Сосудистая патология при болезни Бехчета

Голоева, Регина Георгиевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Сосудистая патология при болезни Бехчета

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Голоева, Регина Георгиевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Сосудистая патология при болезни Бехчета

004608738

На правах рукописи

ГОЛОЕВА Регина Георгиевна

СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

- 1 июл 2010

004608738

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицине, наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессс АЛЕКБЕРОВА Земфира Садуллаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессс СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович доктор медицинских наук, профессс ГОРДЕЕВ Андрей Викторович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учрежден* высшего профессионального образовав «Российский государственный медицински университет Федерального агентства г здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится Об июля 2010 года в 12.00 на заседани диссертационного совета Д 001.018.01 при Учреждении Российско академии медицинских наук Научно-исследовательском институ! ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотек Учреждения Российской академии медицинских наук Научнс исследовательском институте ревматологии РАМН

Автореферат разослан 03 июня 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ^

кандидат медицинских наук / Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Болезнь Бехчета (ББ) - системный васкулит с неизвестной гиологией и уникальной географической распространенностью ЗеуаЫ Е. й а1., 2007].

Заболевание описано еще в 5 веке до н. э., однако дискуссии экруг этиологии, патогенеза, вопросов полового диморфизма, гнического и клинического полиморфизма продолжаются и сейчас.

Несмотря на многочисленные исследования ученых разных гран, это заболевание остается в ряду серьезных и недостаточно зученных проблем медицины.

Особое значение имеет тот факт, что болезнь поражает наиболее >удоспособный контингент - пик заболеваемости приходится на >етье десятилетие жизни и именно в этот период болезнь протекает юбенно агрессивно [Копе-РаЩ I. а1., 1998].

К тяжелым, приводящим к ранней инвалидизации пациентов, а :редко и к летальным исходам, относят такие проявления ББ, как »ражение центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-[щечного тракта (ЖКТ). Окклюзивный ангиит сетчатки у больных > в случае его поздней диагностики приводит к снижению остроты ения и даже слепоте [О^кеп N. е1 а!., 1993; ZoubouIis С. е1 а1., 2003; шН. йаЬ, 2008].

Среди других серьезных симптомов ББ особое место занимают омбозы сосудов венозного и артериального русла, в результате горых формируется органная недостаточность. Поэтому сосудистая гология при ББ рассматривается как одно из главных клинических мптомов, определяющих прогноз болезни. По мнению Н. Уагга, кдый четвертый больной ББ имеет тромботические осложнения, а >яде стран процент последних достигает 46 [ви^ип С. е1 а1., 2002]. [деляют 4 типа сосудистых осложнений ББ - артериальные и юзные тромбозы, варикозное расширение вен и аневризмы сериального русла. Последние - крайне тяжелое проявление ББ шшгиТ., 1979].

Смертность при тромботических осложнениях у больных ББ ггигает 20% I., 1990].

Сосудистые осложнения, как и некоторые другие проявления ассоциируются с половой принадлежностью больных. Так, по [ным ряда авторов, артериальные тромбозы и аневризмы людаются в 4-6 раз чаще у мужчин с ББ [А1геш Р. et а!., 2005],

нередко сопровождаются поражением глаз, узловатой эритемой и положительным тестом патергии, отражая тем самым генерализованный характер васкулита [Zouboulis С. et al., 1997].

Вопросы тромбогенеза при ББ изучены недостаточно, а имеющиеся литературные данные во многом противоречивы, хотя еще в 1946 г. В. Adamantiades выделил тромбофлебит, как четвертый кардинальный признак болезни.

В патогенезе ББ, наряду с иммунной дисрегуляцией, обсуждается участие генетических факторов. ББ является одним из тех ревматических заболеваний, при котором прослеживается четкая связь с антигеном HLA-B5 [Ohno S., 1973]. Широко обсуждается вклад антигена HLA-B51 в клиническую симптоматику и тяжесть ББ. Так, в ряде исследований приводятся данные об ассоциации HLA-B51 с поражением глаз, ЦНС и сосудистыми проявлениями при ББ [Mizuki N. et al., 1994; Kera J.. et al., 1999; Pirim I. et al., 2004].

В последнее десятилетие внимание к сосудистым нарушениям значительно возросло в связи с новым подходом к проблеме атеросклероза. Атеросклеротическое поражение сосудов сегодня рассматривается как хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежат два взаимосвязанных процесса: дислипидемия и системное воспаление, поддерживаемое разнообразными иммунными механизмами [RossR., 1999; Насонов Е.Л., 1999]. Это положение получило подтверждение при некоторых ревматических заболеваниях. Речь идет о системной красной волчанке и ревматоидном артрите, при которых четко прослежено ускоренное развитие атеросклероза [Алекберова З.С. и соавт., 2004; Насонов Е.Л., 2004; Попкова Т.В., 2009]. Вместе с тем при ББ исследований, касающихся атеросклероза крайне мало, а результаты их противоречивы [Seyahi Е. et al, 2006; Ozturk M. et al., 2006; Caliskan M. et al., 2007; Hong S. et al., 2008].

Частота поражения сердца при ББ колеблется от 2% до 17%. Большинство публикаций ограничивается описанием отдельных больных с такими нарушениями как дисфункция миокарда, миокардит, эндокардит, перикардит, кардиомиопатия, внезапная остановка сердца и дисфункция клапанов. Видимо редкость тяжелых изменений со стороны сердца - причина недостаточного внимания к этому вопросу при ББ [Кос Y. et al., 1992; Atzeni F. et al., 2005].

Все изложенное свидетельствует об актуальности данной проблемы, как с позиции сосудистых расстройств, так и вклада атеросклероза в кардиоваскулярные нарушения при ББ.

Состояние сердечно-сосудистой системы у больных ББ, проживающих на территории России, не получило детального изучения, что послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы и определить вклад тромботических осложнений в тяжесть собственно болезни и развитие атеросклероза у больных ББ.

Задачи исследования

1. Установить частоту, локализацию и тяжесть сосудистых нарушений у больных ББ.

2. Оценить функциональное состояние сердца по данным клинико-инструментального обследования.

3. Уточнить связь между эндотелиальной дисфункцией и тромботическими нарушениями у больных ББ.

4. Определить значимость факторов риска атеросклероза в развитии сердечно-сосудистой патологии при ББ.

5. Сопоставить сердечно-сосудистые нарушения, обусловленные атеросклерозом, у больных ББ с и без тромботических осложнений.

6. Уточнить связь половой принадлежности больных с тяжестью и прогнозом ББ.

7. Исследовать ассоциацию клинической картины ББ с антигеном НЬА- В 5 в разных этнических группах.

Научная новизна

Впервые в отечественной ревматологии представлена характеристика сердечно-сосудистых расстройств при ББ, выделены тяжелые ее варианты. Тромбозы магистральных сосудов венозного и артериального русла отнесены к прогностически неблагоприятным проявлениям ББ.

К факторам риска развития сосудистой и глазной патологии отнесены молодой возраст пациента и ряд клинических проявлений (узловатая эритема и эпидидимит).

Мужской пол и позитивность по НЬА-В5 ассоциируются с увеитом и окклюзивным ангиитом сетчатки, угрожаемых потерей зрения.

Уточнена клинико-генетическая взаимосвязь ББ в отдельных этнических субпопуляциях.

Практическая значимость

Охарактеризован симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов разного типа и локализации. Выделение данной патологии является важным, так как своевременная диагностика этих осложнений предотвращает развитие хронической венозной недостаточности, вследствие которой позже формируется органная недостаточность. Поздняя диагностика тромбозов артериальных сосудов - усугубляет тяжесть ББ, ведет к ранней инвалидизации больных, а в ряде случаев к летальному исходу.

Положения, выносимые на защиту

1. Тромботические осложнения - частое проявление ББ, ухудшающее прогноз заболевания.

2. Кардиальная патология у больных ББ встречается редко и не относится к серьезным проявлениям ББ.

3. Эндотелиальная дисфункция - показатель текущего васкулита - не коррелирует с длительностью и тяжестью тромботического процесса.

4. Частота основных традиционных факторов риска атеросклероза у больных ББ достоверно не отличается от таковых в группе контроля. Значимых различий в сывороточном уровне вч-СРБ у больных с тромботическими осложнениями и с атеросклерозом не прослежено.

5. У больных ББ мужского пола позитивность по НЬА-В5 ассоциируется с тяжелым поражением глаз - окклюзивным ангиитом сетчатки.

Вклад автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования, создана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые внедрены в диагностику и лечение больных ББ.

Внедрение в практику

Основные результаты работы внедрены и активно применяются в клинической практике Учреждения Российской академии медицинских наук Научно - исследовательском Институте ревматологии РАМН. Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения ординаторов, аспирантов, специалистов-ревматологов на кафедре Российской медицинской академии последипломного образования и НИИР РАМН.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ -6 тезисов и 7 статей, из них 6 в ведущих журналах, рекомендованных Зысшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ цм публикаций основных результатов диссертации на соискание дгеной степени кандидата медицинских наук.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на жегодной научной конференции «Новые подходы к диагностике и [ечению РЗ» (Москва, 2009), на пленарном заседании Московского общества ревматологов (2009г), XVII Всероссийской научно-[рактической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2009). 1ервичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого :овета НИИР РАМН 27 апреля 20 Юг.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением етодов исследования, собственных результатов, их обсуждения, ыводов, практических рекомендаций и указателя литературы, э держащего 41 отечественных и 185 зарубежных источников, иссертация проиллюстрирована 35 таблицами, 12 рисунками.

Работа выполнена на базе НИИР РАМН (директор - академик АМН, профессор, д.м.н. Насонов E.JL).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование включено 95 пациентов с достоверной болезнь Бехчета (по критериям Международной группы по изучению болез> Бехчета, 1990г.), последовательно поступавших в НИИР РАМН период с января 2006 по октябрь 2009 годы.

Среди больных преобладали лица мужского пола (70 мужчин, ^ женщин), соотношение М:Ж - 2,8:1. Возраст пациентов состав* (медиана и интерквартильный разброс) 29 лет [22;34] от 16 до 51 ле возраст начала болезни - 20 лет [14;24]; продолжительное: заболевания - 8 лет [4; 15].

Таблица

Клинические проявления у больных ББ (п=95)

Симптомы Собственные данные, %

Язвы во рту 98,9

Язвы гениталий 81,0

Увеит 58,9

Кожные проявления 84,2

Узловатая эритема 53,7

Тест патергии (+) 33,7

Артрит 52,6

Подкожные тромбофлебиты 13,7

Тромбоз глубоких вен 16,8

Артериальная окклюзия/аневризма 3,2

Поражение ЦНС 12,6

Поражение ЖКТ 22,1

Эпидидимит 12,8

Контрольную группу составили 40 здоровых лиц, без признаке ревматических, инфекционных и обострения хронически воспалительных заболеваний, подобранных по полу и возрасту.

У всех пациентов с ББ и лиц контрольной группы, наряду общепринятыми в НИИР РАМН клиническими методам обследования, в соответствии с задачами работы были определен] традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболевани (ССЗ) в рамках программы «Кардиоваскулярные нарушения атеросклероз при ревматических заболеваниях».

Артериальная гипертензия диагностировалась согласи рекомендациям ВОЗ и МОАГ (1999).

Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ (1979).

Наследственность по ССЗ считалась отягощенной при наличии ИБС или других атеросклеротических заболеваний у близких родственников: мужчин моложе 55 лет, женщин моложе 65 лет.

Масса тела расценивалась как избыточная при значении индекса массы тела (ИМТ) (вес, кг/(рост, м)2) > 25 кг/м2 в соответствии с критериями экспертов Национального института здоровья США (2002).

