Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сосудистая реактивность и ее основные детерминанты при атеросклерозе коронарных артерий

На правах рукописи

ПОПОВА Людмила Владимировна

Сосудистая реактивность и ее основные детерминанты при атеросклерозе коронарных артерий

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск, 2008

003453482

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Николаев Константин Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куимов Андрей Дмитриевич;

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук Тихонов Александр Виленович

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Томск.

Защита диссертации состоится: «19» декабря 2008 г. в 14 час. 00 мин. на заседании Диссертационного Совета Д 001.029.01 ГУ НИИТ СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова д. 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИТ СО РАМН

Реферат разослан « $ » ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м. н. Кузнецов А. А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Клинические проявления коронарного атеросклероза по своей распространенности, последствиям для сердечно-сосудистой системы и риску развития осложнений уже более полувека занимают лидирующее положение в списке наиболее значимых социальных проблем. В связи с этим детальное изучение патогенетических основ, механизмов развития, подходов к своевременной диагностике способно не только снизить риск, но и выйти на качественно новые стратегические позиции профилактики и лечения [Вихерт А. М., Чаклин А. В., 1990; Оганов Р. Г., 1994; Липовецкий Б. М., 2004].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью и развитием и/или прогрессированием коронарного атеросклероза [Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А., 1998; Петрищев H. Н., Власов Т. Д., 2000; Соболева Г. Н., Иванова О. В., Карпов Ю. А., 2000; Busse R., Fleming I., 1996]. Известны исследовательские работы, доказывающие, что реактивность сосудов уже нарушена не только на ранних стадиях коронарного атеросклероза, но еще на стадии факторов риска; в частности исследована взаимосвязь нарушения сосудистого тонуса с дислипидемией [Anderson К. M., Cas-telly W. Р, Levy D., 1987; Celermajer D. S., Sorensen К. E., Georgakopou-los D. et al., 1993; Vogel R. A., 1999], курением [Celemajer D. S., Adams M. R., Clarkson P. et al., 1996; Barua R. S., Ambrose J. A., Eales-Reynolds L. J. et al., 2001], возрастом [Джурич Д., Стефанович Е. И., 2000; Giordano G., Guarini P., Giordano A. et al., 1995; Rossi M., Cupisti A., Mariani S., 2002], полом [Kneale B. J., Chovvienczyk P. J., Brett S. E. et al., 2000; Bowger L., Brown M. A., 2001], ожирением [Perticone F., Cera-volo R., Candigliota M. et al., 2001; Naderali E. K„ Williams G., 2003] и другими факторами риска. В последние годы появляются сведения о важной роли эндотелий-зависимых сосудистых реакций при комор-бидной патологии [Золотовицкая А. М., 2005; Kulwas A., Szaflarska-Szczepanik A., Czerwionka-Szaflarska M. et al., 2004; Chinchaladzé D. G., Vasina E. J., Menshutina M. A. et. al., 2005].

Считается, что в основе инициации и прогрессирования атеросклероза вообще и атеросклероза коронарных артерий лежит снижение синтеза оксида азота, в связи с чем обоснован интерес исследователей к особенностям организации гена эндотелиальной NO-синтазы. Мутация

в данном гене теоретически могла бы быть одной из детерминант предрасположенности и прогрессирования коронарного атеросклероза. В настоящее время изучаются ассоциации полиморфизма гена эндоте-лиальной NO-синтазы, в частности 4a/4b, Glu298Asp, с коронарным атеросклерозом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако полученные результаты неоднозначны [Воронько О. Е., Чистяков Д. А., Кобалава Ж. Д. и др., 2000; Косянкова Т. В., Пузырев К. В, 2003; Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. et al, 1996; Jones L. C., Bu-jac S. et al., 2001; Jeerooburkhan N., Kishimoto T., Misawa Y. et al., 2004; Casas J. P., Cavalleri G. L., Bautista L. E. et al., 2006]. Несмотря на активность исследований в этом направлении, здесь до сих пор сохраняется много неизученных аспектов, требующих уточнения. В частности, мало изучены вопросы взаимосвязи различных вариантов полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы с факторами риска коронарного атеросклероза, с особенностями течения и осложнениями острого инфаркта миокарда, а также с коморбидной патологией.

В современной литературе, исходя из представления системности атеросклероза, активно изучаются вопросы взаимосвязи дисфункции эндотелия коронарных и периферических сосудов [Бабов К. Д., Пронина Е. А, 1999; Голиков П. П., 2004; Anderson T. J., Uehata A., Gerhard M. D. et al., 1995; Davignon J., Ganz P., 2004; Tiefenbacher С. P., Friedrich S., Bleeke T. et al., 2004]. Для оценки выраженности атеро-склеротического процесса в коронарных артериях в последние годы активно используется наряду с другими методиками определение коронарного кальция с помощью компьютерной томографии [Колотая Н. В., Синицын В. Е., Терновой С. К., 1999; Синицын В. Е., Устюжанин Д. В., 2006]. Вместе с тем остаются неизученными ассоциации коронарного кальциноза с эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью.

В связи с вышесказанным, изучение сосудистой реактивности и ее детерминант (в том числе генетических) при коронарном атеросклерозе является актуальным направлением современной кардиологии.

Цель исследования. Изучить ассоциации сосудистой реактивности и ее основных этиопатогенетических детерминант с клиническими характеристиками и выраженностью коронарного атеросклероза.

Задачи:

1. Оценить связи генетических детерминант сосудистой реактивности (полиморфизм 4а/4Ь и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы) с особенностями течения острого инфаркта миокарда и коморбидными заболеваниями.

2. Исследовать связи сосудистой реактивности с конвенционными факторами риска (мужским полом, возрастом, курением, ожирением, липидными нарушениями, артериальной гипертензией), полиморфизмом 4а/4Ь и С1и298Азр гена эндотелиальной >ТО-синтазы, некоторыми клиническими (анамнестическими, антропометрическими, эхокардио-графическими) характеристиками, а также с коморбидными заболеваниями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

3. Из совокупности конвенционных факторов риска (мужской пол, возраст, курение, ожирение, липидные нарушения, артериальная гипертензия), а также клинических характеристик (анамнестических, антропометрических, эхокардиографических) выделить кластер показателей, наиболее значимо связанных с низкой сосудистой реактивностью у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

4. Оценить сосудистую реактивность у пациентов без коронарного кальциноза с наследственной отягощенностью по ранней ишемической болезни сердца.

5. Изучить сосудистую реактивность у пациентов с различной выраженностью коронарного кальциноза (от минимального до выраженного).

6. Оценить значимость ассоциации коронарного кальциноза с сосудистой реактивностью в сопоставлении с конвенционными факторами риска.

Научная новизна

1. Впервые установлено, что полиморфизм гена эндотелиальной ИО-синтазы влияет на липидные показатели у больных инфарктом миокарда: выявлена обратная связь между наличием у больных инфарктом миокарда аллели а 4а/4Ь полиморфизма и холестерином ли-попротеинов высокой плотности.

2. Впервые определено, что ранняя постинфарктная стенокардия чаще осложняет течение инфаркта миокарда у пациентов с носитель-ством аллели а по сравнению с пациентами генотипа 4Ь/4Ь.

3. Впервые показано, что носительство аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной ИО-синтазы у больных инфарктом миокарда предрасполагает к более частой встречаемости коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, сахарного диабета 2 типа.

4. Впервые выявлены ассоциации низкой сосудистой реактивности с различными клиническими показателями у пациентов с коронарным

атеросклерозом и ишемической болезнью сердца: обнаружено, что низкая сосудистая реактивность к гистамину прямо связана с перенесенным (^-позитивным инфарктом миокарда, низкая сосудистая реактивность к ацетилхолину - с окружностью талии, низкая сосудистая реактивность к адреналину ассоциирована с женским полом и с гипертрофией левого желудочка по эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки.

5. Впервые установлена обратная связь между наличием коронарного кальциноза любой выраженности и сосудистой реактивностью к ацетилхолину, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии.

6. Впервые установлено, что наиболее ассоциированными с каль-цинозом коронарных артерий факторами являются сосудистая реактивность к ацетилхолину не более 19,16 перфузионных единиц, возрастной фактор риска и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. •

7. Впервые установлено, что наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца при отсутствии коронарного кальциноза прямо связана с сосудистой реактивностью к адреналину, а выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, обратно ассоциирована с сосудистой реактивностью к адреналину.

Положения, выносимые на защиту:

1. Носительство аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной ЫО-синтазы у пациентов с инфарктом миокарда обратно ассоциировано с холестерином липопротеинов высокой плотности и существенно влияет на частую встречаемость ранней постинфарктной стенокардии и коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни и сахарного диабета 2 типа.

2. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца конвенционные факторы риска - артериальная гипер-тензия и курение - способствуют снижению сосудистой реактивности к гистамину и ацетилхолину, в то время как генетические факторы -полиморфизм гена эндотелиальной ЫО-синтазы в интроне 4 (4а/4Ь) и экзоне 7 (С1и298А8р) существенно на нее не влияют.

3.При любой выраженности кальциноза коронарных артерий -от минимального до значительного - снижается сосудистая реактивность к ацетилхолину.

4. Наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца, при отсутствии коронарного кальциноза, ассоциирована с высокой сосудистой реактивностью к адреналину.

Реализация результатов работы. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в практической работе подразделений ЦКБ СО РАН и МУЗ «Городская клиническая больница № 19» г. Новосибирска, а также в лекционном курсе по факультетской и госпитальной терапии медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Личное участие автора в получении результатов

Автор лично: проводила клиническое обследование всех 231 пациентов, определяла объем необходимого дополнительного обследования, проводила сбор данных и их анализ, забирала на исследование генетический материал, направляла пациентов на исследование сосудистой реактивности к вазоактивным веществам, на исследование коронарного кальциноза с последующей интерпретацией результатов. Статистическая обработка данных также проводилась автором самостоятельно.

