Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клиника, этиопатогенез и лечение ангиитов сетчатки

На правах рукописи

ЕРМАКОВА НАДЕЖДА АЛЕКСЕЕВНА

КЛИНИКА, ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ АНГИИТОВ СЕТЧАТКИ.

14.00.08-Глазные болезни 14.00.39- Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва-2004 г.

Работа выполнена в ГУ Институте ревматологии РАМН

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Кацнельсои Л. А.]

Алекберова З.С.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Гусева М.Р. Душин Н.В. Мач Э.С.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Государственное учреждение межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. Св. Фёдорова

«^Т С/ЯЛ^^ _2

Защита диссертации состоится « ь-уС-» ьЛУг/ьу^ _ 2004 г. в 10 часов на

заседании диссертационого совеЧ! Д. 208.071.63 в Российской Медицинской Академии последипломного образования (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке (125445, г. Москва, ул. Беломорская д. 19).

Афтореферат разослан

« СЯ^лЗ^ЛЛшГ.

Учёный секретарь диссертационного совета

Мосин И.М.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС Ангиит сетчатки

AF -Amaurosis fugax (временная потеря зрения)

ML -Макулярная зона сетчатки

АД -Артериальное давление

аКЛ -Антикардиолипиновые антитела.

АНФ -Антинуклеарный фактор

аФЛ -Антифосфолипидные антитела.

АФС -Антифосфолипидный синдром.

ББ -Болезнь Бехчета

ВА -Волчаночный антикоагулянт

ВДЗН -Васкулит диска зрительного нерва

ГУ -Генерализованный увеит

ДЗН -Диск зрительного нерва

КС - Кортикостероиды

Ж -Лазер коагуляция

ИАС -Изолированный ангиит сетчатки

ИРИ -Иммунорегуляторный индекс

НВ - Неоваскуляризация

НМК -Нарушение мозгового кровообращения

ОНС -Острый некроз сетчатки

ПНМК -Преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПФ ИАС -Периферическая форма изолированного ангиита сетчатки

ПУ -Периферический увеит

РБТЛ - Реакция бласттрансформации лимфоцитов

РФ -Ревматоидный фактор

СРБ -С-реактивный белок

СКВ -Системная красная волчанка

ХР -Хориоретинит

ФАГД -Флюоресцентная ангиография глазного дна

ЦАС -Центральная артерия сетчатки

ЦВС -Центральная вена сетчатки

ЦИК -Циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС -Центральная нервная система

ЦПФ ИАС -Центро-периферическая форма изолированного ангиита сетчатки

РОС. НЛЦИс, ..

3 библиотека

С Петербург . I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Ангиит сетчатки (АС) представляет собой патологический процесс, главным признаком которого является воспаление и некроз сосудистой стенки, приводящий к ишемическим изменениям сетчатки и как следствие этого снижению зрения или его полной потери у лиц молодого возраста. Ангиит сетчатки может развиваться как сопутствующий признак при заболеваниях глаза или организма, а также как изолированный процесс. Несмотря на то, что известны общие признаки поражения сосудов сетчатки при ангиитах сетчатки, нет четкого описания клинических особенностей поражения ретинальных сосудов при отдельных нозологических формах, а также характерных для. них осложнений. Противоречивы данные о патогенезе различных форм ангиитов сетчатки и их осложнений. Вопросы лечения ангиитов сетчатки остаются нерешенными или спорными до настоящего времени. Всё это дало основание для осуществления настоящего исследования с целью восполнения пробелов в этой сложной проблеме.

Цель работы:

Изучить клинические проявления наиболее часто встречающихся форм ангиитов сетчатки; определить роль иммунологических и гемореологических нарушений в патогенетических механизмах их развития; разработать комплексные методы медикаментозной терапии и профилактики рецидивов, а также определить показания к лазерному и хирургическому лечению.

Задачи исследования:

1. Определение основных клинических характеристик и особенностей течения наиболее часто встречающихся форм ангиитов сетчатки (при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки).

2. Выявление особенностей флюоресцентной ангиографической картины этих форм АС, служащих их дифференциальной диагностике. Определение значения ФАГД на различных этапах наблюдения и лечения больных АС.

3. Изучение роли иммунологических нарушений в развитии АС при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки и их осложнений.

4. Определение гемореологических изменений и изучение их влияния на окклюзивные процессы при названных формах ангиитов сетчатки.

5. Выяснение возможных механизмов - развития АС при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки.

6. Разработка патогенетически обоснованных схем консервативной терапии различных форм ангиитов сетчатки.

7. Определение показаний и условий для проведения хирургических вмешательств больным ангиитами сетчатки.

8. Разработка мер по профилактике рецидивов ангиитов сетчатки и их осложнений.

Научная новизна работы: 1. На большом клиническом материале при длительном динамическом наблюдении установлена роль воспалительного процесса в глазу и системных заболеваний

организма в развитии ангиитов сетчатки.

2. Выявлены клинические разновидности центральных, периферических и центро-периферических ангиитов сетчатки

3. Впервые представлены клинические варианты ангиитов сетчатки при воспалительных заболеваниях глаз, болезни Бехчета, системной красной волчанке, изолированном ангиите сетчатки.

4. Впервые представлены чёткие ангиографические характеристики различных форм ангиитов сетчатки, служащих их дифференциальной диагностике.

5. Впервые определено значение ФАГД на различных этапах наблюдения и лечения больных ангиитами сетчатки.

6. Доказана высокая значимость лабораторных иммунологических и гемореологических тестов в диагностике ангиитов сетчатки и определении прогноза их течения.

7. Определена роль иммунологических и гемореорологических нарушений в патогенезе различных форм ангиитов сетчатки и их осложнений.

8. Разработана система лечебных мероприятий с использованием консервативных, лазерных и хирургических методов лечения ангиитов сетчатки.

Практическая значимость результатов исследования.

1. Выявленный комплекс клинических и ангиографических характеристик позволяет дифференцировать различные формы ангиитов сетчатки, а, следовательно, правильно проводить диагностику.

2. Выявленные гемореологические и иммунологические нарушения, с одной стороны, дают дополнительные возможности в дифференциальной диагностике ангиитов сетчатки, а с другой стороны, являются важными факторами дополнительной оценки фазы активности процесса, что учитывается при назначении больному той или иной терапии.

3. Разработка дифференцированной патогенетически обоснованной терапии АС позволяют успешно бороться с активным воспалительным процессом, предупреждать рецидивы заболевания, лечить имеющиеся и предупреждать появление возможных осложнений, результатом чего является:

• повышение или сохранение зрительных функций пациентов, снижение процента инвалидности, а значит их социальная реабилитация.

• уменьшение сроков лечения больных ангитами сетчатки, а следовательно и затрат с этим связанных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленный симптомокомплекс клинических, ангиографических, иммунологических и гемореологических характеристик ангиитов сетчатки различного генеза (воспалительные заболевания глаза, болезнь Бехчета, системная красная волчанка, изолированный ангиит сетчатки).

2. Разработанные схемы дифференцированной терапии изученных форм ангиитов сетчатки и их осложнений, а также профилактика их рецидивов.

Практическая реализация работы;

Результаты работы внедрены в ГУ Институт ревматологии РАМН, МНТК

микрохирургии глаза им. С.Н. Федорова, Клинике глаза «Сфера», областной

клинической больнице г. Волгограда.

Материалы проведенного исследования включены в программу лекций для

специалистов, проходящих курсы повышения квалификации на базе МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, на базе кафедры офтальмологии РМАПО МЗ РФ, лекций, прочитанных для ординаторов и аспирантов на базе МНИИМХГ им. С.Н Федорова, лекций, прочитанных на сертификационном курсе Чувашского филиала МНИИМХГ.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии отдела патологии сетчатки МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Москва 1993г.), Международной конференции офтальмологов Россия-Генуя (Одесса 1993г.), 1-м Всеукраинском съезде ревматологов (Тернополь, 1993 г.), Интернациональном симпозиуме ревматологов (Женева, 1993 г.), 6-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Париж, 1993 г.), VI Всероссийском съезде офтальмологов (Москва 1994 г.), 7-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Тунис, 1996г.), 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Тула 1997г.), 8-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Италия, 1998г.), конференции ревматологов «Кортикостероиды в лечении ревматических заболеваний» (Москва 1999г.), VII Всероссийском съезде офтальмологов (Москва 2000г.), 9-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Корея 2000г.), ежегодном международном конгрессе ревматологов (Ница, 2000г.), научной конференции МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (октябрь 2000г.), Всероссийском съезде ревматологов (Рязань, 2001г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 20-21 ноября 2001 г.), Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля 2002 г.), 2-ой Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной хирургию) (Москва, 13-14 апреля 2002 г.), 10-ом съезде научного общества офтальмологов Украины (Одесса, 28-30 мая 2002г), 10-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Берлин, 27-29 июня 2002 г.), научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» (Саратов. 18-19 сентября 2003г.). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 72 научные работы: 71 статья (21 в иностранной печати), 1 информационное письмо. Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), заключения, выводов, списка литературы. Список литературы включает 424 источников, из которых 34-отечественных и 390 -иностранных.

Диссертация изложена на 388 страницах, включает 100 таблиц и 40 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

В настоящей работе представлен и обсужден материал обследования наблюдения и лечения 373 больных с мая 1984 по октябрь 1998 года, средний срок наблюдения 4.84+2.65 лет.

1. 77 больных с воспалительными заболеваниями глаз;

2. 59 больных с ББ (ангиит сетчатки у 26 больных);

б

3. 194 больных СКВ (поражение сосудов сетчатки у 67 больных);

4. 43 больных с ИАС.

251 больной обследовался, наблюдался и лечился в отделении ревмоэндокринологии НИИ ревматологии РАМН (руководитель - профессор З.С. Алекберова), 122 пациента обследовалось и наблюдалось в НИИ ревматологии РАМН (директор - академик РАМН, профессор В. А. Насонова) и отделе патологии сетчатки МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель - профессор Л.А Кацнельсон).

Характеристика больных представлена в таблице № 1.

Достоверность диагноза ББ оценивалась по критериям международной группы по изучению ББ (1990 г), а СКВ - по критериям Американской Ревматологической Ассоциации (1982г).

Ангииты сетчатки представляли собой отдельную нозологическую форму только при ИАС, при остальных видах являлись либо сопутствующим признаком поражения глаза (ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС), либо одним из проявлений заболевания организма (ББ, СКВ). Таким образом, для того, чтобы поставить диагноз ИАС необходимо было исключить все возможные заболевания глаз и организма, которые могут ассоциироваться с АС (в том числе инфекционные, аутоиммунные, онкологические, обменные, гематологические заболевания, ишемические процессы и т.п.).

Объединяет все формы ангиитов сетчатки то, что они встречаются у лиц молодого трудоспособного возраста. Средний возраст больных АС на фоне воспалительных заболеваний глаз (ГУ, ХР, ВДЗН, ОНС), АС при ББ и СКВ колеблется от 27.9±2.7 до 31.2+11.5 лет. Самыми молодыми пациентами являются лица с ПУ, их средний возраст достоверно отличается от больных с другими формами АС (19.7+7.8 лет, р<0.0000).

Оценка полового диморфизма в изучаемых группах больных выявила некоторые особенности. Так, АС при ББ встречался в 3.3 раза чаще у мужчин (р=0.0003), а при СКВ, наоборот, в 3.5 раза чаще у женщин (р<0.0000). Достоверных различий в поражении обоих полов при воспалительных заболеваниях глаза и ИАС не отмечено.

Этиология заболевания установлена у 60% больных с ГУ, 66.7% -с ХР, 37.5% -с ВДЗН и у всех больных с ОНС. При ПУ в 7.7% случаев заболевание ассоциировалось с рассеянным склерозом, у остальных больных присутствовал аутоиммунный компонент (Таблица № 2).

Число больных АС при ББ по данным разных авторов колеблется от 25 до 77% (Nussenblatt RB. с соавт., 1989; Wakefield D. с соавт., 1990; Pivetti Pezzi-P. с соавт., 1992; Atmaca LS. с соавт., 1994; Kim DK. с соавт., 1994; Rihova E. с соавт., 1997; Chams Н. с соавт., 1998; Secchi G. с соавт., 1998; Ermakova N. с соавт., 2000; Ермакова с соавт., 2001). Столь большое различие в частоте АС при ББ может объясняться этническими, климатическими и другими особенностями, а также возможностями диагностики. У больных ББ, проживающих на территории СНГ, АС выявлялся в 74.3% случаев, но клиническая картина АС проявлялась не сразу, а развивалась во времени. Так, через год после появления первых признаков заболевания глаз АС обнаруживался у 42.8% больных, через 2 года - у 60%, а через 3 года и больше - у 74.3% пациентов (г=0.9707). Таким образом, продолжительность

Таблица № 1.

Заболевание Кол-во больных (глаз) Мужчины Абс.(%) Женщины Абс.(%) Поражение глаза Средний возраст больных (годы) М±а Тип течения (глаза)

Двухстороннее Абс.(%) Одностороннее Абс.(%) Острый Абс.(%) Под-острый Абс.(%) Хронический

Редко рецидивирующий Абс.(%) Часто рецидивирующий Абс.(%) Вялотекущий Абс.(%)

ГУ 77(113) 7(46.7) 8(53.3) 6(40) 9(60) 31.2±11.5 1(4.2) 3(12.5) 9(37.5) 11(45.8)

ПУ 39(63) 17(43.6) 22(56.4) 15(38.5) 24(61.5) 19.7±7.8 2(3.2) 6(9.5) 55(87.3)

ХР 12(13) 4(33.3) 8(66.7) 11(91.7) 1(8.3) 30.5±11.5 2(15.4) 2(15.4) 1(7.7) 8(61.5) -

ВДЗН 8(8) 3(37.5) 5(62.5) 8(100) - 27.9±2.7 8(100)

ОНС 3(5) 1(33.3) 2(66.7) 1(33.3) 2(66.7) 29.8±9 8(100)

ББ 26(51) 20(76.9) 6(23.1) 25(96.2) 1(3.8) 30.8±6.5 4(7.8) 41(80.4) 6(11.8)

СКВ 67(127) 15(22.4) 52(77.6) 59 (88.1) 8(11.9) 30.9±9 14(11) 113(88.9)

НАС 43 (81) 25(58.1) 18(41.9) 38(88.4) 5(11.6) 32.5±5.5 13(16) 18(22.2) 50(61.7)

Условные обозначения: ГУ Генерализованный увеит ПУ Периферический увеит ХР Хориоретинит ВДЗН Васкулит ДЗН ОНС Острый некроз сетчатки

Примечание: у одного больного НАС один глаз был энуклеирован до поступления в институт в связи с неоваскулярной глаукомой.

Таблица № 2.

Этиология ангиитов сетчатки при воспалительных заболеваниях глаз.

Диагноз Число больных Этиология

Абс. %

Генерализованный увеит, п=15 6 40 Токсоплазмоз

2 13.3 Туберкулёз

2 13.3 Токсокароз

1 6.7 Стрептококк

4 26.7 Невыясненной этиологии

Периферический увеит, п=39 2 5.1 Рассеянный склероз

37 94.8 Аутоиммунный

Хориоретинит п=12 8 66.6 Токсоплазмоз

1 8.3 Токсокароз

1 8.3 Сифилис

2 16.7 Невыясненной этиологии

Васкулит ДЗН п=8 3 37.5 ОРВИ

5 62.5 Неизвестной этиологии

Острый некроз сетчатки п=3 2 66.7 Вирус герпеса зостер

1 33.3 Вирус простого герпеса тип 1

глазного поражения при ББ является фактором риска появления АС.

При оценке состояния больных АС при ББ было подмечено, что наиболее тяжело протекало заболевание у лиц с коротким интервалом между началом глазного поражения и возникновением AC (F=6.5, p=0.0017), давность же самой ББ на течение АС не влияла (F=0.08, p=0.7780).

Поражение сосудов сетчатки при СКВ отмечалось в более редких случаях (34.5%). Появление сосудистых нарушений в сетчатке при СКВ было связано с её высокой активностью (р=О.ООЗО) и наличием АФС (р=0.0177), но не зависело от давности СКВ, её варианта течения, а также возраста пациентов.

Наиболее тяжёлое течение свойственно АС при ОНС, ББ и ИАС, именно при этих формах отмечался наибольший процент инвалидности (соответственно 100%, 48% и 25.6%).

В зависимости от локализации пораженных сосудов от центра глазного дна к периферии встречались следующие формы ангиитов сетчатки: центральная, периферическая, центро-периферическая (таблица № 3).

Всем больным проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование.

Офтальмологические исследования включали: визометрию, тонометрию, тонографию, периметрию, биомикроскопию, прямую офтальмоскопию, обратную бинокулярную офтальмоскопию со склеральной компрессией, биомикроскопию периферии глазного дна с 3-х зеркальной линзой и склеральной компрессией. Для подтверждения поражения сосудов сетчатки, выявления ишемических зон и неоваскуляризации сетчатки проводилась флюоресцентная ангиография глазного дна (Т.Н. Балишанской и B.C. Лысенко). Использовалась автоматическая фундус камера OPTON (Германия), скорость фоторегистрации при прохождении флюоресциина по сосудам глазного дна 1 кадр за 1.2 секунды.

Таблица № 3.

Формы ангиитов сетчатки различного генеза._

Диагноз Форма ангиита сетчатки

Центральная Периферическая Центро-периферическая

Абс.(%) Абс.(%) Абс.(%)

ГУ, п=24 глаза 9(37.5) 3(12.5) 12(50)

ПУ, п=63 глаза - 63(100) -

ХР,п=13 глаз 7(53.8) 2(15.4) 4(30.8)

ВДЗН, п=8 глаз 8(100) -

ОНС, п=4 глаза - - 4(100)

ББ, п=47 глаз 47(100)

СКВ п= 127 глаз 13(10.2) 4(3.2) 110(86.6)

ИАС п=80 глаз - 60(75) 20(25)

Примечание:

1. у 3 больных ИАС на одном глазу была ЦПФ, а на другом глазу ПФ.

2. У 3 пациентов с ПФ ИАС, у 3 пациентов с ЦПФ ИАС и 4 пациентов с АС при ББ на парном глазу была субатрофия глазного яблока.

Иммунологические исследования крови больных проводились в лаборатории клинической иммунологии НИИ ревматологии РАМН (руководитель д.м.н., профессор Сперанский А.И.). АНФ определяли методом непрямой иммунофлюоресценции по Кунсу (Кубица Ю.Ф. - 1966г.) на криостатных срезах крысиной печени. Оценка результатов осуществлялась в соответствии с рекомендациями Сперанского А.И. (1977г.). Обнаружение в сыворотке антител к нативной ДНК проводилось иммуноферментным методом. Гемолитическую активность комплемента исследовали по Кэбот и Мейер (1968г). Количественное измерение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводились методом радиальной иммунодиффузии, ЦИК - методом преципитации 3,5% полиэтиленгликолем, ревматоидный фактор в сыворотке крови - в реакции латекс агглютинации.

Антифосфолипидные антитела (аФЛ) выявлялись по наличию волчаночного антикоагулянта (ВА) и антикардиолипиновых антител (аКЛ) классов IgG и IgM. BA определялся в лаборатории ревмоэндокринологии к.м.н. Т.М. Решетняк и к.м.н. Н.М. Кошелевой по удлинению времени свертывания в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах, проводимых на цитратной плазме бедной тромбоцитами. Определение антител к кардиолипину (изотипы IgG и IgM) осуществлялось в лаборатории клинической иммунологии ВКНЦ РАМН (руководитель д.м.н., профессор Е. Л.Насонов) методом ELISA. Позитивными считались результаты выше 23 GPL (среднее + 5а, по сравнению с 83 донорами) и выше 26 MPL (среднее +5о по сравнению с 62 донорами).

Сенсибилизация лимфоцитов к S-антигену исследовалась в реакции бластгрансформации лимфоцитов с меченным тимидином в иммунологической лаборатории РГМУ.

Агрегацию тромбоцитов и освобождение АТФ изучали методом Born G.V.R в модификации О' Brien с графической регистрацией на люми-агрегометре PICA (Chrono-Log, Havertown, P.A. USA). В качестве индукторов агрегации

использовали ADF в конечной концентрации 5мМ и 1 мМ ("Sigma"), адреналина гидрохлорид в конечной концентрации 1мМ ("Sigma"), коллаген в конечной концентрации 4мг/мл и 2 мг/мл (Chrono-Log). В процессе коллаген- индуцированной агрегации регистрировали выделение АТФ на люминисцентном канале агрегометра при помощи люциферин-люциферазы (Chrono-Lume reagent, Chrono-Log) и стандарта АТФ той же фирмы. Амплитуду (оптическая плотность в %) и максимальную скорость агрегации (% в минуту) измеряли при помощи прибора Aggro-Link (Chrono-Log).