Дислипидемия (ДЛ) диагностировалась на основании международных рекомендаций группы экспертов Национальной образовательной программы США (ATP III, 2001).

Курение оценивалось на момент обследования, > 1 сигареты в день (Bruce I.N. и соавт., 2003).

Для определения суммарного коронарного риска (СКР) использовался алгоритм, рекомендованный ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ. При этом СКР >20% расценивался как высокий, СКР < 20% - как низкий риск развития ИБС в ближайшие 10 лет.

Исследование клинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории НИИР РАМН (заведующая лабораторией - к.б.н. Кашникова JLH.).

Лшшдный спектр: уровень ХС определяли ферментативным фотометрическим тестом «Chod-PAP», концентрацию ТГ -ферментативным колориметрическим методом (GPO-PAP). Содержание ХС ЛВП измеряли ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Bayer». Показатели ХС ЛНП были определены расчетным методом с использованием формулы Фридвальда (1972 г.) при концентрации ТГ, не превышающей 400мг/дл (ХС ЛПН = ОХС - (ХС ЛВП = ТГ/5) в мг/дл). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали: (ХС - ХС ЛВП)/ ХС ЛВП (при уровне > 4 свидетельствует об атерогенности спектра липидов).

Концентрацию С-реактивного белка (вч-СРБ) в сыворотке крови больных ББ и лиц контрольной группы определяли ысокочувствительньш иммунонефелометрическим методом на втоматическом анализаторе BN 100 фирмы «BEHRING», в аборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических аболеваний НИИР РАМН (заведующая - д.м.н. Александрова E.H.).

В лаборатории генетики НИИР РАМН (заведующий - д.м.н., роф. Мякоткин В.А.) типирование антигенов HLA класса I

проведено стандартным микролимфоцитотоксическим методом с использованием набора антилейкоцитарных сывороток (Санкт-Петербург, «ГИСАНС»), Частота В5 антигена анализировалась без учета его сплитов (В51, В52, В53).

В лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (заведующая - д.м.н., проф. [Мач Э.С.[) были проведены следующие исследования:

Электрокардиография (ЭКГ), Эхо-кардиография (ЭХО-ГК), холтеровское ЭКГ-мониторирование (ХМ-ЭКГ), пробы с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест).

УЗИ сонных артерий выполняли в режиме реального времени, используя линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz, УЗ-аппарат Voluson 730 Expert, Австрия. Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (мм) определялась в трех точках: общая сонная артерия - 10 мм до луковицы; 5-10 мм краниальнее от начала луковицы; внутренняя сонная артерия - 10 мм после разветвления с двух сторон. Рассчитывали среднее значение ТИМ. Атеросклеротическое поражение сосудов подтверждалось при ТИМ от 0,9 до 1,2 мм - увеличение, локальное увеличение ТИМ >1,2 мм -атеросклеротическая бляшка (АТБ) (Haward G. и соавт.,1993; Ianuzzi А.,2003).

Тромбозы сосудов брюшной полости, верхних и нижних конечностей верифицировались с помощью ультразвуковой допплерографии сосудов.

Вазорегулирующая активность эндотелия оценивалась у больных, которые отвечали следующим критериям: 1 - возраст больного до 40 лет, 2 - отсутствие клинических признаков ИБС, 3 -отказ больного от курения, приема алкоголя, кофе, цитрусовых соков за сутки до исследования. Для изучения и оценки баланса прессорных и депрессорных механизмов сосудистой регуляции использовали метод, предложенный D. Celermajer и соавт (1992 г.). Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), рассчитывалась как относительное изменение диаметра артерии в течение пробы с реактивной гиперемией, выраженное в процентах. ПВЗД менее 8% являлась критерием эндотелиальной дисфункции. Для получения в режиме двухмерного ультразвукового сканирования изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и линейной скорости кровотока использовали систему VIVID 7 GE, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 12.0 МГц, с

полуавтоматическим подсчетом ТИМ (заведующий лабораторией -к.м.н. Волков A.B.).

Поражение органов грудной и брюшной полостей подтверждалось МРТ и KT и ангиографией в клиниках г. Москвы (ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского Росмедтехнологий», ГКБ №1). Поражение ЦНС оценивалось с помощью МРТ, МРТ в режиме веносинусографии и KT головного мозга в НИИ неврологии РАМН.

При клинических признаках эпидидимита пациенту проводилось УЗИ органов мошонки. Диагностировался эпидидимит при увеличенном придатке со сниженной эхогенностью, обусловленной отеком, иногда - скоплением жидкости в мошонке.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программного комплекса STATISTICA 6.0 (Statsoft, США) и Epilnfo 5.0. Для описания данных использовались медиана и интерквартильный разброс [25-й и 75-й процентеили]. Сравнение независимых групп осуществлялось непараметрическим методами (теста х 2> метод Краскелу - Уоллису, Колмогорова-Смирнова и Манна-Утни). Анализ связи между непрерывными переменными проводили с помощью коэффициента корреляции Спирмена (г). Для определения силы ассоциативной связи рассчитывали показатель ОШ и 95% доверительный интервал (отношение шансов - odds ratio - OR, 95%ДИ). За статистически значимые принимались отличия на уровне р < 0,05 [Реброва О.Ю., 2002].

Результаты исследования и их обсуждение

При клинико-инструментальном исследовании установлено, что у 25 (26,3%) из 95 больных имеет место сосудистая патология.

Возраст больных с сосудистыми проявлениями составил 32 [26;40] года, на момент дебюта тромботических осложнений - 26 [25;36] лет. Сосуды вовлекались в процесс чаще в течение первых 3 лет болезни: у 7 больных - на первом году болезни, у 2 - втором году, у 4 - на третьем. Соотношение мужчин к женщинам составило 4:1.

Поражалось в основном венозное русло - 88%, доля больных с артериальной патологией составила 12%.

Ш Венозные тромбозы В Артериальные тромбозы и аневризмы

Рисунок 1. Сосудистые проявления при ББ. ]

Венозные тромбозы, как другие и проявления ББ, носили | рецидивирующий характер у 20 больных, при этом у двух из них, еще до того как была верифицирована ББ, были установлены кава-фильтры.

В таблице 2 представлена частота и локализация венозных тромбозов у больных. Из таблицы следует, что у больных ББ в тромботический процесс вовлекалось преимущественно венозное I русло. Как правило, имели место тромбозы крупных венозных [ сосудов разной локализации. Тромбозы вен синусов головного мозга ( диагностированы у 5 больных ББ. Этот вариант тромботического ) осложнения является серьезным проявлением сосудистой патологии. Артериальные тромбозы у больных развивались только в сочетании с I венозными, но именно тромбозы артерий особенно при формировании аневризм, определяли неблагоприятный прогноз ' заболевания. Изолированно поверхностные тромбофлебиты , рецидивировали у 3 больных, еще у 3 были только тромбозы глубоких вен нижних конечностей. 1

Таблица 2

Локализация венозных тромбозов у 25 больных болезнью Бехчета

Локализация тромбозов П (%)

Тромбофлебиты поверхностных вен 3(12,0)

Тромбозы глубоких вен нижних конечностей 3 (12,0)

Сочетание тромбозов поверхностных и глубоких вен нижних конечностей 6 (24,0)

Сочетание тромбозов разной локализации (подключичных, яремных, подвздошных, полых, печеночных и др. вен, а также аневризмы легочных и подвздошных артерий, тромбозы легочных артерий) 8 (32,0)

Тромбозы вен синусов головного мозга 5 (20,0)

Практически у всех пациентов с тромбозами вен нижних конечностей сформировалась хроническая венозная недостаточность разной степени, у трех образовались трофические язвы голеней со склонностью последних к рецидивированию.

Следует отметить,'что наиболее неблагоприятные сосудистые проявления, а именно тромбозы крупных вен. (нижняя и верхняя полые вены, подвздошные, яремные, подключичные, печеночные вены), преобладали у пациентов мужского пола - у 7 из 8. Тромбозы и аневризмы артерий наблюдались только у пациентов мужского пола.

При анализе ассоциации тромботических нарушений с другими проявлениями ББ обнаружена корреляция с узловатой эритемой (г=0,31, р=0,002) и эпидидимитом (г=0,32, р=0,006), что по нашему мнению, отражает текущий активный процесс. При этом риск развития тромбозов при узловатой эритеме был повышен в 5 раз -(011=5,03, 95% ДИ 1,54-17,41). У мужчин по сравнению с женщинами этот риск значительно выше (011 7,11, 95% ДИ 1,83-30,02 против 2,15, 95% ДИ 0,16-61,38 у женщин), а при сочетании узловатой эритемы с эпидидимитом риск тромбозов оказался еще более высоким (011=21,0, 95% ДИ 2,15-503,94).

Таким образом, тромботические расстройства прослеживаются у одной четверти больных. Тяжелые тромбозы с развитием хронической венозной недостаточности, синдрома Бадда-Киари, тромбозы мозговых синусов, а также артериальные тромбозы с формированием аневризм легочных и подвздошных артерий наблюдались преимущественно у мужчин, соотношение М:Ж=6,5:1. Процент летальных исходов составил 2,2% и были они следствием тромбоза синуса головного мозга и разрыва аневризмы легочной артерии. Следует подчеркнуть, что оба умерших больных были мужского пола 18 и 20 лет.

Поражение сердца. Процент больных ББ с нарушением ритма сердца составил 22,3%, что оказалось ниже чем у лиц контрольной группы 43,3%, (р=0,04). В основном наблюдались монофокусные желудочковые экстрасистолы, в контрольной группе у 40,0% против 16,4% у больных ББ, (р=0,01).

Таким образом, приведенные выше результаты исследования подтверждают существующее мнение о том, что патология сердца встречается редко и не является тяжелым проявлением этого заболевания.

Вопрос о клинических особенностях ББ в разных этнических группах и связь с НЬА-В5 широко обсуждается в зарубежной литературе, но недостаточно исследован в нашей стране.

В таблице 3 представлено распределение больных в зависимости от их этнической принадлежности, из которой видно, что 75,8% больных ББ - это коренные жители Северного Кавказа и Закавказья.

Таблица 3

Этническая принадлежность больных ББ

Национальность Число больных

N=95 %

Русские 12 12,6

Армяне 15 15,8

Азербайджанцы 11 11,6

Чеченцы 13 13,7

Коренные жители Дагестана* 31 32,6

Другие народности 13 13,7

*Группа пси^иентов из Дагестана объединяла 10 разных народностей.

Рисунок 2 иллюстрирует схожую частоту антигена НЬА-В5 среди коренных жителей Северного Кавказа, армян и азербайджанцев, что достоверно выше по сравнению с русской популяцией (25%, р<0,01).

Рисунок 2. Частота (%) антигена HLA-B5 у больных ББ в разных этнических группах.

В отечественной литературе имеются данные по распределению антигена HLA В5 в разных популяциях: русских - 16,6% (Яздовский В.В., 1992), армян - 22,2% (Хаитов P.M., 1993) и азербайджанцев -22,5 % (Рагимов А.А.,1985), что позволило нам сопоставить частоту последнего у больных ББ с популяционными данными.

Антиген HLA-B5 среди русских больных встречался с той же частотой, что и в здоровой русской популяции (25% против 16,6%), тогда как среди пациентов армян и азербайджанцев частота этого

антигена достоверно превышала таковую в контроле (80% и 81,8% против 22,2% и 22,5% соответственно).

Наши результаты продемонстрировали различную частоту антигена НЬА-В5 в разных этнических группах. Диагностическая значимость этого антигена, например, в русской популяции больных ББ, не столь велика, что же касается коренных жителей Кавказского региона, включенных в исследование, то частота антигена НЬА-В5 была достоверно более высокой по сравнению с контролем, что определяло высокий риск развития ББ.

