Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Состояние вещества головного мозга и ликворной системы при рассеянном склерозе (клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние вещества головного мозга и ликворной системы при рассеянном склерозе (клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование)
На правах рукописи
*эгб ОД
- Л I г ^ - - " "
1 «и Г
Кротенкова Марина Викторовна
СОСТОЯНИЕ ВЕЩЕСТВА ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЛИКВОРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ (клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование)
14.00.13 - нервные болезни
14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат диссертации на. соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2002
Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Завалишин И.А, кандидат медицинских наук Кугоев А.И.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Кадыков A.C. доктор медицинских наук, профессор Нуднов Н.В.
Ведущая организация:
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Защита состоится /Л у, /иарыд 2002 года в 12 часов на заседании диссертационного совета при государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии РАМН по адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ неврологии РАМН
Автореферат разослан «^/Г'февраля 2002 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Иллариошкин С.Н.
Р (,12 ОН
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Проблема рассеянного склероза (PC) остается одной из актуальных в современной неврологии, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития демиелинизирующего процесса и разработке новых терапевтических подходов при данном заболевании. В последние годы большое внимание уделяется не только изучению иммунологических и биохимических нарушений, приводящих к обострению болезни, но также и причин формирования ремиссий и сопоставлению патогенетических особенностей различных вариантов течения PC: ремиттирующего и прогредиентного[Завалишин И.А. и др., 2000; Bernard С.С., Kelerode R.N., 1992; Kesselring J., Lassmann H., 1997].
Для объективной прижизненной оценки и характеристики патологического процесса при PC в последние годы огромное значение приобрели методы нейровизуализации, особенно магнитно-резонансная томография (МРТ) [Верещагин Н.В. и др., 1986; Гусев Е.И. и др., 1997; Miller D., McDonald W., 1994; Paty D., Moore G., 1997].
В последние годы значительный интерес представляет сопоставление данных МРТ при различных вариантах течения заболевания. Так, например, при первично-прогрессирующим PC (ППРС) по сравнению с вторично-прогредиентным PC (ВПРС) отмечено меньшее количество и меньшие размеры очагов демиелинизации, а также менее выражены признаки активности патологического процесса.
Однако помимо очагового поражения ЦНС в последние годы при PC большое внимание уделяется также изучению атрофии головного и спинного мозга, которая рассматривается как потенциальный маркер прогрессирования заболевания, при этом атрофия головного мозга отмечается как при ремиттирующем, так и при прогредиентном течении PC.
В настоящее время имеются публикации по сопоставлению выраженности атрофических процессов в зависимости от варианта течения. Так, по сравнению с
первично-прогредиентным течением заболевания более выраженная атрофия вещества головного мозга отмечена при ремиттирующем РС, а атрофия спинного мозга при вторично-прогрессирующем РС.
Проводятся также попытки сопоставить степень атрофических процессов со степенью неврологического дефицита, при этом если для ремитгарующего течения корреляция не отмечена, то для вторично-прогредиентного РС выявлена связь между атрофией головного мозга и баллом по шкале ЕОББ,
Таким образом, сопоставление МРТ-данных при различных вариантах течения РС, а также определение роли многоочагового поражения и атрофии вещества головного мозга в развитии неврологических нарушений при РС представлялось важным и актуальным, что и определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: комплексное клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование очагового поражения белого вещества и состояния ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения рассеянного склероза.
Задачи работы:
1. Провести анализ очагового поражения вещества головного мозга у больных рассеянным склерозом, включающий оценку количества и объема очагов демиелинизации, а также степени активности патологического процесса по наличию сливных очагов и очагов с перифокальным отеком.
2. Изучить состояние ликворной системы головного мозга (общий объем ликворного пространства и его составляющих: желудочковой системы, субарахноиадьного пространства и соотношение объема ликворного и интракраниального пространств) у больных рассеянным склерозом.
3. Провести корреляции результатов оценки очагового поражения и состояния ликворной системы головного мозга у больных РС с характером течения патологического процесса.
4. На основании полученных данных уточнить патогенетические механизмы'
рассеянного склероза, а также обосновать подходы к возможной коррегирующей терапии.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование очагового поражения и изменения состояния ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения PC.
Установлена различная степень выраженности и отличия локализации многоочагового демиелинизирующего процесса и атрофии головного мозга в зависимости от варианта течения PC, что отражает гетерогенность патологического процесса. Выявлена региональная взаимосвязь диффузных процессов центральной нервной системы (ЦНС)
и очагового поражения белого вещества головного мозга: увеличение объема желудочков головного мозга при ремиттирующем PC сопряженное с большим количеством перивентрикулярных очагов; расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем PC сочетается с выраженным многоочаговым поражением глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделов белого вещества полушарий головного мозга.