Основные результаты исследования доложены на: II Межрегиональной научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз», Омск, 1-2 марта 2005 г.; VI научно-практической конференции врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике», Новосибирск, 28-29 сентября 2005 г.; Региональной научно - практической конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы», Томск, 19-20 апреля 2006 г.; Первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 6-8 декабря 2006 г.; Российской конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 25-26 марта 2008 г.; Региональной научно-практической конференции «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клинике», Омск, 5-6 июня 2008 г.; VII научно-практической конференции «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике», Новосибирск, 2 июля 2008 г.

Публикации по теме диссертации: По теме диссертации опубликовано 32 работы. Из них 8 - в отечественных журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации. Апробация состоялась 29.04.2008 г. на межлабораторном семинаре ГУ НИИТ СО РАМН с участием сотрудников лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний; лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований; лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; лаборатории клинических и социальных аспектов геронтологии и гериатрии; лаборатории клинико-популя-ционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы», трех глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 414 литературных источников, из них 115 отечественных и 299 зарубежных. Материалы диссертации изложены на 287 страницах машинописного текста.

Материалы и методы. Характеристика обследованных больных. Всего в исследование был включен 231 пациент. Исследование состояло из трех частей.

В первой части обследованы больные острым инфарктом миокарда (81 пациент), из них 55 мужчин (67,9 %) и 26 женщин (32,1 %). Средний возраст обследованных лиц составил 64,59 ±1,22 года. В этой группе пациентов у 65 человек (80,2 %) был диагностирован

Q-позитивный, а у 16 (19,8 %) - Q-негативный инфаркт миокарда. Дизайн первой части исследования - «серия случаев». Критерии включения в эту часть исследования: 1 -мужчины и женщины с наличием ОИМ, установленного по критериям JESC/ACCC, 2000; 2 -добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: в исследование не включались пациенты с воспалительными заболеваниями полости рта, которые являются противопоказанием для взятия генетического материала методом соскоба со слизистой ротовой полости.

Данная часть исследования проводилась на базе кардиологического отделения ЦКБ СО РАН, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ЦКБ СО РАН. Схема протокола первой части исследования представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема первой части исследования

Во второй части исследования была сформирована группа из больных с атеросклерозом коронарных артерий и ишемической болезнью сердца. В эту группу вошли 82 пациента: 54 мужчины (65,9 %) и 28 женщин (34,1 %). Из обследованных лиц 54 человека (65,9 %) перенесли ранее инфаркт миокарда, причем у 41 пациента (75,9%) он был (^-позитивным. У 58 больных (70,7 %) отмечались проявления стабильной стенокардии напряжения. Средний возраст обследованных лиц составил 60,34 ± 7,68 года. Данная часть исследования проводилась на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 19» г. Новосибирска, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом МУЗ «Городская клиническая больница № 19».

Рисунок 2. Схема второй части исследования

Схема протокола второй части исследования представлена на рисунке 2. Дизайн второй части исследования также «серия случаев». Критериями включения были: 1 - наличие документированных атеро-склеротических изменений в коронарных артериях по данным корона-роангиографии или/и наличие ишемических изменений в миокарде по результатам нагрузочных проб, холтеровского мониторирования, или/и наличие анамнестических, клинических, электрокардиографических, эхокардиографических доказательств ранее перенесенного инфаркта миокарда; 2 - добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: 1 - наличие нестабильной стенокардии или/и острого инфаркта миокарда менее, чем за три месяца до включение в исследование; 2 - воспалительные заболевания полости рта; 3 - заболевания кожи в зонах Захарьина-Геда, на наружных поверхностях предплечий (места проведения исследования CP к ВАВ).

В третьей части исследования по результатам проведенной в НИИ патологии кровообращения им. академика Е. Н. Мешалкина МСКТ была сформирована группа пациентов с различной степенью выраженности кальциноза коронарных артерий (47 пациентов). Средний возраст этих больных составил 59,00 ± 1,29 лет, из них мужчины составили 37 человек (78,8 %), а женщины - 10 (21,2 %). Критерии включения в данную группу: 1 - наличие кальциноза коронарных артерий I-IV степени по данным МСКТ (Calcium Score Interpretation Guides, Mayo Clinic, 1999); 2 - информированное согласие пациентов. Критерии исключения: 1 - беременность; 2 - избыточная масса тела (>115 кг); 3 - наличие факторов, делающих невозможным сохранение неподвижности во время исследования и задержку дыхания в течение 15-30 секунд; 4 -клаустрофобия; 5 - наличие искусственных водителей сердечного ритма.

Кроме того, лица без признаков кальциноза коронарных артерий по данных МСКТ (21 человек) вошли в группу сравнения. Средний возраст в этой группе составил 54,29 ± 1,52 года. Среди лиц этой группы было 10 мужчин (47,6 %) и 11 женщин (52,4 %). Дизайн исследования -«случай-контроль». Критерии включения: 1 - отсутствие кальциноза коронарных артерий по данным МСКТ; 2 - информированное согласие больных. Критерии исключения те же. Данный этап исследования проводился на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 19» г. Новосибирска, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом МУЗ «Городская клиническая больница № 19» г. Новосибирска. Схема протокола третьей части исследования представлена на рисунке 3.

Рисунок 3. Схема третьей части исследования

Методы исследования. Сосудистую реактивность микроциркуля-торного русла к вазоактивным веществам определяли методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на лазерном анализаторе кровотока ЛАКК-02 с компьютерным интерфейсом (НПП «ЛАЗМА», г. Москва, Россия). Исследование кожного кровотока проводили в зоне Захарьина-Геда, на наружной поверхности предплечья на 4 см выше шиловидных отростков. В участки кожи с зафиксированным одинаковым уровнем кровотока последовательно внутрикожно вводили вазодилататорные и вазоконстрикторные эндотелий-зависимые вещества: 0,1 мл раствора гистамина в концентрации 10'7 г/мл, 0,1 мл раствора ацетилхолина в концентрации 10"3 г/мл и 0,1 мл раствора адреналина в концентрации 10"5 г/мл. Измерения показателей ЛДФ для каждого введенного ВАВ проводились в местах введения через пять минут после инъекции, в течение трехминутного периода. При интерпретации допплерограммы оценивались показатели микроциркуляции в зоне введения гистамина (ПМГ), в зоне введения ацетилхолина (ПМАц) и в зоне введения адреналина (ПМА). Все эти показатели выражались в перфузионных единицах (перф. ед.). Расчет величины CP микроциркуляторного русла в ответ на введение ВАВ был проведен по формуле: ПМвав - ПМик, где ПМвав - показатель микроциркуляции в зоне введения эндотелий-зависимого ВАВ (гистамина, ацетилхолина или адреналина), а ПМик -показатель микроциркуляции исходного кровотока. Данный метод является высоко воспроизводимым и отражает функцию эндотелия сосудов

микроциркуляторного русла [Николаев К. Ю., Пархоменко Е. И., Лиф-шиц Г. И. и др., 2005]. Исследование сосудистой реактивности проводилось на базе МУЗ ГКБ № 19 г. Новосибирска.

Ультразвуковое исследование сердца проводилось на базе ЦКБ СО РАН аппаратом ACUSON Aspen, а также на базе МУЗ ГКБ № 19 аппаратом Aloka-1100 (Япония) с датчиком 3,5 МГц по стандартной методике. Оценивались следующие эхокардиографические нарушения: акинез или/и гипокинез, аневризма, дилатация левого предсердия, ди-латация левого желудочка, ФВ менее 50 %, ФВ менее 40 %, нарушение диастолической функции левого желудочка, склероз аорты. Для верификации гипертрофии миокарда левого желудочка использовались критерии оценки величины средней толщины стенок левого желудочка -полусумма толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки (обозначаемая далее как ГЛЖ ПС) для Новосибирской популяции [Ря-биков А. Н„ 1995; Шахматов С. Г., 1998].

Определение наличия кальциноза коронарных артерий осуществлялось в ФГУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. академика Е. Н. Мешалкина Росздрава в отделении томографии с помощью ЭКГ-синхронизированной МСКТ в высокоразрешающем режиме, с толщиной срезов 4,0 х 3,0 мм, и с использованием прибора Siemens Heart View CT (Германия). Определение коронарного кальциноза проводилось согласно критериям Американской ассоциации кардиологов [A report of the Society of Atherosclerosis Imaging, 2000]. Для оценки степени кальциноза коронарных артерий (минимальная, слабо-выраженная, умеренная и выраженная) использовалась классификация Calcium Score Interpretation Guides, Mayo Clinic, 1999 [Rumberger J. A., Brundage В. H., Rader D. J. et al., 1999]: минимальная степень кальциноза: КИ от 10 ед. и ниже; слабовыраженный кальциноз: КИ от 11 до 100 ед.; кальциноз умеренной степени: КИ 101-400 ед.; высокая степень кальциноза: КИ более 400 ед.

Материал для генетического исследования забирался путем соско-ба со слизистой ротовой полости. Полиморфные участки гена eNOS амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Аллели полиморфного участка eNOS 4a/4b идентифицировали, разделяя продукты ПЦР в агарозном геле. По результатам анализа пациенты разделялись на 3 полиморфных варианта: 4а/4а, 4a/4b, 4b/4b. В случае полиморфизма Glu298Asp аллели определяли после расщепления ам-плифицированных фрагментов ДНК рестриктазой Mbol и электрофо-ретического разделения в агарозном геле. В зависимости от полученных

результатов выделялось также 3 варианта: Asp/Asp, Glu/Asp, Glu/Glu. Генетическое исследование проводилось в Институте биологической химии и фундаментальной медицины СО РАН.