Уровни ТхВ2 -стабильного метаболита ТхА2 и 6keto-PGFl -стабильного метаболита простациклина изучали радиоиммунологическим методом, используя наборы 1-125 Thromboxane B2 Riakit, I -125- 6keto -PGF1 Ria kit производства Института изотопов Венгерской академии наук. Определение уровней ТхВ2 и 6-keto-PGF1 в плазме крови и исследование агрегации тромбоцитов проводилось на кафедре патофизиологии Российской Медицинской Академии последипломного образования (заведующий кафедрой член корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Кубатиев А.А.).

Сенсибилизация к наиболее распространенным бактериальным антигенам (туберкулин, токсоплазмин, стрептогиалуронидаза, антиген стафилококка) и вирусу простого герпеса определялась в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) Теплинской Л.Е.. Антитела к токсоплазмину находили в реакции флюоресцирующих антител (РФА). С помощью микрометода реакции пассивной гемагглютинации эритроцитов (РПГА), разработанной Слеповой О.С., выявлялись тканеспецифические антитела к S-антигену сетчатки.

HLA-типирование осуществлялось в отделе иммуногенетики института иммунологии Минздрава России (д.б.н. Полянская И.С). Для типирования HLA-AT 1 класса использовался стандартный микролимфоцитотоксический тест (Terrasaki). Для выявления АГ 1 класса использовали 120 образцов сывороток, включающих отечественные образцы из коллекции Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови МЗ РФ, а также коммерческие сыворотки "Behring" (Германия) и "Biotest" (США). В анализе учитывались 8 АГ HLA-A локуса: А1, А2, A3, А9, А10, All, Awl9, А28 и 15 AT HLA-B локуса: В5, В7, В8, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В21, Bw22, B27, В35, В40. Контролем служили данные по распространению HLA антигенов в среднеевропейской популяции (материалы VIII Международного Рабочего совещания по тканевому типированию).

Определение субпопуляций Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител проводилось ст. н. с. Симоновой А.В. в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии Минздрава России (зав. лаборатории-профессор Пинегин Б.В.). Использованы следующие моноклональные антитела (МАЕ), полученные в институте иммунологии: ЛТ1, ЛТ4, ЛТ8, против дифференцированных антигенов CD5+, CD4+, CD8+, лимфоцитов соответственно. Антиген CD5+ выявляется в общей популяции периферических Т-лимфоцитов, антиген CD4+ в популяции Т-хелперов/индукторов, антиген CD8+ в популяции Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов. Вычислялся также иммунорегуляторный индекс (ИРИ), равный отношению относительного содержания CD4+ лимфоцитов к таковому CD8+ лимфоцитов.

Фибринолитическая активность определялась в слезной жидкости и в крови по

методике разработанной Никольской В.В. совместно с Белорусским НИИ переливания крови (1986).

Статистическая обработка материала осуществлялась на персональной ЭВМ типа IBM Pentium. Для описания характера распределения количественного признака в исследуемых группах использовались элементы вариационной статистики (М, о) и двухвыборочный t-тест. Статистическая значимость показателей была определена как р <0.05. Для оценки корреляционной связи количественных вариант вычисляли коэффициент корреляции. Коэффициент корреляции равный £0.7 выражал высокую степень тесноты связи, 0.5>г<0.7 -умеренную степень тесноты связи и г<0.5 -слабую степень тесноты связи. Измерение связи неколичественных признаков осуществлялось с помощью коэффициента ассоциации Пирсона. Свойства коэффициента ассоциации такие же, как и у коэффициента корреляции. Исследование связи количественных признаков с качественными признаками произведено с помощью дисперсионного анализа, вычислением отношения дисперсии (F). Различия исследуемых групп по частоте выявления качественных показателей оценивались в таблице сопряженности 2x2 с помощью X2 теста с коррекцией по Yates или с помощью точного критерия Фишера. Наличие ассоциации HLA- с ББ устанавливали по величине относительного риска (RR). Величина RR показывает во сколько раз больше риск развития заболевания в случае присутствия определенного HLA по сравнению с его отсутствием. Статистическая достоверность отличия RR определялась по точному двустороннему критерию Фишера с поправкой на количество определяемых антигенов гистосовместимости. В этом исследовании вводилась поправка на 21 антиген. Ассоциация считалась достоверной, если рс (р с поправкой на число HLA) 0.05. Для выявления силы ассоциации использовали показатель атрибутивного риска (у), который указывает, какой из ассоциированных с HLA имеет наибольшую силу связи, обусловленную неравномерным сцеплением между геном предрасположенности к заболеванию и HLA-генным маркёром. Вычислялся атрибутивный риск по формуле: (RR-1) %(АГ+) у больных

РЕЗУЛЬТАТ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Ангииты сетчатки представляют собой целую группу заболеваний, отличающихся между собой по офтальмологической картине, иммунологическим и гематологическим характеристикам, патогенетическим механизмам развития, подходам к лечению. Эти отличия являются критериями при проведении дифференциальной диагностики.

Клинико-иммунологические характеристики ангиитов сетчатки.

Ангииты сетчатки отличались друг от друга по первым проявлениям заболевания. АС при ГУ, ВДЗН, ХР, ОНС начинался со снижения остроты зрения вследствие поражения заднего отрезка глаза или экссудации стекловидного тела. АС при ББ проявлялся снижением остроты зрения либо симптомами, сопутствующими переднему или генерализованному увеитам.

Для НАС (особенно периферической его формы) и ПУ было свойственно

12

бессимптомное или малосимптомное начало, заключающееся в появлении «мушек» или «тумана» перед глазом. Проявлял же себя ИАС чаще всего в более поздней стадии развития заболевания гемофтальмом, который возникал как следствие неоваскуляризации сетчатки (рО.0000). В связи с этим, следует подчеркнуть важность внимательного отношения врача к незначительным жалобам больных и тщательного осмотра глазного дна, особенно его периферических отделов, что может быть достигнуто только при условии достаточного мидриаза и осмотра периферии глазного дна с помощью трех-зеркальной линзы или бинокулярного обратного офтальмоскопа. При отсутствии изменений на глазном дне и наличии жалоб у лиц молодого возраста показано проведение ангиографического исследования, так как ранние изменения сосудов сетчатки выявляются только с помощью ФАГД. Это даёт возможность своевременно поставить диагноз и начать терапию.

При СКВ в 69.3% поражение сосудов сетчатки протекало бессимптомно, и патологические изменения сосудов сетчатки выявлялись только при осмотре глазного дна. Если же больные предъявляли жалобы, то это, большей частью, были жалобы на преходящую слепоту (АР, 21.3%) и только в 9.4% случаев на снижение остроты зрения. Снижение остроты зрения при СКВ было связано с нарушением кровообращения в ЦВС, ЦАС или их ветвей, а также развитием картины АС, похожей на ИАС.

При воспалительных заболеваниях глаза отмечено значимое снижение зрительных функций. Среднее значение остроты зрения у больных ГУ, ХР и ПУ было примерно одинаковым и находилось в пределах 0.25-0.5. Средняя острота зрения у больных ВДЗН была несколько ниже (0.18+0.12, р0.0000), а у больных ОНС самой низкой (0.03+0.03, р0.0000). Более половины больных с АС при ББ имели остроту зрения ниже 0.1. Изменение зрительных функций у больных ББ с АС зависит от длительности глазных проявлений ББ (г=0.5467) и не зависит от длительности самой ББ (г=0.2092). При ИАС острота зрения при ЦПФ достоверно ниже по сравнению с ПФ (М±а соответственно 0.16+0.38 и 0.35+0.3Г, р=0.0034).

Клиническая картина ангиитов сетчатки проявляется изменением калибра и хода сосудов, паравазальной экссудацией, микроаневризмами, геморрагиями сетчатки, гемофтальмом, окклюзиями сосудов, появлением неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки.

В зависимости от формы АС изменения касаются различных сосудоз сетчатки. Так, при ВДЗН и ПУ у всех больных поражаются вены, при ОНС - артерии, а при ГУ и ХР - артерии и вены одновременно. Различен и размер сосудов: при ПУ поражаются только мелкие сосуды (р0.0000), а при других формах воспаления глаза либо сосуды всех размеров (ВДЗН, ОНС, ГУ, ХР), либо сосуды 2-3 порядка (ОНС, ГУ.ХР).

Детального описания поражения сосудов сетчатки при ББ нет. Проведенные исследования показали, что АС при ББ начинается с мелких сосудов (преимущественно артерий) центральной зоны глазного дна, включая сосуды макулярной зоны и ДЗН. По мере прогрессирования процесса вовлекаются более крупные сосуды и наряду с артериями поражаются вены. Ход сосудов может быть неизмененным, однако чаще сосуды выпрямлены. Отличительной чертой АС при ББ является резкое сужение ретинальных сосудов, и в развитую стадию заболевания они принимают вид тонких нитей или совсем не прослеживаются. Для заключительной

стадии АС при ББ характерна атрофия ДЗН с выходящими из него белыми сосудами, прерывающимися на расстоянии 3-4.5 мм от него.

У больных СКВ поражаются одновременно артерии и вены разного размера. Сосуды обычно неравномерного калибра. У 86.6% пациентов СКВ артерии представляются суженными, а вены широкими, при этом артерии выпрямлены, а вены извиты. На изменение сосудов сетчатки оказывает влияние артериальная гипертензия, появление которой в свою очередь связано с высокой активностью заболевания. Отмечено, что у больных с повышением АД преимущественно поражаются крупные ретинальные сосуды (р=0.0471).

При ИАС воспалительный процесс развертывается на уровне мелких вен и капилляров (р<0.0000). Косвенным подтверждением того, что при ИАС почти не поражаются прекапиллярные артериолы, является редкое выявление ватообразных очагов.

Ангииты сетчатки отличаются расположением пораженных сосудов сетчатки по окружности глазного дна. При ГУ, ВДЗН, ОНС, ББ, СКВ, ИАС эти изменения чаще занимают всю окружность глазного дна, при ПУ 1-2 - сектора (рядом с экссудатом в плоской части цилиарного тела), а при ХР и того меньше.

Одним из основных клинических признаков АС является паравазальная экссудация, которая проявляется в двух формах:

1. Полосы сопровождения по ходу ретинальных сосудов.

2. Экссудация в виде «муфты», полностью прикрывающая сосуд и создающая

впечатление его окклюзии.

Появление экссудации вдоль сосудов объясняется нарушением гематоофтальмического барьера вследствие повышения проницаемости сосудов сетчатки, что хорошо видно при ангиографическом исследовании глазного дна. Выявляемая при этом экстравазальная флюоресценция совпадает с активной фазой заболевания и, таким образом, является ещё одним подтверждением активности процесса при всех формах АС (рО.ОООО). Однако следует обратить внимание на то, что офтальмоскопически выявляемая паравазальная экссудация является наиболее выраженным проявлением проницаемости сосудов, в ряде же случаев офтальмологических данных поражения сосудов нет, а присутствуют только её ангиографические признаки. Из этого следует, что в полной мере оценить проницаемость ретинальных сосудов может только ФАГД.

Ангииты сетчатки отличаются типами сосудов, по ходу которых появляется экссудация, а также соотношением экссудации в виде полос сопровождения и «муфт» (таблица №4).

Паравазальная экссудация в виде полос сопровождения выявлялась у всех больных ГУ по ходу артерий и вен, как в центральных, так и в периферических отделах сетчатки. При ПУ эти же изменения обнаруживалась только по ходу мелких вен, расположенных на периферии сетчатки преимущественно в нижних отделах около снежкообразного экссудата в плоской части цилиарного тела. При ХР полосы сопровождения определялись по ходу артерий и вен, а их локализация зависела от расположения очага на глазном дне. Для ОНС характерна выраженная экссудация по ходу артерий различного калибра в периферических и центральных отделах глазного дна. Больные ВДЗН имели полосы сопровождения по ходу вен различного калибра, расположенных преимущественно в центральных отделах сетчатки. Наибольшую

площадь распространения сосудов с экссудацией по окружности глазного дна имели больные с ОНС (р=0.0073), ВДЗН (рО.0000); ГУ (р<0.0000); наименьшую - с ХР (рО.0000) и ПУ (р<0.0000).

Таблица № 4.

Экссудация по ходу ретинальных сосудов при различных формах АС_

Диагноз Вид экссудации сосудов сетчатки

Полосы сопровождения «Муфты»

Абс.(%) Абс. (%)

ГУ 24(100) 4(16.7)

ПУ 63(100) 10(15.9)

ХР 13(100) 2(15.4)

ВДЗН 6(75) 3(37.5)

ОНС 3(75) 100

ББ 35(74.5) 35(74.5)

СКВ 14(11) 2(1.6)

ИАС 67(90.5) 48(64.9)

Паравазальная экссудация в виде полос сопровождения у большинства больных ББ отмечалась по ходу артерий и вен различного калибра, преимущественно в центральных отделах глазного дна.

При ИАС полосы сопровождения обнаруживались по ходу мелких вен, примерно одинаково часто при ПФ и ЦПФ, но при ПФ на периферии, а при ЦПФ в центре и на периферии сетчатки.

При СКВ подобная экссудация выявлялась достоверно реже (11%, сравнение с ГУ рО.0000, с ПУ рО.0000, с ХР р<0.0000, с ВДЗН р=0.0001, с ОНС р=0.0068, с ББ рО.0000, с ИАС рО.0000) и присутствовала по ходу артерий или вен 2-3 порядка с преимущественным поражением вен.

Особого обсуждения требует случаи сопоставления «муфт» с истинными окклюзиями ретинальных сосудов. Как показало настоящее исследование, сосуд, кажущийся окклюзированным при осмотре глазного дна, может оказаться проходимым на ФАГД и это означает, что при офтальмоскопии видна не истинная окклюзия ретинальных сосудов, а перивазальная экссудация. Возможен и обратный вариант, когда невидимая при офтальмоскопии окклюзия ретинального сосуда выявляется на ФАГД, особенно это касается мелких сосудов. Следовательно, диагноз окклюзивного ангиита сетчатки нельзя поставить на основании одной только офтальмоскопии. В этой связи значение ангиографического исследования глазного дна в диагностике АС и особенно окклюзивной его формы трудно переоценить.

Вообще ангиографическое исследование являлось важной процедурой на всех этапах наблюдения больных АС: ранняя диагностика АС, оценка тяжести и распространённости АС, оценка медикаментозной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, определение показаний для проведения лазеркоагуляции и контроль её правильного выполнения.

Данные ангиографического исследования глазного дна являются критериями, служащими дифференциальной диагностике различных форм АС.

Ангиографическая картина ВДЗН характеризуется наполнением расширенных капилляров на ДЗН и в сетчатке в раннюю артериальную фазу, при этом артерии

15

заполняются нормально. Артериовенозная фаза задерживается на 4-7 секунд. Вены расширены и извиты. Наблюдается экстравазальный выход флюоресцеина из капилляров, венул и больших вен сетчатки. Ретинальные и преретинальные геморрагии экранируют подлежащую флюоресценцию сетчатки и хориоидеи. На поздней стадии ангиограммы усиливается флюоресценция ДЗН. Выраженная паравенозная гиперфлюоресценция, а также окрашивание стенки ретинальных вен, выявляемые в позднюю стадию ФАГД, указывают на распространение воспалительного процесса на вены сетчатки. В 75% случаев обнаруживается флюоресценция в макулярной зоне в виде «цветка», что является типичной ангиографической картиной кистевидного отека МЬ.

У больных АС на фоне ГУ, флюоресцентная ангиография не выявляла нарушений, связанных с наполнением сосудов сетчатки. В поздней фазе ФАГД отмечался экстравазальный выход флюоресцеина из сосудов сетчатки, преимущественно в макулярной зоне.

При ХР в артериальную, артерио-венозную и венозную фазы обнаруживались зоны гипофлюоресценции, соответствовавшие хориоретинальным очагам, в поздней фазе гипофлюоресценция сменялась гиперфлюоресценцией. Отмечался экстравазальный выход флюоресцеина из сосудов, преимущественно венул, окружающих хориоретинальный очаг.

При ПУ центральные сосуды сетчатки заполнялись нормально. У всех пациентов в поздней фазе ангиограммы наблюдался экстравазальный выход флюоресцеина из мелких вен на периферии сетчатки. В 12.7% случаев на периферии сетчатки выявлялись окклюзии сосудов, а периферийнее их неперфузируемые зоны сетчатки. По соседству с этими участками капилляры были расширены и извиты, присутствовала гиперфлюоресция в виде точек (микроаневризмы). В 47.6% случаев в центральной зоне обнаруживалась типичная для кистевидного отека макулярной зоны картина «цветка».

Наиболее характерным признаком при ангиографическом исследовании глазного дна больных АС .при ББ является диффузный капиллярный ликидж, который присутствовал . у всех больных в активную фазу заболевания. Экстравазальный выход- флюоресцеина наблюдался из мелких сосудов заднего полюса глаза с максимальным вовлечением капилляров ДЗН, сосудистых аркад и макулярной зоны. По мере прогрессирования процесса сосуды сетчатки становились нитевидными, однако «обрыв» ретинальных сосудов, характерный для НАС отсутствовал.

В активную фазу ИАС по ходу сосудов обнаруживался экстравазальный выход флюоресцеина. При ПФ ИАС экстравазальная флюоресценция обнаруживалась на периферии сетчатки, у больных с ЦПФ ИАС - в центре на периферии глазного дна, а также на ДЗН. Почти у 4/5 больных ликижд из ретинальных сосудов наблюдался во всей окружности глазного дна. В 82.1% случаев у больных ИАС присутствовали окклюзии сосудов сетчатки в виде «обрыва», а периферичнее их ишемические зоны.

Повышенная проницаемость сосудов сетчатки является причиной клеточной реакции стекловидного тела, которая, в основном, определяется преретинально около поражённых сосудов сетчатки и редко превышает вторую степень (ХР, ПУ, ВДЗН, ИАС). Более выраженная экссудация стекловидного тела (3+.4+) чаще встречалась при ОНС (75%, сравнение с ГУ нд, с ПУ р=0.0065, с ХР р=0.0222, с ВДЗН р=0.0181).

При ГУ и ББ клеточная реакция стекловидного тела 3+ и выше была у меньшего количества больных (соответственно 41.6% и 38.1%), но чаще, чем у больных ПУ (р<0.04), ХР (р<0.04), ВДЗН (р<0.04), ИАС (р0.0000).

В передних отделах стекловидного тела клеточная реакция выявлялась у больных ГУ, ПУ и ББ и объяснялась повышенной проницаемостью сосудов цилиарного тела и радужки.

При ангиитах сетчатки окклюзивные процессы протекали в двух формах:

• как острый тромбоз с нарушением кровообращения в сетчатке,

• постепенная окклюзия, развивающаяся при длительном воспалении.

Первый тип окклюзии встречался у больных с ВДЗН, СКВ, но механизмы

развития этих окклюзии были отличны в зависимости от формы заболевания.

При ВДЗН окклюзия возникала вследствие воспаления в центральной вене сетчатки. На воспалительную этиологию ВДЗН указывали анамнестические данные (недавно перенесённая острая инфекция) или наличие очага хронической инфекции в стадии обострения (тонзиллиты, гаймориты), клеточная реакция стекловидного тела, хороший терапевтический эффект от назначения кортикостероидов. Нарушение в системе фибринолиза, которое имело местный характер, приводило к тромбированию вены. Процесс в данном случае являлся тромбофлебитом, а не флеботромбозом, поскольку первичным было воспаление.

При ОНС причиной окклюзии ретинальных сосудов был воспалительный процесс, разворачивающийся быстро в артериях сетчатки и в самой сетчатке с последующим её расплавлением и появлением на этом месте гигантских разрывов.

Окклюзивные осложнения у большинства больных СКВ протекали как острое нарушение кровообращения. Клинически это проявлялось появлением ватообразных очагов вследствие окклюзии прекапиллярных артериол (7 больных-9 глаз) или тромбозом крупных сосудов [1 больной (1 глаз) с тромбозом ЦВС, 1 больная (1 глаз) с тромбозом ветви ЦВС с последующим через 2 месяца тромбозом ветви ЦАС на том же глазу, 2 больных (2 глаза) с тромбозом ветви ЦАС]. В отличие от ВДЗН в данном случае тромбоз ЦВС протекал как флеботромбоз. Окклюзии ретинальных сосудов по второму типу (периферический ангиит сетчатки подобно ИАС) происходили при СКВ достоверно реже по сравнению с первым типом (2 больных 4 глаза).