Исходя из данных литературы о вкладе антигена НЬА-В5 в тяжесть ББ, мы сравнили клиническую картину ББ у наших больных, в зависимости от позитивности по антигену НЬА-В5. Установлено, что у больных, позитивных по этому антигену, достоверно чаще выявлялся окклюзивный ангиит сетчатки (у 33,6% против 11,1% у больных, негативных по НЬА-В5).Что касается других проявлений ББ, включая тромботические, то ни с одним из них достоверной связи не замечено.

Результаты сопоставления клинических проявлений ББ у больных ББ разного пола, позитивных по антигену НЬА-В5, показали следующие статистически значимые различия: у мужчин 2 раза чаще наблюдалось поражение глаз (ангиит сетчатки у 66,4% против 33,3% у женщин). Следовательно, присутствие антигена НЬА-В5 можно рассматривать как маркер глазной патологии у больных ББ мужского пола.

Нами проанализирована неблагоприятная клиническая симптоматика ББ в 5 этнических группах: у русских, азербайджанцев, армян, чеченцев и коренных жителей Дагестана (всего 82 пациента из них 59 мужчин, 23 женщины, М:Ж - 2,5:1).

Процент больных с тяжелым поражением глаз был выше среди азербайджанцев и коренных жителей Дагестана (72,7% и 66,7%). В русской группе по сравнению с другими поражение ЦНС диагностировалось достоверно чаще (33,3% против 9,1-15,4%, р<0,05), но реже встречался увеит (33,3% против 53,3-72,7%, р<0,05). Последнее, вероятно, обусловлено тем, что антиген НЬА-В5 среди русских пациентов определялся реже по сравнению с пациентами других этнических групп.

604020- 1

Увеит Тромбозы ЖКТ цнс

□ Армяне 53,3 33,3 13,3 0

И Азербайжданцы 72,7 0 18,2 9,1

СП Жители Дагестана 66,7 35,5 22,6 9,7

э Чеченцы 53, е 30, В 23 15,4

0 Русские 33,3 25 25 33,3

Рисунок 3. Частота тяжелых проявлений ББ у больных разных тнических групп (%).

Таким образом, клиническая картина ББ имеет ряд особенностей ; разных этнических группах.

Частота традиционных факторов риска атеросклероза и ракторов, ассоциированных с самим заболеванием, оценена у 95 юльных ББ. Традиционные факторы риска (один и более) габлю дались у 85,3% пациентов, чаще других выявлялась (ислипидемия - у 76,8% пациентов, в основном за счет повышения сонцентрации общего холестерина (ХС) и холестерина гипопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). Артериальная -ипертензия (АГ) встречалась у 22,1% пациентов, курение - у 29,5%, убыточная масса тела - у 27,4%, отягощенная наследственность по ГСЗ - у 3,1% больных. Традиционные факторы риска атеросклероза обнаружены у 80% из 40 лиц контрольной группы, подобранных по юлу и возрасту, т.е. практически не отличались от таковых в группе юльных ББ, (р>0,05). Кроме того, установлено, что по соотношению соличества факторов риска пациенты с ББ существенно не эазличались от лиц контрольной группы. Различий по СКР у больных ББ и в контроле также не выявлено. Среди традиционных факторов зиска у пациентов ББ чаще, чем в контроле, определялось снижение /ровня ХС ЛВП 30 (31,6%) против 5 (12,5%), р=0,03. По остальным показателям значимых различий между больными ББ и группой контроля не наблюдалось.

В таблице 4 представлены данные пациентов ББ и контрольной группы в зависимости от тех или иных субклинических и клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов.

Таблица 4

Частота клинических и субклинических проявлений атеросклероза у больных ББ и в контроле

Показатели Больные ББ, п=95 Контроль, п=40 Р

ИБС, п(%) 2(2,1) 0 н/д

ИМ, п(%) 1(1,1) . 0 н/д

Инсульт, п(%) 0 0 н/д

АТБ, п(%) 5 (5,2) 0 н/д

Увеличение ТИМ, п(%) 13 (13,7) 2 (5,0) н/д

Уменьшение ТИМ, п(%) 31 (32,6) 5 (12,5) 0,01

ТИМ средняя, мм 0,68 [0,60;0,73] 0,63 [0,56;0,65] 0,008

Из таблицы 4 видно, что у пациентов ББ были выше значения средней ТИМ - 0,68 [0,60;0,73] мм против 0,63 [0,56;0,65] мм в контроле (р=0,008). В тоже время замечено уменьшение ТИМ - менее 0,5 мм (по градации предложенной Рогоза А.Н. 2008) у 32,6% больных ББ против 12,5% в контроле (р=0,01). Мы полагаем, что этот факт заслуживает внимание, т.к. может быть отражением текущего васкулита.

В зависимости от ТИМ больные были разделены на 2 группы: в группу 1 вошли 5 пациентов с АТБ; во группу 2-77 пациентов с ТИМ менее 0,9 мм. Частота традиционных факторов риска и факторов, ассоциированных с самим заболеванием, представлена в таблицах 5 и 6.

Как следует из таблицы 5, пациенты с АТБ были старше по возрасту, имели большее значение индекса массы тела, у них чаще определялась артериальная гипертензия. Кроме того, у 2 больных из 5 с АТБ уровень ТГ был более 1,7 ммоль/л. Различий по другим анализируемым показателям не замечено.

Традиционные факторы риска у пациентов ББ с АТБ и нормальной ТИМ

Показатели ТИМ > 1,2 мм, п=5 ТИМ < 0,9 мм п=77 Р

Возраст, лет 40 [37;461 28,7 [18;32] о,о:

ИМТ, кг/м2 26,2 [24,7;28,91 22,8 Г20,8;24,91 0,0

ИМТ > 25 кг/м2, п (%) 3(60) 17(22,1) 0,0!

АГ, п (%) 5 (100) 13 (16,9) 0,00

САД, мм рт. ст. 140[130;1401 120 Г110; 1201 0,00

ДАД, мм рт. ст. 80 |"80;80] 70 Г70;80] 0,00

Наследственность по ССЗ, п (%) 0 3 (3,9) в/д

Курение, п (%) 1(20) 23 (29,9) н/д

Дислипидемия, п (%) 3(60) 60 (77,9) н/д

Общий ХС, ммоль/л 7,1 Г4,2;7,81 5,0 [4,3;5,9] н/д

ХС >5,0 ммоль/л, п (%) 3(40) 38 (49,3) н/я

ТГ, ммоль/л 1,29 Г0,54;2,71 0,90 Г0,7; 1,21 н/д

ТГ > 1,7 ммоль/л, п (%) 2(40) 3 (3,9) о,о:

ХС ЛНП, ммоль/л 4,40 Г2,6;6,11 3,3 Г2,8;3,71 н/д

ХС ЛНП > 3 ммоль/л, п (%) 3(60) 48 (62,3) н/д

ХС ЛВП, ммоль/л 1,20 Г1,17;1,241 ■1,2 ГШ,61 н/д

ХС ЛВП <1 ммоль/л для мужчин, ^,2ммоль/л для женщин, п (%) | 0 23 (29,9) н/д

Четверо больных из 5 с АТБ имели сосудистую патологию, обусловленную основным заболеванием. У одного из них были венозные и артериальные тромбозы и аневризмы, у 3 остальных -тромбозы магистральных вен разных локализаций - глубоких вен нижних и верхних конечностей, подвздошных вен, сагиттального венозного синуса головного мозга. Влияния возраста больного в дебюте болезни, длительности и тяжести ББ на образование АТБ не прослежено. Длительность терапии и кумулятивная доза ГК были выше в группе больных с АТБ, однако различия не достигли статистической значимости (таблица 6).

Факторы риска, обусловленные ББ, у пациентов с АТБ и нормальной ТИМ

[оказатели ТИМ > 1,2 мм п=5 ТИМ < 0,9 мм п=77 Р

осудистые проявления ББ, п (%) 4(80) 17(22,1) 0,004

озраст начала заболевания, годы 24 (22;25) 19 Г14;251 н/д

лительность болезни, мес. 18 (6;21) 7 Г3,0;14,01 н/д

яжелая форма ББ, п (%) 3(60) 51 (66,2) н/д

К терапия, п (%) 4(80) 30 (38,9) 0,08

лительность ГК терапии, мес. 98,5 Г44,5; 156,01 26,5 ГЮ,0;52,01 0,08

умулятивная доза ГК, г 35,4 [11,3;70,2] 9,7 [4,6 ;21,61 0,09

Таблица 7 Частота традиционных факторов риска у пациентов ББ в зависимости от тромботических осложнений

Токазатели С тромбозами (п=25) Без тромбозов (п=70) Р

Возраст, годы 32 [26;40] 28 [23;331 н/д

ШТ, кг/м2 24,8 Г23,2;28,31 22,6 [20,8;24,6] н/д

ШТ > 25 кг/м2, п (%) 9 (36,0) 17 (24,3) н/д

п (%) 10(40,0) 11(15,7) 0,01

НАД, мм рт. ст. 120 (110;130) 120 (110;120) н/д

{АД, мм рт. ст. 70 (70;80) 70 (70;80) н/д

1аследственность по ССЗ, п (%) 0 3 (4,3) н/д

бурение, п (%) 8 (32,0) 20 (28,6) н/д

[ислипидемия, п (%) 21(84) 52 (74,3) н/д

)бщий ХС, ммоль/л 5,7 \4,2;6,4] 5,0 Г4,3;5,91 0,09

[С > 5,0 ммоль/л, п (%) 16 (64) 31(44,3) 0,09

Г, ммоль/л 1,1 Г0,8; 1,41 0,89 [0,7; 1,21 0,03

'Г > 1,7 ммоль/л, п (%) 2(8,0) 6 (8,6) н/д

'С ЛНП, ммоль/л 3,4 [2,7;4,51 3,3 Г2,7;3,91 н/д

:с ЛНП > 3 ммоль/л, п (%) 19 (76) 44 (62,8) н/д

'С ЛВП, ммоль/л 1,2 [1,1;1,71 1,17 ("1,0; 1,4] н/д

С ЛВП <1 ммоль/л для мужчин, 1,2ммоль/л для женщин, п (%) 6 (24,0) 24 (34,3) н/д

Как указывалось выше венозные тромбозы, обусловленные ББ, или выявлены у 26,3% из 95 пациентов, из них признаки геросклеротического поражения сосудов имелись у 8 (8,4%)

больных. Для уточнения вклада традиционных факторов-риска в развитие сосудистых проявлений мы проанализировали их частоту у больных ББ с и без тромбозов. При сравнении традиционных факторов риска у больных ББ с и без тромботических нарушений установлено (таблица 7), что при наличии последних значимо чаще регистрировалась артериальная гипертензия - у 40% против 15,7% (р=0,01) и был выше уровень ТГ - 1,1 [0,8;1,4] моль/л против 0,89 [0,7; 1,2] ммоль/л у больных без сосудистых проявлений ББ.

В таблице 8 представлена ТИМ у больных ББ с и без тромбозов. Как следует из таблицы, прослежена ассоциация АТБ с сосудистыми проявлениями ББ (тромбозами различных вен) - 16,0% против 1,4% у больных без тромботических осложнений (р=0,02). Другие значения ТИМ были схожи в обеих группах.

Таблица 8

ТИМ у пациентов ББ с и без тромбозов

Показатели С тромбозами (п=25) Без тромбозов (п=70) Р

АТБ, п (%) 4(16,0) 1 (1,4) 0,02

Увеличение ТИМ, п (%) 4(16,0) 9(12,8) н/д

Уменьшение ТИМ, п (%) 10(41,6) 21 (30,0) н/д

ТИМ средняя, мм 0,67 [0,57;0,74] 0,67 [0,61;0,72] н/д

Возраст больных ББ с АТБ был 40 [37;46] лет, с увеличенной ТИМ - 29 [26;34] лет, с уменьшенной - 26 лет [21;33], р=0,03. Следовательно, больные с АТБ были старше по возрасту, и все они имели тромботические осложнения.