Определение липидного спектра (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности и триглицериды) проводили ферментативными методами с использованием стандартных реактивов. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Friedewald W. Т. Определение липидного спектра проводилось в клинико-биохимической лаборатории ЦКБ СО РАН и ГУ НИИТ СО РАМН.

В работе использованы общепринятые классификации и рекомендации:

-клиническая классификация болей в грудной клетке АСС/АНА (2003 год);

- Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004 год);

-рекомендации ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ (2004 год);

- клинические и лабораторные критерии диагностики СД 2 типа ВОЗ (2003 год);

- нарушения липидного обмена оценивались на основании рекомендаций Adult Treatment Panel III (2002 год).

Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере в программе SPSS 10.05. Определялся характер распределения количественных признаков методом Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения вычислялось среднее значение (М), стандартное отклонение (а), стандартная ошибка среднего (m). Данные представляли как M ± т. При сравнении двух нормально распределенных выборок использовался t-тест Стъюдента, а при сравнении более двух - однофакторный анализ вариаций (ANOVA) с апостериорным сравнением групп. При отсутствии нормального распределения вычислялись медианы, нижний и верхний квартили, независимые выборки сравнивались с использованием теста Манна-Уитни. Связи между признаками оценивались путем вычисления коэффициента линейной корреляции Пирсона. Для интервальных и порядковых переменных, не подчиняющихся нормальному распределению, - рангового коэффициента корреляции Спирмена. Независимый характер связи между переменными определялся путем вычисления парциальных корреляций. Для оценки зависимости одного признака от нескольких использовался

многофакторный регрессионный анализ. Анализ чувствительности и специфичности проводился с помощью КОС - анализа. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0.05.

Результаты исследования и их обсуждение 1. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при 4а/4Ь и С1и298А«р полиморфизме гена эндотелиалыгой 1ЧО-синтазы. Распределение больных инфарктом миокарда по еТТОБ 4а/4Ь полиморфизму было следующим: с генотипом 4а/4а -3 человека (3,7 %), 4а/4Ь - 19 пациентов (23,5 %), с генотипом 4Ь/4Ь - 59 пациентов (72,8 %).

Таблица 1

Липнднме показатели крови у больных инфарктом миокарда с различными вариантами 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиалыюй ]ЧО-сиитазы (М ± ш)

Показатели Больные 4а/4а (1) Больные 4а/4Ь (2) Больные 4Ь/4Ь (3) Р

ОХС (ммоль/л) 4,87 ± 0,49 5,62 ± 0,25 5,97 ±0,16 1-2,1-3,2-3 >0,05

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,21 ±0,10 0,94 ± 0,04 1,13 ±0,04 1-2 <0,001; 1-3 = 0,039; 2-3=0,001

ТГ (ммоль/л) 1,80 ±0,20 2,15 ±0,28 1,75 ±0,12 1-2,1-3,2-3 >0,05

Подгруппы не различались по количеству мужчин, возрасту, антропометрическим данным, уровню глюкозы крови. При анализе ли-пидных показателей обнаружено, что уровень ХС ЛПВП в подгруппе больных с полиморфизмом 4а/4Ь был значительно ниже, чем в подгруппах 4а/4а и 4Ь/4Ь (таблица 1).

Ввиду того, что больные инфарктом миокарда из подгруппы 4а/4а принимали аторвастатин и при этом имели высокие показатели ХС ЛПВП, был проведен частный (парциальный) корреляционный анализ. В нем оценивалась ассоциация генотипа 4а/4а с ХС ЛПВП с введением в анализ в качестве поправочного коэффициента дихотомической переменной «прием аторвастатина». По результатам анализа не обнаружено достоверной корреляционной связи между сопоставляемыми переменными (г = +0,076, р = 0,503, п = 77). Таким образом, высокий уровень ХС ЛПВП в подгруппе больных с генотипом 4а/4а был обусловлен частым приемом аторвастатина этими пациентами. По результатам

частного корреляционного анализа обратная связь наличия аллели 4а с показателем ХС ЛПВП не зависела от приема больными аторваста-тина (г = -0,264, р = 0,019, п = 77). Таким образом, выявлена обратная корреляционная связь между наличием у больных ИМ аллели 4а и показателем ХС ЛПВП (г = -0,232, р = 0,038).

Полученные данные согласуются с результатами исследователей, обнаруживших более высокие уровни ХС ЛПВП у 4Ь гомозиготных пациентов ИБС в испанской популяции [Via М., Lopez-Alamar А., Valveny N. et al., 2003]. Сибирские авторы описали взаимосвязь «генных ансамблей» с участием eNOS у больных ИБС также именно с ХС ЛПВП [Спиридонова М. Г., Степанов В. А., Пузырев В. П. и др., 2002].

При анализе особенностей клинической картины не выявлено достоверных различий по глубине, локализации ОИМ, частоте повторного, «раннего» ИМ, длительности предшествующей ИБС, по встречаемости эхокардиографических нарушений у пациентов с различными вариантами полиморфизма 4а/4Ь. Встречаемость сопутствующих заболеваний и патологических состояний среди больных с различными вариантами полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в четвертом интроне представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сопутствующие заболевания и патологические состояния у больных инфарктом миокарда с различным полиморфизмом гена эндотелиальной РЮ-синтазы в интроне 4 п ( %)

Заболевания и патологические состояния Больные 4а/4а(1) Больные 4а/4Ь (2) Больные 4b/4b (3) Р

Хронический бронхит 0(0) 0(0) 2(3,4) 1-2, 1-3, 2-3 >0,05

ХОБЛ 0(0) 0(0) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Бронхиальная астма 1 (33,3) 1 (5,3) 0(0) 1-2 = 0,260; 1-3 = 0,048; 2-3 = 0,244

Туберкулез легких 0(0) 0(0) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Язвенная болезнь желудка 0(0) 2(10,5) 3(5,1) 1-2, 1-3, 2-3 >0,05

Язвенная болезнь 12-перстной кишки 0(0) 2(10,5) 7(11,9) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

ГЭРБ 1 (33,3) 3(15,8) 0(0) 1-2 = 0,470; 1-3 = 0,048; 2-3 =0,013

Хронический гепатит 1 (33,3) 0(0) 0(0) 1-2 = 0,136; 1-3 = 0,048; 2-3 = 1

ЖКБ 0(0) 2(10,5) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Окончание табл. 2

Заболевания и патологические состояния Больные 4а/4а (1) Больные 4а/4Ь (2) Больные 4b/4b (3) Р

Хронический пиелонефрит 1 (33,3) 3(15,8) 6(10,2) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

МКБ 0(0) 1 (5,3) 2 (3,4) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Хроническая почечная недостаточность 0(0) 2(10,5) 3(5,1) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Гипотиреоз 0(0) 0(0) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Ревматоидный артрит 0(0) 0(0) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Хронический лимфолейкоз 0(0) 1 (5,3) 0(0) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

Облитерирующий атеросклероз сосудов НК 0(0) 1 (5,3) 1 (1,7) 1-2, 1-3, 2-3 >0,05

Варикозная болезнь НК 0(0) 0(0) 2 (3,4) 1-2, 1-3, 2-3 >0,05

Сахарный диабет 2 тип 0(0) 5 (26,3) 3(5,1) 1-2,1-3 >0,05, 2 = 0,018

Нарушения толерантности к глюкозе 0(0) 1 (5,3) 4 (6,8) 1-2, 1-3, 2-3 > 0,05

При анализе частоты коморбидных заболеваний у больных ИМ выявлено, что наличие аллели а полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в четветром интроне предрасполагает к более частой встречаемости коморбидной патологии (а именно: бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, сахарного диабета 2 типа), чем у пациентов с 4b/4b генотипом.

В настоящее время наличие дисфункции эндотелия и изменения сосудистой реактивности при бронхиальной астме доказано как пробой с реактивной гиперемией [Ребров А. П., Кароли Н. А., Мешков-ская О. В., 2002], так и снижением периферической CP к ВАВ ацетил-холину [Vasina Е. J., Menshutina M. A., Trofimov V. I. и др., 2005]. Что же касается генетических аспектов БА, то данные литературы противоречивы: так, в чешской популяции не было обнаружено ассоциаций eNOS 4a/4b полиморфизма с атопической бронхиальной астмой, однако исследователи предположили, что eNOS 4a/4b полиморфизм может модифицировать течение данного заболевания [Holla L. I., Buckova D., Kuhrova V. et al., 2002]. Полученные данные больше согласуются с результатами Ricciardolo F. L. M., Sterk P. J., Gaston В. (2004), сделавшими вывод о наличии ассоциации полиморфных вариантов гена эндотелиальной NO-синтазы с развитием бронхиальной астмы.

Не вызывает сомнений патогенетическая роль нарушений синтеза оксида азота и в формировании гастроэзофагальной рефлюксной болезни [Falk G. W., 1999]. Среди физиологических функций оксида азота в от-

ношении пищеварительной системы наиболее важными являются: обеспечение моторной функции желудочно-кишечного тракта, а также регуляция поступления желчи в кишечник и защита слизистой желудка [Журавлева И. А., Мелентьев И. А., Виноградов Н. А., 1997; Усик С. Ф., Осадчук М. А., Калинин А. В., 2006; Konturek S., Konturek P., 1995]. Поэтому выявленная в работе ассоциация аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена eNOS с частой встречаемостью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может быть сопряжена с нарушением синтеза оксида азота в желудочно-кишечном тракте.