При СКВ чаще окклюзировались мелкие сосуды сетчатки по сравнению с крупными (р=0.0395) и артерии по сравнению с венами (р=0.0395). На процесс окклюзии ретинальных сосудов влияла артериальная гипертензия. Так, у больных СКВ с артериальной гипертензией чаще тромбировались крупные сосуды (тромбоз ЦВС-1 глаз, тромбоз ветви ЦВС- 1 глаз и тромбозы ветви ЦАС-3 глаза), а у больных без артериальной гипертензии только мелкие сосуды (р=0.0090). У больных без артериальной гипертензии превалировали артериальные окклюзии (р=0.0283).

При изучении возможных ассоциаций между поражением сосудов сетчатки и другими признаками СКВ выявлена связь с нефритом и неврологическими нарушениями, которые являются плохими прогностическими критериями течения СКВ. У больных СКВ с окклюзией сосудов сетчатки нефрит выявлялся чаще по сравнению с больными с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (соответственно 69.2% и 31.5%, р=0.0284) и по сравнению с больными без поражения сосудов сетчатки (23.6%, р<0.0013), а в свою очередь при нефрите у больных чаще выявлялась артериальная гипертензия. Таким образом, существует ассоциация между

окклюзией сосудов сетчатки, нефритом и артериальной гипертензией.

Поражение ЦНС обнаруживалось в 2 раза чаще у больных СКВ с окклюзиями сосудов сетчатки и без их окклюзии по сравнению с больными без поражения сосудов сетчатки (соответственно 76.9%, 79.6% и 40.2%, р<0.05).

При ИАС окклюзия сосудов сетчатки протекала по второму типу, когда длительный воспалительный процесс приводил к окклюзиям мелких сосудов в виде «обрыва» на ФАГД с развитием ишемических зон. Тот факт, что окклюзии сосудов сетчатки возникают не у всех больных, указывает на то, что существуют механизмы, защищающие сосуды от окклюзии. Одним из таковых, по-видимому, является повышение местной фибринолитической активности в период, предшествующий окклюзии. При срыве этого защитного механизма возникает окклюзия. При ЦПФ ИАС окклюзии ретинальных сосудов встречались достоверно чаще по сравнению с ПФ ИАС (соответственно 100% и 76%, р=0.0202).

Особого внимания заслуживает развитие окклюзии при ББ. Отличительной чертой этого процесса является постепенная облитерация ретинальных сосудов с замещением их фиброзной тканью, почему у этих больных отсутствует картина «обрыва» ретинального сосуда на ФАГД, характерного для ИАС. Окклюзии сосудов сетчатки по первому типу (тромбоз ветви ЦВС) происходят значимо реже (рО.ОООО). Возникновение окклюзии ретинальных сосудов зависит от длительности глазного поражения (с окклюзией сосудов сетчатки 40.4±27.8 месяцев, без окклюзии сосудов сетчатки 20.5± 14.8 месяцев, р=0.0333) и не ассоциируется с длительностью самой ББ (с окклюзией сосудов сетчатки 6.5±5.2 лет, без окклюзии сосудов сетчатки 6.1±5.0 лет, р=0.8222). Таким образом, длительное поражение глаз при ББ является фактором риска появления окклюзии ретинальных сосудов, что в свою очередь ухудшает прогноз зрительных функций.

Наиболее часто окклюзивные процессы в сетчатке возникали у больных ОНС (100%), ИАС (82.1%) и значимо реже при ББ (40.4%, рО.ОООО), СКВ (13.4%, рО.ОООО), ПУ (12.7%, рО.ОООО) При ВДЗН окклюзия возникала только на уровне центральной вены сетчатки, дополнительных окклюзии в ретинальных сосудах не было. При ГУ и ХР окклюзии ретинальных сосудов не встречались вообще.

Появление окклюзии сосудов сетчатки предполагает переход АС из одной фазы в другую, с более тяжёлым течением, значительно ухудшающим его прогноз (Qi Y. с соавт., 1994; Palmer HE. с соавт., 1996; Stanford MR. с соавт. 2000; Ермакова Н.А. с соавт., 2001). Так, у больных ИАС окклюзивный процесс ассоциировался с часто рецидивирующим (г=0.80) или с вялым течением (г=0.88). Зрительные функции у больных с окклюзивной формой АС достоверно ниже по сравнению с неокклюзивной формой (при ББ соответственно 0.04±0.09 и О.З±О.З; р=0.0029, при ИАС соответственно 0.14±0.29 и 0.37±0.19, р<0.0000).

Окклюзия ретинальных сосудов могут приводить к появлению ишемических зон и врастанию в эти зоны новообразованных сосудов, однако процесс этот протекает не одинаково у больных АС различного генеза.

Интересным оказался тот факт, что при наличии очаговых изменений в центральной зоне глазного дна у больных ГУ или ХР более частым осложнением была хориоидальная, а не ретинальная неоваскуляризация (ГУ - 27.3% и ПУ - 4.5%, р=0.0472).

Имеются противоречивые данные о наличии ишемических зон и

18

неоваскуляризации сетчатки у больных с ББ (Sanders MD 1987; Nussenblatt RB. с соавт., 1989; Ouazzani В. с соавт., 1996; Krist D. с соавт., 2000; Secchi G. с соавт., 1998; Ермакова Н.А. с соавт., 2001). Несмотря на частое выявление окклюзии у наших больных ББ, ишемические зоны и неоваскуляризация у них отсутствовали, что согласуется с результатами, полученными Sanders MD (1987), и это лишний раз указывает на различный механизм развития ангиитов сетчатки и их осложнений.

Характерной чертой поражения сосудов сетчатки при СКВ было редкое выявление ишемических зон сетчатки и неоваскуляризации (2.4% от общего количества глаз с поражением сосудов сетчатки и 17.6% от количества глаз с окклюзией сосудов сетчатки). Ишемические зоны и неоваскуляризация сетчатки выявлялись только у больных с периферическим АС. Окклюзии артерий не сочетались с неоваскуляризацией сетчатки.

ИАС является той формой ретиноваскулита, при которой неоваскуляризация сетчатки встречается наиболее часто (65.7%, сравнение с ГУ р<0.0000, с ПУ р0.0000, с ХР р<0.0004, с ВДЗН р<0.0005, ОНС р<0.05, с ББ jX0.0000, с СКВ р<0.0000).

При ИАС неоваскуляризация была ретинальной и/или витреоретинальной и достоверно чаще встречалась при ЦПФ ИАС по сравнению с ПФ ИАС (соответственно 94.1% и 56%, р=0.0103). Локализация НВ по окружности глазного дна также была различной: при ЦПФ ИАС она располагалась в трёх или четырёх секторах глазного дна, при ПФ - в одном или двух квадрантах.

У 14.9% больных ИАС помимо неоваскуляризации сетчатки присутствовала неоваскуляризация ДЗН (ЦПФ ИАС-41.2%, ПФ ИАС-8%,р=0.0038).

Частое выявление неоваскуляризации при ЦПФ ИАС и её большая распространённость на глазном дне объясняли более тяжёлое течение процесса в сравнении с ПФ ИАС.

Риск появления НВ сетчатки при ИАС зависит от длительности глазного поражения и не зависит от возраста и пола пациентов. НВ ассоциируется с вялотекущим (г=0.92) и часто рецидивирующим (г=0.89) типами течения, а поскольку последние возникают как следствие несвоевременной или неправильно проведённой терапии, то становится ясно, что все эти факторы взаимосвязаны.

Ишемия является причиной неоваскуляризации не только сетчатки, но и переднего отрезка глаза, вследствие чего у больных ИАС развивается неоваскулярная глаукома (11.3%).

У больных ИАС найдена ассоциация между окклюзиями сосудов сетчатки и ишемическими зонами (г=1.0), окклюзиями сосудов сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59), ишемическими зонами сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59).

Неоваскуляризация сетчатки должна быть подтверждена ангиографическим исследованием глазного дна, так как нередко за неё принимают расширенную микроциркуляторную сеть сетчатки или ДЗН.

Появление неоваскуляризации сетчатки знаменует переход ИАС из непролифертивной в пролиферативную стадию и существенно изменяет прогноз заболевания. Присоединение глиальной пролиферации ещё в большей мере осложняет течение ИАС, приводя к тракционным отслойкам сетчатки, которые встречаются в большом проценте случаев (21.3%). В 7.5% случаев отслойка сетчатки

сочеталась с неоваскулярной глаукомой и это закономерно, поскольку в основе этих осложнений лежит один и тот же процесс.

В пролиферативную стадию ИАС становится похожей на пролиферативную диабетическую ретинопатию, что, возможно, указывает на единый механизм их развития, несмотря на различный генез этих заболеваний.

Таким образом, подобно диабетической ретинопатии при ИАС следует выделять непролиферативную и пролиферативную стадии заболевания. Отличием ИАС от диабетической ретинопатии является то, что при купировании воспалительного процесса и длительной ремиссии не развиваются окклюзии ретинальных сосудов, ишемические зоны и неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, то есть при правильной терапии существует возможность избежать этих осложнений.

В качестве предшественника вазопролифератиных процессов на глазном дне называют микроаневризмы сетчатки. Считается, что именно из них происходит рост новообразованных сосудов. Мы обнаружили микроаневризмы в 59.7% случаев ИАС и действительно они в 2.3 раза чаще присутствовали у больных с неоваскуляризацией сетчатки (р=0.0002).

Появление кровоизлияний в сетчатку и стекловидное тело является характерным и привычным признаком ангиитов сетчатки, однако выраженность этих проявлений отличается в зависимости от формы АС. Наибольшая геморрагическая активность свойственна больным ВДЗН (100%), ОНС (100%), ИАС (81.1%).

У больных ВДЗН и ОНС преобладали ретинальные кровоизлияния, при ИАС кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело присутствовали примерно одинаково часто (соответственно 81.1% и 77.1%). Отмечено, что при ИАС выраженность геморрагических осложнений значимо отличается у больных с ЦПФ и ПФ ИАС (геморрагии сетчатки соответственно 100% и 75.4%, р.=0.0285; гемофтальмы соответственно 100% и 70.1%, р=0.0080), что также свидетельствует о более тяжёлом течении ЦПФ по сравнению с ПФ ИАС.

Наименьшая геморрагическая активность обнаружена у больных СКВ (ретинальные геморрагии - 7.1%, гемофтальмы - 2.3%), ББ (ретинальные геморрагии -8.5%, гемофтальмы- 2.1%) и ПУ (7%).

Причины кровоизлияний различны. При ИАС высокая геморрагическая активность связана с развитием неоваскуляризации сетчатки. Так, гемофтальмы в 2.5 раза чаще встречаются при наличии неоваскуляризации, чем без неё (соответственно 88.6% и 34.7%, р<0.0000).

С неоваскуляризацией периферических отделов сетчатки и фиброзированного экссудата плоской части цилиарного тела было связано также появление геморрагических осложнений при ПУ. При остальных формах АС кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело возникали в основном за счёт повышенной проницаемости стенок ретинальных сосудов.

Ангииты сетчатки отличались по частоте и типу поражения ДЗН. Наиболее часто патологические изменения ДЗН присутствовали при ВДЗН (100%, р<0.05) и ОНС (100%, нд) и проявлялись отёком и/или гиперемией. При ВДЗН отёк был причиной проминенции ДЗН, каковой не наблюдалось при ОНС. Помимо этого, у больных с ВДЗН отмечена геморрагическая активность на ДЗН. При ГУ, ПУ, ХР поражение ДЗН встречалось достоверно реже (соответственно 20.8%, р<О.ОООО, 19%, рО.ОООО, 15.4%, рО.0001). У 20.8% больных ГУ, 15.4% больных ХР и 6.3% больных

ПУ отёк ДЗН сочетался с его гиперемией. При ББ поражение ДЗН выявлено у 2/3 больных и проявлялось субатрофией или атрофией. При ИАС изменение ДЗН заключалось в его неоваскуляризации и встречалось у 25% больных.

Поражение макулярной зоны является одной из главных причин снижения остроты зрения у больных АС. Вид макулярной патологии зависит от формы АС.

Изменения макулярной зоны при ХР и ГУ проявлялись воспалительными очагами (соответственно 61.5% и 33%), отёком (соответственно 69.2% и 25%) или кистовидной дистрофией (ГУ - 41.6%). У больных ВДЗН, ПУ, ОНС, ББ, ИАС основными находками были отёк, кистевидная дистрофия и эпиретинальный фиброз. У пациентов ЦПФ ИАС помимо отёка и дистрофии центральной зоны сетчатки присутствовали ишемические зоны (29.4%).

Отслойки сетчатки главным образом осложняли течение ОНС (100%) и ИАС (21.3%), однако патогенез их развития и клиническая картина различны. Отслойка сетчатки при ОНС появляется вследствие обширного некроза сетчатки и образовании множественных ретинальных разрывов, таким образом, отслойки сетчатки являются регматогенными. У больных ИАС ретинальные отслойки появляются из-за тракций, оказываемых на сетчатку глиальной тканью, образующейся в пролиферативную стадию заболевания.

Вторичная глаукома, развивающаяся у больных АС, имеет различный генез. При АС на фоне ББ она является следствием спаечного процесса в углу передней камеры из-за воспаления переднего отрезка глаза.

Вторичная глаукома при ИАС возникает вследствие врастания новообразованных сосудов в угол передней камеры. Обращает на себя внимание тот факт, что отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и заднекапсулярная катаракта достоверно чаще встречались у больных с ЦПФ ИАС по сравнению с ПФ.

При ПУ возможно врастание новообразованных сосудов с сетчатки на полуфиброзированный экссудат в плоской части цилиарного тела, но неоваскуляризация, как правило, не развивается в углу передней камеры, чем и объясняется отсутствие неоваскулярной глаукомы. Вторичная глаукома при ПУ чаще развивается как следствие организации воспалительных элементов в углу передней камеры.

При многих формах ангиитов сетчатки наряду с поражением ретинальных сосудов имелись другие признаки воспаления глаза и/или их осложнения.

Преципитаты на задней поверхности роговицы наиболее часто присутствовали у больных ГУ (100%), ОНС (100%), ББ (54.9%), реже у больных ПУ (23.8%) и совсем не выявлялись при ВДЗН, ХР, СКВ, ИАС.

Клетки во влаге передней камеры обнаруживались у больных ГУ (100%), ОНС (100%), ББ (58.8%) и ПУ (23.8%) и, как правило, клеточная реакция не превышала 2+. 40% больных ББ имели выраженную клеточную реакцию влаги передней камеры (3+) или гипопион. Гипопион при ББ обладает характерной подвижностью: при наклоне головы пациента вперед он легко скользя по эндотелию роговицы, растекается по задней поверхности роговицы, а при наклоне головы назад быстро стекает на поверхность радужки.

Отёк радужки выявлен при ГУ (79.2%), ОНС (100%) и ББ (29.4%). Вторичные изменения радужки, заключавшиеся в её субатрофии или атрофии обнаруживались только у больных ГУ (29.2%) и ББ (19.6%).

Задние синехии найдены при ГУ (54.2%), ОНС (40%) и ББ (37.3%).

Нередким осложнением всех форм ангиитов сетчатки является заднекапсулярная катаракта, при этом её развитие связано как с самим воспалительным процессом, так и с назначением кортикостероидов, которые являются препаратами выбора в лечении АС.

Заднекапсулярная катаракта осложняла течение АС при ГУ (75%), ПУ (63.5%), ХР (46.2%), ББ (68.6%), ИАС (67.5%). У больных с ОНС и СКВ она выявлялась крайне редко (соответственно 20% и 7.9%), а у больных с ВДЗН отсутствовала, что, по-видимому, было связано с подострым течением воспалительного процесса.

Очаговые воспалительные изменения на глазном дне присутствовали у всех больных ГУ, ПУ, ХР, ОНС и у 80.8% больных ББ, а при ВДЗН, ИАС и СКВ отсутствовали.

У всех больных, имевших очаги на глазном дне, отмечена корреляция между их локализацией и расположением пораженных ретинальных сосудов: ГУ (г=0.82), ПУ (г=0.97), ХР (г=0.8), ОНС (г=1.0); а также активностью этих очагов и активностью АС: ГУ (г=0.93), ПУ (г=0.98), ХР (г=0.9), ОНС (г=1.0).

В отличие от других видов ангиитов сетчатки при ИАС и СКВ отсутствовали явления воспаления переднего отрезка глаза и воспалительные очаговые изменения на глазном дне.

Для больных АС на фоне воспалительных заболеваний глаз и ИАС не были показательны изменения общеклинических лабораторных данных, за исключением инфекционной поражений. У больных ББ в активную фазу процесса отмечено повышение СОЭ (50%) и количества лейкоцитов (12.5%), а у больных СКВ анемия (35.4%) и лейкопения (37%).

Антитела к н-ДНК, АНФ и криопреципитины являются характерными признаками больных аутоиммунными заболеваниями (СКВ). При ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС, ББ, ИАС эти показатели не обнаруживались вовсе или определялись однократно, в единичных случаях и в низких уровнях, поэтому их выявление может служить дифференциальной диагностике АС.

Иммунологические исследования не обнаружили изменений содержания комплемента у больных АС при воспалительных заболеваниях глаз и при ИАС. У преобладающего числа пациентов ББ (с и без АС) отмечено увеличение комплемента, а у больных СКВ - снижение его уровня. Окклюзия сосудов сетчатки при СКВ характеризовалась достоверно более низким уровнем комплемента (31.1±15.8 мг/мл) по сравнению с больными с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (39.1± 11.8 мг/мл, р=0.0421) и с больными без поражения сосудов сетчатки (39.2±12.7 мг/мл, р=0.0487). Таким образом, появление окклюзии сосудов сетчатки ассоциируется со снижением уровня комплемента при СКВ, что может быть связано с его высоким потреблением при участии в иммунологических реакциях.

У всех больных АС отмечены нарушения гуморального иммунитета, проявлявшиеся в изменении концентраций иммуноглобулинов и ЦИК, однако эти изменения были не однотипными.

При воспалительных заболеваниях глаз нарушение содержания иммуноглобулинов выявлено, главным образом, у больных ВДЗН и заключалось оно в повышении содержания ^О.

У больных АС при ББ, преобладало повышение ^О (75%) по сравнению с ^М

(37.5%, нд) и IgA (12.5%, р=0.04). Повышение же ЦИК отмечено в незначительном проценте случаев (25%).

При СКВ повышение ЦИК имело место более, чем у половины больных, и чаще этот признак выявлялся у больных с окклюзивной формой (69.2%) по сравнению с больными СКВ с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (46.3%, нд). Гипериммуноглобулинемия также чаще выявлялась у больных СКВ с окклюзиями ретинальных сосудов по сравнению с больными с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии, при этом достоверные' различия отмечены для IgM (соответственно 38.5% и 5.6%, р=0.0052). Средние значения иммуноглобулинов значимо не отличались.

Имеются работы о повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов у больных с НАС (Johnson GJ с соавт., 1969; Andrews BS. с соавт., 1977; Sanders MD., 1987). Проведенные нами исследования выявили гипериммуноглобулинемию у 58% больных с преобладанием IgG, а вот уровни ЦИК у наших больных были чаще снижены (58.1%), а не повышены.

При оценке иммунного статуса больных АС важное значение имело соотношение содержания иммуноглобулинов и ЦИК. Изучение этого показателя обнаружило выраженный полиморфизм в зависимости от формы воспаления глаза, однако, несмотря на это, выявлена общая тенденция для всех ангиитов сетчатки, а именно: более благоприятное течение АС ассоциировалось со снижением содержания иммуноглобулинов и увеличением уровня ЦИК. Тяжелое течение АС отмечено при снижении уровня ЦИК на фоне высокого содержании иммуноглобулинов. Это может объясняться подавлением защитного механизма, проявляющегося в снижении синтеза анти-идиотипических антител, которые, связывая атакующие эндотелий сосудов идиотипические антитела в иммунные комплексы, предотвращают разрушающее действие на сосудистую стенку. Естественно, что в этом случае уровень иммуноглобулинов снижается, а уровень ЦИК повышается. Относительный дефицит анти-идиотипических антител приводит к более тяжёлому течению процесса. Из этого следует, что циркулирующие иммунные комплексы могут оказывать протектирующее влияние на течение АС.