Медиана значения сывороточного уровня вч-СРБ у больных ББ (п=64) была выше (2,42 [0,5;8,8] мг/л), чем в контрольной группе (п=40) (0,37 [0,15;0,75]), р=0,001. У 14 больных ББ содержание вч-СРБ превышало 10 мг/л.

В исследуемой группе больных ББ с признаками атеросклеротического поражения сонных артерий (п=18) концентрация вч-СРБ (медиана и интерквартильный интервал) составила 1,20 [0,5; 15,3] мг/л и не различалась статистически при сравнении с пациентами без атеросклероза - 0,7 [0,2;3,7] мг/л.

Для стратификации кардиоваскулярного риска пациенты с ББ по уровню вч-СРБ были разделены на 2 группы: с концентрацией вч-СРБ более 1 мг/л и менее 1 мг/л.

При сравнении традиционных факторов риска в зависимости от концентрации вч-СРБ установлено, что возраст и ИМТ был и выше в группе с вч-СРБ более 1 мг/л (31 [25;39] лет против 26 [22;30] лет,

р=0,03 и 23,4 [21,5;26,2] кг/м2 против 21,8 [19,8;23,9] кг/м2, р=0,01 соответственно). Что касается других факторов риска, то различий в группах не замечено.

При сравнении концентрации вч-СРБ с факторами риска, связанными с заболеванием, статистически значимых различий не получено.

Уменьшение ТИМ значимо чаще наблюдалось в группе пациентов с вч-СРБ менее 1 мг/л (56% против 25,6% у пациентов с вч-СРБ более 1мг/л, р=0,02).

Таким образом, четкой взаимосвязи между уровнем СРБ и клиническими проявлениями атеросклероза у больных ББ нами не прослежено. С другой стороны, уменьшение ТИМ, достоверно чаще наблюдаемое у пациентов с уровнем СРБ менее 1мг/л - факт, который пока еще не получил объяснения. Отсутствие ассоциации уровня СРБ в первую очередь с тромбозами (3,4 [0,7; 15,3] мг/л против 2,4 [0,5;7,4] мг/л без тромбозов, р>0,05) - тоже заслуживает внимания и требует исследований этих параметров в динамике с учетом тяжести и активности ББ.

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД) исследовалась у 24 больных с ББ и 14 здоровых добровольцев без признаков сердечнососудистых заболеваний, атеросклероза и низким СКР.

Статистически значимых различий по традиционным факторам риска между больными и лицами контрольной группы не

наблюдалось.

1 13

I "

I 10

1 .

Рисунок 6. Распределение поток-зависимой вазодилатации у больных ББ и в контроле.

Среднее значение ПЗВД составило 10,5 % [7,3; 11,7] у больных ББ против 12,2% [9,6;15,6] в контроле, р=0,04 (рисунок 6).

ПЗВД менее 8 % - критерий эндотелиальной дисфункции (ЭД) обнаружена у 33,3% пациентов против 14,3% в контроле (р=0,1).

Больные Контроль

В зависимости от значений ПЗВД больные были разделены на группы:

- с ЭД (ПЗВД < 8 %), п=8

■ без ЭД (ПЗВД > 8 %), п=16.

При сравнении традиционных факторов риска у больных с и бе ЭД установлено, что у больных ББ с ЭД были выше значения ИМТ уровень общего ХС (23,6 [23,2;25,6] кг против 21,5 [19,9;23,7] кг и 5, [4,8;5,3]моль/л против 4,6 [4,0;5,1] моль/л у больных без ЭД, р<0,05 По другим факторам значимых различий не выявлено, как и н обнаружено ассоциации между ЭД и длительностью, тяжестью ББ кумулятивной дозой ГК. Корреляции между ЭД и клиническо картиной ББ, включая сосудистые проявления ББ, также не замечено.

При сравнении ТИМ у больных с и без ЭД уменьшение ТИД чаще встречалось в группе больных с нормальной функцие: эндотелия.

Пациенты с АТБ имели как традиционные факторы риска, так ] факторы риска, связанные с заболеванием. У большинств. обследованных больных не получено достаточных данных в польз; ускоренного атеросклероза, что можно объяснить следующим: а) воспаление у больных носит эпизодический характер, т.е. пр! рецидивах; б) преимущественным поражением венозной, а не артериальной системы; в) уменьшением активности заболевания по мере увеличения возраста больных. Поэтому необходимы длительные проспективные исследования за больными (на протяжении их «повзросления»), чтобы ответить на вопросы, касающиеся ускоренного атеросклероза при ББ.

ВЫВОДЫ

1. Болезнь Бехчета - системный васкулит - характеризуется развитием тромботических осложнений у одной четверти больных. Частота тромбозов венозного русла составляет 88%, артериальных сосудов 12%.

- 6,5:1, при ангиите сетчатки - 6:1. Тромбозы и аневризмы артериальных сосудов с летальным исходом наблюдаются только у мужчин с ББ.

З.Эндотелиальная дисфункция диагностирована у 33,3%-больных ББ и достоверно не различалась от частоты ее в контроле - 14,3% (р>0,05). Корреляции эндотелиальной дисфункция с длительностью заболевания, тромботическими осложнениями и терапией глюкокортикоидами не прослежено.

4. Частота традиционных факторов риска атеросклероза у больных ББ значимо не отличалась от таковой у лиц контрольной группы. Утолщение комплекса интима-медиа имели 13,7% больных ББ, АТБ - 5,2%, но различия с контролем не достигали степени статистической достоверности.

5. Частота клинических проявлений атеросклероза у больных ББ с и без тромбозов достоверно не различалась. Артериальная гипертензия диагностировалась у 40% больных с тромбозами разных локализаций и у 15,7% - без последних (р<0,05).

6. Сывороточный уровень вч-СРБ у больных ББ превышал его содержание в контрольной группе (2,42 мг/л против 0,37 мг/л соответственно), но не разнился у больных с и без атеросклероза.

7. Частота антигена Н1А-В5 среди коренных жителей Северного Кавказа и Закавказья достоверно превышала таковую среди русских пациентов и в контрольной группе (80-84,6%, 25% и 22,5% в контроле соответственно, р<0,05).

8. У больных ББ позитивность по НЬА-В5 ассоциировалась с ангиитом сетчатки, что позволяет рассматривать этот антиген, как фактор риска развития глазной патологии.

9. Органная патология ассоциировалась с этнической принадлежностью больных: процент больных с глазной патологией был достоверно выше среди азербайджанцев и коренных жителей Дагестана (72,7% и 66,7% против 33,3% у русских). Поражение ЦНС, напротив, преобладало у больных русской когорты (33,3% против 9,1-15,4% в других этнических группах, р<0,05). Среди азербайджанцев не встречались сосудистые проявления ББ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У молодых мужчин с рецидивирующими тромбозами вен и артерий в дифференциальный круг диагностического поиска необходимо внести ББ.

2. Больных ББ с рецидивирующими тромбозами разной локализации следует отнести в группу высокого риска неблагоприятного прогноза вплоть до летального исхода. Эта категория больных ББ нуждается в адекватной иммуносупрессивной терапии.

3. Больным ББ необходимы исследование антигена HLA-B5 и офтальмологический контроль для ранней диагностики одного из серьезных проявлений болезни - ангиита сетчатки.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неврологические проявления болезни Бехчета / Алекберова З.С., Калашникова Л.А., Голоева Р.Г., ЕлонаковА.В. // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №3. - С. 109-113.

2. Возрастные аспекты болезни Бехчета / Алекберова З.С. Голоева Р.Г., Елонаков A.B. // Сборник научных трудов, посвященных 140-летию тульской областной больницы. - 2007. -С. 164-166.

3. Поражение суставов при болезни Бехчета / Алекберова З.С. , Елонаков A.B., Голоева Р.Г., Смирнов A.B., Гусева И.А., Насонов Е.Л // Тер. Архив. - 2008. - №5. - С. 56-58.

4. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера и болезни Бехчета (описание случая) / Голоева Р. Г., Антипова A.B., Амансахетов Р.Б // Научно-практическая ревматология. - 2008. -№4. - С. 79-82.

5. Толщина комплекса интима-медиа у больных с болезнью Бехчета /

Голоева Р.Г., Елонаков А.В., [Мач Э.С.|, Попкова Т.В., Александрова Е.Н., Алекберова З.С // Научно-практическая ревматология. Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии». - 2008. - № 43 (приложение). - С. 13.

6. Intimae-media thickness of Carotid Artery patients with Behcet's

disease / Alekberova Z S. Goloeva R.G., (Mach E.S.|, Popkova T.V., Elonakov A.V., Nasonov E.L // Clinical and experimental rheumatology. - 2008. -V. 26. - №3 (suppl. 50). - P. 24.

7. Поражение легких при болезни Бехчета / Голоева Р.Г., Алекберова З.С., Лапина Т.В // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №4. - Р.90-96.

8. Эндотелиальная дисфункция у больных с болезнью Бехчета / Голоева Р.Г., Волков А.В., Алекберова З.С // Сборник материалов V съезада ревматологов России, Москва - 2009. - С. 32.

9. Поражения глаз при болезни Бехчета / Голоева Р.Г., Танковский В.Э., Гусева И.А., Алекберова З.С // VIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Федоровские чтения. - 2009. - С. 81.

10. Comparative assessment of intima-media thickness of carotid artery in patients with Behcet's disease and systemic lupus erythematosus /

Alekberova Z.S., Goloeva R.G., PopkovaT.V., [Mach E.S

Alexandrova E.N // Ann. Rheum. Dis. - 2009. -V. 68 (suppl. 3). -P. 747.

11. Endothelial functions in Behcet's, disease / Goloeva R.G., Volkov A.V., Alekberova Z.S., Novikov A.A // Ann. Rheum. Dis. -2009. -V. 68 (suppl. 3). - P. 606.

12. Сосудистые проявления болезни Бехчета / Голоева Р.Г.,

Алекберова З.С., [Мач Э.С.|, Танковский В.Э // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№2. - С. 51-58.

13. Болезнь Бехчета и ассоциации с антигеном HLA - В5. (обзор литературы и собственные данные) / Голоева Р.Г., Алекберова З.С., Гусева И.А., Крылов М.Ю // Тер. архив. - 2010. -№5, - С. 45-50.

ГОЛОЕВА Регина Георгиевна

СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 01.06.2010 г. Бумага офисная «БуеШСору». Тираж 100 экз. Заказ 509.

Отпечатано в СМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Оглавление диссертации Голоева, Регина Георгиевна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Клиническая характеристика больных ББ.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2 Лабораторные методы исследования.

2.2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сердечно-сосудистые нарушения у больных болезнью Бехчета.

3.1.1. Сосудистые проявления у больных болезнью Бехчета.;„

3.1.2. Поражение сердца при болезни Бехчета.

3.2. Этническая принадлежность больных, НЬА-В5 антиген и взаимосвязь их с клинической картиной болезни Бехчета.

3.3 Атеросклероз сосудов у больных болезнью Бехчета.

3.3.1 Факторы риска атеросклеротического поражения сосудов у больных болезнью Бехчета. Сравнение с контрольной группой.

3.3.2 Клинические и субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов у больных ББ.

3.3.3. Кардиоваскулярные факторы риска и тромботические осложнения у больных ББ.

3.3.4. Уровень С-реактивного белка у больных ББ: взаимосвязь с факторами риска, субклиническими и клиническими проявлениями атеросклеротического поражения сосудов.

3.3.5. Функция эндотелия, традиционные и специфические факторы риска и толщина интима-медиа у больных болезнью Бехчета.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Голоева, Регина Георгиевна, автореферат

Актуальность проблемы

Болезнь Бехчета (ББ) — системный васкулит с неизвестной этиологией и уникальной географической распространенностью [1].