Имеются данные и о вовлечении эндотелиальной NO-синтазы в патогенетический процесс при хронических гепатитах, что проявляется в наличии прямой связи экспрессии eNOS со степенью воспалительной активности и фиброза [Не J., Xin S., Zhao J., 2001]. Возможно, при хроническом гепатите значимы не только эти патологические эффекты eNOS, но и генетически детерминированные свойства этого фермента, о чем косвенно свидетельствует обнаруженная ассоциация полиморфизма 4а/4а гена eNOS с хроническим гепатитом. По мнению некоторых авторов, HCV-серопозитивность может рассматриваться даже как один из самостоятельных факторов риска развития и про-грессирования ИБС [Vassale С., Masini S., Bianchi F. et al., 2004].

Предполагается, что изменения в гене эндотелиальной NO-синтазы влияют на риск развития сахарного диабета 2 типа и нарушенной толерантности к глюкозе, а также на уровни расхода энергии в организме [Franks P. W., Luán J., Barroso I. et al., 2005]. Вероятнее всего, это связано с активацией ПОЛ и уменьшением биологической доступности оксида азота [Guzik T. J., Mussa S., 2002; Bauersachs J., Schaefer A., 2005].

Таким образом, обнаруженные в работе связи eNOS 4a/4b полиморфизма с рядом сопутствующих инфаркту миокарда заболеваний внутренних органов могут быть обусловлены влиянием аллели 4а на формирование целой группы болезней терапевтического профиля, ассоциированных с нарушениями продукции в эндотелии оксида азота.

При анализе частоты осложнений ОИМ, не выявлено достоверных различий между подгруппами 4а/4Ь полиморфизма по частоте нарушений ритма и проводимости, отека легких, кардиогенного шока, аневризмы сердца. Однако ранняя постинфарктная стенокардия возникала чаще у больных с наличием аллели 4а по сравнению с пациентами генотипа 4b/4b (5 случаев (22,7 %) и 3 случая (5,1 %), х2 = 5,604, р = 0,031. Причем эта ассоциация не зависела от влияния проводимой медикаментозной терапии, но зависела от наличия у больных инфарктом миокарда в качестве коморбидного заболевания бронхиальной астмы.

Известны данные об ассоциации аллели а четвертого интрона с многососудистым поражением коронарного русла [Rao S., Austin H., Davidoff M. N. et al., 2005] и с коронароспазмом [Kaneda H., Taguchi J., Kuwada Y. et al., 2006], играющими важную роль в патогенезе ранней постинфарктной стенокардии. Наличие бронхиальной астмы, вероятно, усугубляет дисфункцию эндотелия коронарных артерий.

Распределение больных инфарктом миокарда по eNOS Glu298Asp полиморфизму было следующим: генотип Asp/Asp - 6 пациентов (7,5 %), по Glu/Asp - 35 пациентов (43,8 %), по Glu/Glu варианту - 39 человек (48,8 %). Не обнаружено достоверных различий по встречаемости сопутствующих заболеваний и осложнений инфаркта миокарда в зависимости от полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы в результате мутации в положении 298 белковой последовательности. Ранее в исследовании Cai H., Wilcken D. E. L., Wang X. L. (1999) также не было получено достоверной разницы у мужчин и женщин, у больных с ИМ и без него; полиморфизм Glu298Asp не был также ассоциирован со степенью стенозов коронарных артерий.

2. Ассоциации показателей липидиого обмена, полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы 4а/4Ь и Glu298Asp и некоторых клинических показателей с сосудистой реактивностью к вазоактивным веществам у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемиче-ской болезнью сердца. Ассоциации между сосудистой реактивностью к ВАВ и клиническими показателями представлены на рисунке 4.

мжп ПС глжпс

Рисунок 4. Корреляционные связи сосудистой реактивности к вазоактивным веществам с клиническими показателями у больных с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца

Выявлена прямая ассоциация между сосудистыми реакциями на эндотелий-зависимые вазоактивные вещества - гистамин и ацетил-холин. Сосудистая реактивность к гистамину была обратно связана с курением. Компоненты сигаретного дыма могут ингибировать эндо-телиальную NO-синтазу, уменьшать биоактивность оксида азота и, в результате, - снижать эндотелий-зависимую CP микрососудистого русла к вазодилататорам [Heitzer Т., Just Н., Munzel Т., 1996; Mayhan W. G., Patel К. Р., 1997; Barua R. S., Ambrose J. A., Eales-Reynolds L. J. et al., 2001]. Считается, что именно токсическое влияние настенку сосуда в основном и определяет снижение эндотелий-зависимой вазодилатации еще до формирования атером [Celermajer D. S., Sorensen К. Е., Georga-kopoulos D., et al., 1993]. Вероятно, выявленная нами обратная связь сосудистой реактивности к гистамину с курением у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС является результатом этого влияния.

CP к ацетилхолину у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС оказалась обратно связанной с артериальной гипертонией. Ранее было продемонстрировано, что при артериальной гипертонии снижается CP к ацетилхолину на уровне крупных сосудов [Panza J. А.,1997]. Снижение сосудистой реактивности на уровне микроциркуляции к другому вазодилататору гистамину было ранее обнаружено у больных АГ [Николаев К. Ю., Николаева А. А., Дашевская А. А. и др., 1998]. В нашей работе не выявлено ассоциаций CP к гистамину с АГ у больных с коронарным атеросклерозом и ИБС. Вероятно, это связано с тем, что при ИБС сосудистая реактивность к гистамину настолько снижена (низкий уровень микроциркуляторной СРГ при ИБС продемонстрирован в исследовании Гичевой И. М. (2006), что артериальная гипертензия существенно не влияет на микрососудистую реактивность к этому вазодилататору.

Сосудистая реактивность к адреналину была прямо ассоциирована с ХС ЛПВП и обратно - с окружностью талии и с эхокардиографическими параметрами - размерами МЖП и ИС, а также с наличием ГЛЖ ПС.

При дальнейшем анализе были определены параметры низкой сосудистой реактивности к изучаемым вазоактивным веществам. Характеристика нижних квартилей сосудистой реактивности к вазоактивным веществам у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС: для СРГ — 8,24 перф. ед., для СРАц - 11,96 перф. ед., для CPA - 1,08 перф. ед.

В дальнейшем значения CP не более указанных выше величин рассматривались как низкие показатели сосудистой реактивности к данным вазоактивным веществам. Получены следующие результаты:

А. Низкая сосудистая реактивности к гистамину у данной группы больных ассоциирована с индексом Кетле не менее 30 кг/м!, перенесенной коронарной ангиопластикой, а наиболее значимо - с перенесенным (^-позитивным инфарктом миокарда (рис.5).

Рисунок 5. Связи низкой сосудистой реактивности к гистамину с клиническими показателями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС

Возможно, эта ассоциация объясняется тем, что низкая СРГ может быть связана с высоким уровнем занятости Нгрецепторов на фоне ги-пергистаминемии [Johansson В., 1974]. А в ряде исследований обнаружено, что повышение показателей гистамина крови у больных коронарным атеросклерозом прямо связано с возникновением острых коронарных событий и является существенным фактором риска их появления [Clejan S., Japa S., Clemetson С. et al., 2002; Sasaguri Y., Tanimoto A., 2004]. Кроме того, в предыдущих исследованиях продемонстрировано, что уровень СРГ не более 10,9 перф. ед. ассоциирован с очень высоким риском развития 10-летних фатальных событий у больных с ИБС, а также с атеросклерозом сонных артерий [Гичева И. М., 2006].

Б. При помощи многофакторного анализа выявлено, что низкая сосудистая реактивность к ацетилхолину была наиболее значимо связана с величиной окружности талии, а кроме того - с уровнем ХС ЛПНП, абдоминальным ожирением, а также с ранее перенесенной ангиопластикой коронарных сосудов и обратно - с ХС ЛПВП (рис. 6).

Рисунок 6. Ассоциации низкой сосудистой реактивности к ацетилхолину с рядом клинических показателей у пациентов с коронарным атеросклерозом и ИБС

Известно, что значительные нарушения функции эндотелия могут быть следствием ожирения [Naderali Е. К., Williams G., 2003]. При ожирении снижается CP к ацетилхолину, и это связывается прежде всего с оксидативным стрессом [Perticone F., Ceravolo R., Pujia A., et al., 2001]. Даже у здоровых детей сосудистая реактивность микроциркуля-торного русла к ацетилхолину обратно связана с количеством жировой ткани [Khan F., Green F. С., Forsyth J. S. et al., 2003]. В ряде клинических исследований выявлено также, что при гиперхолестеринемии снижается кожная CP к ацетилхолину, при этом она может увеличиваться на фоне снижения уровня холестерина при приеме статинов [Chowienczyk P. J., Watts G. F., Cockcroñ J. R. et al., 1992; Khan F., Litchfield S. J., Stonebridge P. A. et al., 1999]. Следует отметить, что снижение эндотелий-зависимой вазодилатации микроциркуляторного русла после окклюзии наблюдалось только при гиперхолестеринемии в сочетании с коронарной болезнью сердца, в то время как при ГХС без этого заболевания нарушений ЭЗВД не отмечалось. Результаты данного исследования показывают, что ГХС индуцирует нарушения на микроциркуляторном уровне только на стадии клинических проявлений коронарного атеросклероза [Stulc, T., Kasalova Z., Prazny M. et al., 2003]. Высокий же уровень холестерина липопротеинов высокой

плотности прямо связан с нормальной сосудистой реактивностью к ацетилхолину [O'Connell В. J., Genest J., 2001]. Кроме того, эндоте-лиальная дисфункция тесно ассоциирована с низким уровнем ХС ЛПВП, что может быть одним из механизмов развития атеросклероза [Kuvin J. Т., Patel А. R., Sidhu М. et al., 2003]. Эти сведения согласуются с полученными данными об обратной ассоциации низкой СРАц с ХС ЛПВП у больных ИБС.