Комплексное клинико-иммунологические исследование позволило провести этиологическую диагностику воспалительного процесса в глазу. Наиболее частыми инфекционными агентами, вызывающими воспаление сосудов сетчатки, были токсоплазмменная (40% при ГУ и 66.6% при ХР) и герпетическая инфекции (вирус герпеса зостер у 66.7% больных ОНС и вирус простого герпеса тип 1 у 33.3% больных ОНС). Туберкулёзная инфекция выявлена у 13.3% больных ГУ, токсокарозная - у 13.3% больных ГУ и у 8.3% больных ХР. Сифилис явился причиной хориоретинита у 8.3% больных и стрептококк - у 6.7% больных ГУ. Однако не всегда выявленная сенсибилизация к инфекционным агентам ассоциируется с воспалительным процессом в глазу. Так, нами не выявлена связь НАС и ПУ с наиболее известными инфекционными агентами.

Основную роль в патогенезе ББ отводят нарушениям Т-клеточного иммунитета (Valesini G. с соавт., 1985; Nussenblatt RB. с соавт., 1989; Теплинская Л.Е., 1992; Ермакова с соавт., 1994), снижению общей популяции лимфоцитов, дисбалансу CD4+ хелперной/индукторной и CD8+ супрессорной/цитотоксической субпопуляций Т-лимфоцитов (Kikkawa Т. с соавт., 1984; Sakane Т. с соавт. 1985; Valesini G. с

соавт., 1985; Теплинская Л.Е., 1992; Ермакова с соавт., 1994), однако эти изменения не достаточно изучены при АС на фоне ББ.

Относительное содержание субпопуляции СБ4+ было ниже у больных ББ с АС (32.25+12.31%) по сравнению с больными ББ без него (36.4±8.75%, нд) и достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (42.1+10.3%, р<0.05). Относительное содержание СБ8+ было выше у больных ББ с АС (30.8+9.6, р=0.001) по сравнению с больными ББ без АС (19.6±б.8%, р<0.001) и контрольной группой (28.0+7.6, нд). У больных с ББ без АС относительное содержание СБ8+ было достоверно ниже по сравнению с контролем (р<0.05). ИРИ был снижен у больных ББ с АС (1.12+0.57) по сравнению с контрольной группой (1.5+0.5, р<0.05) и по сравнению с больными ББ без АС (2.14+1.08, р=0.005), в которой ИРИ был выше контроля (р<0.05). Наблюдение больных ББ с АС в динамике выявило изменение показателей Т-клеточного иммунитета в зависимости от фазы воспаления. В активную фазу заболевания или в период предшествующий обострению было отмечено снижение как относительного (нд) так и абсолютного содержания СБ5+ (р=0.007), а также относительного (р=0.04) и абсолютного содержания СБ4+ (р=0.001). Относительное содержание СБ8+ в активную фазу ББ с ангиитом сетчатки было снижено незначительно (нд), а абсолютное содержание СБ8+ снижено в 2 раза (р=0.02). ИРИ был достоверно ниже у больных в активную фазу заболевания по сравнению с ремиссией (р=О.ОЗ). Из приведенных данных следует, что снижение показателей Т-иммунитета может рассматриваться как неблагоприятный фактор при прогнозировании течения АС у больных ББ. Этот факт имеет значение для динамического наблюдения пациентов и выбора правильной тактики лечения.

В последние годы важная роль в патогенезе различных АС отводится тканеспецифическим реакциям, однако характер этих нарушений и частота их встречаемости изучены не достаточно (Уаг Райо I. с соавт., 1993; Уаг Райо I. С соавт., 1998). В связи с этим нами исследованы 8-антитела в слезной жидкости и сыворотке крови, а также сенсибилизированные Т лимфоциты при АС различного генеза.

Обследование больных ВДЗН и ХР не выявило значимых нарушений, так как 8-антитела обнаруживались в невысоком титре в активную и неактивную фазы процесса (к®2<5.0), а также одинаково часто в слёзной жидкости больного и здорового глаза. Из этого следует, что они, по-видимому, не играют существенной роли в развитии АС при данных заболеваниях. Объясняется это, очевидно, тем, что при ВДЗН, главные изменения разыгрываются на уровне ДЗН, а при ХР вследствие ограниченного воспалительного процесса отсутствует выраженная деструкция тканей сетчатки.

При ГУ уровень 8-антител был значимо выше (]^2 - 7.4+1.3) и ассоциировался с активной фазой воспаления (р=О.О357), что позволяет обсуждать их влияние на течение АС. Тот факт, что 8-антшела обнаруживались главным образом в слезной жидкости (р<0.0000), указывает на местный механизм их продукции. Исследования 8-антител у больных ПУ выявили 4 типа реакций:

1. Отсутствие 8-антител в слёзной жидкости в активную и неактивную фазы ПУ.

2. Отсутствие 8-антител в слёзной жидкости в активную фазу ПУ сменяется их появлением в неактивную фазу до уровней 1:32-1:128 (средний уровень к^2 — 5.5+1.2,р<0.0000).

3. Высокие титры S-антител в активную фазу ПУ (>1:512 средний уровень Iog2 8.9+0.9) сменяются значительным снижением в неактивную фазу (£1:128, средний уровень Iog2 -3.4+2.8, р<0.0000).

4. В активную и неактивную фазы ПУ определяются невысокие уровни S-антител (средний уровень Iog2 - 6.9+1.4 и 5.9+1.1).

Важным явилось нахождение ассоциации клинических проявлений АС при ПУ с различными типами иммунологического реагирования на S-антиген сетчатки. Так, экссудативная активность чаще присутствовала у больных с гиперреакцией (р=0.0206) или отсутствием реакции на S-антиген (р=0.0332); геморрагическая активность, окклюзия сосудов и неоваскуляризация сетчатки достоверно чаще встречались у больных ПУ с отсутствием реакции на S-антиген (р<0.04). В таком случае гиперреакцию или анергию на S-антиген сетчатки можно рассматривать, как факторы риска развития этих осложнений, значительно ухудшающих прогноз АС при ПУ. В связи с этим, следует подчеркнуть важность исследования S-антител у больных АС при ПУ для определения правильной тактики их ведения.

Хотя имеются сообщения, что S-антитела находили в сыворотке крови у 21 % больных ББ (Vaz Patto J. соавт., 1998), нами S-антитела обнаруживались только в слёзной жидкости (50% обследованных больных), что подчёркивает местный характер реагирования. Сравнение уровня S-антител в активном и межрецидивном периодах показало, что они значимо отличаются (соответственно Iog2- 8.75+0.5 и 5.83+2.93, р=0.0312). В связи с этим, изменение содержания S-антител в слёзной жидкости у больных ББ с АС можно рассматривать как фактор риска обострения заболевания. В активную фазу АС у 40% больных ББ обнаруживается также повышенная пролиферативная активность Т лимфоцитов периферической крови на S-антиген. Результаты этих исследований показывают, что тканеспецифические реакции имеют место у больных ББ с АС, что должно учитываться при назначении терапии.

Считается, что в основе воспалительного процесса при идиопатическом АС также могут лежать аутоиммунные реакции, направленные против антигенов сетчатки (Wakefield D. с соавт., 1986; Jobin D. с соавт., 1990; Thomson А. с соавт., 1992). В эксперименте S-антиген вызывал изменения ретинальных сосудов, сходные с таковыми при идиопатическом ангиите сетчатки (Le Hoang P. с соавт., 1981), однако клинических наблюдений, поддерживающих или опровергающих данную гипотезу, не достаточно. В настоящем исследовании показано, что S-антитела присутствуют в слёзной жидкости при их отсутствии в сыворотке крови, что подтверждает местный характер образования антител при НАС. Отмечена ассоциация между уровнем S-антител и активностью НАС (г=0.65). У больных ИАС в активном периоде заболевания выявляются также сенсибилированные лимфоциты периферической крови к S-антигену сетчатки. Полученные данные согласуются с результатами Sainte-Laudy J. с соавт. (1993) и Jobin D. с соавт. (1990), которые обнаружили повышение РБТЛ с S-антигеном у больных с идиопатическими васкулитами сетчатки в активный период заболевания. Нами выявлена ассоциация экссудативной реакции ретинальных сосудов с уровнем S-антител в слёзной жидкости (F=6.36, p=0.0226) и наличием сенсибилизированных периферических лимфоцитов к S-антигену сетчатки (г=0.55), а также ассоциация геморрагической активности с уровнем S-антител в слезной жидкости (F=8.72, p=0.0085). Эти данные

свидетельствует об участии аутоиммунных реакций в проявлении отдельных симптомов ИАС.

Отсутствие у больных ИАС связи аутоиммунных реакций, направленных против S-антигена сетчатки, с окклюзиями ретинальных сосудов и неоваскуляризацией сетчатки указывает на то, что в развитии последних участвуют другие механизмы.

В последние годы в литературе обсуждается возможная связь окклюзии сосудов с наличием аФЛ. С этой целью проведено определение ВА и аКЛ у больных АС различного генеза.

Окклюзивные процессы в сосудах сетчатки при ПУ, ВДЗН не связаны с аФЛ.

Результаты влияния аФЛ на появление окклюзии при ББ крайне противоречивы (Alper G. с соавт., 1998; Aydintug АО. с соавт., 1993; Ermakova N. с соавт., 2000; Klok AM. с соавт., 1992; Mader R., с соавт., 1998; Özdemir Y. с соавт., 1997; Pivetti Pezzi-P. с соавт., 1992; Zouboulis CC. с соавт., 1993). При изучении возможной связи окклюзии сосудов у больных ББ с наличием аФЛ (ВА и аКЛ) нами не было получено достоверных данных о влиянии этих факторов на развитие как самого АС, так и окклюзии сосудов при нём. В наших наблюдениях положительный ВА ассоциировался только с острофазными показателями воспаления, особенно с СРБ(г=0.5,р<0.01).

Не получено также данных, которые позволили бы нам считать, что аФЛ влияют на окклюзивные процессы при ИАС.

Изучение патогенеза сосудистых изменений на глазном дне при СКВ и особенно их окклюзии выявило интересные закономерности. У больных СКВ не просто обнаруживались аФЛ: появление сосудистых нарушений на глазном дне ассоциировалось с наличием вторичного антифосфолипидного синдрома.

АФС достоверно чаще встречался у больных с окклюзиями сосудов сетчатки (92.3%) по сравнению с больными СКВ с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (48.1%, р=0.0100) и по сравнению с больными СКВ без поражения сосудов сетчатки (37.8%, р=0.0005). С другой стороны окклюзии сосудов сетчатки чаще встречались у больных СКВ с АФС по сравнению с больными без АФС (соответственно 13.9% и 0.9%, р=0.0009).

Но АФС ассоциировался не только с тромботическими осложнениями на глазном дне, но и с (amaurosis fugax) AF. АФС обнаруживался у 85% больных, имевших AF (р<0.0000). С другой стороны, AF чаще выявлялся у больных с АФС, чем без него (соответственно 19.8% и 2.7%, рО.0000).

Появление AF связано, главным образом, с поражением сосудов сетчатки и головного мозга (НМК и ПНМК), что может свидетельствовать о едином механизме сосудистых расстройств в глазу и ЦНС. Частая ассоциация поражения сосудов сетчатки, особенно их окклюзия, с поражением ЦНС объясняется отчасти тем, что каждое из перечисленных поражений в свою очередь связано с АФС.

Следует отметить, что на появление AF влияла также артериальная гипертензия. Так, при поражении сосудов сетчатки у больных СКВ с повышением АД он встречался достоверно чаще, чем у больных без артериальной гипертензии (соответственно 30% и 13.4%, р=0.0393). Но сама по себе артериальная гипертензия сопутствует АФС, и Hughes G.R.V. (1986, 1993) даже предложил относить артериальную гипертензию к признакам АФС, поэтому и в данном случае можно

связать AF с АФС. Действительно у наблюдаемых нами больных СКВ с повышенным АД АФС встречался достоверно чаще по сравнению с больным без артериальной гипертензии (р=0.0028).

Таким образом, у больных СКВ имеется связь между окклюзивными процессами в сетчатке, головном мозгу, AF, артериальной гипертензией и АФС.

Особый интерес представляло собой изучение взаимосвязи поражения сосудов сетчатки у больных СКВ и тромбоцитопении, являющейся признаком АФС.

Большинство авторов склонны связывать появление тромбоцитопении у больных СКВ с развитием тромбозов (Amigo M.C. с соавт., 1990; Hasselaar P. с соавт., 1988; Jouhikainen Т. с соавт., 1990), хотя некоторые исследователи считают, что тромбоцитопения у больных с аФЛ может оказывать защитное действие от тромбозов (Specker Ch. с соавт., 1992). Нами проанализирована частота поражения сосудов сетчатки (с окклюзией ретинальных сосудов или без их окклюзии) у больных СКВ в зависимости от количества тромбоцитов в крови.

Полученные результаты показали, что тромбоцитопения обнаруживалась у больных с окклюзией сосудов сетчатки в 3 раза чаще, чем у больных с поражением ретинальных сосудов без их окклюзии (соответственно 69.2% и 22.2%, р=0.0021) и в 5.5 раз чаще, чем у больных СКВ без поражения сосудов сетчатки (12.6%, р0.0000). Между больными СКВ с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии и больными без поражения сосудов сетчатки значимых различий в частоте выявления тромбоцитопении не было. Средние значения тромбоцитов были ниже у больных с окклюзией сосудов сетчатки (132523+48021.4 х Ю'/л) по сравнению с больными с поражением сосудов без их окклюзии (176904+58591.4 х 109 /л, р=0.0097) и по сравнению с больными без поражения сосудов сетчатки (185841+52697.4 х 10Ул, р=0.0490). С другой стороны, у больных с тромбоцитопенией окклюзия сосудов сетчатки происходила в 9.7 раз чаще по сравнению с больными без тромбоцитопении (соответственно 24.3% и 2.6%. р<0.0000). Эти данные дали возможность утверждать о наличии ассоциации тромбоцитопении и окклюзии ретинальных сосудов.

Тромбоцитопения может выявляться, как у больных с АФС, так и без него, поэтому важно исследовать связь поражения сосудов сетчатки у больных СКВ с АФС с и без тромбоцитопении. Окклюзии ретинальных сосудов у больных с АФС и тромбоцитопенией встречались в 4 раза чаще по сравнению с больными с АФС без тромбоцитопении (соответственно 24.3% и 6.1%, р=0.0359) и в 25 раз чаще, чем у больных без АФС (0.9%, р0.0000). Полученные данные указывают на взаимосвязь АФС, тромбоцитопении и окклюзивных осложнений на глазном дне. При наличии тромбоцитопении у больных СКВ с АФС окклюзии нередко принимают рецидивирующий характер, возможно присоединение тромбозов другой локализации. В этих случаях болезнь может принять тяжелое течение (катастрофический АФС- Asherson RA., 1992). И действительно, у больных СКВ с окклюзией сосудов сетчатки, протекавшей на фоне тромбоцитопении, артериальные и венозные тромбозы не глазной локализации встречались в 2 раза чаще по сравнению с больными СКВ с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (соответственно 69.2% и 33.3%, р=0.0399) и в 3 раза чаще по сравнению с больными без поражения сосудов сетчатки (22.8%, р=0.0010).

При исследовании роли аФЛ в окклюзивных процессах на глазном дне достоверно чаще выявлялись положительный ВА и повышенные уровни IgG aKJI у

больных СКВ с окклюзией сосудов сетчатки (соответственно 91.7% и 80% ) по сравнению с больными с поражением сосудов сетчатки без их окклюзии (соответственно 52%, р=0.0191 и 37.9%, р=0.0309) и по сравнению с больными без поражения сосудов сетчатки (соответственно 47.1%, р=0.0088 и 30.7%, р=0.0096). С другой стороны, окклюзия сосудов сетчатки встречалась чаще у больных СКВ с ВА по сравнению с больными без В А (соответственно 12.7% и 2.5%, р=0 0294) и у больных с положительными IgG aKJI по сравнению с больными с отрицательными IgG aKJI (соответственно 22.9% и 3.6%, р=0.0118).

Окончательные выводы о роли IgM aKJI в тромботических осложнениях при ангиитах сетчатки у больных СКВ сделать не удалось, зато выявлена связь между наличием окклюзии сосудов сетчатки и одновременным присутствием IgG и IgM аКЛ и тромбоцитопении.

Таким образом, прослежена связь окклюзии сосудов сетчатки у больных СКВ с АФС, особенно такими его проявлениями, как тромбозы не глазной локализации, тромбоцитопения и аФЛ (IgG аКЛ и ВА).

Механизм возникновения тромбозов под влиянием аФЛ остается неясным. Высказываются предположения, что аФЛ способны перекрестно реагировать с кардиолипином, нуклеиновыми кислотами и фосфолипидами тромбоцитарных мембран, активируя тромбоциты и приводя к изменению их функции (Harris EN. с соавт., 1985; Harris EN. с соавт., 1987). По данным разных авторов функциональная активность тромбоцитов может быть, как повышена, так и понижена или же оставаться неизменённой (Cronberg S. с соавт., 1973; Galli М. с соавт., 1988; Gandolfo G.M. с соавт., 1977). В связи с этим, мы исследовали у больных СКВ функцию тромбоцитов по изменению агрегации и количеству высвобождаемого аденозинтрифосфата (АТФ), в зависимости от наличия АФС, количества тромбоцитов и тромботических осложнений.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о нарушениях функциональной активности тромбоцитов у больных СКВ. Особенно это было характерно для больных с АФС, у которых агрегация тромбоцитов была снижена почти на все индукторы, кроме адреналина. Более значимые нарушения агрегации тромбоцитов обнаружены у больных СКВ с АФС и тромбоцитопенией. Высвобождение тромбоцитами АТФ при коллаген-индуцированной агрегации было повышено во всех группах больных. Наибольший выброс АТФ наблюдался у больных СКВ с АФС с тромбоцитопенией в ответ на малые концентрации коллагена в качестве индуктора. Именно у этих пациентов присутствовали артериальные окклюзии сосудов сетчатки (сравнение с больным АФС без тромбоцитопении р=0.0159, с больными без АФС р=0.0302). Выявленное снижение агрегации тромбоцитов у больных СКВ с АФС и, особенно, с тромбоцитопенией в сочетании с высокой частотой окклюзии сосудов сетчатки обусловлены, по-видимому, значительной активацией тромбоцитов in vivo, приводящей к их «истощению».

Причины изменения функциональной активности тромбоцитов у больных СКВ остаются до сих пор неясными. Предполагают, что аФЛ, связываясь с отрицательно заряженными фосфолипидами мембран тромбоцитов, повреждают мембрану и вызывают агрегацию тромбоцитов.

В нашем исследовании аФЛ (IgG и IgM аКЛ и ВА) присутствовали в достоверно более высоком титре у больных СКВ с АФС и тромбоцитопенией по

сравнению с больными с АФС без тромбоцитопении и больными без АФС.

Таким образом, выявлена связь между артериальными окклюзиями сосудов сетчатки у больных СКВ, тромбоцитопенией, нарушением агрегации тромбоцитов, повышением уровня аКЛ и положительными ВА. Частое сочетание тромбоцитопении с артериальными тромбозами подтверждает роль тромбоцитов в их формировании и дает основание рассматривать саму тромбоцитопению как результат потребления тромбоцитов образующимися тромботическими массами.

Чрезвычайно важную роль в регуляции тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты, освобождаемой из мембранных фосфолипидов тромбоцитов и сосудистой стенки вследствие активации фосфолипаз. Нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана (ТхВ2) вызывает повышенную кровоточивость, а нарушение синтеза простациклина (б-кЫю-РОР!) в сосудистой стенке и снижение его поступления в кровь ведет к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, создаёт тромбогенную опасность (Баркаган З.С., 1988). В механизме развития сосудистых осложнений имеет значение не только абсолютное количество б-кйо-РОР1, но и изменение его способности влиять на равновесие в системе тромбоцит-сосуд (Акопов С.Э., 1988). Низкая стабильность этого медиатора может быть причиной нарушения равновесия между тромбоцитом и сосудистой стенкой. При нормальном содержании б-кйо-РОР! реализация его эффекта может быть нарушена. Снижение его выработки, совместно со снижением антиагрегантного эффекта и стабильности в плазме, приводит к значительному смещению тромбогенного потенциала.

