth factor-P (TGF-(3) and ovarian carcinoma cells: regulation of proliferation and surface antigen expression. //Cancer Letters.- 1990,51,- P.221-225.
86. Marth C., Zeimet A. G., Widschwendter M., Daxenbichler G. Regulation of CA 125 expression in cultured human carcinoma cells. //The Intern. J. of Biological Markers. 1998,- Vol.13.- №4. p. 207-209.
87. Masahashi Т., Matsuzawa M., Ohsawa O. et al. Serum CA 125 levels in patients with endometriosis: Changes in the CA 125, levels during menstruation. //Obstet. Gynecol. 1988,- Vol. 72,- P.328-331.
88. Matsuoka Y., Endo K., Kawamura Y. et al. Normal bronchial mucus contains high levels of cancer-associated antigens, CA 125, CA 19-9 and carcinoembryoic antigen. //Cancer.- 1990,- Vol.65.- P. 506-510.
89. McGuckin M.A., Devine P.L., The mucin marker, CASA in ovarian cancer //Tumor Diagn. Ther. 1995,- Vol.16.- P. 1-6.
90. Meden H., Fattahi Meibodi. CA 125 in benign gynecological conditions. //The Int. J. of Biological Markers. - 1998,- Vol.13.- №4,- P. 231-237.
91. Meier W., Stieber P., Fateh-Moghadam A. et al. Erfahrungen mit CA 125 als Tumor marker bei gynakologishen Malignomen, speziell beim Ovarial Karzinom. //Tumormarker, Ed G. Wust. Darmstadt. -1986,- P. 163-164.
92. Menzin A.W., Kobrin S., Pollak E. et al. The effect of renal function on serum levels of CA 125. //Gynecol. Oncol. 1995,- Vol. 58,- №3,-P. 375-377.
93. Miller K.A., Deaton J.L., Pittaway D.E. Evaluation of serum CA 125 concentrations as predictors of pregnancy with human in vitro fertilization. //Fertil Steril. 1996,- Vol.65.- №6,- P. 1184-1189.
94. Mogensen O. Prognostic value of CA 125 in advanced ovarian cancer. //Gynecol Oncol. 1992,- 44,- P. 207-212.
95. Molina R., Santabarbara P., Filella X., et al. Preliminary study on CA 125 and CA 19-9 in primary lung cancer. Relationship with histological subtype of lung carcinoma. //Int. J. Biol. Markers. 1990,- №4,- P. 215-220.
96. Molina R., Agusti C., Mane M et al. CYFRA 21-1 in lung cancer: comparison with CEA, CA 125, See and NSE serum levels. //Int. J. Biol. Markers. 1994.- №9. - P. 96-101.
97. Molina R., Filella X., Jo J. et al. CA 125 in biological fluids. //The Int. J. of Biological Markers.- 1998,- Vol.13.- №4,- P. 224-230.
98. Morell A.K., Liana B.F., Alvarez A. et al. CA 125 and non gynaecological bening diseases. //Int. Symp. CA 125: Ten years Later. San-remo, Itali.- 1993,- P. 1717-1720.
99. Mozas J., Castilla J.A., Gil T. et al. Serum CA 125 in the diagnosis of acute pelvic inflammatory disease. //Int. J. Gynecol Obstet. 1994,-Vol. 44,-№1,- P. 53-57.
100. Mobus V., Kreienberg R., Crombach G. et al. Evaluation of CA 125 as a prognostic and predictive factor in ovarian cancer. //J. Tumor Marker Oncology. 1988,- Vol. 3,- P. 251-258.
101. Muto M.G., Cramer D.W., Broun D.L. et al. Screening for ovarian cancer: The preliminary axperience of a familial ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1993,- 51.- P. 12-20.
102. Nagele F., Petru E., Mcdl M. et al. Preoperative CA 125: an independent prognostic factor in patients with stage I epithelial ovarian cancer. //Obstet Gynecol. 1995,- 86,- P. 259-264.
103. Nakata В., Hirakawa J.S., Chung K. et al. Serum CA 125 level dissemination in patients with gastric carcinoma. //Cancer (philad.).-1998,-Vol 83,- P.2488-2492.
104. Nap M. Imimmohistochemistry of CA 125. Unusual expressin in normal tissues, distribution in the human fetus and questions around its application in diagnostic pathology. //The International J. of Biological Markers. 1998,- Vol.13.- №4,- P.210-215.
105. Ng W.W., Tong K.J., Tarn T.N. et al. Clinical values of CA 19-9, CA 125 and CEA in malignant obstructive jaundice. //Chung Hua Hsueh Tsa Chili (Taipei).- 1995,- Vol. 55,- P. 438-446.
106. Niloff J.M., Klug T.L., Schaetzl E. et al. Elevation of serum CA 125 in carcinomas of the fallopian tube, endometrium and endocervix. //Amer. J. Obstet. Gynecol. 1984,- Vol.148.- 1057 p.