Рисунок 7. Связи низкой сосудистой реактивности к адреналину с клиническими характеристиками больных с коронарным атеросклерозом и ИБС

В. Многофакторный анализ позволил также обнаружить, что наличие у больных женского пола и ГЛЖ ПС наиболее значимо связаны с низкой CP к адреналину у больных с коронарным атеросклерозом и ИБС (рис.7).

Известно, что у здоровых мужчин наблюдается более высокая CP к катехоламинам, чем у женщин [Kneale В. J., Chowienczyk Р. J., Krause D. N. et al., 2000; Bowyer L., Brown M. A., Jones М., 2001]. Известны данные, что CP к катехоламинам регулируется андрогенами и эстрогенами, причем первые ее потенцируют, а вторые снижают [Garcia-Villalon A. L., Buchholz J. N., et al., 1996; Karanian J. W., Ramwell P. W., 1996]. Возможно, этим обусловлена обнаруженная ассоциация низкой СРА с женским полом. Кроме того, в исследовании Honda Н. и др. показано, что низкая сосудистая реактивность к катехоламинам и гипер-

трофия миокарда левого желудочка были ассоциированы с высоким уровнем тироксина [Honda Н., Iwata Т., Mochizuki Т. et al., 2000]. В нашем исследовании не оценивалась тиреоидная функция у больных ИБС, однако возможно, что данный патогенетический механизм объясняет обнаруженную нами прямую связь низкой CP к адреналину с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Не было выявлено статистически достоверных ассоциаций между показателями CP к изучаемым ВАВ и полиморфизмом гена эндотели-альной NO-синтазы 4а/4Ь и Glu298Asp. Кроме того, у обследованных больных не обнаружено связей сосудистой реактивности к гистамину, ацетилхолину и адреналину с сопутствующими заболеваниями. Вероятно, при клинически выраженном коронарном атеросклерозе так же, как и при сочетании артериальной гипертензии с гипертоническим ре-моделированием миокарда и сосудов, влияние генетических особенностей эндотелиальной NO-синтазы уже не оказывает существенного значения на сосудистую реактивность как на уровне крупных, так и мелких сосудов.

3. Сосудистая реактивность к вазоактивным веществам при кальцинозе коронарных артерий и наследственной отягощенности по ранней ишемической болезни сердца. При анализе клинических особенностей групп пациентов с наличием и отсутствием кальциноза коронарных артерий по данным МСКТ (см. таблицу 3) обнаружено, что доля мужчин была выше в группе больных с кальцинозом коронарных артерий, пациенты из этой группы были старше по возрасту, и среди них чаще встречались лица с наличием возрастного фактора риска. Сравниваемые группы не различались между собой по остальным показателям, отраженным в таблице 3.

Таблица 3

Клиническая характеристика групп пациентов с наличием и отсутствием кальциноза коронарных артерий

Клинические признаки Группа больных с кальцинозом коронарных артерий (п = 47) Группа больных _ без кальциноза коронарных артерий (п = 21) Р

Доля мужчин, п ( %) 37 (78,7) 10 (47,6) 0,021

Курящие лица, п (%) 11(23,4) 7 (33,3) 0,553

Наличие курения в прошлом, П (%) 20 (44,4) 4(21,1) 0,077

Окончание табл. 3

Клинические признаки Группа больных с кальцинозом коронарных артерий (п = 47) Группа больных без кальциноза коронарных артерий (п = 21) Р

Наследственная отягощен-ность по ранней ИБС 16 (34,0) 8(38,1) 0,747

Возрастной фактор риска 32 (68,1) 6 (28,6) 0,002

Возраст (годы) 59,00 ± 1,29 54,29 ± 1,52 0,035

Рост (м) 1,71 ±0,01 1,68 ±0,02 0,178

Масса тела (кг) 85,67 ± 1,65 81,38 ±3,08 0,186

Индекс Кетле II (кг/м2) 29,27 ± 0,50 28,85 ± 1,11 0,689

Окружность талии (см) 102,3 ± 1,62 98,7 ±2,36 0,202

Систолическое АД (мм рт. ст.) 135,9 ±2,48 143,7 ±6,56 0,277

Диастолическое АД (мм рт. ст.) 93,4 ± 2,00 98,5 ±4,15 0,219

Больные основной и контрольной групп не различались между собой по показателям ОХС, ТГ и ХС ЛПНП.

При этом отмечен более низкий средний уровень ХС ЛПВП в группе больных с кальцинозом коронарных артерий по сравнению с контролем (таблица 4). Обнаружено, что низкий уровень ХС ЛПВП (менее 1,03 ммоль/л) встречался в основной группе существенно чаще, чем в группе сравнения (19,1 % и 0 % соответственно).

Таблица 4

Показатели липидного обмена в группах больных с наличием н отсутствием кальциноза коронарных артерий

Показатели Группа больных с кальцинозом коронарных артерий (п = 47) Группа больных без кальциноза коронарных артерий (п = 21) Р

ОХС (ммоль/л) 6,30 ±0,13 6,26 ±0,15 0,872

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,22 ±0,03 1,32 ±0,03 0,049

ХС ЛПНП (ммоль/л) 4,13 ±0,13 4,02 ± 0,20 0,646

ТГ (ммоль/л) 2,09 ±0,15 2,0 ± 0,27 0,880

В таблице 5 представлены показатели СР к ВАВ у пациентов с наличием и отсутствием кальциноза коронарных артерий.

Таблица 5

Показатели сосудистой реактивности к вазоактивиым веществам в основной группе н группе сравнения

Показатели Группа больных с кальцинозом коронарных артерий, п = 47 Группа больных без кальциноза коронарных артерий, п = 21 Р

Исходный кровоток (перф.ед.) 4,25 ± 0,23 4,11 ±0,27 0,727

ПМ NaCl (перф.ед.) 8,88 ± 0,52 8,27 ± 0,65 0,498

ПМГ (перф.ед.) 19,54 ±0,96 22,02 ± 1,28 0,146

ПМАц (перф.ед.) 20,28 ± 0,84 25,81 ± 1,65 0,005

ПМА (перф.ед.) 2,73 ±0,21 2,34 ± 0,26 0,285

СРГ (перф.ед.) 15,40 ±0,99 18,16 ± 1,21 0,107

СРАц (перф.ед.) 15,76 ±0,82 21,81 ±1,50 <0,001

CPA (перф.ед.) -1,94 ±0,19 -1,93 ±0,35 0,985

Обнаружено, что наличие коронарного кальциноза обратно связано с показателем микроциркуляции в зоне введения ацетилхолина и сосудистой реактивностью к ацетилхолину. Причем обратные корреляционные связи кальциноза коронарных артерий с СРАц не зависели от пола, возраста, липидных показателей, наличия ИБС, а также характера медикаментозной терапии (г = -0,353, р = 0,005 и г = -0,371, р = 0,003, соответственно).

В доступной литературе не обнаружено сведений о состоянии микроциркуляторной сосудистой реактивности при коронарном каль-цинозе, выраженность которого коррелирует с выраженностью коронарного атеросклероза [Терновой С. К., Синицин В. Е и др., 2003; Rumberger J. А., Brundage В. Н., Rader D. J. et al., 1999]. Ввиду того, что СР к ацетилхолину обуславливается эндотелий-зависимыми механизмами, данная корреляция, вероятно, отражает сопряженность эндо-телиальной дисфункции на микроциркуляторном уровне с коронарным атеросклерозом. При атеросклерозе отмечается дисбаланс между NO и супероксидными анионами, что приводит к снижению биоактивности оксида азота, индуцирует миграцию моноцитов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Это подтверждают различные проспективные исследования, показавшие, что снижение эндотелий-зависимой вазодилатации ассоциировано с ростом сердечнососудистых событий [Schachinger V., Zeiher А.М, 2000].

Для определения значений СРАц, наиболее связанных с кальцино-зом коронарных артерий, был проведен ЛОС-анализ (рисунок 8).

КОС-кривая

Рисунок 8. Результаты анализа переменной «Сосудистая реактивность к ацетилхолину» на чувствительность и специфичность в отношении наличия коронарного кальциноза

Получено, что оптимальным значением по чувствительности и специфичности в отношении наличия кальциноза коронарных артерий является показатель сосудистой реактивности к ацетилхолину не более 19,16 перф. ед. Данный показатель ассоциирован с наличием кальциноза коронарных артерий (%2 = 13,094, р < 0,001).

Полученные данные согласуются с результатами исследования Некгег Т., БЫтад Т., КгоЬп К. й а1., 2001, обнаруживших при 4,5-летнем наблюдении за 281 больным атеросклерозом коронарных артерий связь низкой СР к ацетилхолину с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Авторы этого исследования сделали вывод, что высокий риск сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе обусловлен дисфункцией эндотелия и оксидативным стрессом. В исследовании Гичевой И. М. (2006), показано, что при величине СРАц 18,42 перф. ед. отмечаются оптимальные показатели чувстви-

Специфичность

тельности и специфичности в отношении высокого 10-летнего риска фатальных событий у больных атеросклерозом сонных артерий.

Следующий этап анализа состоял в оценке факторов, наиболее ассоциированных с коронарным кальцинозом. Для этого была использована бинарная логистическая регрессия (таб.6). На заключительном этапе анализа в уравнении модели использовались только переменные «низкий ХС ЛПВП», «возрастной ФР», а также «СРАц не более 19,16 перф. ед.)», в то время как другие переменные «мужской пол», «артериальная гипертония» и «курение» не были включены в уравнение модели.