В настоящем исследовании отмечено увеличение содержания ТхВ2 в плазме крови больных СКВ, что может свидетельствовать о повышенной функциональной активности тромбоцитов, однако в группе больных с тромбоцитопенией это увеличение было менее выраженным по сравнению с больными с АФС без тромбоцитопении и по сравнению с больными без АФС. Уровень б-кйо-РОР! также был повышен, но не настолько насколько повышалось содержание ТхВ2, особенно у больных с АФС и тромбоцитопенией, отчего индекс гемостатического баланса был достоверно выше у этих больных по сравнению с больными с АФС без тромбоцитопении (соответственно 2.3+1.3 и 1.7+0.8, р=0.0457) и больными без АФС (1.3+0.4, р=0.0298). Окклюзии сосудов сетчатки отмечены только у больных с АФС и тромбоцитопенией, имевших наибольшие нарушения баланса ТхВ2 и б-кйо-РОР! (р<0.04). Прослежена связь поражений сосудов сетчатки и в частности их окклюзии с содержанием в плазме крови б-кйо-РОРк средний уровень б-кйо-РОР! у больных СКВ с окклюзией сосудов сетчатки был 66.9+29.1 пг/мл, у больных без тромботических осложнений 169+90.5 пг/мл (Р=5.62, р=0.0452). Выявлена также зависимость между отношением ТхВ2 к б-ке1о-РОР1 и окклюзиями сосудов сетчатки: у больных с окклюзией сосудов сетчатки это отношение равнялось 2.9+1.4, у больных без тромбоэмболических осложнений 1.4+0.45 (Р=6.7, р=0.0318). Исходя из этого, сделан вывод, что наблюдаемое у больных СКВ с АФС повышение соотношения ТхБ2/6-ке1о-РОР1 можно рассматривать как прогностически неблагоприятный признак и маркер тромботических осложнений. По-видимому, определение этих простагландинов должно иметь значение, как для коррекции терапии сосудистых осложнений, так и для их предупреждения у больных СКВ с АФС.

К настоящему времени не выяснены взаимоотношения местных и общих фибринолитических реакций в развитии окклюзии сосудов сетчатки у больных АС различного генеза.

В литературе имеются единичные работы, касающиеся изучения гемостаза при ИАС (Palmer НЕ. с соавт., 1995; Ермакова НА. с соавт., 2000) и окклюзивных ангиитах, протекающих на фоне воспалительных заболеваний глаз. Palmer HE. с соавт. (1995), обследуя 20 пациентов идиопатическим АС, обнаружили у одной больной снижение фибринолитической активности, а у трёх больных - увеличение содержания фибриногена. В нашем исследовании мы не нашли значимых изменений в свёртывающей системы крови у больных ИАС, ГУ, ПУ, ВДЗН, ХР, которые можно было бы связать с окклюзиями сосудов сетчатки.

Изучение же локальной фибринолитической активности при ИАС, ПУ, ВДЗН выявило достоверное снижение фибринолиза, по сравнению с сывороткой крови. Исходя из этих данных, можно с известной долей уверенности утверждать, что в окклюзиях сосудов сетчатки при ИАС, ПУ и ВДЗН участвуют местные, а не общие механизмы (рис.1).

Рисунок 1.

Частота снижения фибрниолитечаскоА активности а слеза и сыворотка кроаи при различных формах АС

ПУсОК ПУ ВДЗН СКВсОК СКВ ИАСсОК ИАС Контроль

□ Слеза МСыеоротха крови

Примечание: ОК-окклюзия сосудов сетчатки

Следует обратить внимание на то, что у больных ИАС без окклюзии сосудов сетчатки локальная фибринолитическая активность была повышена, что, по-видимому, связано с включением защитных механизмов при ИАС, препятствующих окклюзивному процессу. При истощении этих механизмов, вероятно, и развивается окклюзия.

Окклюзивные процессы на глазном дне при СКВ были проявлением общих изменений и ассоциировались с тромбозами другой локализации, что подтверждено нарушением одновременно местной и общей фибринолитической активности.

Особенного внимания заслуживают данные исследования антигенов большого комплекса гистосовместимости, так как у большинства больных ББ различного этнического происхождения выявляется ассоциация с НЬА-Б5 и его субтипом НЬА-В51. Эта ассоциация выявлена у пациентов Средиземноморского бассейна и в

зо

Японии (Егеоу Б. с соавт., 1976; Ооёеаи Р. с соавт., 1976; ОЪпо 8. с соавт., 1982; ОИпо 8. с соавт., 1986). Однако О'Бийу с соавт. (1976), проводя ЫЬЛ типирование 26 пациентам с ББ в США, не обнаружил ассоциации заболевания с ЫЬЛ-Б5. Отрицательный результат получил и ОИпо 8. с соавт. (1978), обследуя 6 кавказоидов. Проведённое нами обследование 30 больных ББ, проживающих на территории СНГ, показало, что для них оказалось характерным носительство ЫЬЛ-Б5. Этот антиген имеет высокое значение относительного риска (ЯК-12.72) и высокую силу ассоциации с заболеванием (у=0.64), в частности, больные, позитивные по ЫЬЛ Б5, достоверно чаще имели окклюзивный АС (р=0.0289).

Результаты проведённых исследований способствуют воссозданию общей картины возникновения ангиитов сетчатки. Очевидно, что при АС патологические изменения возникают в стенках ретинальных сосудов. Такие нарушения могут появиться как вследствие прямой атаки эндотелия ретинальных сосудов инфекционными агентами (ОНС), так и аутоантителами, направленными против детерминант эндотелия сосудов, что наблюдается при СКВ. Нарушение целостности сосудов сетчатки приводит к повреждению гематоофтальмического барьера, что влечёт за собой экспрессию антигенов сетчатки на эндотелии ретинальных сосудов. Поскольку антигены сетчатки не знакомы иммунной системе организма, они воспринимаются как чужеродные. Иммунная система отвечает на появление этих антигенов выработкой аутоантител. При этом аутоантитела могут вырабатываться, как в организме в целом, так и в глазу в частности. Последний постулат доказывается тем, что при исследовании нами тканеспецифических антител в периферической крови и в слезной жидкости, чаще и в более высоком титре эти антитела обнаруживаются в последней. Образовавшие аутоантитела атакуют экспрессированные на поверхности эндотелия сосудов сетчатки антигены. Разыгрывающаяся на уровне эндотелия сосудов сетчатки иммунологическая реакция антиген-аутоантитело клинически выглядит как воспаление сосуда или АС. Воспалительный процесс приводит к ещё большему нарушению барьера кровь-сетчатка, а вновь освобождающиеся при воспалении антигены стимулируют аутоантителообразование. Возникает порочный круг, когда воспаление сосудов сетчатки поддерживает само себя. Естественно при целом ряде патологических процессов нарушаются гемореологические свойства крови (ВДЗН, ПУ, СКВ, НАС), что может привести к образованию микроэмболов, окклюзирующих сосуды. Нарушение эндотелия сосудов сетчатки ведёт к непосредственному контакту крови с субэндотелиальными слоями, депозиции и агрегации тромбоцитов, образованию микротромбов, окклюзирующих сосуды. В месте разветвления сосуда опасность этих нарушений возрастает в несколько раз.

Возможен и другой механизм развития АС, когда первично воспалительный процесс разыгрывается в тканях глаза (ГУ, ХР, ПУ, ОНС). Продукты воспаления нарушают барьер кровь-сетчатка, приводя к экспрессии антигенов, образовавшихся в ходе поражения сетчатки или других тканей, на эндотелии сосудов сетчатки с последующим развитием аутоиммунных реакций, протекающих на уровне эндотелия ретинальных сосудов, т.е. и в данном случае возникает воспаление поддерживающее само себя.

Таким образом, при втором механизме развития АС является признаком воспаления глаза (в частности сетчатки), при первом - либо изолированным АС, либо

одним из проявлений системного заболевания. Но развивается ли АС как первичный или вторичный процесс, в конечной стадии он протекает с аутоиммунным компонентом. Этот факт должен обязательно учитываться при лечении ангиитов сетчатки.

ТЕРАПИЯ АНГИИТОВ СЕТЧАТКИ.

Терапия ангиитов сетчатки представляет собой трудную задачу, а связано это, прежде всего с тем, что они различны по клинической картине, механизму развития, характеру осложнений. Объединяет эти отличные друг от друга заболевания тот факт, что практически при всех формах АС в той или иной степени присутствует аутоиммунная агрессия по отношению к тканям глаза, поэтому больным следует назначать кортикостероиды.

Дозы, способы введения и длительность назначения кортикостероидов отличались в зависимости от формы АС, экссудативной активности и распространённости процесса.

При ограниченных формах (ХР) возможно локальное применение кортикостероидов недлительными курсами (2 мг дексаметазона парабульбарно ежедневно в течение 10-14 дней), однако в острой фазе других форм ангиитов сетчатки преимущество принадлежит системному назначению кортикостероидов (рисунок 2).

Рисунок 2. Эффективность различных методов введения КС при АС

ГУ ПУ ХР ВДЗН БЕ ИАС

I Я КС пупьс-т»рапия С КС шроршьно ВКспоцльио |

Наиболее эффективной была КС пульс-терапия (3-4.5 г метипреда), поскольку она быстро купирует воспалительные явления и повышает зрительные функции при меньших побочных эффектах, что способствует скорейшей реабилитации больных и снижению затрат, связанных с их лечением.

Назначение кортикостероидов в одних случаях проводилось в виде монотерапии (ББ, ИАС, ПУ, ВДЗН), при других формах ангиитов сетчатки их применяли только на фоне этиотропных препаратов.

Особенно осторожно следует вводить КС при АС, протекающих на фоне воспалительных заболеваний глаз, вызванных туберкулёзной и вирусной инфекцией, так как при них КС сами по себе могут вызвать обострение процесса. У каждого из этих больных дозы и способы введения кортикостероидных препаратов подбирались

32

индивидуально для достижения максимального эффекта при наименьших дозах препарата.

Дозы ацикловира, применяемые при лечении ОНС зависели от этиологического фактора. При заболевании, вызванным простым вирусом герпеса (типы I и II), достаточным было введение 5 мг/кг ацикловира внутривенно каждые 8 часов в течение 5 суток, а затем по 200 мг 5 раз в день до полного купирования воспалительного процесса. Инфекция герпес зостер требовала увеличения дозы ацикловира в 2-3 раза.

При ВДЗН после КС пульс-терапии целесообразен длительный (8-11 месяцев) приём преднизолона перорально в дозе 10-15 мг до полного купирования воспалительных изменений сосудов. Если препарат по каким-то причинам отменялся раньше, то процесс восстановления зрительных функций и разрешения воспалительных явлений приостанавливался; воспалительная реакция и геморрагическая активность увеличивались.

Сравнительный анализ применения при ПУ виростатических препаратов и антибиотиков широкого спектра действия, показал, что они не оказывают положительного влияния на течение воспалительного процесса, И хотя при этом заболевании выявляется сенсибилизация периферических лимфоцитов к наиболее известным вирусным и бактериальным антигенам, их присутствие не ассоциируется с активностью воспаления, т.е. в данном случае они являются сопутствующими факторами воспаления. Возможно также, что инфекции вызывают первичный воспалительный ответ, но в дальнейшем развитие процесса обуславливается местонахождением экссудата в плоской части цилиарного тела, когда он оказывается в «ловушке» базы стекловидного тела, и длительный вялотекущий процесс поддерживается за счёт аутоиммунных реакций. Поэтому препаратами выбора при лечении ПУ являются иммунодепрессанты (кортикостероды, цитостатики).

До настоящего времени не решён вопрос об эффективности кортикостероидов при АС у больных ББ (Nussenblatt RB. с соавт., 1989; BenEzra D. с соавт. 1991; Bang D., 1997). По нашим данным КС эффективны в активном периоде АС при ББ, но вводить их нужно в виде пульс-терапии или перорально, а не местно, при этом предпочтение должно отдаваться кортикостероидной пульс-терапии, так как она вызывает быстрый терапевтический эффект при меньших побочных действиях (табл. №5).

Таблица № 5.

Динамика зрительных функций и сроки купирования воспалительного процесса при различных методах назначения кортикостероидов у больных АС при

ББ.

Признак Острота зрения (М±а) Сроки купирования воспалительного процес (дни, М±о).

исходно Через 10 дней Разность

КС пульс-терапия 0.18±0.19 0.38±0.30 0.19±0.21 р=0.0121 12.7±2.4 р<0.0000

КС перорально 0.29±0.36 0.37±0.31 0.08±0.07 17.7±1.8

В случае резистентности больных АС к кортикостероидам назначаются цитостатики (циклофосфан 200 мг еженедельно или циклоспорин 5 мг/кг) в качестве монотерапии или в сочетании с

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА

С.П«тервург .03 ?С0 »кг

mfmt

Как показало настоящее исследование, после разрешения активной фазы АС больные должны находится на динамическом наблюдении, а с целью предотвращения рецидивов показано длительное назначение поддерживающих доз КС или цитостатиков. При ГУ, ПУ, ВДЗН, ИАС назначаются КС в индивидуально подобранной дозе (10-20 мг преднизолона перорально или периокулярные инъекции метипред/депо 80 мг 1 раз в 7-10 дней) в течение 4-12 месяцев. Больным, резистентным к назначению кортикостероидов, назначается циклоспорин в дозе 5 мг/кг в течение 6-12 месяцев.

Кортикостероиды оказались неэффективными в длительном контролировании АС при ББ. Не лучше были результаты и при использовании метотрексата с преднизолоном, а также колхицина. Азатиоприн с преднизолоном и циклоспорин были эффективны у половины больных. Наилучший эффект получен при назначении комбинации препаратов: циклоспорин 3.5 мг/кг/сутки+преднизолон 10-15 мг/сутки и циклофосфан 200 мг/еженедельно+преднизолон 10-15 мг/сутки. Именно они предотвращали или уменьшали число рецидивов и способствовали стабилизации или улучшению зрительных функций, а назначение преднизолона больным, принимавшим циклоспорин, позволило уменьшить дозу последнего и тем самым снизить частоту осложнений (таблица №6).

Таблица № 6.

Эффективность различных схем противорецидивной терапии у больных ангиитом сетчатки при болезни Бехчета.

Препараты Полная ремиссия Уменьшение частоты рецидивов Улучшение зрительных функций Стабилизация зрительных функций

Абс.(%) Абс.(%) Абс.(%) Абс.(%)

Метипред/депо 80 мг еженедельно, п=8 - - - -

Преднизолон 15-25 мг ежедневно, п=14 1(7.1) - 1

Метотрексат 7.5-10 мг в неделю + преднизолон 10-15 мг ежедневно, п=7 2(28.6) 1(14.3)

Колхицин 1-2 мг ежедневно, п=7 - 1(14.3) - -

Азатиоприн 2 мг/кг+преднизолон 10-15 мг ежедневно, п=8 1(12.5) 3(37.5) 4(50)

Диклофосфан 200 мг в неделю+преднизолон 10-15 мг ежедневно, п=10 3(30) 5(50) 2(20) 6(60)

Циклоспорин 5 мг/кг ежедневно, п=7 2(28.6) 2(28.6) 3(42.9) 1(14.3)

Циклоспорин 3.5 мг/кг+преднизолон 10-15 мг ежедневно, п=11 5(45.5) 4(36.4) 3(27.3) 6(54.5)

Необходимо обратить внимание на то, что кортикостероиды и цитостатики не всегда хорошо переносятся больными, особенно ограничены их показания у детей и главным образом это касается ПУ. Помимо этого КС не предотвращают развития неоваскуляризации сетчатки, распространяющейся при ПУ на полуфиброзированный экссудат в плоской части цилиарного тела. В данном случае хороший эффект получен при проведении трансклеральной криокоагуляции. Она решает сразу две задачи:

• промораживая все ткани полуфиброзированного экссудата в плоской части цилиарного тела, криокоагуляция способствует полному рубцеванию воспалительного очага, купированию воспалительного процесса и длительной ремиссии;

• с другой стороны, промораживанию подвергаются не только воспалительные клетки, но и новообразованные сосуды, находящиеся или на периферии сетчатки (где технически сложно осуществлять лазеркоагуляцию) или в плоской части цилиарного тела (где лазеркоагуляцию сделать вообще невозможно), а это ведет к снижению риска геморрагических осложнений.

Особо следует отметить, что криокоагуляция показана лицам с ареактивной формой ПУ на 8-антиген, так как другие виды терапии оказываются неэффективными.

У больных СКВ патологические изменения сосудов сетчатки ассоциируются с тяжелыми поражением других органов, поэтому лечение глаз осуществлялось совместно с ревматологами на фоне системного назначения кортикостероидов и цитостатиков.

Основными препаратами в лечении СКВ являются кортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид), а также 4-аминохиалиновые производные (плаквенил, делагил). В качестве дополнительных лечебных средств используются нестероидные противовоспалительные препараты.

Ангиопатия сетчатки является проявлением тяжёлого течения СКВ и не требует дополнительного лечения, кроме терапии основного заболевания. Вместе с купированием активности СКВ исчезают и изменения сосудов сетчатки. При появлении тромботических осложнений на глазном дне у больных СКВ назначалась патогенетически обоснованная терапия. При тромбозах ветвей ЦАС местно назначались сосудорасширяющие средства, препараты, снижающие ВГД и уменьшающие отёк тканей, однако прогноз зрительных функций у этих больных неблагоприятный, особенно при окклюзии сосудов височной половины глазного дна. В лечении тромбозов ЦВС применялись фибринолитики и препараты, снижающие отёк и геморрагическую активность. Через 2-3 месяца после тромбоза ЦВС или её ветвей проводилось ангиографическое исследование глазного дна с целью выявления ишемических зон сетчатки. Двум больным СКВ с периферическим ангиитом сетчатки проводилась лазер коагуляция, а одному больному на одном глазу - операция по поводу отслойки сетчатки.

В случае неэффективности консервативной терапии или появлении осложнений, обусловленных этим лечением, при всех формах АС хороший результат получен при применении плазмафереза (3-5 сеансов на курс). Однако для поддержания эффекта лечения эти курсы необходимо было повторять.

В связи с нарушением местной фибринолитической активности при

35

окклюзивных формах ИАС, ВДЗН и ПУ парабульбарно вводились фибринолитики. С целью улучшения микроциркуляции, нормализации проницаемости сосудов, уменьшения отёчности тканей и улучшения метаболических процессов в стенках сосудов дополнительно к базисной терапии больным АС назначались ангиопротекторы и антиоксиданты.

Показанием для проведения Ж при АС является наличие ишемических зон и неоваскуляризации сетчатки. Паравазальную ЛК проводить не следует, поскольку она не может ограничить воспаление подобно тому, как лазеркоагуляты ограничивают разрыв. Разрушая сетчатку, и высвобождая из неё антигены, ЛК увеличивает аутоиммунный ответ, который, как было показано ранее, является одним из важных звеньев в течении АС. Поэтому даже по показаниям ЛК должна проводиться в неактивном периоде заболевания на фоне противорецидивкой терапии, при этом оптимальным является назначение 10-20 мг/день преднизолона (рис.3).

Рисунок № 3.

Частота обострения ИАС после лазеркоагуляции, проводимой на фоне различных схем противорецидивной терапии

В Предммопои 20 мг ■ Преднизолон 15 мг

0 Лредниэолон 10 мг В Преднизолон 5 мг

Я Метмлрвд/депо 80 мг в 7 дней СОМетепред/деловО мг в 10 дней

В Метилред/депо 80 мг в 14 дней

Оценка правильности выполнения ЛК осуществляется с помощью ФАГД.

На 5 глазах ИАС Ж не могла быть проведена в полном объеме из-за периферически расположенной неоваскуляризации сетчатки. В данном случае ЛК дополнялась криокоагуляцией. Криокоагуляция проводилась трансклерально криокоагулятором фирмы Keller.

На 10 глазах ИАС осуществлению ЛК мешали осложненная катаракта и/или частично организовавшийся гемофтальм. В связи с этим на 4 глазах проводилась ленсвитрэктомия с трансклеральной криокоагуляцией сетчатки и на 6 глазах вигрэктомия с трансклеральной криокоагуляцией сетчатки (хирурги -В.П. Быков, Я.И. Глинчук, А.И. Югай).

Применение криопексии позволило добиться регрессии неоваскуляризации сетчатки ещё на 9 глазах (60%). Ни у кого из этих больных не отмечено развития новой неоваскуляризации сетчатки при сроке наблюдения от 1 года до 7 лет (средний срок 3.7+2.3 года). Это доказывает высокую эффективность применения

лазеркоагуляции в сочетании с криопексией.