107. Nillson O., Blom E.-L., Dahlen U. et al. Current Tumor Diagnosis: Applications, Clinical Relevance, Research, Trends. //Ed. R. Klapdor. Zuckswerdt Verlag Munchen.- 1994.
108. Nouwen E. J., Pollet D.E., Eerdekens M. W. et al. Immunohisto-chemical localization of placental alkaline phosphatase, carcinoembryonic antigen and cancer antigen CA 125 in normal and neoplastic human lung. //Cancer Res. 1986,- №46,- P. 866-876.
109. Nustad K., Bast R.C. Jr., CVbrien T.J. et al. Specificity and affinity of 26 monoclonal antibodies against the CA 125 antigen. //Tumor Biol.1996.-Vol. 17,- P.196-219.
110. Nustad K., Onsrud M., Jansson В., Warren D. CA 125 epitopes and molecular size. //The Intern. J. of Biological Markers. - 1998,-Vol.13.- №4,- P.196-199.
111. CTbrien T.J., Raymond L.M., Bannon G.A. et al. New monoclonal antibodies identify the glycoprotein carrying the CA 125 epitope. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1991,- Vol.165.- P. 1857-1864.
112. O'brien T.J., Tanimoto H., Konishi I., Gee M. More than 15 tears of CA 125: What is known about the antigen, its structure and its function. //The Intern. J. of Biological Markers. 1998,- Vol.13.- №4,- P. 188-195.
113. Ohita M., Gaudette D., Mills G. et al. Elevated levels and altered fatty acid composition of plasma lysophosphatidyl cholini (LYSOPC) in ovarian cancer patients. //Int. J. Cancer. 1997,- Vol. 71,- P.31-34.
114. Paavonen J., Miettinen A., Heinonen P.K. et al. Serum CA 125 in acute pelvic inflammatory disease. //Br. J. Obstet Gynecol. 1989,-Vol.96.- №10,- P.1250.
115. Pandha H.S., Woxman I. Tumor markers. Review. //Q.J. Med.- 1995,-Vol.88.- P. 233-241.
116. Pittawat D.E., Fayez J. A., Serum CA 125 levels increase during menses. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1987,- Vol.156.- №1,- P.75-76.
117. Predanic M., Vlahos N., Pennisi J.A. et al. Color and pulsed Doppler sonography, grayscale imaging, and serum CA 125 in the assessment of adnexal disease. //Obstet Gynecol. 1996,- Vol. 88,- P. 283-288.
118. Ricolleau G., Chatal J.F., Fumoleau P. etal. Radioimmunoassay of the CA 125 antigen in ovarian carcinomas: Advantages compared with CA 19-9 and CEA. //Tumour Biol. 1984,- 5(3-4).- P.151-159.
119. Riedinger J.M., Barillot I., Coudert B. et al. Prognostic value of CA 125 initial half-life measured during first-line chemotherapy in 62 patients with epithelial ovarian cancer stage III or IV. //Bull. Cancer.1996,- 83,- P.654-663.
120. Rosental A.N., Jacobs I.J. The role of CA 125 in screening for ovarian cancer. //The Int. J. of Biol. Markers. -1998,- Vol.13.- №4,- P. 216220.
121. Ruibal A., Encabo G., Miralles E.M. et al. CA 125 seric levels in non ovarian pathologies Protides of the Biological Fluids. //Peeters H. (Ed). Brassels. 1984,-P. 605.
122. Rustin GJS., Gennings I.N., Nelstrop A.E. et al. Use of CA 125 to predict survival of patients with ovarian carcinoma. North Thames Cooperative Group. //J. Clin Oncol.- 1989,- №7.- P. 1667-1671.
123. Rustin GJS., Nelstrop A.E., Tuxen M.K. et al. Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to CA 125: A North Thames Ovary Group study. //Ann Oncol. 1996,- №7,- P. 361-364.
124. Rustin GJS., Nelstrop A.E., Bentzen S.M. et al. Use of tumor in monitoring the course of ovarian cancer. //Ann. Oncol. 1999,- Vol.10 (suppl. 1).-P. 21-27.
125. Sadovsky Y., Pineda J., Collins J.L. Serum CA 125 levels in women with ectopic and intrauterine pregnancies. //J. Reprod Med. 1991,-Vol.36 (12).- P. 875-878.
126. Sato К., Mizuuchi H., Mori Y. et al. Is CA 125 useful in the management of recurrence of endometrial carcinoma? //Nipp. Sanka Fujinka Gakkaizasshi. 1995. - Vol. 47,- P. 917-924.
127. Schwartz M.K. Current status of tumour markers. //Scand J. Clin. Lab. Invest. Suppl.- 1995,- Vol.221.- P.5-14.
128. Seki K., Kikuchi Y., Uesato T. et al. Increased serum CA 125 levels during the first trimester of pregnancy. //Acta Obstet et Gynecol. Scand. 1986,- Vol.65.- P.583-586.