Таблица 6

Уровни значимости переменных, включенных в уравнение модели бинарной логистической регрессии для оценки значимости ассоциаций с коронарным кальцинозом (результаты заключительного этапа анализа)

Показатели Модельное логарифмическое правдоподобие Изменение в - 2 логарифмическом правдоподобии P

ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л -32,313 6,312 0,012

возраст мужчин > 45 и возраст женщин > 55 лет -32,367 6,419 0,011

СРАц не более 19,16 перф. ед. -33,990 9,666 0,002

Таким образом, наиболее связанными с кальцинозом коронарных артерий факторами, по нашим данным, являются CP к ацетилхолину не более 19,16 перф. ед., возрастной фактор риска и низкий уровень ХС ЛПВП.

Для дальнейшего анализа все пациенты с кальцинозом коронарных артерий в зависимости от его выраженности были разделены на четыре подгруппы согласно классификации Calcium Score, Mayo Clinic, 1999 [Rumberger J. A., Brundage В. H„ Rader D. J. et al„ 1999]. Было установлено, что и минимальный (11 чел.), и слабовыраженный (19 чел.), и умеренный (10 чел.), и выраженный коронарный кальциноз (7 чел.), независимо от клинических особенностей и проводимой медикаментозной терапии, обратно связан с сосудистой реактивностью к ацетилхолину.

Обнаружено, что при слабовыраженном, умеренном и выраженном коронарном кальцинозе была снижена сосудистая реактивность к ацетилхолину (табл.7).

Таблица 7

Сосудистая реактивность к ацетилхолииу при различной выраженности кальциноза коронарных артерий

Коронарный кальциноз

Et мини- слабовы- выраженный

4> нет мальный раженный умеренный

О. (U С 21,81±1,50 17,44±2,35 16,78±1,10* 12,22±1,36** 15,44±1,44***

я С

и

Примечание: сопоставление с пациентами без коронарного кальциноза * р=0,010, ** р<0,001, *** р=0,006;

Ввиду того, что среди пациентов с минимальным коронарным кальцинозом чаще, чем среди больных без кальциноза встречалась ИБС (р = 0,033), и они чаще принимали амлодипин (р = 0,033), эти переменные были введены в частный (парциальный) корреляционный анализ для оценки их влияния на ассоциации минимального коронарного атеросклероза с сосудистой реактивностью. По результатам этого анализа выявлено, что с наличием минимального коронарного атеросклероза обратно связана сосудистая реактивность к ацетилхолину (г =-0,423, р = 0,020).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что любая выраженность атеросклеротического процесса в коронарных артериях сопряжена с существенным нарушением функции эндотелия на микро-циркуляторном уровне. Это подтверждает положение о том, что дисфункция эндотелия является ранним маркером атерогенеза и может возникать задолго до того, как структурные изменения сосудистой стенки верифицируются ангиографическими и ультразвуковыми методами исследования [Davignon J., Ganz P., 2004]. Несмотря на то, что главной мишенью атеросклеротического процесса являются крупные и средние артерии мышечного типа, существуют сведения о нарушениях функционирования эндотелиальных клеток при атеросклерозе на различных сосудистых уровнях, в том числе и на микроциркуля-торном [Chen С. Н„ Henry P. D., 1997].

CP к адреналину в группе с минимальным кальцинозом коронарных артерий составила -2,3 ± 0,61 перф. ед., в группе со слабовыра-женным кальцинозом -2,01 ± 0,27 перф. ед., с умеренным —1,67 ± 0,26 перф. ед., с выраженным кальцинозом - -1,46 ± 0,38 перф. ед.

Установлено, что выраженность кальцнноза коронарных артерий, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, оказалась обратно ассоциированной с сосудистой реактивностью к адреналину (г = -0,423, р = 0,008).

Наконец, подгруппы больных без коронарного кальцнноза с наличием и отсутствием наследственной отягощенности по ранней ИБС были сопоставлены по показателям CP к ВАВ (таблица 8).

Таблица 8

Влияние наследственной отягощенности по ранней ИБС на CP к вазоактивным веществам у пациентов без коронарного кальцнноза

Подгруппа лиц Подгруппа лиц

с наследственной без наследственной

Показатели отягощенностью по ранней ИБС (п = 8) отягощенности по ранней ИБС (п=13) Р

Исходный кровоток 4,77 ± 0,46 3,71 ± 0,29 0,052

(перф.ед.)

ПМ NaCl (перф.ед.) 9,36 ± 1,09 7,61 ± 0,79 0,202

ПМГ (перф.ед.) 22,55 ± 1,86 21,69 ± 1,78 0,751

ПМАц (перф.ед.) 25,51 ±3,07 25,99 ± 1,98 0,892

ПМА (перф.ед.) 2,12 ±0,44 2,48 ± 0,44 0,522

СРГ (перф.ед.) 17,91 ± 1,73 18,31±1,70 0,880

СРАц (перф.ед.) 20,69 ± 2,68 22,50 ± 1,85 0,573

CPA (перф.ед.) -3,44 ± 0,48 -1,00 ±0,23 0,001

Выявлено, что наследственная отягощенность по ранней ИБС при отсутствии кальцнноза коронарных артерий прямо связана с сосудистой реактивностью к адреналину. При проведении корреляционного анализа по Спирмену обнаружена прямая связь между наследственной отягощенностью по ранней ИБС и сосудистой реактивностью к адреналину (г = 0,793, р = 0,0002).

Одним из возможных механизмов снижения CP к адреналину при коронарном атеросклерозе может быть уменьшение выделения эндогенных катехоламинов [Wilson Т. Е., Monahan К. D., Short D. S. et al., 2004]. Кроме этого, при гиперхолестеринемии чувствительность al-адренорецепторов на уровне гладкомышечных клеток может снижаться и обуславливать нарушения сосудистой реактивности [Fujiwara Т., Chiba S., 1993]. При этом экспериментально обнаружено, что на начальных этапах атерогенеза, до появления атеросклеротических бляшек, сосудистая реактивность к селективным и неселективным агонистам

а-адренорецепторов существенно возрастает [Du Z. Y., Woodman О. L., 1992]. Таким образом, возможно, что наследственная отягощенность по ранней ИБС реализуется на ранних этапах атерогенеза повышением микроциркуляторной сосудистой реактивности к агонистам а-адренорецепторов и, в частности, к адреналину. По мере формирования атеросклеротических бляшек отмечается нормализация сосудистой реактивности к катехоламинам [Heistad D. D., Armstrong М. L., Marcus М. L. et al., 1984], а на стадии клинических выраженного коронарного атеросклероза наблюдается снижение уровня сосудистых реакций микроциркуляторного русла на адреналин.

Выводы

1. Полиморфизм 4а/4Ь гена эндотелиальной NO-синтазы влияет на течение, клинические характеристики острого инфаркта миокарда и наличие коморбидной патологии: ранняя постинфарктная стенокардия возникает чаще при носительстве аллели 4а по сравнению с генотипом 4b/4b (р = 0,031), аллель 4а обратно связана с холестерином липо-протеинов высокой плотности (р = 0,019), при генотипе 4а/4а чаще, чем при 4b/4b встречается бронхиальная астма (р = 0,048) и хронический гепатит (р = 0,048), при наличии аллели 4а чаще обнаруживается гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (р = 0,013), а при генотипе 4а/4Ь чаще, чем при генотипе 4b/4b, встречается сахарный диабет 2 типа (р = 0,018).

2. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца выявлены обратные ассоциации сосудистой реактивности к гистамину с курением (р = 0,031), к ацетилхолину - с артериальной гипертонией (р = 0,035), к адреналину - с окружностью талии (р = 0,044) и прямые ассоциации сосудистой реактивности к адреналину с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (р = 0,004) и с наличием гипертрофии левого желудочка по эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки (р = 0,030); не выявлено связей сосудистой реактивности с коморбидной патологией, а также не обнаружено влияния 4а/4Ь и Glu298Asp полиморфизма эндотелиальной NO-синтазы на сосудистую реактивность.

3. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца наиболее значимо прямо связаны с низкой сосудистой реактивностью к гистамину наличие ранее перенесенного Q-позитивного инфаркта миокарда (р = 0,010), с низкой сосудистой реактивностью к ацетилхолину - окружность талии (р = 0,007); а с низкой сосудистой

реактивностью к адреналину - гипертрофия левого желудочка по эхо-кардиографическому показателю полусуммы ( р = 0,010) и женский пол ( р = 0,024).

4. Наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца у пациентов с отсутствием кальциноза коронарных артерий ассоциирована с увеличением сосудистой реактивности к адреналину (р = 0,0002).

5. Снижение сосудистой реактивности к ацетилхолину сопряжено с кальцинозом коронарных артерий любой выраженности (от минимального до выраженного), независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии (р < 0,050); кроме этого выраженность коронарного кальциноза, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, обратно ассоциирована с сосудистой реактивностью к адреналину (р = 0,008).

6. Наиболее значимо ассоциированы с коронарным кальцинозом сосудистая реактивностью к ацетилхолину не более 19,16 перфузион-ных единиц (р = 0,002), возрастной фактор риска (р = 0,011) и низкий холестерин липопротеинов высокой плотности (р = 0,012).

Практические рекомендации

Результаты исследования показывают необходимость включения оценку сосудистой реактивности в стандартные схемы обследования больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий.

Показано, что лиц с наличием факторов риска коронарного атеросклероза в сочетании с низкой (не более 19,16 перфузионных единиц) сосудистой реактивностью к ацетилхолину, в первую очередь мужчин с возрастным фактором риска, необходимо рассматривать как угрожаемую категорию по атеросклерозу коронарных артерий.

Обоснована необходимость использования немедикаментозных и лекарственных методов лечения, способствующих повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, для коррекции низкой (не более 19,16 перфузионных единиц) сосудистой реактивности к ацетилхолину у больных с клиническими проявлениями и факторами риска атеросклероза коронарных артерий.