Помимо этого, после Л К или комбинации Ж с криопексией отмечено уменьшение частоты гемофтальмов (соответственно 3.5 раза, рО.ОООО и 4.2 раза, рО.ОООО).

С целью уменьшения риска рецидива воспалительного процесса все оперативные вмешательства проводились на фоне базисной терапии с увеличением дозы кортикостероидов.

Таким образом, терапия АС должна проводиться комплексно. С одной стороны купирование активного воспалительного процесса и предупреждение рецидивов, а с другой стороны предупреждение таких грозных осложнений, как неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и гемофтальм. Только такой комплексный подход может значительно снизить частоту инвалидности.

В заключение следует отметить, что ранняя диагностика АС, основанная на дифференцированных критериях, вовремя и правильно проведённое лечение в активном периоде, динамическое наблюдение и противорецидивная терапия способствуют благоприятному исходу при ГУ, ХР, ПУ, ВДЗН, СКВ, ИАС и значительно замедляют прогрессирование АС при ББ, ОНС. Эти мероприятия уменьшают процент слабовидения и слепоты, а, значит, повышают социальную реабилитацию больных.

ВЫВОДЫ.

1. Ангииты сетчатки представляют собой группу заболеваний, отличающихся между собой по офтальмологической и ангиографической картинам, иммунологическим характеристикам, гемореологическим нарушениям, патогенетическим механизмам развития и подходам к их лечению. Отдельным нозологическим заболеванием является только изолированный ангиит сетчатки (ИАС). При генерализованном увейте (ГУ), периферическом увейте (ПУ), хориоретините (ХР), васкулите диска зрительного нерва (ВДЗН), остром некрозе сетчатки (ОНС) ангиит сетчатки является сопутствующим признаком воспалительного процесса в глазу, а при системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета (ББ) глазным проявлением системного заболевания, поэтому диагностика АС включает последовательные этапы исключения различных патологических процессов, которые могут ассоциироваться с АС.

2. Клиническая картина ангиитов сетчатки проявляется изменением калибра и хода сосудов, паравазальной экссудацией, микроаневризмами, геморрагиями сетчатки, гемофтальмом, окклюзиями сосудов, появлением неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки. Частота этих проявлений может служить дифференциальной диагностике ангиитов сетчатки при ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС, ББ, СКВ и ИАС.

3. Патологические изменения ретинальных сосудов возникают вследствие прямой атаки эндотелия ретинальных сосудов инфекционными агентами (ОНС) или аутоантителами, направленными против детерминант эндотелия сосудов (СКВ), а также опосредованно, когда первично воспалительный процесс разыгрывается в тканях глаза (ГУ, ХР, ПУ, ОНС). Продукты воспаления и в первом и во втором случаях нарушают барьер кровь-сетчатка, приводя к экспрессии антигенов на

эндотелии ретинальных сосудов с последующим развитием аутоиммунных реакций, протекающих на этом уровне.

4. Наиболее тяжёлое течение свойственно АС при ОНС, ББ и ИАС, именно при этих формах отмечается наибольший процент инвалидности (соответственно 100%, 48% и 25.6%). ИАС протекает в двух формах: периферическая (ПФ ИАС) и центро-периферическая (ЦПФ ИАС). Последняя имеет более тяжелое течение, что в первую очередь отражается на зрительных функциях (ЦПФ - 0.16+0.38, ПФ ИАС -О.35+0.31,Р=0.0034).

5. Ангиографическое исследование является важной процедурой на всех этапах наблюдения больных АС: ранняя диагностика АС, оценка тяжести и распространённости АС, оценка медикаментозной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, определение показаний для проведения лазеркоагуляции и контроль её правильного выполнения. Данные ангиографического исследования глазного дна являются критериями, служащими дифференциальной диагностике различных форм АС.

6. Окклюзии при ангиитах сетчатки протекают в двух формах: острый тромбоз с нарушением кровообращения в сетчатке (ВДЗН и СКВ) и постепенная окклюзия, развивающаяся при длительном воспалении (ПУ, ББ, ИАС). Окклюзия при ВДЗН возникает вследствие воспаления в ЦВС и протекает как тромбофлебит, тромбоз ЦВС или её ветвей при СКВ - как флеботромбоз. При ИАС окклюзии сосудов сетчатки имеют вид "обрыва" на ФАГД. Для окклюзивного процесса при ББ характерна постепенная облитерация ретинальных сосудов с замещением их фиброзной тканью, почему у этих больных отсутствует ангиографическая картина "обрыва". Наиболее часто окклюзивные процессы в сетчатке возникают у больных ОНС (100%), ИАС (82.1%) и значимо реже при ББ (40.4%, рО.0000), СКВ (13.4%, рО.ОООО), ПУ (12.7%, рО.ОООО). Появление окклюзии сосудов сетчатки предполагает переход АС в фазу с более тяжёлым течением, значительно ухудшающим его прогноз. Зрительные функции у больных с окклюзивной формой АС достоверно ниже по сравнению с неокклюзивной формой (при ББ соответственно 0.04+0.09 и 0.3+0.3, р=0.0029; при ИАС соответственно 0.14+0.29 и0.37+0.19,р<0.0000).

7. Следствием окклюзивного процесса в сосудах сетчатки, как правило, является появление ишемических зон и неоваскуляризации, только при ББ облитерация сосудов сетчатки обычно не сопровождается развитием неоваскуляризации. ИАС является той формой ретиноваскулита, при которой неперфузируемые зоны и неоваскуляризация сетчатки встречаются наиболее часто. Неоваскуляризация сетчатки ассоциируется с вялотекущим (г=0.92) и часто рецидивирующим (г=0.89) типами течения ИАС. У больных ИАС существует ассоциация между окклюзиями сосудов сетчатки и ишемическими зонами (г=1.0), окклюзиями сосудов сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59), ишемическими зонами сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59). Появление неоваскуляризации сетчатки знаменует переход ИАС из непролиферативной в пролиферативную стадию и существенно изменяет прогноз заболевания. Присоединение глиальной пролиферации ещё в большей мере осложняет течение ИАС, приводя к тракционным отслойкам сетчатки. В пролиферативную стадию ИАС становится похожим на пролиферативную диабетическую ретинопатию и отличается от

последней тем, что при правильной и вовремя проведенной терапии при нём не развиваются окклюзии ретинальных сосудов, ишемические зоны и неоваскуляризация сетчатки и ДЗН.

8. Для больных АС на фоне воспалительных заболеваний глаз и ИАС не показательны изменения общеклинических лабораторных данных, за исключением случаев инфекционного поражения. При СКВ характерно наличие анемии (35.4%) и лейкопении (37%). У больных АС выявляются иммунологические нарушения, проявляющиеся в изменении содержания иммуноглобулинов, ЦИК, комплемента. Появление окклюзии сосудов сетчатки ассоциируется со снижением уровня комплемента при СКВ (р<0.05), АС при ББ характеризуется повышением уровня комплемента. При оценке иммунного статуса больных АС важное значение имеет соотношение содержания иммуноглобулинов и ЦИК, так как более благоприятное течение АС ассоциируется со снижением содержания иммуноглобулинов и увеличением уровня ЦИК, а тяжелое течение АС отмечено при снижении уровня ЦИК на фоне высокого содержании иммуноглобулинов. Из чего следует, что ЦИК обладают протектирующим действием при АС.

9. Антитела к н-ДНК, АНФ являются характерными признаками больных аутоиммунными заболеваниями (СКВ). При ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС, ББ, ИАС эти показатели не обнаруживаются вовсе или определяются однократно, в единичных случаях и в низких уровнях, поэтому их выявление может служить дифференциальной диагностике АС. При ББ имеются значительные нарушения субпопуляций Т-лимфоцитов, наиболее выраженные в предактивную и активную фазы заболевания (р=О.ОЗ), из чего следует, что снижение показателей Т-иммунитета может рассматриваться как неблагоприятный фактор при прогнозировании течения АС у больных ББ. Важное значение в развитии АС при ПУ, ГУ, ОНС, ББ, ИАС имеют аутоиммунные реакции к S-антигену сетчатки, проявляющиеся в появлении антител и сенсибилизированных лимфоцитов, при этом продукция S-антител происходит преимущественно местно, а выраженность иммунологических реакций ассоциируется с активностью воспалительного процесса в ретинальных сосудах и клиническими проявлениями различных форм ангиитов сетчатки.

10. Окклюзивные процессы в сосудах сетчатки при ПУ, ВДЗН, ББ, ИАС не связаны с аФЛ. У больных СКВ не просто обнаруживаются аФЛ, появление сосудистых нарушений на глазном дне ассоциируется с наличием вторичного АФС и особенно такими его проявлениями, как тромбозы не глазной локализации, тромбоцитопения и аФЛ (IgG аКЛ и ВА). У больных СКВ имеется связь между окклюзивными процессами в сетчатке, головном мозгу, АР, артериальной гипертензией, которые в свою очередь связаны с АФС. При выяснении механизма развития окклюзии сосудов сетчатки при СКВ обнаружена связь между артериальными окклюзиями сосудов сетчатки, тромбоцитопенией, нарушением агрегации тромбоцитов, повышением уровня аКЛ и положительными ВА. Частое сочетание тромбоцитопении с артериальными тромбозами подтверждает роль тромбоцитов в их формировании и дает основание рассматривать саму тромбоцитопению как результат потребления тромбоцитов образующимися тромботическими массами. Прослежена связь поражений сосудов сетчатки и в

частности их окклюзии при СКВ с содержанием в плазме крови б-кйо-РОИ и повышением отношения ТхВ2 к б-кйо-РОН на фоне тромбоцитопении. Последнюю можно рассматривать как прогностически неблагоприятный признак и маркер тромботических осложнений. Определение этих простагландинов должно иметь значение, как для коррекции терапии сосудистых осложнений, так и для их предупреждения у больных СКВ с АФС.

11.Исследование фибринолитической активности выявляет значимые местные нарушения при окклюзиях ретинальных сосудов у больных ПУ, ВДЗН, ИАС. При СКВ окклюзивные процессы в глазу возникают на фоне нарушения общего фибринолиза.

12. Для больных ББ, проживающих на территории СНГ, характерным является носительство ЫЬЛ-Б5. Этот антиген имеет высокое значение относительного риска (RR.-4.95) и высокую силу ассоциации с заболеванием (у=0.64), в частности, больные, позитивные по ЫЬЛ Б5, достоверно чаще имеют окклюзивный АС (р=0.0242).

П.Терапия АС должна проводиться комплексно. С одной стороны купирование активного воспалительного процесса и предупреждение рецидивов, а с другой стороны предупреждение таких грозных осложнений, как неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и гемофтальм. Все больные АС должны находиться на диспансерном наблюдении и получать индивидуально подобранную противорецидивную терапию. Только такой комплексный подход может способствовать сохранению зрительных функций, снижению частоты инвалидности, а значит социальной реабилитации больных.

14.Показаниями для лазеркоагуляции при АС являются только ишемические зоны и неоваскуляризация. Не следует проводить паравазальную лазеркоагуляцию, так как она способствует только обострению воспаления ретинальных сосудов. В случае невозможности проведения ЛК в полном объеме из-за мутных сред глаза, периферического расположения ишемических зон и/или неоваскуляризации сетчатки необходимо дополнение ЛК трансклеральной криокоагуляцией в сочетании с витрэктомией или ленсвитрэктомией

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностика ангиитов сетчатки должна осуществляться посредством последовательного исключения различных патологических процессов в глазу, системных и аутоиммунных и других заболеваний, которые могут ассоциироваться с АС. Дифференциальными критериями в диагностике различных форм ангиитов сетчатки являются данные офтальмологического осмотра, иммунологические и гематологические характеристики, результаты обследования специалистов смежных областей.

2. Ранняя диагностика ИАС (особенно периферической его формы) и ПУ, которым свойственно бессимптомное или малосимптомное начало, возможна только при тщательном осмотре глазного дна, особенно его периферических отделов, что достигается при биомикроскопии периферии глазного дна с помощью трех-зеркальной линзы или обратной бинокулярной офтальмоскопии при достаточном мидриазе. Отсутствие клинических признаков поражения глазного

дна при наличии жалоб у молодых лиц на «мушки» или «туман» перед глазом является показанием для проведения ФАГД.

3. Ангиографическое исследование глазного дна должно проводиться на всех этапах наблюдения больных АС: ранняя диагностика, оценка тяжести и распространённости АС, выявление окклюзии ретинальных сосудов, неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки, оценка медикаментозной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, определение показаний для проведения лазеркоагуляции и контроль её правильного выполнения. Данные ангиографического исследования глазного дна являются критериями, служащими дифференциальной диагностике различных форм АС.

4. При иммунологическом обследовании больных следует использовать целый каскад реакций направленных на выявление этиологического фактора, определение показателей гуморального и клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций (в том числе тканеспецифических).

5. Следует помнить, что выявленная сенсибилизация периферических лимфоцитов к тому или иному инфекционному антигену не позволяет утверждать об его участии в воспалительном процессе глаз. Нередко инфекционные агенты являются сопутствующим, а не причинными факторами, этот факт имеет важное значение, поскольку он непосредственно влияет на выбор препаратов, используемых для лечения больного. Для доказательства связи между инфекционным агентом и воспалением в глазу нужно установить насколько наличие и выраженность иммунологических реакций на данный антиген ассоциируется с активной фазой воспалительного процесса. Более доказательным является выявление самого агента в тканях глаза или глазных жидкостях (стекловидное тело или влага передней камеры) или наличие антител к инфекционному агенту в глазу в более высокой концентрации по сравнению с сывороткой крови.

6. При оценке иммунного статуса больных АС следует обращать внимание на соотношение содержания иммуноглобулинов и ЦИК, так как изменение его имеет прогностическое значение: более благоприятное течение АС ассоциируется со снижением содержания иммуноглобулинов и увеличением уровня ЩЖ, а тяжелое течение АС со снижением уровня ЦИК на фоне высокого содержании иммуноглобулинов.

7. В диагностике АС при ББ важно проведение ЫЬА-типирования для выявления ЫЬА-Б5.

8. При наличии окклюзивных процессов в сетчатке важное значение имеет определение характера изменений локальной и общей фибринолитической активности, так как эти факторы учитываются при местном или системном назначении фибринолитиков.

9. Терапия ангиитов сетчатки осуществляется дифференцированно исходя из клинико-иммунологических особенностей и механизмов развития. Поскольку при всех формах АС в той или иной степени присутствует аутоиммунная агрессия по отношению к тканям глаза, показано лечение иммуносупрессирующими препаратами (КС и/или цитостатики). Дозы, способы введения и длительность назначения кортикостероидов отличаются в зависимости от формы АС, экссудативной активности и генерализации процесса.

Наиболее эффективной является КС пульс-терапия (3-4.5 г метипреда в/в). Она быстро купирует воспалительные явления, повышает зрительные функции при меньших побочных эффектах и этим способствует скорейшей реабилитации больных и снижению затрат, связанных с их лечением.

10. Назначение КС при ББ, ИАС, ПУ, ВДЗН проводится в виде монотерапии; при ГУ, ХР, ОНС их применение возможно только на фоне этиотропных препаратов.

11. Кортикостероиды и цитостатики не всегда хорошо переносятся больными, особенно ограничены их показания у детей и главным образом это касается ПУ. Помимо этого КС не предотвращают развития неоваскуляризации сетчатки, распространяющейся при ПУ на полуфиброзированный экссудат в плоской части цилиарного тела. В данном случае целесообразно проведение трансклеральной криокоагуляции, которая, промораживая все воспалительные элементы, ведёт к полному рубцеванию, а, следовательно, к наступлению ремиссии. С другой стороны, запустевание новообразованных сосудов предотвращает рецидивы гемофтальмов. Особо криокоагуляция показана лицам с ареактивной формой ПУ на S-антиген, так как другие виды терапии оказываются неэффективыми.

12. У больных ББ кортикостероиды применяются только в активную фазу воспаления, при этом преимущество отдаётся пульс-терапии. Длительное контролирование АС при ББ осуществляется назначением цитостатиков, из которых наиболее эффективными являются циклоспорин 5мг/кг в сутки, циклоспорин 3.5 мг/кг/ сутки+преднизолон 10-15 мг/сутки или циклофосфан 200 мг/еженедельно+преднизолон 10-15 мг/кг/сутки.

13. С целью улучшения микроциркуляции, нормализации проницаемости сосудов, уменьшения отёчности тканей и улучшения метаболических процессов в стенках сосудов дополнительно к базисной терапии больным АС целесообразно назначение ангиопротекторов и антиоксидантов.

14. Лечение поражения сосудов сетчатки при СКВ осуществляется совместно с ревматологами, поскольку окклюзивные процессы в сетчатки ассоциируются с тяжёлыми проявлениями СКВ на фоне АФС.

15. В случае неэффективности консервативной терапии или появлении осложнений, обусловленных этим лечением, при всех формах АС хороший результат даёт плазмаферез (3-5 сеансов на курс). Однако для поддержания эффекта лечения эти курсы следует повторять.

16. При фиброзе стекловидного тела целесообразно проведение витрэктомии. Данная операция решает сразу нескольких задач: повышает остроту зрения, дает возможность контролировать изменения на глазном дне и освобождает глаз от депо антигенов, обычно накапливающихся в стекловидном теле, что способствует снижению аутоиммунного ответа, обычно проявляющегося в воспалительной реакции.

17. Показаниями для лазеркоагуляции при АС являются только ишемические зоны и неоваскуляризация. Не следует проводить паравазальную лазеркоагуляцию, так как она способствует только обострению воспаления ретинальных сосудов. В случае невозможности проведения ЛК в полном объеме из-за мутных сред глаза, периферического расположения ишемических зон и/или неоваскуляризации

сетчатки необходимо дополнение ЛК трансклеральной 'криокоагуляцией в сочетании с витрэктомией или ленсвитрэктомией.

18. Все хирургические вмешательства при АС должны проводиться в неактивном периоде и на фоне индивидуально подобранной противорецидивной терапии.

19. После разрешения активной фазы АС больные должны находится на динамическом наблюдении, а с целью предотвращения рецидивов показано длительное назначение поддерживающих доз КС или цитостатиков. При ГУ, ПУ, ВДЗН, ИАС назначаются КС в индивидуально подобранной дозе (10-20 мг преднизолона перорально или периокулярные инъекции метипред/депо 1 раз в 710 дней) в течение 4-12 месяцев. Больным, резистентным к назначению кортикостероидов, назначается циклоспорин в дозе 5 мг/кг в течение 6-12 месяцев.

20. Таким образом, терапия АС должна проводиться комплексно. С одной стороны, купирование активного воспалительного процесса и предупреждение рецидивов, а с другой стороны, предупреждение таких грозных осложнений, как неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и гемофтальм. Только такой комплексный подход может значительно снизить частоту инвалидности, а, следовательно, способствовать социальной реабилитации больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Ермакова НА, Калибердина А.Ф.. Пульс-терапия в лечении эндогенных увеитов. // Патология оптических сред глаза (сборник научных работ). Москва,-1989.- С. 122-124.

2. Ермакова Н.А. Аутоиммунный ангиит сетчатки. // Тезисы международной конференции Офтальмологов.- Россия-Генуя.- 1993.- С. 62-63.

3. Решетняк Т.М., Калашникова ЛА, Дергунов Е.Н., Алекберова З.С., Ермакова Н.А.. Прогностическое значение тромбоцитопении у больных с АФС. // Тезисы 1 Всеукраинского съезда ревматологов.- Тернополь 1993 г.- С. 12.

4. Решетняк Т.М., Кашин А.О., Насонов ЕЛ., Алекберова З.С., Кубатиев АЛ., Сушкин И.Е., Ермакова Н.А.. Агрегация тромбоцитов у больных СКВ с и без АФС.// Тезисы интернационального симпозиума ревматологов.- Женева.- Апрель 1993.-С. 43.

5. Alekberova Z., Madanat W., Prokaeva Т., Ermakova N., Poljanskaja I.. Clinical and genetic features of 35 patients with Behcet's disease from commonwealth independent states. // Proceedings of the International Conference on Behcet's Disease.- Paris 30th June-lstJuly.-1993.-P. 171-174.

6. Prokaeva Т., Madanat W., Ermakova N.. Alekberova Z.. Sex dimorphism of Behcet's disease.// Proceedings of the International Conference on Behcet's Disease.- Paris 30th June-lst July.-1993.- P. 219-221.