Заболевание описано еще в 5 веке до н. э. [2, 3], однако дискуссии вокруг этиологии, патогенеза, вопросов полового диморфизма, этнического и клинического полиморфизма продолжаются и сейчас.

Несмотря на многочисленные исследования ученых разных стран, это заболевание остается в ряду серьезных и недостаточно изученных проблем медицины.

Особое значение имеет тот факт, что болезнь поражает наиболее трудоспособный контингент - пик заболеваемости приходится на третье десятилетие жизни и именно в этот период болезнь протекает особенно агрессивно [4].

К тяжелым, приводящим к ранней инвалидизации пациентов, а нередко и к летальным исходам, относят такие проявления ББ, как поражение центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Окклюзивный ангиит сетчатки у больных ББ в случае его поздней диагностики приводит к снижению остроты зрения и даже к слепоте [5-7].

Среди других серьезных симптомов ББ особое место занимают тромбозы сосудов венозного и артериального русла, в результате которых формируется органная недостаточность. Поэтому сосудистая патология при ББ рассматривается как одно из главных клинических симптомов, определяющих прогноз болезни. По мнению Н. Уаг\с1 [8], каждый четвертый больной ББ имеет тромбо-тические осложнения, а в ряде стран процент последних достигает 46 [9-14]. Выделяют 4 типа сосудистых осложнений ББ - артериальные и венозные тромбозы, варикозное расширение вен и аневризмы артериального русла. Последнее - крайне тяжелое проявления ББ [15].

Смертность при тромботических осложнениях у больных ББ достигает 20% [16].

Вопросы тромбогенеза при ББ изучены недостаточно, а имеющиеся литературные данные во многом противоречивы, хотя еще в 1946 г. В. Ас1атап1:1ас1ез [17] выделил тромбофлебит как четвертый кардинальный признак болезни.

Сосудистые осложнения, как и некоторые другие проявления ББ, ассоциируются с половой принадлежностью больных. Так, по данным ряда авторов, артериальные тромбозы и аневризмы наблюдаются в 4-6 раз чаще у мужчин с ББ [11-14], нередко сопровождаются поражением глаз, узловатой эритемой и положительным тестом патергии, отражая тем самым генерализованный характер васкулита [12].

В последнее десятилетие внимание к сосудистым нарушениям значительно возросло в связи с новым подходом к проблеме атеросклероза. Атеросклеро-тическое поражение сосудов сегодня рассматривается как хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежат два взаимосвязанных процесса: дислипидемия и системное воспаление, поддерживаемое разнообразными иммунными механизмами [18, 19]. Это положение получило подтверждение при некоторых ревматических заболеваниях. Речь идет о системной красной волчанке и ревматоидном артрите, при которых четко прослежено ускоренное развитие атеросклероза [20-26]. Вместе с тем при ББ исследований, касающихся атеросклероза крайне мало, а результаты их противоречивы [27-35].

Частота поражения сердца при ББ колеблется от 2% до 17%. Большинство публикаций ограничивается описанием отдельных больных с такими нарушениями как дисфункция миокарда, миокардит, эндокардит, перикардит, кар-диомиопатия, внезапная остановка сердца и дисфункция клапанов. Видимо редкость тяжелых изменений со стороны сердца — причина недостаточного внимания к этому вопросу при ББ [9,36].

Все изложенное свидетельствует об актуальности данной проблемы, как с позиции сосудистых расстройств, так и вклада атеросклероза в кардиоваску-лярные нарушения при ББ.

Состояние сердечно-сосудистой системы у больных ББ, проживающих на территории России, не получило детального изучения, что и определило цель настоящей работы: Оценить состояние сердечно-сосудистой системы и определить вклад тромботических осложнений в тяжесть собственно болезни и развитие атеросклероза у больных ББ.

Задачи исследования:

1. Установить частоту, локализацию и тяжесть сосудистых нарушений у больных ББ.

2. Оценить функциональное состояние сердца по данным клинико-инструментального обследования.

3. Уточнить связь между эндотелиальной дисфункцией и тромботическими нарушениями у больных ББ.

4. Определить значимость факторов риска атеросклероза в развитии сердечнососудистой патологии при ББ.

5. Сопоставить сердечно-сосудистые нарушения, обусловленные атеросклерозом, у больных ББ с и без тромботических осложнений. 1

6. Уточнить связь половой принадлежности больных с тяжестью и прогнозом ББ.

7. Исследовать ассоциацию клинической картины ББ с антигеном НЬА-В5 в разных этнических группах.

Научная новизна

Уточнена клинико-генетическая взаимосвязь ББ в отдельных этнических субпопуляциях.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

1. Тромботические осложнения — частое проявление ББ, ухудшающее прогноз заболевания.

2. Кардиальная патология у больных ББ встречается редко и не относится к серьезным проявлениям ББ.

3. Эндотелиальная дисфункция — показатель текущего васкулита — не коррелирует с длительностью и тяжестью тромботического процесса.

Внедрение в практику

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ — 6 тезисов и 7 статей из них 6 в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной научной конференции «Новые подходы к диагностике и лечению РЗ» (Москва, 2009 г.), на пленарном заседании Московского общества ревматологов (2009 г.), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2009 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета НИИР РАМН 27 апреля 2010 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 41 отечественных и 185 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 35 таблицами, 12 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Сосудистая патология при болезни Бехчета"

ВЫВОДЫ

1. ББ — системный васкулит, характеризуется развитием тромботических нарушений у одной четверти больных. Частота тромбозов венозного русла составляет 88%, артериальных сосудов 12%.

2. Тромботические расстройства при ББ ассоциируются с рядом клинических параметров (узловатой эритемой и эпидидимитом) и мужским полом больных. Соотношение М:Ж при тромботических осложнениях составляет 4:1, при тромбозах магистральных сосудов - 6,5:1, при ангиите сетчатки — 6:1. Тромбозы и аневризмы артериальных сосудов с летальным исходом наблюдаются только у мужчин с ББ.

3. Эндотелиальная дисфункция диагностирована у 33,3% больных ББ и достоверно не различалась от частоты ее в контроле — 14,3% (р>0,05). Корреляции эндотелиальной дисфункция с длительностью заболевания, тромботически-ми осложнениями и терапией глюкокортикоидами не прослежено.

7. Частота антигена НЬА-В5 среди коренных жителей Северного Кавказа и Закавказья достоверно превышала таковую среди русских пациентов и в контрольной .группе (80-84,6%, 25% и 22,5% в контроле соответственно, р<0,05).

8. У больных ББ позитивность по HLA-B5 ассоциировалась с ангиитом сетчатки, что позволяет рассматривать этот антиген, как фактор риска развития глазной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У молодых мужчин с рецидивирующими тромбозами вен и артерий в дифференциальный круг диагностического поиска необходимо внести ББ.

Больных ББ с рецидивирующими тромбозами разной локализации следует отнести в группу высокого риска неблагоприятного прогноза вплоть до летального исхода. Эта категория больных ББ нуждается в адекватной иммуносу-прессивной терапии.

Всем больным ББ необходимы исследование антигена НЬА-В5 и офтальмологический контроль для ранней диагностики одного из серьезных проявлений болезни — ангиита сетчатки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Голоева, Регина Георгиевна

1. Seyahi Е., Melikoglu М., Yazici Н. Clinical features and diagnosis of Behcet's syndrome // Intern. J. of Advances in Rheumatology. — 2007. — V. 5. — № 1. — P.8-13.

2. Adams F. The genuine works of Hippokrates. Translated from Greek. A preliminary discourse and annotations // Epidemics. 1849. - V. Ill. - P. 403.

3. Feigenbaum A. Description of Behcet's syndrome in the Hippocratic third book of endemic diseases // Br. J. Ophthalmol. 1956. -V. 40. - P. 355-357.

4. Kone-Paut I., Yurdakul S., Bahabri S.A., et al. Clinical features of Behcet's disease in children: an international collaborative study of 86 cases //J. Pediatr. — 1998.-V. 132.-P. 721-725.

5. Zouboulis C., Vaiopoulos G., Macromichelakis N. et al. Onset signs, clinical course, prognosis, treatment and outcome of adult patients with Adamantiades — Behcet's disease in Greece // Clin. Exp. Rheum. 2003. - V. 21. - P. 19-26.

6. Yazici H., Esen F. Mortality in Behcet's syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008.-V. 26.-P. 138-140.

7. Yazici H., Yurdakul S., Hamuryudan V. Behcet's syndrome // Curr. Opin. Rheumat. 1999. -V. II. -P. 53-57.

8. Кос Y., Gullu I., Akpek G. et al. Vascular involvement in Behcet's disease // J. Rheumatol. 1992. -V. 19. -P. 402-410.

9. Gurler A., Boyvat A., Tursen U. Clinical manifestations of Behcet's disease: an analysis of 2147 patients // Yonsei Med. J. 1997. -V. 38. -P. 423-427.

10. Jesus H. de, RosaM, QueirozM.V. Vascular involvement in Behcet's disease. An analysis of twelve cases // Clin. Rheumatol. 1997. -V. 16. -P. 220-221.

11. Zouboulis Ch., Kôtter I. Djawari D. et al.: Epidemiological features of Adaman-tiades-Behcet's disease in Germany and in Europe // YonseiMed. J. 1997. — V. 38.-P. 411-422.

12. В enamour S., ZeroualB., Bennis R. et al. Mala-die de Behcet-316 cases // La Presse Mddicale. 1990. -V. 19. -P. 1485-1489.

13. Ames P., Steuer A., Pap A. et al. Thrombosis in Behcet's disease: a retrospective survey from a single UK centre // Rheumatology. 2001. -V. 40. — P. 652655.

14. Shimizu T., Ehrlich G., Inaba G. et al. Behcet's disease (Behcet's syndrome) // Seminars in arthritis and Rheumatism. 1979. -V. 8. - №4. -P. 223-260.

15. O'Duffy J.D. Vasculitis in Behcet's disease // Rheumatol. Dis. Clin. North. Am. 1990.-V. 16.-P. 423-431.

16. Adamantiades B. La thrombophlébite comme quatrième symptôme de l'iritis récidivante à hypopyon // Ann. Ocul. (Paris).-1946. -V. 179. -P. 143-148.

17. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. - 1999. -V. 340.-P. 115-126.

18. Насонов E.JI. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. — 1999. № 2. - С. 81-85.

19. Алекберова З.С., Мач Э.С., Герасимова Е.В. Состояние периферических артерий у больных системной красной волчанкой // Клин. Мед. — 2004. №4. с. 46-49.

20. Алекберова З.С., Насонова В.А. Липидный обмен при длительном лечении кортикостероидами больных коллагенозами. // Сов. медицина. — 1967. — Т. 10.-С. 32-36.

21. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит модель атеротромбоза// РМЖ. -2005. — Т.13. -№8. - С. 509-512.

22. Ильина А.Е. Кардиоваскулярная патология при системной красной волчанке у мужчин: Дисс. . канд. мед. наук — Москва 2006.

23. Панафидина Т.А. Клиническое значение традиционных факторов риска и маркеров воспаления в развитии атеросклероза у женщин с системной красной волчанкой: Дисс. . канд. мед. наук — Москва 2007.

24. Попкова Т.В. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. // Дисс. . докт. мед. наук — Москва-2009.

25. Насонов E.JL, Алекберова З.С., Карпов Ю.А. и соавт. Поражение сосудов при ревматических заболеваниях: связь с атеросклерозом // Васкулиты и васкулопатии под ред. Насонова E.JI. и соавт. - Ярославль: «Верхняя Волга» - 1999. - 592с.