Рекомендовано пациентов с инфарктом миокарда с наличием аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы рассматривать как группу, наиболее угрожаемую по развитию ранней постинфарктной стенокардии и с возможной предрасположенностью к коморбидной патологии, а именно: бронхиальной астме, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, хроническому гепатиту и сахарному диабету 2 типа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Организация первичной и вторичной профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний в условиях крупного района г. Новосибирска / А. А. Николаева, К. Ю. Николаев, И. М. Гичева, Э. А. Отева, Л. В.Попова, А. Б. Масленников, Е. И. Пархоменко, Г. И. Лифшиц // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 2. - С. 114-119.

2. Парадоксальная реактивность сосудов микроциркуляторного русла к гистамину у больных с различными формами ИБС / К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, Г. И. Лифшиц, Л. В. Попова, Е. И. Пархоменко // Вестник Новосибирского Государственного Университета, серия: биология, клиническая медицина. - 2004. - Т. 2, вып. 3. - С. 3-6.

3. Подходы к выявлению групп высокого риска по артериальной гипертонии среди детей и подростков с целью организации проведения первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в условиях поликлиники / К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, Э. А. Отева, Л. В. Попова, И. М. Гичева, Л. М. Коптева // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. -2004. - № 4 (114).-октябрь-декабрь.-С. 12-15.

4. Оценка сосудистой реактивности к вазоактивным веществам в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда для формирования групп с высоким риском осложнений и фатальных исходов / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, Г. И. Лифшиц, А. А. Николаева, И. М. Гичева, Е. И. Пархоменко // Вестник Новосибирского Государственного Университета, серия: биология, клиническая медицина. - 2005. - Т. 3, вып. 1. - С. 20-26.

5. Сопоставление показателей сосудистой реактивности к эндотелий-зависимым вазоактивным веществам у больных с клиническими проявлениями атеросклероза / А. А.Николаева, Е. И. Пархоменко, Г. И. Лифшиц, Л. В. Попова, К.Ю. Николаев // Омский научный вестник (приложение). - 2005. - № 1. - С. 200-203.

6. Изучение сосудистой реактивности к вазоактивным веществам у больных инфарктом миокарда / Л. В. Попова, К. Ю.Николаев, Г. И. Лифшиц, Е. И. Пархоменко, И. В. Лапицкая, А. А. Николаева // Омский научный вестник (приложение). - 2005. - № 1- С. 217-218.

7. Изучение сосудистой реактивности к вазоактивным веществам с эндотелий-зависимым механизмом действия у больных с клиническими проявлениями метаболического синдрома / К. 10. Николаев, Е. И. Пархоменко, Г. И. Лифшиц, Л. В. Попова, А. А. Николаева // VI научно-практическая конференция врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» - Новосибирск, 28-29 сентября : тез. докл.-2005.-С. 98-102.

8. Особенности нарушений лииидного обмена у больных с острым инфарктом миокарда / Н. Л. Тузикова, Ф. В. Тузиков, Р. В. Галимов, J1. В. Попова, Н. В. Новикова, 10. А. Ровных, О. И. Горбунова, В. В. Власов // VI научно-практическая конференция врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике». - Новосибирск, 28-29 сентября : тез. докл. - 2005. - С. 170-172.

9. Роль оценки метаболического синдрома и сосудистой реактивности к вазоактивным веществам в профилактике и лечении атеросклероза и его осложнений / J1. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, Е. И. Пархоменко, И.М. Гичева // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2006. - № 1. - С. 58-61.

10. Сосудистая реактивность и эндотелиальные дисфункции при артериальной гипертензии и ишемическои болезни сердца (диагностика, лечение, профилактика) / А. А.Николаева, К. 10. Николаев, Л. В. Попова.

- Новосибирск : ГПНТБ СО РАН, 2006. - 192 с.

11. Особенности липидного обмена у больных инфарктом миокарда при различном полиморфизме гена эндотелиальной NO-синтазы в нитроне 4 / Л. В. Попова, К. 10. Николаев, А. А. Николаева, Е. II. Воронина, М. Л. Филиппенко // IX Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология 2007» : тез. докл. - Москва. - С. 232-233.

12. Сосудистая реактивность к эндотелий-зависимым вазоактивным веществам при кальцинозе коронарных артерий / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А Николаева // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. -Т. 13. -№ 4.-С. 21-25.

13. Ассоциации показателей сосудистой реактивности микроцирку-ляторного русла с некоторыми клиническими, липидными и эхокардио-графическими параметрами при ишемической болезни сердца / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А.А. Николаева // Казанский медицинский журнал.

- 2007. - Т. 88. - Прил. к № 5. - С. 173-175.

14. Клинические факторы и сосудистая реактивность при ишемической болезни сердца / К. Ю.Николаев, Л. В. Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева // Сибирский консилиум. - № 8(63), вып. 5. - 2007. -С. 40-42.

15. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, Е. Н. Воронина // Клиническая медицина. - 2008.

- № 4. - С. 32-35.

16. Особенности течения инфаркта миокарда и коморбидная патология при полиморфизме гена эндотелиальной NO-синтазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, Е. Н. Воронина // Российская научно-

практической конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008.-С. 167-168.

17. Ассоциации низкой сосудистой реактивности к гистамину с клиническими показателями при ишемической болезни сердца / К. 10. Николаев, Л. В. Попова, А. А.Николаева, А. И. Ходанов // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008.-С. 137-138.

18. Ассоциации эндотелий-зависимой сосудистой реактивности с эндотелий-зависимой вазодилатацией у больных с кальцинозом коронарных артерий/ К. Ю.Николаев, Л. В. Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 138-139.

19. Сосудистая реактивность к адреналину при наследственной отя-гощенности по ранней ишемической болезни сердца / К. 10. Николаев, Л. В. Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева // Российская научно-практической конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008.-С. 139-140.

20. Сосудистая реактивность к гистамину при кальцинозе коронарных артерий / Л. В. Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева, К. Ю. Николаев // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 140-141.

21. Сосудистая реактивность к эндотелий-зависимому вазоактивному веществу ацетилхолину при кальцинозе коронарных артерий / К. 10. Николаев, Л. В.Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. -С. 141-142.

22. Оценка связей артериального давления с эндотелий-зависимой вазодилатацией и эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью у больных без признаков кальциноза коронарных артерий / К. Ю Николаев, А. И Ходанов, Л. В Попова, А. А. Николаева, Н. Г. Полосухина // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. -Новосибирск, 2008.-С. 142-143.

23. Изучение связей артериального давления с эндотелий-зависимой вазодилатацией и с эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью при кальцинозе коронарных артерий / А. И. Ходанов, Л. В. Попова, Н. Г. Полосухина, К. 10. Николаев, А. А. Николаева // Российская научно-практической конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск. -2008.-С. 143-144.

24. Низкая сосудистая реактивность к ацетилхолину при ишемической болезни сердца / К. Ю Николаев, А. А. Николаева, Л. В. Попова, А. И. Ходанов // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 144-145.

25. Низкая прессорная сосудистая реактивность при ишемической болезни сердца / А. А. Николаева, А. И. Ходанов, К. Ю. Николаев, Л. В. Попова // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 145-146.

26. Низкая микроциркуляторная сосудистая реактивность к ацетилхолину при ишемической болезни сердца / К. Ю. Николаев, Л. В. Попова, А. И. Ходанов, А. А. Николаева // Омский научный вестник, приложение к выпуску 65, часть 1. - 2008. - № 1(65).-С. 162-165.

27. Основные факторы риска и ассоциированные клинические состояния у пациентов с артериальной гипертонией - ведущих ученых Академгородка / Л. В. Попова, Н. И. Киселева, Т. А. Терновая // VII научно-практическая конференция «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. -С.163-165.

28. Инсулинорезистентность как фактор риска ускоренного атероге-неза и ее роль в проведении первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза / Л. В. Попова, К. 10. Николаев, А. А. Николаева, Э. А. Отева, И. М. Гичева // VII научно-практическая конференция «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 171-177.

29. Коронарный кальциноз и периферическая сосудистая реактивность к эндотелий-зависимым вазоактивным веществам / Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А. // VII научно-практическая конференция «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» : тез. докл. - Новосибирск, 2008. - С. 165-171.

30. Микроциркуляторная сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе / Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - № 5. - С. 116-120.

31. Сосудистая реактивность и наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца / Г. И. Лифшиц, Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева, А. И. Ходанов // Вестник Новосибирского Государственного Университета, серия: биология, клиническая медицина. - 2008. - Т. 6, вып. 2. - С. 39—43.

32. Низкая сосудистая реактивность к гистамину у больных ишемической болезнью сердца / К. Ю. Николаев, Л. В. Попова, А. А. Николаева, Г. И. Лифшиц, А. И. Ходанов. // Вестник Новосибирского Государственного Университета, серия: биология, клиническая медицина. - 2008. - Т.6, вып. З.-С. 42-45.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение ВАВ - вазоактивное вещество ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГЛЖ ПС - полусумма толщины межжелудочковой перегородки и задней

ГЭРБ - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь ДАД - диастолическое артериальное давление ЖКБ - желчнокаменная болезнь ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ, ОИМ - инфаркт миокарда КИ - кальциевый индекс

МЖП - толщина межжелудочковой перегородки

МСКТ - многосрезовая спиральная компьютерная томография

НК - нижние конечности

ОХС - общий холестерин

перф.ед. - перфузионные единицы

ПМА - показатель микроциркуляции в зоне введения адреналина

ПМАц - показатель микроциркуляции в зоне введения ацетилхолина

ПМВАВ - показатель микроциркуляции в зоне введения ВАВ

ПМГ - показатель микроциркуляции в зоне введения гистамина

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

СР - сосудистая реактивность

СРА - сосудистая реактивность к адреналину

СРАц - сосудистая реактивность к ацетилхолину

СРГ - сосудистая реактивность к гистамину

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХОБ - хронический обструктивный бронхит ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация N0 - оксид азота

eNOS, NOS 3- эндотелиальная синтаза оксида азота

стенки

Подписано в печать 22.09.08. Формат 60x84/16. Бумага писчая. Гарнитура «Тайме». Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,2. Уч.-изд. л. 2,3. Тираж 100 экз. Заказ № 252.