7. Ермакова Н.А., Кацнельсон Л.А., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М., Алекберова З.С.. Глазные проявления системной красной волчанки. // Тезисы VI Всероссийского съезда офтальмологов.- Москва.-1994. С. 142.

8. Ермакова Н.А., Прокаева Т.Б., Смирнова А.А., Кацнельсон Л.А., Алекберова З.С., Маданат В.. Нарушения клеточного иммунитета при глазной форме болезни

Бехчета // Тезисы VI Всероссийского съезда офтальмологов.- Москва.- 1994. -С. 141.

9. Ермакова НА, Кацнельсон ЛА., Криокоагуляция в лечении периферического увеита. //Тезисы VI Всероссийского съезда офтальмологов.- Москва 1994.-С. 143.

10. Prokaeva Т., Alekberova Z., Madanat W., Ermakova N.. Is HLA B5 marker of severe course Behcet's disease in Russian caucasoid. // Rheumatologie.-1995.- № 5.-P. 54.

11. Прокаева Т.Б., Ермакова НА, Алекберова З.С., Яздовский В.В.. Эффективность сандиммуна в лечении глазных проявлений болезни Бехчета// Клиническая ревматология.-1996. - № 4,- С 34-39.

12. Prokaeva Т., Alekberova Z., Madanat W., Ermakova N.. Behcet's disease in Russia.// Proceedings of the seventh International Conference on Behcet's Disease,- Tunis.-

1996.-P 190-195.

13. Prokaeva Т., Alekberova Z., Ermakova N.. Sandimmun treatment ofuveitis in Behcet's disease. // Proceedings of the seventh International Conference on Behcet's Disease.-Tunis.-1996.-P. 435-438.

14. Слепова О.С., Катаргина Л.А., Зайцева Н.С., Кричевская Г.И., Ермакова НА, Танковский В.Э., Кушнир В.Н., Каламкаров Г.Р., Шевченко Т.Ф., Быковская Г.Н.. Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к применению кортикостероидов при лечении S-зависимых увеоретинитов. // Вестн. Офтальм. 1996.-Том 112.- № 2.-С. 45-47.

15. Кошелева Н.М., Калашникова ЛА, Ермакова НА, Алекберова З.С.. Поражение ЦНС у больных системной красной волчанкой с и без антифосфолипидного синдрома. // Тезисы II Всероссийского съезда ревматологов.- Тула.- 16-18 июня

1997.-С. 95-96.

16. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С., Яздовский В.В., Ермакова НА. Связь клинических проявлений болезни Бехчета с HLA B5 антигеном. // Тезисы II Всероссийского съезда ревматологов.- Тула 16-18 июня 1997. - С. 153.

17. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С., Маданат В., Яздовский В.В., Ермакова НА. Особенности болезни Бехчета в России. // Российская ревматология.- 1998.-№ 1. -С. 46-53.

18. Prokaeva Т., Alekberova Z., Reshetnjak Т., Kazin V., Krikunov V., Rabinovich I., Ermakova N.. Evaluation of Behcet's disease diagnosis criteria: study from Russia. // In Book 8-th International Congress on Behcet's Disease. - Reggio Emilia. Oct. 7-9 1998.-P. 101.

19. Прокаева Т.Е., Алекберова З.С., Ермакова НА. Циклоспорин в лечении глазных проявлений болезни Бехчета. // Российская ревматология.-1999.- № 2.- С. 39-52.

20. Ермакова НА. Канцер-ассоциированная ретинопатия, имитирующая ангиит сетчатки. // Тезисы конференции офтальмологов "Актуальные вопросы офтальмо-эндоэкринологии и сосудистой патологии глаз".- Красноярск.-1999.- С. 93-94.

21. Ермакова НА, Лысенко B.C.. Кортикостероидная пульс-терапия в лечении васкулита ДЗН. // Тезисы конференции офтальмологов "Актуальные вопросы офтальмо-эндоэкринологии и сосудистой патологии глаз".- Красноярск.-1999.- с. 93-94.

22. Алекберова З.С., Прокаева Т.Б., Ермакова Н.А., Танковский В.Э.. Глюкортикостероиды в терапии болезни Бехчета. // Конференция ревматологов «Кортикостероиды в лечении ревматических заболеваний». -Москва.- 23-24

октября 1999.-С. 67.

23. Ермакова НА, Алекберова З.С., Калашникова ЛА. Ассоциация поражения сосудов сетчатки у больных системной красной волчанкой с неврологическими нарушениями. // Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию МШИ глазных болезней им. Гельмгольщ.- Москва 5-7 декабря 2000.- Часть 1 .С. 243-244.

24. Ермакова НА, Кошелева Н.М.. Поражение сосудов сетчатки у больных системной красной волчанкой с и без сопутствующего антифосфолипидного синдрома. // Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100- летию МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.- Москва 5-7 декабря 2000.- Часть 1 .С. 244-246.

25. Ермакова НА, Никольская В.В.. Нарушение местной фибринолитической активности при изолированном ангиите сетчатки. // Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. - Москва 5-7 декабря 2000. -. Часть 1. - С. 246-248.

26. Ермакова НА, Балишанская Т.И.. Клинические особенности изолированного ангиита сетчатки. // Веста. Офтальм. - 2000. - № 6. - С. 16-20.

27. Насонова ВА, Алекберова З.С., Ермакова НА, Елонаков А.В. Копсупрен в терапии болезни. Бехчета.( предварительные данные) // Научно-практическая ревматология.- 2000.-Ж 4.- С. 78.

28. Ermakova N., Alekberova Z.. Anticardiolipin antibodies in Behcet's disease // 9-th International Conference on Behcet's Disease. May 27-29,2000, Seoul, Korea. Yonsei Medical Journal.- Vol. 41, Suppl, June 2000.- P.36.

29. Ermakova N., Alekberova Z.. Retinal vasculitis in Behcet's disease. // 9-th International Conference on Behcet's Disease. May 27-29, 2000, Seoul, Korea. Yonsei Medical Journal.- Vol. 41, Suppl, June 2000.-P. 46.

30. Alekberova Z., Ermakova N., Prokaeva Т.. Do we need corticosteroids (CS) in Behcet's disease? // 9-th International Conference on Behcet's Disease. May 27-29,2000, Seoul, Korea. Yonsei Medical Journal, Vol. 41, Suppl, June 2000.- P.47.

31. Ermakova N., Alekberova Z., Nasonove E.. Anticardiolipin antibodies in Behcet's disease. // Proceedings of the 9-the International Conference on Behcet's Disease. -Seoul, Korea.- May 27-29,2000.-P. 195-197.

32. Ermakova N., Alekberova Z., Prokaeva.. T. Retinal vasculitis in Behcet's disease. // Proceedings of the 9-the International Conference on Behcet's Disease.-Seoul, Korea, -May27-29,2000.-P.409-412.

33. Alekberova Z., Ermakova N., Prokaeva Т.. Do we need corticosteroids (CS) in Behcet's disease? Proceedings of the 9-the International Conference on Behcet's Disease.-Seoul, Korea.- May 27-29,2000.-P.465.

34. Ermakova N., Alekberova Z., Reshetnyak Т., Kosheleva. N.. Retinal Vascular Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus. // Annual European Congress on Rheumatology-Eular 2000" June 21-24, Nice, France.-P 181.

35. Ермакова H.A. Кортикостероидная пульс-терапия в лечении токсокарозного увеита. // Тезисы докладов научной конференции посвященной 125 летию

рождения В.П. Филатова. Одесса, Украина, 18-19 мая. 2ООО. Изд. «Астроприш» С. 287-288.

36. Ермакова НА. Антифосфолипидные антитела при окклюзиях сосудов сетчатки. // VII Съезд Офтальмологов России. - Москва. - 2ООО. - Часть 1. - С. 433-434.

37. Ермакова НА, Алекберова З.С., Насонов Е.Л.. Антикардиолипиновые антитела при глазных и не глазных проявлениях сосудистых нарушений у больных с болезнью Бехчета. // Научно-практическая ревматология,- 2ООО- № 2, С. 27-3О.

38. Алекберова З.С., Ермакова НА, Елонаков А.В., Кудоева Ф.М.. Метотрексат в терапии болезни Бехчета. // Тезисы III съезда ревматологов 22-25 мая 2ОО1, Рязань.- Научно-клиническая ревматология.- 2ОО1.- №3.- С. 4.

39. Ермакова НА. Эффективность азатиоприна в лечении поражения глаз при болезни Бехчета. // Тезисы III съезда ревматологов 22-25 мая 2ОО1, Рязань. -Научно-клиническая ревматология.- 2ОО1.- №3.- С. 37.

40. Ермакова НА, Алекберова З.С.. Ангиит сетчатки при болезни Бехчета. // Веста. Офтальм. - 2ОО1. - № 1. -С 44-46.

41. Ермакова НА, Алекберова З.С., Кошелева Н.М., Решетняк Т.М.. Особенности поражения сосудов сетчатки при системной красной волчанке. // Веста. Офтальм. -2ОО1.-№2.-С. 21-24.

42. Ермакова НА. Консервативная терапия изолированного ангиита сетчатки. // Вестник Офтальмологии. -2ОО1.- № 4. -С. 36-38.

43. Ермакова НА. Лазеркоагуляция и криокоагуляция в лечении изолированного ангиита сетчатки. // Вестник Офтальмологии. -2ОО1. -№ 5. -С. 49-5О.

44. Ермакова НА, Симонова А.В.. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных с ангиитом сетчатки при болезни Бехчета. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. Материалы научно-практической конференции 2О-21 ноября 2ОО1 г., Москва. - С. 258-259.

45. Ермакова НА. Сравнительная оценка эффективности различных цитотоксических препаратов в лечении ангиита сетчатки при болезни Бехчета. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. Материалы научно-практической конференции 2О-21 ноября 2ОО1 г., Москва. С. 26О-262.

46. Ермакова НА. Криокоагуляция в лечении интермедиарного увеита. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. Материалы научно-практической конференции 2О-21 ноября 2ОО1 г., Москва. С. 263-264.

47. Ермакова НА, Алекберова З.С., Насонов ЕЛ., Кошелева Н.М., Решетняк Т.М., Александрова Е.Н.. Роль антифосфолипидных антител в окклюзии сосудов сетчатки при различных сосудистых заболеваниях глаза. // Вестник Офтальмологии. -2ОО2.- № 2. -С. 29-32.

48. Ермакова НА. Виростатическая и кортикостероидная терапия в лечении острого некроза сетчатки. // «Актуальные вопросы офтальмологии».-Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции (28-29 марта 2ОО2г.) Тюмень. С. 99-1ОО.

49. Ермакова НА.. Клиника, диагностика, этиопатогенез и лечение глазных проявлений болезни Бехчета, //Клиническая офтальмология. -2ОО2.-Т. 3.- № 1.- С. 12-15.

50. Ермакова НА, Быков В.П.. Комбинированное лечение пролиферативной стадии изолированного ангиита сетчатки, протекающего с рецидивирующими

гемофтальмами. // Материалы 2-ой Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» ГУ МНТК «Микрохирургии глаза» им. Акад. С.Н. Федорова С.Н. 13-14 апреля 2002 г., Москва. С. 98-101.

51. Ермакова НА, Слепова О.С.. Связь клинических проявлений ангиита сетчатки при периферическом увейте с характером тканенспецифических реакций, индуцированных S-антигеном сетчатки. // Тезисы X съезд научного общества офтальмологов Украины, Одесса 28-30 мая 2002г.- С. 127-128.

52. Ermakova N., Alelcberova Z., Prokaeva Т., Poljanskaja I.. Friquency of HLA B-5 in patients with Behcet's disease and association with occlusive retinal vasculitis. // Abstracts of 10th International Conference on Behcet's Disease.- Berlin, 27 - 29 June 2002.- P. 89.

53. Ermakova N.. Efficacy of corticosteroids and cyclosporin in the treatment of retinal vasculitis in patients with Behcet's disease. // Abstracts of 10th International Conference on Behcet's Disease. Berlin, 27 - 29 June 2002. -P. 102.

54. Ermakova N.. Alekberovi Z., Prokaeva Т.. Autoimmunity to S-antigen and retinal vasculitis in patients with Behcet's disease. // Abstract of 10th International Conference on Behcet's Disease. Berlin, 27 - 29 June 2002. - P. 95.

55. Ermakova N., Egorov E.. Cataract surgery in Behcet's disease patients. // Abstract of 10th International Conference on Behcet's Disease. Berlin, 27 - 29 June 2002. - P. 104.

56. Ермакова H.A.. Ангииты сетчатки. Диагностика, классификация, этиопатогенез и лечение. // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию А.И. Еременко. "Современные технологии в диагностике и лечении сосудистой патологии органа зрения". 10-11 июня 2002 г., Краснодар.- С. 23-25.

57. Ермакова НА, Никольская В.В., Кошелева Н.М., Решетняк Т.М.. Местная и общая фибринолитическая активность при окклюзивных процессах сетчатки у больных системной красной волчанкой. // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию А.И. Еременко. "Современные технологии в диагностике и лечении сосудистой патологии органа зрения". 10-11 июня 2002 г., Краснодар. - С. 25-26.

58. Ермакова НА, Решетняк Т.М., Кубатиев АА.. Связь изменения содержания тромбоксана и простациклина с поражением ретинальных сосудов у больных системой красной волчанкой. // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию А.И. Еременко. "Современные технологии в диагностике и лечении сосудистой патологии органа зрения". 10-11 июня 2002 г., Краснодар.-С. 26-27.

59. Ермакова НА. Сравнительная оценка эффективности кортикостероидов и цитостатических препаратов в лечении ангиитов сетчатки при болезни Бехчета. // Вестник Офтальмологии.-2002.-№5.-С. 32-35.

60. Егоров ЕА, Ермакова НА. Ангиты сетчатки. // Кремлёвская медицина Клинический вестник.- 2002. -№ 3,- С. 57-60.

61. Егоров ЕА, Ермакова НА. Экстракция увеальной катаракты при болезни Бехчета. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. -2002. -№3(24).- С. 40-43.

62. Ермакова НА. Преимущество трансклеральной криокоагуляции периферического экссудата при интермедиарном увейте перед традиционными методами лечения. // Вестник Офтальмологии.- 2002.-№ 6. - С. 29-31.

63. Ермакова НА Особенности распределения антигенов главной системы гистосовместимости при ангиите сетчатки у больных болезнью Бехчета. // Вестник Офтальмологии. - 2003. - №1. - С. 31-33.

64. Ермакова НА Лечение ангиитов сетчатки. // «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» материалы научно-практической конференции. Саратов. 18-19 сентября 2003г. С 23-25.

65. Ермакова Н.А. Лечение глазной формы болезни Бехчета. // «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» материалы научно-практической конференции. Саратов. 18-19 сентября 2003г. С 25-27.

66. Ермакова НА Быков В.П. Экстракция катаракты при воспалительных заболеваниях глаза. // Юбилейный симпозиум «Актуальные вопросы офтальмологии», посвященный 30-летию образования ГУ НИИ глазных болезней РАМН. Москва 26-27 сентября 2003 г. С. 287-288.

67. Ермакова НА. Диагностика и лечение ангиитов сетчатки. // Юбилейный симпозиум «Актуальные вопросы офтальмологии», посвященный 30-летию образования ГУ НИИ глазных болезней РАМН. Москва 26-27 сентября 2003 г. С. 361-362.

68. Ermakova N.A.. Efficacy of corticosteroids and cyclosporin in the treatment of retinal vasculitis in patients with Behcet's disease. // Adv. Exp. Med. Biol.- 2003.-Vol. 528.-: P. 563-5.

69. Ermakova NA, Alekberova Z.S., Prokaeva T.B.. Autoimmunity to S-antigen and retinal vasculitis in patients with Behcet's disease. //Adv. Exp. Med. Biol.- 2003.-Vol. 528.-P. 279-81.

70. Ermakova N.A., Alekberova Z.S., Prokaeva T.B., Poljanskaja I.B.. Frequency of HLA in patients with Behcet's disease and association with occlusive retinal vasculitis. // Adv. Exp. Med. Biol.- 2003.-Vol. 528.-P. 231-3.

71. Ermakova NA, Egorov EA. Cataract surgery in Behcet's disease patients. // Adv. Exp. Med. Biol.- 2003.-Vol. 528.-P. 595-7.

72. Ермакова НА. Лечение ангиитов сетчатки. // Информационное письмо. -М., 1995.-16С.

Формат60x84/16 Объем 3.0 пл. Тираж 150 экз. Заказ № 311/255.

Отечатано ИПК МГУП

1277550, Москва, ул. Прянишникова, 2а

>158 5 1

Ангиит сетчатки представляет собой патологический процесс, основным морфологическим признаком которого является воспаление и некроз сосудистой стенки, приводящий к ишемическим изменениям сетчатки и как следствие этого снижению зрения или его полной потери. Это обуславливает высокий процент инвалидности по зрению у больных молодого возраста, поскольку заболевание чаще всего встречается во второй или третьей декадах жизни. Ангиит сетчатки может развиваться как сопутствующий признак при заболеваниях глаза или организма, а также как изолированный процесс. Существует широкий спектр системных васкулитов и офтальмолог должен знать об этих заболеваниях, поскольку сетчатка представляет собой субстрат, на котором можно досконально прижизненно исследовать состояние сосудов. Работы, опубликованные в отечественной и зарубежной литературе, рассматривали отдельные частные вопросы проблемы и основывались на небольшом материале. Несмотря на то, что известны общие признаки поражения сосудов при ангиитах сетчатки, нет четкого описания клинических особенностей поражения ретинальных сосудов при отдельных нозологических формах, а также характерных для них осложнений. Противоречивы данные о патогенезе различных форм ангиитов сетчатки и их осложнений. Вопросы лечения ангиитов сетчатки остаются нерешенными или спорными до настоящего времени. Всё это дало основание для осуществления настоящего исследования с целью восполнения пробелов в этой сложной проблеме.

Цель исследования: Изучить клинические проявления наиболее часто встречающихся форм ангиитов сетчатки; определить роль иммунологических и гемореологических нарушений в патогенетических механизмах их развития; разработать комплексные методы медикаментозной терапии и профилактики рецидивов, а также определить показания к лазерному и хирургическому лечению.

Задачи исследования:

1. Определение основных клинических характеристик и особенностей течения наиболее часто встречающихся форм ангиитов сетчатки (при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки).

2. Выявление особенностей флюоресцентной ангиографической картины этих форм АС, служащих их дифференциальной диагностике. Определение значения ФАГД на различных этапах наблюдения и лечения больных АС.

3. Изучение роли иммунологических нарушений в развитии АС при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки и их осложнений.

4. Определение гемореологических изменений и изучение их влияния на окюпозивные процессы при названных формах ангиитов сетчатки.

5. Выяснение возможных механизмов развития АС при воспалительных заболеваниях глаз, системной красной волчанке, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки.

6. Разработка патогенетически обоснованных схем консервативной терапии различных форм ангиитов сетчатки.

7. Определение показаний и условий для проведения хирургических вмешательств больным ангиитами сетчатки.

8. Разработка мер по профилактике рецидивов ангиитов сетчатки и их осложнений.

Научная новизна работы:

1. На большом клиническом материале при длительном динамическом наблюдении установлена роль воспалительного процесса в глазу и системных заболеваний организма в развитии ангиитов сетчатки.

2. Выявлены клинические разновидности центральных, периферических и центро-периферических ангиитов сетчатки.

3. Впервые представлены клинические варианты ангиитов сетчатки при воспалительных заболеваниях глаз, болезни Бехчета, системной красной волчанке, изолированном ангиите сетчатки.

4. Впервые представлены чёткие ангиографические характеристики различных форм ангиитов сетчатки, служащих их дифференциальной диагностике.

5. Впервые определено значение ФАГД на различных этапах наблюдения и лечения больных ангиитами сетчатки.

6. Доказана высокая значимость лабораторных иммунологических и гемореологических тестов в диагностике ангиитов сетчатки и определении прогноза их течения.

7. Определена роль иммунологических и гемореологических нарушений в патогенезе различных форм ангиитов сетчатки и их осложнений.

8. Разработана система лечебных мероприятий с использованием консервативных, лазерных и хирургических методов лечения ангиитов сетчатки.

Практическая значимость результатов исследования.

Выявленный комплекс клинических и ангиографических характеристик позволяет дифференцировать различные формы ангиитов сетчатки, а, следовательно, правильно проводить диагностику.