26. Protogerou A., Lekakis J., Stamatelopoulos К. et al. Arterial wall characteristics in patients with Adamantiades-Beh3ets disease // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. -V. 528. - P.399-404.

27. Seyahi E., Memisoglu E., Hamuryudan V, et al. Coronary atherosclerosis in Behcet's syndrome: a pilot study using electron-beam computed tomography // Rheumatology. 2004. -V. 43. -P. 1448-1450.

28. Alan S., Ulgen M., Akdeniz S. et al. Intima-media thickness and arterial dispensability in Behcet's disease // Angiology. 2004. - V. 55. - P. 413-419.

29. Keser G., Aksu K., Tamsel S. et al. Increased thickness of the carotid artery intima-media assessed by ultrasonography in Behcet's disease // Clin. Exp. Rheumatol. 2005. - V. 23. - №4. - P. 71-76.

30. OflazH., Mercanoglu F., Karaman O. et al. Impaired endothelium-dependent flow-mediated dilation in Behcet's disease: more prominent endothelial dysfunction in patients with vascular involvement // Int. J. Clin. Pract. — 2005. — V. 59.-№7.-P. 777-781.

31. Ozturk M., Oktar S., Unverdi S. et al. Morphologic evidence of subclinical atherosclerosis obtained by carotid ultrasonography in patients with Behcet's disease // Rheumatol. Int. 2006. - V. 26. - P. 867-872.

32. Caliskan M., Yilmaz S., Yildirim E. et al. Endothelial functions are more severely impaired during active disease period in patients with Behcet's disease // Clin. Rheumatol. 2007. - V. 26. - №7. - P. 1074-1078.

33. Hong S., Park J., YoonN. et al. Carotid artery intima-media thickness in Behcet's disease patients without significant cardiovascular involvement // Korean. J. Intern. Med. 2008. - V. 23. - №.2. - P. 87-93.

34. Seyahi E, Ozdogan H, Yurdakul S. et al. The disease presentation and outcome in children with Behcet's disease // Ann. Rheum. Dis. 2005. - V. 64. - P. 879.

35. Atzeni F., Sarzi-Puttini P., DoriaA. et al. Behcet's disease and cardiovascular involvement // Lupus. 2005. - V. 14. - №9. - p. 723-736.

36. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета. Москва. - 2007. - 90 с.

37. Behcet Н. Uber rezidivierende aphthöse, durch ein virus verursachte Geschwüre am Mund, am Auge und an den Genitalien // Dermatol. Woschenschr. 1937. — V. 105.-P. 1152-1157.

38. Blüthe L. Zur Kenntnis des recidivereden Hypopyons // Inaugural. Thesis. — 1908.-Heidelberg.

39. Planner H., Romenowsky F. Beiträge zur Kenntnis der ulceration am äusseren wei blichen genital // Trch. Dermat. Syphil. 1940. - V. 140. - P. 162-188.

40. Neuman I. Die Aphten am weiblichen genital // Wien. Klin. Rundsch. 1895. -V. 9.-P. 289-290.

41. Reis W. Augenerkrankung und Erythema nodosum // Klin. МЫ. Augenheilkd. -1906.-V. 44.-P. 203-206.

42. Gilbert W: Ueber die rezidivierende eitrige Iridozyklitis (I. septica) und ihre Beziehungen zur septischen Allgemeinerkrankung // Arch. Augenheilkd. 1920. -V. 86.-P. 29-49.

43. Zouboulis Ch., Keitel W. A Historical Review of Early Descriptions of Ada-mantiades-Beh?et's Disease // Journal of Investigative Dermatology. 2002. -V. 119.-P. 201-205.

44. Behcet H. Some observations on the clinical picture of the so-called triple symptom complex // Dermatologica. -1940. -V. 81. P.73-83.

45. WeekersL., ReginsterH. Un nouveau syndrome: iritis, ulcères aigus de la bouche et de la vulve. Sa parenté avec l'iritis récidivante à hypopion // Arch. Ophtalmol (Paris). 1938b. - V. 2. - P. 697-705.

46. Franceschetti A, Valerio M: Deila associacioni di manifestazioni oculari ed in special modo délia irite ad ipopion recidivante con affezioni délia cute e delle mucose délia bocca e degli organi genital // Atti. Congr. di Ophtalmol. 1939. — 291p.

47. Adamantiades B. Severe complications of the central nervous system in the syndrome of relapsing iritis with hypopyon (in Greek) // Deltion Ellikini Ophthalmologics Etairias. 1958. -V. 26. -P. 199-202.

48. Cavara V. Uber ein besonderes Syndrom, gekennzeichnet durch rezidivierende Hypopyoniritis, verbunden mit Geschwüren des Mundes und der Geschlechtsteile und mit Hautausschlägen // Klin. Mbl. Augenheilkd. 1940. - Y. 104. -P. 629-644.

49. Jensen T. Ulcerous haemorragic colitis associated with Behçet's syndrome// Ugeskrift För Laeger // 1941. -V. 106. P. 176-180.

50. Berlin C. Behcet's syndrome with involvement of central nervous system. Report of a case, with necropsy, of lesions of the mouth, genitalia and eyes; review of the literature // Arch. Dermatol. Syph. (Chicago). 1944. - V. 49. - P. 227233.

51. Ephraim H. Triple symptom complex of Behcet's // Arch. Dermatol. Syph (Chicago). 1944. -V. 50. - P. 37-38.

52. CurthH. Recurrent genito-oral aphthosis and uveitis with hypopyon (Behçet's syndrome) // Arch. Dermatol. Syph. (Chicago). 1946. - V. 54. - P. 179-196.

53. Touraine A. L'aphtose // Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syph. 1941. - V. 48. - P. 61 -104.

54. Feigenbaum A & Kornblueth W. Behcet's disease as manifestation of a chronic septic condition connected with a constitutional disorder. With a report of 4 cases//Acta. Med. Orient. 1946.-V. 5.-P. 139-151.

55. Curth H. Behcet's syndrome, abortive form (?) (recurrent genital ulcerations) // Arch. Dermatol. Syph. (Chicago). 1946. - V. 54. - P. 481-483.

56. Monacelli M & Nazarro P. Behcet's Disease // Symposium (Rome). — 1964. — 107p.

57. Rossochowitz W & Metze G. Beitrag zum Adamantiades-Behcet-Syndrom // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1970. -V. 157. -P. 414-419.

58. Jebejian R. La maladie d'Adamantiadès-Behçet est-elle contagieuse? Enquête sur 21 observations cliniques avec grand recul // J. Fr. Ophthalmol. — 1979. — V. 2. P. 267-270.

59. Бунчук H.B. Синдром Бехчета, клинические и иммунологические признаки // Тер. архив. 1981. - №7. - С. 151-152.

60. Шамов И.А. Болезнь Бехчета // Ревматология. 1985. - №4. - С.57-60.

61. Мазнева JI.M., Борисовская Л.И., Васильева Е.В. Болезнь Бехчета в клинической практике // Тер. Архив. — 1989. № 6. - С. 150-154.

62. Балабан С .Я. Случай болезни Бехчета // Ревматология. — 1990. №1. -С. 67-69.

63. Голоусенко И.Ю. Связь антигенов системы HLA с болезню Бехчета // Вестник дерматологии и венералогии. 1990. -№5. - С.55-57.

64. Маданат В .Я. Болезнь Бехчета клинико-иммунологическое исследование: Дисс. . канд. мед. наук — Москва. — 1992.

65. Алекберова З.С. Маданат В.Я. HLA при болезни Бехчета // Тер. Архив. — 1993.-№5.-С. 12-14.

66. Маданат В.Я., Прокаева Т.Б., Алекберова З.С. Поражение желудочно-кишечного тракта: описания случая и обзор литературы // Клиническая ревматология. 1994. - №1. - С. 36-43.

67. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С., Мач Э.С. Особенности ББ в России // Российская ревматология. — 1998, 16. - С. 46-59.

68. Алекберова З.С., Елонаков A.B., Мач Э.С. Сосудистые проявления болезни Бехчета // Тер. архив. 2005. - №5. - С. 39-41.

69. International Study Group for Behcet's Disease. Criteria for diagnosis of Behcet's disease // Lancet. 1990. -V. 335. - P. 1078-1080.

70. HamzaM. Angio Behcet. Paris // Elsevier Science Publishers. B. V. 1993. -P. 7.

71. Kaklamani V.G., Kaklamanis P.G. Treatment of Behcet's disease: an update // Semin. Arthr. Rheum. 2001. - V. 30. - P. 299-312.

72. Tugal-Tutkun I., Ónal S., Altan YayciolgluR. Uveitis in Behcet's disease: an analysis of 880 patients // Am. J. Ophthalmol. 2004. - V. 138. - P. 373-380.

73. Zouboulis Ch. Epidemiology of Adamantiades-Behcet's disease // BD News. -2001.-V. 2.-№2.-P. 3-4.

74. Kuzu M., Ozaslan C., Koksoy C. et al. Vascular involvement in Behcet's disease: 8-year audit // World J. Surg. 1994. - V. 18. - №6. - P. 948-954.

75. Behcet's disease Research Committee of Japan. Behcet's disease: guide to diagnosis of Behcet's disease // Jpn. J. Opht. 1974. - V. 18. - P. 291-294.

76. Houman H., Lamloum M., Ben Ghorbel I. et al. Vena cava thrombosis in Behcet's disease. Analysis of a series of 10 cases // Ann. Med. Interne. 1999. -V. 150.-P. 587-590.

77. Wang Z., Zhu Y., Wang S. et al. Recognition and management of Budd-Chiari syndrome: report of one hundred cases // J. Vase. Surg. 1989. - V. 10. -P. 149-156.

78. OrloffM., OrloffM., Daily P. Long-term results of treatment of Budd-Chiari syndrome with portal decompression // Arch. Surg. — 1992. — V. 127. P. 11821188.

79. Pasic M., Senning A., von Segesser L. et al. Transcaval liver resection with he-patoatrial anastomosis for treatment of patients with Budd-Chiari syndrome // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993. - V. 106. - P. 275-282.

80. Uskudar O., Akdogan M., SasmazN. et al. Etiology and portal vein thrombosis in Budd-Chiari syndrome // World J. Gastroenterol. 2008. -V. 14. - №18. -P. 2858-2862.

81. Maruyama R., Kumaki T., Miyashita M. et al. Case of Behcet's syndrome accompanied by Budd-Chiari syndrome // Naika. 1967. -V. 19. - №5. - P. 959964

82. Temizoz O., Genchellac H., YekelerE. CT-angiographic demonstration of hepatic collateral pathways due to superior vena cava obstruction in Behcet's disease // Diagn. Interv. Radiol. 2009. - doi: 10.4261/1305-3825.DIR.2174-08.2

83. Siva A., Saip S. The spectrum of nervous system involvement in Behcet's syndrome and its differential diagnosis // J. Neurol. 2009. - V. 256. - P. 513-529.

84. Wechsler B., VidailhetM., Piette J. et al. Cerebral venous thrombosis in Behcet's disease: clinical study and long-term follow-up of 25 cases // Neurology. -1992.-V. 42.-P. 614-618.

85. Mishima Y., IshikawaK., Kawase S. Behcet's syndrome with aneurysm (abstr) // In: Proceedings of the Japanese Circulation Society, Tokyo. 1960. -Jpn. Cir. J.-1961.-V. 25.-P. 1211.

86. Erkan F., CavdarT. Pulmonary vasculitis in Behcet's disease // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - V. 146. - P. 232-239.

87. Erkan F., Gul A., Tasali E. Pulmonary manifestations of Behcet's disease // Thorax. 2001. - V. 56. - P. 572-578.

88. HillerN., Lieberman S., Chajek-Shaul T. et al Thoracic Manifestations of Behcet Disease at CT // Radiographics. 2004. -V. 24. - P. 801-808.