129. Sergeeva N.S., Sviridova I.K., Kirsanova V.A. et al. The alterations in drug sensitivity of tumor cells from ascitic fluid after chemotherapy of ovarian cancer patients. //J. of Exp. and Clin. Cancer. Res.- 1995,-Vol.l4.-№l.-P. 85-88.
130. Skates S. J., Jacobs I., Knapp R.C., ROC method for early detection of disease. //Патент №6030341,- США: заяв.24.08.92. опубл. 29.02.00.
131. Skates S. J. Xu F.J., Yu Y.H. et al. Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. //Cancer. -1995,-Vol.76.-P. 2004-2010.
132. Sliutz G., Tempfer C., Kainz C. et al. Tissue polypeptide specific antigen and cancer associated serum antigen in follow-up of ovarian cancer. //Anticancer Res. 1995,- Vol.15.- P. 1127-1129.
133. Strigini F.A., Gadducci A., Del Bravo B. et al. Differential diagnosis of adnexal masses with transvaginal sonography, color flow imaging, and serum CA 125 assay in pre- and postmenopausal women. //Gynecol. Oncol. 1996,- Vol.61.- P.68-72.
134. Tai Y.T., Zee S„ Niloff E. //J. Clin Oncol.- 1998,- Vol.8.- №8,- P. 2583-2590.
135. Tempero M.A., Uchida E., Takasaki H. et al. Relationship of carbohydrate antigen 19-9 and Lewis antigen in pancreatic cancer. //Cancer Res. 1987,- Vol.47.- P.5501-5503.
136. Toftager-Larsen К., Hording U., Dreisier A. et al. CA 125, placental alkaline phosphatase and tissue polipeptide antigen as preoperative serum markers in ovarian carcinoma. //Gynecol. Obstet. Invest.1992,-Vol.33.-P.177-182.
137. Van der Burg M.E., Lammes F.B., van Putten W.L. et al. Ovarian cancer: the prognostic value of the serum half-life of CA 125 during induction chemotherapy. //Gynecol. Oncol. -1988,- Vol.30.- P.307-312.
138. Vergote T.B., Abeler V.M., Bormer O.P. et al. CA 125 and placental alkaline phosphatase as serum tumor markers in epithelial ovarian carcinoma. //Tumor Biol. 1992,- Vol.13.- P.168-174.
139. Webb A., Scoott Mackie P., Cunningham D. et al. The prognostic value of serum and immunohistochemical tumour markers in advanced gastric cancer. //Europ. J. Cancer. 1996,- Vol.32A.- P.63-68.
140. Wilke G., Hinney В., Rath W. et al. CA 125 serum levels in early pregnancy follow hMG/hCG stimulated and unstimulated cycles. //Geburtsh Frauenheilk. 1992,- Vol.50.- №12,- P. 941-946.
141. Woolas R.P., Xu F.J., Jacobs I. et al. Elevation of multiple serum markers in patients with stage I ovarian cancer. //J. Nat. Cancer Inst.1993,-Vol.85.-P.1748-1751.
142. Woolas R.P., Conaway M.R., Xu f. et al. Combinations of multiple serum markers are superior to individual assays for discriminating malignant from benign pelvic masses. //Gynecol. Oncol. 1995,-Vol.59.-P. 111-116.
143. Woolas R.P., Xu F.J., Jacobs I., et al. Case report: Elevated senim levels of macrophage colony-stimulating factor and OVX-1, 11 months prior to the diagnosis of stage Ic ovarian cancer. //Int. J. Gynecol. Cancer. 1996. - №6. - P.156-158.130
144. Xia Zhijun, Zhang Shulan, Zhou Zhuo. Zhongguo yike daxue xuebao. //J. China Med. Univ. 2000,- 29,- №6,- P.465-466.
145. Xu F.J., Ramakrishnan S., Daly L. et al. Increased serum levels of macrophage colony-stimulating factor in ovarian cancer. //Am J. Obstet Gynecol. 1991,- Vol.165.- P.1356-1362.
146. Xu F.J., Yu Y.A., Daly L. et al. OVX-1 radioumminoassay complements CA 125 for predicting the presence of residual ovarian carcinoma at Second-Look surgical surveillance procedures. //J. Clin. Oncol.- 1993. №11,-P. 1506-1510.
147. Yedema C.A., Kenemans P., Voorhorst F. et al. CA 125 half-life in ovarian cancer: a multivariate survival analysis. //Br. J. Cancer. -1993,- Vol.67.-P. 1361-1367.
148. Zeimet A.G., Marth C., Offher F.A. et al. Human peritoneal mesothe-lial cells are more potent than ovarian cancer cells in producing tumor marker CA 125. //Gynecol. Oncol.- 1996,- Vol.62.- P. 384-389.
149. Zurawski V., Orjaseter H., Andersen A. et al. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarion cancer. //Int. J. Cancer. 1988,- Vol.42.- P. 677680.