2. Выявленные гемореологические и иммунологические нарушения, с одной стороны, дают дополнительные возможности в дифференциальной диагностике ангиитов сетчатки, а с другой стороны, являются важными факторами дополнительной оценки фазы активности процесса, что учитывается при назначении больному той или иной терапии.

3. Разработка дифференцированной патогенетически обоснованной терапии АС позволяет успешно бороться с активным воспалительным процессом, предупреждать рецидивы заболевания, лечить имеющиеся и предупреждать появление возможных осложнений, результатом чего является:

• повышение или сохранение зрительных функций пациентов, снижение процента инвалидности, а значит их социальная реабилитация.

• уменьшение сроков лечения больных ангитами сетчатки, а следовательно, и затрат с этим связанных.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ ПОЛОЖЕНИЯ.

1. Выявленный симптомокомплекс клинических, ангиографических, иммунологических и гемореологических характеристик ангиитов сетчатки различного генеза (воспалительные заболевания глаза, болезнь Бехчета, системная красная волчанка, изолированный ангиит сетчатки).

2. Разработанные схемы дифференцированной терапии изученных форм ангиитов сетчатки и их осложнений, а также профилактика их рецидивов.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 68 научных работ: 67 статей (17 в иностранной печати), 1 информационное письмо.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии отдела патологии сетчатки МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Москва 1993г), Международной конференции офтальмологов Россия-Генуя (Одесса 1993 г), 1-м Всеукраинском съезде ревматологов (Тернополь, 1993г.), Интернациональном симпозиуме ревматологов (Женева, 1993 г.), 6-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета ( Париж, 1993 г.), VI Всероссийском съезде офтальмологов (Москва 1994 г.), 7-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Тунис, 1996г.), 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Тула 1997 г.), 8-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Италия, 1998), конференции ревматологов «Кортикостероиды в лечении ревматических заболеваний» (Москва 1999г.), VII Всероссийском съезде офтальмологов (Москва 2000г.), 9-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Корея 2000г.), ежегодном международном конгрессе ревматологов (Ница, 21-24 июня 2000г.), научной конференции МНИИ глазных болезней им. и

Гельмгольца (октябрь 2000г.), Всероссийском съезде ревматологов (Рязань, 2001г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 20-21 ноября 2001 г.), Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля 2002 г.), 2-ой Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной хирургии» (Москва, 13-14 апреля 2002 г.), 10-ом съезде научного общества офтальмологов Украины (Одесса, 28-30 мая 2002г), 10-ой интернациональной конференции по болезни Бехчета (Берлин, 27-29 июня 2002 г.), научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» (Саратов. 18-19 сентября 2003г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ВЫВОДЫ.

1. Ангииты сетчатки представляют собой группу заболеваний, отличающихся между собой по офтальмологической и ангиографической картинам, иммунологическим характеристикам, гемореологическим нарушениям, патогенетическим механизмам развития и подходам к их лечению. Отдельным нозологическим заболеванием является только изолированный ангиит сетчатки (ИАС). При генерализованном увейте (ГУ), периферическом увейте (ПУ), хориоретините (ХР), васкулите диска зрительного нерва (ВДЗН), остром некрозе сетчатки (ОНС) ангиит сетчатки является сопутствующим признаком воспалительного процесса в глазу, а при системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета (ББ) глазным проявлением системного заболевания, поэтому диагностика АС включает последовательные этапы исключения различных патологических процессов, которые могут ассоциироваться с АС.

2. Клиническая картина ангиитов сетчатки проявляется изменением калибра и хода сосудов, паравазальной экссудацией, микроаневризмами, геморрагиями сетчатки, гемофтальмом, окклюзиями сосудов, появлением неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки. Частота этих проявлений может служить дифференциальной диагностике ангиитов сетчатки при ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС, ББ, СКВ и ИАС.

3. Патологические изменения ретинальных сосудов возникают вследствие прямой атаки эндотелия ретинальных сосудов инфекционными агентами (ОНС) или аутоантителами, направленными против детерминант эндотелия сосудов (СКВ), а также опосредованно, когда первично воспалительный процесс разыгрывается в тканях глаза (ГУ, ХР, ПУ, ОНС). Продукты воспаления и в первом и во втором случаях нарушают барьер кровь-сетчатка, приводя к экспрессии антигенов на эндотелии ретинальных сосудов с последующим развитием аутоиммунных реакций, протекающих на этом уровне.

4. Наиболее тяжёлое течение свойственно АС при ОНС, ББ и ИАС, именно при этих формах отмечается наибольший процент инвалидности (соответственно 100%, 48% и 25.6%). ИАС протекает в двух формах: периферическая (ПФ ИАС) и центро-периферическая (ЦПФ ИАС). Последняя имеет более тяжелое течение, что в первую очередь отражается на зрительных функциях (ЦПФ - 0.16±0.38, ПФ ИАС -0.35±0.31, р=0.0034).

5. Ангиографическое исследование является важной процедурой на всех этапах наблюдения больных АС: ранняя диагностика АС, оценка тяжести и распространённости АС, оценка медикаментозной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, определение показаний для проведения лазеркоагуляции и контроль её правильного выполнения. Данные ангиографического исследования глазного дна являются критериями, служащими дифференциальной диагностике различных форм АС.

6. Окклюзии при ангиитах сетчатки протекают в двух формах: острый тромбоз с нарушением кровообращения в сетчатке (ВДЗН и СКВ) и постепенная окклюзия, развивающаяся при длительном воспалении (ПУГ ББ, ИАС). Окклюзия при ВДЗН возникает вследствие воспаления в ЦВС и протекает как тромбофлебит, тромбоз ЦВС или её ветвей при СКВ -как флеботромбоз. При ИАС окклюзии сосудов сетчатки имеют вид "обрыва" на ФАГД. Для окклюзивного процесса при ББ характерна постепенная облитерация ретинальных сосудов с замещением их фиброзной тканью, почему у этих больных отсутствует ангиографическая картина "обрыва." Наиболее часто окклюзивные процессы в сетчатке возникают у больных ОНС (100%), ИАС (82.1%) и значимо реже при ББ (40.4%, рО.ОООО), СКВ (13.4%, р 0.0000), ПУ (12.7%, р 0.0000). Появление окклюзии сосудов сетчатки предполагает переход АС в фазу с более тяжёлым течением, значительно ухудшающим его прогноз. Зрительные функции у больных с окклюзивной формой АС достоверно ниже по сравнению с неокклюзивной формой (при ББ соответственно 0.04±0.09 и 0.3±0.3, р=0.0029; при ИАС соответственно 0.14±0.29 и 0.37±0.19, р<0.0000).

7. Следствием окклюзивного процесса в сосудах сетчатки, как правило, является появление ишемических зон и неоваскуляризации, только при ББ облитерация сосудов сетчатки обычно не сопровождается развитием неоваскуляризации. ИАС является той формой ретиноваскулита, при которой неперфузируемые зоны и неоваскуляризация сетчатки встречаются наиболее часто. Неоваскуляризация сетчатки ассоциируется с вялотекущим (г=0.92) и часто рецидивирующим (г=0.89) типами течения ИАС. У больных ИАС существует ассоциация между окклюзиями сосудов сетчатки и ишемическими зонами (г=1.0), окклюзиями сосудов сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59), ишемическими зонами сетчатки и неоваскуляризацией сетчатки (г=0.59). Появление неоваскуляризации сетчатки знаменует переход ИАС из непролиферативной в пролиферативную стадию и существенно изменяет прогноз заболевания. Присоединение глиальной пролиферации ещё в большей мере осложняет течение ИАС, приводя к тракционным отслойкам сетчатки. В пролиферативную стадию ИАС становится похожим на пролиферативную диабетическую ретинопатию и отличается от последней тем, что при правильной и вовремя проведенной терапии при нём не развиваются окклюзии ретинальных сосудов, ишемические зоны и неоваскуляризация сетчатки и ДЗН.

8. Для больных АС на фоне воспалительных заболеваний глаз и ИАС не показательны изменения общеклинических лабораторных данных, за исключением случаев инфекционного поражения. При СКВ характерно наличие анемии (35.4%) и лейкопении (37%). У больных АС выявляются иммунологические нарушения, проявляющиеся в изменении содержания иммуноглобулинов, ЦИК, комплемента. Появление окюпозий сосудов сетчатки ассоциируется со снижением уровня комплемента при СКВ (р<0.05), АС при ББ характеризуется повышением уровня комплемента. При оценке иммунного статуса больных АС важное значение имеет соотношение содержания иммуноглобулинов и ЦИК, так как более благоприятное течение АС ассоциируется со снижением содержания иммуноглобулинов и увеличением уровня ЦИК, а тяжелое течение АС отмечено при снижении 'уровня ЦИК на фоне высокого содержании иммуноглобулинов. Из чего следует, что ЦИК обладают протектирующим действием при АС.

9. Антитела к н-ДНК, АНФ являются характерными признаками больных аутоиммунными заболеваниями (СКВ). При ГУ, ПУ, ХР, ВДЗН, ОНС, ББ, ИАС эти показатели не обнаруживаются вовсе или определяются однократно, в единичных случаях и в низких уровнях, поэтому их выявление может служить дифференциальной диагностике АС. При ББ имеются значительные нарушения субпопуляций Т-лимфоцитов, наиболее выраженные в предактивную и активную фазы заболевания (р=0.03), из чего следует, что снижение показателей Т-иммунитета может рассматриваться как неблагоприятный фактор при прогнозировании течения АС у больных ББ. Важное значение в развитии АС при ПУ, ГУ, ОНС, ББ, ИАС имеют аутоиммунные реакции к S-антигену сетчатки, проявляющиеся в появлении антител и сенсибилизированных лимфоцитов, при этом продукция S-антител происходит преимущественно местно, а выраженность иммунологических реакций ассоциируется с активностью воспалительного процесса в ретинальных сосудах и клиническими проявлениями различных форм ангиитов сетчатки.

Ю.Окюпозивные процессы в сосудах сетчатки при ПУ, ВДЗН, ББ, ИАС не связаны с аФЛ. У больных СКВ не просто обнаруживаются аФЛ, появление сосудистых нарушений на глазном дне ассоциируется с наличием вторичного АФС и особенно такими его проявлениями, как тромбозы не глазной локализации, тромбоцитопения и аФЛ (IgG аКЛ и ВА). У больных СКВ имеется связь между окклюзивными процессами в сетчатке, головном мозгу, AF, артериальной гипертензией, которые в свою очередь связаны с АФС. При выяснении механизма развития окклюзий сосудов сетчатки при СКВ обнаружена связь между артериальными окюпозиями сосудов сетчатки, тромбоцитопенией, нарушением агрегации тромбоцитов, повышением уровня аКЛ и положительными ВА. Частое сочетание тромбоцитопении с артериальными тромбозами подтверждает роль тромбоцитов в их формировании и дает основание рассматривать саму тромбоцитопению как результат потребления тромбоцитов образующимися тромботическими массами. Прослежена связь поражений сосудов сетчатки и в частности их окклюзий при СКВ с содержанием в плазме крови 6-keto-PGF 1 и повышением отношения ТхВ2 к б-keto-PGFl на фоне тромбоцитопении. Последнюю можно рассматривать как прогностически неблагоприятный признак и маркер тромботических осложнений. Определение этих простагландинов должно иметь значение, как для коррекции терапии сосудистых осложнений, так и для их предупреждения у больных СКВ с АФС.

11 .Исследование фибринолитической активности выявляет значимые местные нарушения при окюпозиях ретинальных сосудов у больных ПУ, ВДЗН, ИАС. При СКВ окклюзивные процессы в глазу возникают на фоне нарушения общего фибринолиза.

12.Для больных ББ, проживающих на территории СНГ, характерным является носительство HLA-B5. Этот антиген имеет высокое значение относительного риска (RR-4.95) и высокую силу ассоциации с заболеванием (а=0.64), в частности, больные, позитивные по HLA В5, достоверно чаще имеют окюпозивный АС (р=0.0242).

13.Терапия АС должна проводиться комплексно. С одной стороны купирование активного воспалительного процесса и предупреждение рецидивов, а с другой стороны предупреждение таких грозных осложнений, как неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и гемофтальм. Все больные АС должны находиться на диспансерном наблюдении и получать индивидуально подобранную противорецидивную терапию. Только такой комплексный подход может способствовать сохранению зрительных функций, снижению частоты инвалидности, а значит социальной реабилитации больных.

М.Показаниями для лазеркоагуляции при АС являются только ишемические зоны и неоваскуляризация. Не следует проводить паравазальную лазеркоагуляции), так как она способствует только обострению воспаления ретинальных сосудов. В случае невозможности проведения JIK в полном объеме из-за мутных сред глаза, периферического расположения ишемических зон и/или неоваскуляризации сетчатки необходимо дополнение ЛК трансклеральной криокоагуляцией в сочетании с витрэктомией или ленсвитрэктомией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностика ангиитов сетчатки должна осуществляться посредством последовательного исключения различных патологических процессов в глазу, системных и аутоиммунных и других заболеваний, которые могут ассоциироваться с АС. Дифференциальными критериями в диагностике различных форм ангиитов сетчатки являются данные офтальмологического осмотра, иммунологические и гематологические характеристики, результаты обследования специалистов смежных областей.

2. Ранняя диагностика ИАС (особенно периферической его формы) и ПУ, которым свойственно бессимптомное или малосимптомное начало возможна только при тщательном осмотре глазного дна, особенно его периферических отделов, что достигается при биомикроскопии периферии глазного дна с помощью трех-зеркальной линзы или обратной бинокулярной офтальмоскопии при достаточном мидриазе. Отсутствие клинических признаков поражения глазного дна при наличии жалоб у молодых лиц на «мушки» или «туман» перед глазом является показанием для проведения ФАГД.

3. Ангиографическое исследование глазного дна должно проводиться на всех этапах наблюдения больных АС: ранняя диагностика, оценка тяжести и распространённости АС, выявление окклюзий ретинальных сосудов, неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки, оценка медикаментозной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, определение показаний для проведения лазеркоагуляции и контроль её правильного выполнения. Данные ангиографического исследования глазного дна являются критериями, служащими дифференциальной диагностике различных форм АС.

4. При иммунологическом обследовании больных следует использовать целый каскад реакций направленных на выявление этиологического фактора, определение показателей гуморального и клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций (в том числе тканеспецифических).

5. Следует помнить, что выявленная сенсибилизация периферических лимфоцитов к тому или иному инфекционному антигену не позволяет утверждать об его участии в воспалительном процессе глаз. Нередко инфекционные агенты являются сопутствующим, а не причинными факторами, этот факт имеет важное значение, поскольку он непосредственно влияет на выбор препаратов, используемых для лечения больного. Для доказательства связи между инфекционным агентом и воспалением в глазу нужно установить насколько наличие и выраженность иммунологических реакций на данный антиген ассоциируется с активной фазой воспалительного процесса. Более доказательным является выявление самого агента в тканях глаза или глазных жидкостях (стекловидное тело или влага передней камеры) или наличие антител к инфекционному агенту в глазу в более высокой концентрации по сравнению с сывороткой крови.

6. При оценке иммунного статуса больных АС следует обращать внимание на соотношение содержания иммуноглобулинов и ЦИК, так как изменение его имеет прогностическое значение: более благоприятное течение АС ассоциируется со снижением содержания иммуноглобулинов и увеличением уровня ЦИК, а тяжелое течение АС со снижением уровня ЦИК на фоне высокого содержании иммуноглобулинов.

7. В диагностике АС при ББ важно проведение HLA-типирования для выявления HLA-B5.

8. При наличии окклюзивных процессов в сетчатке важное значение имеет определение характера изменений локальной и общей фибринолитической активности, так как эти факторы учитываются при местном или системном назначении фибринолитиков.

9. Терапия ангиитов сетчатки осуществляется дифференцированно исходя из клинико-иммунологических особенностей и механизмов развития. Поскольку при всех формах АС в той или иной степени присутствует аутоиммунная агрессия по отношению к тканям глаза, показано лечение иммуносупрессирующими препаратами (КС и/или цитостатики). Дозы, способы введения и длительность назначения кортикостероидов отличаются в зависимости от формы АС, экссудативной активности и генерализации процесса. Наиболее эффективной является КС пульс-терапия (3-4.5 г метипреда в/в). Она быстро купирует воспалительные явления, повышает зрительные функции при меньших побочных эффектах и этим способствует скорейшей реабилитации больных и снижению затрат, связанных с их лечением.

10. Назначение КС при ББ, ИАС, ПУ, ВДЗН проводится в виде монотерапии; при ГУ, ХР, ОНС их применение возможно только на фоне этиотропных препаратов.

11. Кортикостероиды и цитостатики не всегда хорошо переносятся больными, особенно ограничены их показания у детей и главным образом это касается ПУ. Помимо этого КС не предотвращают развития неоваскуляризации сетчатки, распространяющейся при ПУ на полуфиброзированный экссудат в плоской части цилиарного тела. В данном случае целесообразно проведение трансклеральной криокоагуляции, которая, промораживая все воспалительные элементы, ведёт к полному рубцеванию, а, следовательно, к наступлению ремиссии. С другой стороны, запустевание новообразованных сосудов предотвращает рецидивы гемофтальмов. Особо криокоагуляция показана лицам с ареактивной формой ПУ на S-антиген, так как другие виды терапии оказываются неэффективыми.

12. У больных ББ кортикостероиды применяются только в активную фазу воспаления, при этом преимущество отдаётся пульс-терапии.

Длительное контролирование АС при ББ осуществляется назначением цитостатиков, из которых наиболее эффективными являются циклоспорин 5мг/кг в сутки, циклоспорин 3.5 мг/кг/ сутки+преднизолон 10-15 мг/сутки или циклофосфан 200 мг/еженедельно+преднизолон 10-15 мг/кг/сутки.

13. С целью улучшения микроциркуляции, нормализации проницаемости сосудов, уменьшения отёчности тканей и улучшения метаболических процессов в стенках сосудов дополнительно к базисной терапии больным АС целесообразно назначение ангиопротекторов и антиоксидантов.

14. Лечение поражения сосудов сетчатки при СКВ осуществляется совместно с ревматологами, поскольку окклюзивные процессы в сетчатки ассоциируются с тяжёлыми проявлениями СКВ на фоне АФС.

15. В случае неэффективности консервативной терапии или появлении осложнений, обусловленных этим лечением, при всех формах АС хороший результат даёт плазмаферез (3-5 сеансов на курс). Однако для поддержания эффекта лечения эти курсы следует повторять.

16. При фиброзе стекловидного тела целесообразно проведение витрэктомии. Данная операция решает сразу нескольких задач: повышает остроту зрения, дает возможность контролировать изменения на глазном дне и освобождает глаз от депо антигенов, обычно накапливающихся в стекловидном теле, что способствует снижению аутоиммунного ответа, обычно проявляющегося в воспалительной реакции.

17. Показаниями для лазеркоагуляции при АС являются только ишемические зоны и неоваскуляризация. Не следует проводить паравазальную лазеркоагуляцию, так как она способствует только обострению воспаления ретинальных сосудов. В случае невозможности проведения ЛК в полном объеме из-за мутных сред глаза, периферического расположения ишемических зон и/или неоваскуляризации сетчатки необходимо дополнение ЛК трансклеральной криокоагуляцией в сочетании с витрэктомией или ленсвитрэктомией.

18. Все хирургические вмешательства при АС должны проводиться в неактивном периоде и на фоне индивидуально подобранной противорецидивной терапии.

19. После разрешения активной фазы АС больные должны находится на динамическом наблюдении, а с целью предотвращения рецидивов показано длительное назначение поддерживающих доз КС или цитостатиков. При ГУ, ПУ, ВДЗН, ИАС назначаются КС в индивидуально подобранной дозе (10-20 мг преднизолона перорально или периокулярные инъекции метипред/депо 1 раз в 7-10 дней) в течение 4-12 месяцев. Больным, резистентным к назначению кортикостероидов, назначается циклоспорин в дозе 5 мг/кг в течение 612 месяцев.

20. Таким образом, терапия АС должна проводиться комплексно. С одной стороны купирование активного воспалительного процесса и предупреждение рецидивов, а с другой стороны предупреждение таких грозных осложнений, как неоваскуляризация сетчатки и ДЗН, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома и гемофтальм. Только такой комплексный подход может значительно снизить частоту инвалидности, а, следовательно, способствовать социальной реабилитации больных.