89. Park J., HanM., BettmannM. Arterial manifestations of Behcet's disease // AJR. 1984. - V. 143. - P. 821-825.

90. Santana A., Antunes T., Barros J. et al. Pulmonary involvement in Behcet's disease: a positive single-center experience with the use of immunosuppressive therapy // J. Bras. Pneumol. 2008. - V. 34. - №6. - P. 362-366.

91. Hamuryudan V., Yurdakul S., Moral F. et al Pulmonary arterial aneurysms in Behcet's syndrome: a report of 24 cases // Br. J. Rheumatol. 1994. -V. 33. -P. 48-51.

92. Chalazonitis A., Lachanis S., Mitseas P. et al. Hughes-Stovin syndrome: a case report and review of the literature // Cases. J. 2009. — V. 2. - P. 98.

93. Uzun O., Akpolat T., Erkan L. Pulmonary vasculitis in Behcet disease: a cumulative analysis // Chest. 2005. - V. 127. - №6. - P. 2243-2253.

94. Espinosa G., Cervera R., Reverter J. et al. Vascular involvement in Behcet's disease // Isr. Med. Assoc. J. 2002. -V. 4. - №8. - P. 614-616.

95. Leiba M., Seligsohn U., Sidi Y. et al. Thrombophilic factors are not leading cause of thrombosis in Behcet's disease // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — V. 63. -P. 1445-1449.

96. Schmitz-Huebner U., Knop J. Evidence for an endothelial cell dysfunction in association with Behcet's Disease // Thromb. Res. 1984. - V. 34. - P. 277-285.

97. Adams M., Robinson J., Credie R. et al. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - V. 32. - P. 123-127.

98. Calkoglu E., Oztas M., Sengul N. et al. Serum homocysteine level in Behcet's disease // Haematologia. 2002. - V. 32. - P. 219-224.

99. CaliskanM., GulluH., Yilmaz S. et al. Cardiovascular prognostic value of vascular involvement in Behcet's disease // Int. J. Cardiol. 2008. - V. 25. - №3. -P. 428-430.

100. Kayikcioglu M., AksuK., Hasdemir C. et al. Endothelial functions in Behcet's disease // Rheumatol. Int. 2006. - V. 26. - №4. - P. 304-308.

101. Chambers J., Haskard D., Kooner J. Vascular endothelial function and oxidative stress mechanisms in patients with Behcet's syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. -2001.-V. 37.-P. 517-520.

102. Suwaidi J., Hamasaki S., Higano S. et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction // Circulation. 2000. -V. 101.-P. 948-954.

103. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. - V. 101. - P. 1899-1906.

104. Heitzer Т., SchlinzigT., Krohn K. et al.Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. 2001. - V. 104. - P. 2673-2678.

105. Затейщикова A.A., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса, методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. -Т. 9. - С. 68-80.

106. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. - М.: Реафарм, 2003. - 112 с.

107. Malik А.В., Lo S.K. Vascular endothelial adhesion molecules and tissue inflammation // Pharmacol. Rev. 1996. - V. 48. - №2. - P. 213-229.

108. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. 1998. -V. 91. - №10. -P. 3527-3561.

109. Muller W.A. Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response // Lab. Invest. 2002. -V. 82. - №5. - P. 521-533.

110. Orem A., Deger O., Memis O. High lipoprotein (a) levels as a thrombogenic risk factor in Behcet's disease // Ann. Rheum. Dis. 1994. - V. 53. - №5. - P. 351352.

111. ПЗ.ЕгетС., UsluT., Deger O. Increased plasma lipoprotein (a) concentrations in Behcet's disease and its relation to vascular events // Heart. 2000. — V. 84. - № 2.-P. 208-209.

112. Ray J., Mamdani M., Tsuyuki R. et al. Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis // Arch. Intern. Med. — 2001. — V. 161. -P. 1405-1410.

113. Ricart J., Vaya A., Santaolaria M. et al Dyslipidaemia in Behcet's disease as a thrombotic risk factor // Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. - P. 1248-1249.

114. Musabak U., Baylan O., Cetin T. et al. Lipid profile and anticardiolipin antibodies in Behcet's disease // Arch. Med. Res. 2005. - V.36. - №4. - P. 387-392.

115. LeibaM., Seligsohn U., Sidi Y. et al. Thrombophilic factors are not leading cause of thrombosis in Behcet's disease // Ann. Rheum. Dis. 2004. — V. 63. — P. 1445-1449.

116. Ozatli D., Sayinalp N., Buyukasik Y. et al. Unchanged global fibrinolytic capacity despite increased factor Vila activity in Behcet's disease: evidence of a pre-thrombotic state // Rheumatol. Int. 2002. - V. 21. - P. 137-140.

117. KirazS., Ertenli I., Ozturk M. et al. Pathological haemostasis and "prothrom-botic state" in Behcet's disease // Thromb. Res. 2002. - V. 105. - P. 125-133.

118. Gul A., Ozbek U., Ozturk C. et al. Coagulation factor V gene mutation increases the risk of venous thrombosis in Behcet's disease // Br. J. Rheumatol. 1996. — V. 35.-P. 1178-1180.

119. Yazici H., HekimN., OzbakirF. et al. Von Willebrand factor in Behcet's disease // J. Rheumatol. 1987. -V. 14. - P. 305-306.

120. Алекберова 3.C., Прокаева Т.А., Решетняк T.M. и др. Антифосфолипидные антитела при болезни Бехчета. // Клин. мед. 2000. - №5. - С. 37-38.

121. Akasu К., Turgan N., Oksel F. et al. Hyperhomocysteinemia in Behcet's disease // Rheumatologia. 2001. - V. 40. - P. 645-690.

122. Korkmaz С., Bozan В., Kosar М. et al. Is there an association of plasma homocysteine levels with vascular involvement in patients with Behcet's syndrome? // Clin. Exp. Rheumatol. 2002. - V. 20. - P. 30-34.

123. Lee K., Chung H., KimH. et al. Human a-enolase from endothelial cells as a target antigen of anti-endothelial cell antibody in Behcet's disease // Arthritis. Rheum. 2003. - V. 48. - P. 2025-2035.

124. Kiraz S., Ertenli I., Ozturc M. A. ct al. Pathological haemostasis and "prothrom-botic state" in Behcet's disease // Thromb. Res. 2002. - V. 105. - P. 125-133.

125. Siliagardi M., Ghirarditzzi A., Ttori I. et al. Factor V Leiden and G2021 A prothrombin alleles are not associated with thrombosis in Behcet's disease (abstract) // Thrombos. Haemostas. 200. - V. 85. - P. 2519.

126. Espinosa G, Font J., Tassies D. et al. Vascular involvement in Behcet's disease: relation with thrombophilic factor», coagulation activation, and thrombomodulin.//Am. J. Med. 2002. - V. l.-P. 1237-1243.

127. PolatG, Eskandari G, KayaT.I., Association of the platelet glycoprotein la C807T/G873A gene polymorphism and thrombosis in Behçet patients // Haema-tologia (Budap). 2002. - V. 32.-№2.-P. 121-128.

128. Koster T., Blann A.D., Briet E. et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep vein thrombosis // Lancet. — 1995. — V. 345.-P. 152-155.

129. BangD., Choi J., Lee S. Absence of lupus anticoagulants in Behcet's disease // Jonsei. Med. 1991.-V. 32.-№4.-P. 326-329.

130. Zitoune M., HoumarM., Ghorbel B. et al. Anticardiolipin and beta2-glycoprotein I auto-antibodies in Behcet's Disease // 8th International Congress on Behcet's Disease. Reggio Emilia. 1998. - 756 p.

131. Ohno S., AokiK., Sugiura S. et al. Immunohematological studies an Behcet's disease // Acta. Soc. Ophthalmol. Iph. 1973. - V. 77. - P. 1452-1458.

132. Verity D.H., Marr J., Ohno S. et al. Behcet's disease, the Silk Road and HLA-B51: historical and geographical perspectives // Tissue Antigens. — 1999. — V. 54.-P. 213-220.

133. OnderM., GurerM. The multiple faces of Behcet's disease and its aetiological factors // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2000. - V. 15. - P. 126-136.

134. Piriml., Atasoy M., Ikbal M. et al. HLA class I and class II genotyping in patients with Behcet's disease: a regional study of eastern part of Turkey // Tissue Antigens. 2004. - V. 64. - №.3. - P. 293-297.

135. KeraJ., MizukiN., OtaM. et al. Significant associations of HLA-B*5101 and B*5108, and lack of association of class II alleles with Behçet's disease in Italian patients // Tissue Antigens. 1999. - V. 54. - №6. - P. 565-571.

136. MizukiN., OtaM., KimuraM. et al. Triplet repeat polymorphism in the transmembrane region of the MICA gene: a strong association of six GCT repetitionswith Behcet's disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 12981303.

137. Demiroglu H, Dundar S. Effects of age, sex, and initial presentation on the clinical course of Behcet's syndrome (letter) // South. Med. J. 1997. -V. 90. -P. 567.

138. B'chir Hamzaoui S., Harmel A., BouslamaK. et al. Behcet's disease in Tunisia. Clinical study of 519 cases // Rev. Med. Interne. 2006. - V. 27. - №10. - P. 742-750.

139. Stucchi C., Vollenweider A. Maladie de Behcet et manifestations atypiques // Ophthalmologics 1958. -V. 135. -№5-6. - P. 573-578.

140. Oshima Y., Shimizu T., Yokohari R. Clinical Studies on Behcet's Syndrome // Ann. Rheum. Dis. 1963. - V. 22.-№1.- P. 36-45.

141. Gurgun C., Ercan E., Ceyhan C, et al. Cardiovascular involvement in Behcet's disease // Jpn. Heart. J. 2002. -V. 43. - №4. - P. 389-398.

142. Beyranvand M.R., NamaziM.H., Mohsenzadeh Y. et al. Acute myocardial infarction in a patient with Behcet's disease // Arch. Iran. Med. 2009. - V. 12. -№3. - P. 313-316.

143. Sezen Y., Buyukhatipoglu H., Kucukdurmaz Z. et al. Cardiovascular involvement in Behcet's disease // Clin. Rheumatol. 2010. - V. 29. - №1. - P. 7-12.

144. Chang J.E., Lee Y.H., Lee J. Multiple cardiovascular complications in a patient with Behcet's disease // Korean J. Intern. Med. 2008. - V. 23. - №2. - P. 100102.

145. Mogulkoc N., Burgess M.I., Bishop P.W. Intracardiac thrombus in Behcet's disease: a systematic review // Chest. 2000. - V. 118. - №2. - P. 479-487.

146. Ozkan M., Emel О., Ozdemir M. et al. M-mode, 2-D and Doppler echocardio-graphic study in 65 patients with Behcet's syndrome // Eur. Heart J. — 1992. — V. 13.-№5.-P. 638-634.

147. Leibowitz D., Planer D., Chajek-Shaul T. Echocardiographic manifestations of Adamantiades-Behcet's disease // European Journal of Echocardiography. -2007. V. 8. - №6. - P. 457-462.

148. Poppas A., Coady M. Echocardiographic findings and cardiac surgical implications of aortitis and valvulitis in Behcet's disease // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2009.-V. 22.-№11.-P. 1275-1278.

149. Akpolat Т., Danaci M., Belet U. et al. MR imaging and MR angiography in vascular Behcet's disease // Magn. Reson. Imaging. 2000. - V. 18. - №9. -P. 1089-1096.

150. Ко S., Kang S., Lee S. et al. Massive Thrombosis after Central Venous Catheterization in a Patient with Previously Undiagnosed Behcet's Disease // J. Korean Med. Sci. 2001. - V. 16. - P. 814-816.