Полиграфический участок ГПНТБ СО РАН. 630200, Новосибирск, ул. Восход, 15.

Актуальность проблемы

Клинические проявления коронарного атеросклероза по своей распространенности, последствиям для сердечно-сосудистой системы и риску развития осложнений уже более полувека занимают лидирующее положение в списке наиболее значимых социальных проблем. В связи с этим детальное изучение патогенетических основ, механизмов развития, подходов к своевременной диагностике способно не только снизить риск, но и выйти на качественно новые стратегические позиции профилактики и лечения [Вихерт A.M., Чаклин А.В., 1990; Оганов Р.Г., 1994; Липовецкий Б. М., 2004].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью и развитием и/или прогрессированием коронарного атеросклероза [Затешцикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2000; Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 2000; Busse R., Fleming I., 1996]. Известны исследовательские работы, доказывающие, что реактивность сосудов уже нарушена не только на ранних стадиях коронарного атеросклероза, но еще на стадии факторов риска; в частности исследована взаимосвязь нарушения сосудистого тонуса с дислипидемией [Anderson К.М., Castelly W.P., Levy D., 1987; Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al., 1993; Vogel R.A., 1999], курением [Celemajer D.S., Adams M.R., Clarkson P. et al., 1996; BaruaR.S., Ambrose J.A., Eales-Reynolds L.J. et al., 2001], возрастом [Джурич Д., Стефанович Е.И., 2000; Giordano G., Guarini P., Giordano A. et al., 1995; Rossi M., Cupisti A., Mariani S., 2002], полом [Kneale B.J., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al., 2000; Bowger L., Brown M.A., 2001], ожирением [Perticone F., Ceravolo R., Candigliota M. et al., 2001; Naderali E.K., Williams G., 2003] и другими факторами риска. В последние годы появляются сведения о важной • -10 роли эндотелий-зависимых сосудистых реакций при коморбидной патологии [Золотовицкая A.M., 2005; Kulwas A., Szaflarska-Szczepanik A., Czerwionka-Szaflarska М. et al., 2004; Chinchaladze D.G., Vasina E.J., Menshutina M.A. et. al., 2005].

Считается, что в основе инициации и прогрессирования атеросклероза вообще и атеросклероза коронарных артерий лежит снижение синтеза оксида азота, в связи с чем обоснован интерес исследователей к особенностям организации гена эндотелиальной NO-синтазы. Мутация в данном гене теоретически могла бы быть одной из детерминант предрасположенности и прогрессирования коронарного атеросклероза. В настоящее время изучаются ассоциации полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы, в частности 4а/4Ь, Glu298Asp, с коронарным атеросклерозом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако полученные результаты неоднозначны [Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д. и др., 2000; Косянкова Т.В., Пузырев К.В, 2003; Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al, 1996; Jones L.C., Bujac S. et al., 2001; Jeerooburkhan N., Kishimoto Т., Misawa Y. et al., 2004; Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E. et al., 2006]. Несмотря на активность исследований в этом направлении, здесь до сих пор сохраняется много неизученных аспектов, требующих уточнения. В частности, мало изучены вопросы взаимосвязи различных вариантов полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы с факторами риска коронарного атеросклероза, с особенностями течения и осложнениями острого инфаркта миокарда, а также с коморбидной патологией.

В современной литературе, исходя из представления системности атеросклероза, активно изучаются вопросы взаимосвязи дисфункции эндотелия коронарных и периферических сосудов [Бабов К.Д., Пронина Е.А, 1999; Голиков П.П., 2004; Anderson Т. J., Uehata A., Gerhard М. D. et al., 1995; Davignon J., Ganz P., 2004; Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al., 2004]. Для оценки выраженности атеросклеротического процесса в коронарных артериях в последние годы активно используется наряду с другими методиками определение коронарного кальция с помощью компьютерной томографии [Колотая Н.В., Синицын В.Е., Терновой С.К., 1999; Синицын В.Е., Устюжанин Д.В., 2006]. Вместе с тем остаются неизученными ассоциации коронарного кальциноза с сосудистой реактивностью.

В связи с вышесказанным, изучение сосудистой реактивности и ее детерминант (в том числе генетических) при коронарном атеросклерозе является актуальным направлением современной кардиологии.

Цель исследования. Изучить ассоциации сосудистой реактивности и ее основных этиопатогенетических детерминант с клиническими характеристиками и выраженностью коронарного атеросклероза. Задачи:

1. Оценить связи генетических детерминант сосудистой реактивности (полиморфизм 4а/4Ь и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы) с особенностями течения острого инфаркта миокарда и коморбидными заболеваниями.

2. Исследовать связи сосудистой реактивности с конвенционными факторами риска (мужским полом, возрастом, курением, ожирением, липидными нарушениями, артериальной гипертензией), полиморфизмом 4а/4Ь и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы, некоторыми клиническими (анамнестическими, антропометрическими, эхокардиографическими) характеристиками, а также с коморбидными заболеваниями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

3. Из совокупности конвенционных факторов риска (мужской пол, возраст, курение, ожирение, липидные нарушения, артериальная гипертензия), а также клинических характеристик (анамнестических, антропометрических, эхокардиографических) выделить кластер показателей, наиболее значимо связанных с низкой сосудистой реактивностью у пациентов - о коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

4. Оценить сосудистую реактивность у пациентов без коронарного кальциноза и с наследственной отягощенностью по ранней ишемической болезни сердца.

5. Изучить сосудистую реактивность у пациентов с различной выраженностью коронарного кальциноза (от минимального до выраженного).

6. Оценить значимость ассоциации коронарного кальциноза с сососудистой реактивностью в сопоставлении с конвенционными факторами риска. Научная новизна

1. Впервые установлено, что полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы влияет на липидные показатели у больных инфарктом миокарда: выявлена обратная связь между наличием у больных инфарктом миокарда аллели а 4а/4Ь полиморфизма и' холестерином липопротеинов высокой плотности.

2. Впервые определено, что ранняя постинфарктная стенокардия чаще осложняет течение инфаркта миокарда у пациентов с носительством аллели а по сравнению с пациентами генотипа 4b/4b.

3. Впервые показано, что носительство аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больных инфарктом миокарда предрасполагает к более частой встречаемости коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, сахарного диабета 2 типа.

4. Впервые выявлены ассоциации низкой сосудистой реактивности с различными клиническими показателями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца: обнаружено, что низкая сосудистая реактивность к гистамину прямо связана с перенесенным Q-позитивным инфарктом миокарда, низкая сосудистая реактивность к ацетилхолину - с окружностью талии, низкая сосудистая реактивность к адреналину ассоциирована с женским полом и с гипертрофией левого желудочка пр эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки.

5. Впервые установлена обратная связь между наличием коронарного кальциноза любой выраженности и сосудистой реактивностью к ацетилхолину, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии.

6. Впервые установлено, что наиболее ассоциированными с кальцинозом коронарных артерий факторами являются сосудистая реактивность к ацетилхолину не более 19,16 перфузионных единиц, возрастной фактор риска и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

7. Впервые установлено, что наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца при отсутствии коронарного кальциноза прямо связана с сосудистой реактивностью к адреналину, а выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, обратно ассоциирована с сосудистой реактивностью к адреналину.

Положения, выносимые на защиту:

1. Носительство аллели а 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у пациентов с инфарктом миокарда обратно ассоциировано с холестерином липопротеинов высокой плотности и существенно влияет на частую встречаемость ранней постинфарктной стенокардии и коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни и сахарного диабета 2 типа.

2. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца конвенционные факторы риска - артериальная гипертензия и курение - способствуют снижению сосудистой реактивности к гистамину и ацетилхолину, в то время как генетические факторы — полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы в интроне 4 (4а/4Ь) и экзоне 7 (Glu298Asp) существенно на нее не влияют.

3. При любой выраженности кальциноза коронарных артерий - от минимального до значительного - снижается сосудистая реактивность к ацетилхолину.

4. Наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца, при отсутствии коронарного кальциноза, ассоциирована с высокой сосудистой реактивностью к адреналину.

1. Результаты исследования демонстрируют необходимость включения оценку микроциркуляторной эндотелий-зависимой сосудистой реактивности в стандартные схемы обследования больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий.

2. Показано, что больных с артериальной гипертензией в сочетании с низкой (не более 19,16 перф. ед.) сосудистой реактивности к ацетилхолину, в первую очередь лиц мужского пола и с возрастным фактором риска, необходимо рассматривать как угрожаемую категорию по атеросклерозу коронарных артерий.

3. Обоснована необходимость использования немедикаментозных и лекарственных методов лечения, способствующих повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, для коррекции низкой (не более 19,16 перф. ед.) сосудистой реактивности к ацетилхолину у больных с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий.

4. Рекомендовано пациентов с инфарктом миокарда с аллелью а полиморфизма 4а/4Ь гена эндотелиальной NO-синтазы рассматривать как группу, наиболее угрожаемую по развитию ранней постинфарктной стенокардии и предрасположенную к сочетанной патологии, а именно с бронхиальной астме, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, хроническому гепатиту и сахарному диабету 2 типа.

242

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