151. Kingston M., Ratcliffe J., Alltree M. et all. Aneurysm after arterial puncture in Behcet's disease // Br. Med. J. 1979. - V.30. - №6180. - P. 1766-1767.

152. Tunaci M., Ozkorkmaz В., Tunaci A. et al. CT findings of pulmonary artery aneurysms during treatment for Behcet's disease // Am. J. Roentgenol. 1999. — V. 172.-P. 729-733.

153. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. — 2003.-№7.-С. 6-10.

154. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Тер. архив. -2002.-№5.-С. 80-85.

155. Перова Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение Европейских рекомендаций 1994 г. к Российским условиям) // Кардиология. 1996. — №3. — С. 49-53.

156. Перова Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом // Кардиология. 2004. - № 1. - С. 76-82

157. Coronary heart disease: reducind the risk. The scientific background for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view // Intern. Atherosclerosis Society. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1998. - V. 8. - P. 205271.

158. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second Joint Task Force of European and other Societis on Coronary Prevention//Eur. Heart J. 1998. - V. 19.-P. 1434-1503.

159. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С. 5-9.

160. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз. Томск.: Издательство STT — 1998. — 665 с.

161. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Высокочувствительный метод определения С-реактивного белка. (Обзор литературы) // Клин, и лаб. диагностика. 2004. -№11. - С. 16-18.

162. Клюквина Н.Г., Баранов А.А., Александрова Е.Н., и соавт. С-реактивный белок при системной красной волчанке у мужчин: связь с тромботически-ми осложнениями // Клин, медицина. 1997. - №8. - С. 24-27.

163. Насонов E.JL, Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. -2002.-№7.-С. 53-60.

164. Fadini G.P., Tognon S., Rodriguez L. et al. Low levels of endothelial progenitor cells correlate with disease duration and activity in patients with Behcet's disease// Clin. Exp. Rheumatol. 2009. - V. 27. - №5. - P. 814-821.

165. Alii N., Gur G., Yalcin B. et al. Patient characteristics in Behcet disease: a retrospective analysis of 213 Turkish patients during 2001-4 // Am. J. Clin. Dermatol. 2009. - V. 10. - №6. - P. 411-418.

166. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. Тверь: Триада, 2006. - 180с.

167. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 23. - №342(12). - P. 836-843.

168. Pfeffer M.A., Sacks F.M., Moye L.A. et al. Cholesterol and Recurrent Events: a secondary prevention trial for normolipidemic patients. CARE Investigators // Am. J. Cardiol. 1995. - V. 28. - №76(9). - P. 98C-106C.

169. Albert M.A., Glynn R.J., Ridker P.M. Plasma concentration of C- reactive protein and the calculated Framingham coronary heart disease risk score // Circulation. 2003.-V. 108.-P. 161-165.

170. Barinas-Mitchell E., Cushman M., Meilahn E.N. et al. Serum levels of C-reactive protein are associated with obesity, weight gain, and hormone replacement therapy in healthy postmenopausal women // Am. J. Epidemiol. — 2001. — V. 153.-P. 1094-1101.

171. Blake G.J., RifaiN., Buring J.E., Ridker P.M. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events // Circulation. 2003. - V. 108. — P. 2993-2999.

172. Gabriel S.E., Crowson C.S., O'Fallon W.M. Mortality in rheumatoid arthritis: have we made an impact in 4 decades? // J. Rheumatol. 1999. — V. 26. — P. 2529-2533.

173. Urowitz M.B., Bookman A.A., Koehler B.E. et al. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus// Am. J. Med. 1976. -V. 60. - P. 221-225.

174. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis? // Rheumatology. 2000. - V. 39. - P. 353-359.

175. LeeuwK., Kallenberg C., Bijl M. Accelerated atherosclerosis in patients with systemic autoimmune diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. — V. 1051. -P. 362-371.

176. ParkK.C., Kim J.H., Yoon S.S. et al. Takayasu's disease presenting with athe-rothrombotic ischaemic stroke // Neurol. Sci. 2008. - V. 29. - №5. - P. 363366.

177. Lakhanpal S., Tani K., Lie J.T. et. al. Pathologic features of Behcet's syndrome: a review of Japanese autopsy registry data // Hum. Pathol. 1985. — V. 16. -№8.-P. 790-795.

178. Huong D., Wechsler В., Papoa T. Endomyocardial fibrosis in Behcet's disease // Ann. Rheum. Dis. 1997. - 56. - P. 205-208.

179. Kaklamani V., Vaiopoulos G., Kaklamanis P. Behcet's Disease // Semin. Arthritis. Rheum. 1998. -V. 27. -№4. - P. 197-217.

180. Seyahi E., Yazici H. Atherosclerosis in Behcet's syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - V. 25. - №4. - P. 1-5.

181. Mennecier D., Carpentier P., Sarrot-Reynault F. et al. Appendiceal syndrome disclosing Behcet's disease // Pres. Med. 1998. -V. 21. - №27. - P. 521-522.

182. Kim J., Choi В., Han J. et al. Colitis in Behcet's disease: characteristics on double-contrast barium enema examination in 20 patients // Abdom. Imaging. -1994.-V. 19.-№2.-P. 132-136.

183. Krause I., Uziel Y., Guedj D. et al. Childhood Behcet's disease: clinical features and comparison with adult-onset disease // Rheumatology (Oxford). 1999. — V. 38-№5.-P. 457-462.

184. Wilson P., D,Agostino R., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 1837-1847.

185. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // Circulation. 2002. - V. 106. - P. 3143.

186. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии // Всероссийское научное общество кардиологов. 2002. — 41 с.

187. Anderson К., Wilson P., Odell P. et al. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals // Circulation. — 1991. — V. 83. — P. 356-362.

188. Friedewald W., Levy R., Fredrickson D. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. 1972. - V. 18. - №6. - P. 499-502.

189. Hulley S., Grady D., Bush T. Randomized trial of Estrogen Plus World Health Organization: Report of WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complication // Geneva, 1999.

190. Haward G., Sharrett A.R., Heiss G. et al. Carotid artery intima-media thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. ARIC Investigators// Stroke. 1993. -V. 24. - P. 1297-1304.

191. Iannuzzi A., MicheleM.D., Panico S. et al. Radical-Trapping Activity, Blood Pressure, and Carotid Enlargement in women // Hypertension. 2003. - V. 41. -P. 289-296.

192. Celermajer D., Sorensen K., Gooch V. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. — 1992.-V. 340.-P. 1111-1115.

193. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. -312с.

194. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. Учебное пособие. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство». 2007. — 480 с.

195. Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И. Применения метода корреляционной адаптометрии в медико-биологических задачах. Исследование операций, ВЦ РАН им. А.А. Дородницына. М.: Издательство ВЦ РАН. - 2003. - С. 51-55.

196. MahrA., Belarbi L., WechslerB. Population-based prevalence study of Behcet's disease: differences by ethnic origin and low variation by age at immigration // Arthritis. Rheum. 2008. - V. 58. - №12. - P. 3951-3859.

197. Barnes C. Behcet's syndrome. Topical Review // Reports on Rheumatic Disease (Series 2). Editor: Rachel J.Ingles (ACR). London. 1991. - P. 6.

198. Lewis K., Graham E., Stanford M. Systematic review of ethnic variation in the phenotype of Behcet's disease // Scand. J. Rheumatol. 2007. - V. 36. - №1. — P. 1-6.

199. Arida A., Vaiopoulos G., Markomichelakis N. et al. Are clusters of patients with distinct clinical expression present in Behcet's disease? // Clin. Exp. Rheumatol.- 2009. — V. 27.-P. 48-51.

200. Брук С.И. Население мира (этнодемографический справочник). М.: Наука.- 1986.-С. 829.

201. Яздовский В.В., Воронин А.В., Алексеев Л,П. HLA генетический профиль русской популяции // Иммунология. - 1992. -№2. - С. 30-32 .

202. Хаитов P.M., Акопян А.В., Полянская И.С. и др. HLA генетический профиль армянской популяции // Иммунология. - 1993. - №5. - С. 18-21.

203. Рагимов А.А. Частота встречаемости антигенов, генов и гаполотипов локу-сов А и В системы HLA у азербайджанцев // Гематология и транфузиоло-гия.- 1985.-Т.30.-№310.-С. 19-22.

204. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. — Пособие для практикующих врачей. М.: Издательский дом «Атмосфера». -2008. - 71 с.

205. Prandoni P., BiloraF., Marchiori A. et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis // N. Engl. J. Med. 2003. - V. 348. - P. 1435-1441.

206. Demiroglu H., Dundar S. Effects of age, sex, and initial presentation on the clinical course of Behcet's syndrome // South. Med. J. 1997. - V. 90. - №5. -P. 567.

207. Meguro A., Inoko H., Ota M. et al. Genetics of Behcet" s disease inside and outside the MHC // Ann. Rheum. Dis. 2010. - V. 69. - №4. - P. 747-754.

208. Chamberlain N. Behcets syndrome in 32 patients in Yorkshire. // Ann. Rheum. Dis. 1977. -V. 36. -P.491-499.

209. ChoukriF., Chakib A., HimmichH. et al. HLA-B*51 and B*15 alleles confer predisposition to Behcet's disease in Moroccan patients // Hum. Immunol. — 2001. -V. 62.-№2.-P. 180-185.

210. Hamza M., Ben AyedH., SohierR. et al. Frequence de l'antigene HLA-B5 au cours de la maladie de Behcet // Nouv. Presse. Med. 1978. - V. 7. - P. 3263.

211. Ugurlu S., Seyahi E., Yazici H. Prevalence of angina, myocardial infarction and intermittent claudication assessed by Rose Questionnaire among patients with Behcet's syndrome // Rheumatology (Oxford). 2008. - V. 47. - №4. - P. 472475.

212. Rozenbaum M., BoulmanN., SlobodinG. Behcet disease in adult Druzes in north Israel: the influence of ethnic origin on disease expression and severity // J. Clin. Rheumatol. 2007. -V. 1. - №3. - P. 124-127.

213. Houman M., Neffati H., Braham A. et al. Behcet's disease in Tunisia. Demographic, clinical and genetic aspects in 260 patients // Clin. Exp. Rheumatol. — 2007. V. 25. - №4. - P. 58-64.

214. Kitaichi N., Miyazaki A., Stanford M. et al. Low prevalence of juvenile-onset Behcet's disease with uveitis in East/South Asian people // Br. J. Ophthalmol. -2009.-V. 93.-№11.-P. 1428-430.

215. Gullu I., Benekli M., Muderrisoglu H. et al. Silent myocardial ischemia in Behcet's disease // J. Rheumatol. 1996. - V. 23. - №2. - P. 323-7.

216. O'Duffy J., Hammill S. Silent myocardial ischemia in Behçet's disease // J. Rheumatol. 1996. - V. 23. - №2. - P. 211.

217. Kirimli O., Asian O., Goldeli O. et al. Heart rate variability, late, potentials and QT dispersion as markers of myocardial involvement in patients with Behçet's Disease // Can. J. Cardiol. 2000. -V. 16. -№3. - P. 345-351 .

218. Aytemir K., Ozer N., Aksoyek S. et al. Increased QT dispersion in the absence of QT prolongation in patients with Behcet's disease and ventricular arrhythmias // Int. J. Cardiol. 1998 -V. 67. - №2. - P. 171-175.

219. Filer A., Gardner-Medwin J., Thambyrajah J. et al. Diffuse endothelial dysfunction is common to ANCA associated systemic vasculitis and polyarteritis nodosa // Ann. Rheum. Dis. 2003. -V. 62 - №2. - P. 162-167.

220. Raza K., Thambyrajah J., Townend J. et al. Suppression of inflammation in primary systemic vasculitis restores vascular endothelial function: lessons for atherosclerotic disease? // Circulation. 2000 - V. 26. - №13. - P. 1470-1472.