Теоретическое значение работы. Полученные данные отражают гетерогеность вариантов течения PC, о чем свидетельствует различная степень выраженности многоочаговой демиелинизации и атрофии вещества головного мозга (максимальная -при ВПРС, минимальная - при ППРС), а также большая активность воспалительных реакций при ремиттирующем (РРС) и ВПРС. Патогенетические особенности различного клинического течения PC подтверждаются также выявленными различиями, преимущественной локализации очагов демиелинизации в зависимости от глубины поражения белого вещества полушарий большого мозга: в
перивентрикулярных отделах при РРС; в субкортикальных отделах - при ППРС, в глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделах - при ВПРС.
Практическое значение работы. Использование методики волюмометрии в установленном алгоритме является важной и необходимой составляющей оценки данных МРТ (объем очагов демиелинизации, ликворного пространства и т.д.). Результаты работы позволяют: 1) определить характер и степень выраженности патологического процесса при PC и его динамику, 2) с учетом клинических данных оценить прогноз заболевания, 3) с большой точностью проводить дифференциальную диагностику PC с другими заболеваниями.
Практическое значение работы Результаты проведенной работы будут использованы в практической работе отдела лучевой диагностики НИИ неврологии РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В патогенезе PC помимо очаговой деструкции миелина участвует и атрофический процесс ЦНС.
2. Варианты клинического течения PC отражают гетерогенность патологического процесса, характеризующегося различиями степени выраженности и локализации очагового поражения, а также атрофии вещества головного мозга.
3. Развитие диффузных атрофических процессов ЦНС при PC сопряжено с очаговым поражением, белого вещества головного мозга.
Результаты работы доложены на совместном заседании сотрудников 1-го, П-го, Щ-го сосудистых отделений, нейроинфекционного и нейрогенетического отделений, отдела лучевой диагностики, лабораторий патологической анатомии, экспериментальной патологии нервной системы, конференции по результатам открытых пострегистрационных испытаний препарата Копаксон, научно-практической конференции НИИ неврологии РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, 1 - в печати.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов клинического и магнитно-резонансно-томографического исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель содержит 135 источников: 10 отечественных и 125 зарубежных.
Характеристика материала и методов исследования.
Клиническое обследование больных проводилось в нейроинфекционном отделении НИИ неврологии РАМН. В настоящей работе представлены результаты
магнитно-резонансно-томографического исследования 47 больных (27 мужчин, 20 женщин) с достоверным диагнозом рассеянного склероза, согласно критериям С.М.РоБеги соавт. (1983).
Возраст больных колебался от 18 до 59 лет, составляя в среднем 34,4+10,5 лет. У подавляющего числа больных отмечена цереброспинальная форма заболевания - 79% (37 чел), у остальных - церебральная - 21% (10 чел). Обследованная группа включала 17 больных с ремиттиругощим вариантом течения РС в стадии ремиссии, 15 человек с первично- и 15 человек с вторично-прогрессирующим РС. Средняя длительность болезни на момент обследования составила 6,3±4,7 года, при этом достоверных отличий по длительности заболевания у больных с различными вариантами течения РС не отмечено. Однако при сопоставлении тяжести неврологического дефицита по шкале ЕББЗ при ремиттирующем РС отмечена меньшая степень инвалидизациии (3 балла по шкале ЕБ88), чем при прогредиентном варианте независимо от характера прогрессирования (4 балла).
Магнитно-резонансно-томографическое (МРТ) исследование проводилось в
отделе лучевой диагностики НИИ неврологии РАМН на магнитно-резонансном томографе «Magnetom Open» фирмы Siemens с резистивным магнитом и напряженностью магнитного поля 0,2 Тесла. Применялись импульсные последовательности многократного и спинового эхо, в аксиальной и сагиттальной плоскостях с толщиной срезов 6 мм, ТЕ 15.0/1 и 117.0/1, TR 450.0 и 6000.0 мсек.
Для МРТ-диагностики рассеянного склероза использовались критерии F.Fazekas и соавт.), а именно наличие трех и более очагов гиперинтенсивного MP-сигнала на Т2-взвешенных изображениях, соответствующих двум из ниже перечисленных характеристик - размеры более 5 мм, перивентрикулярная, инфратенториальная локализация.
При оценки MP-картины поражения головного мозга при различных вариантах течения заболевания анализировалось очаговое поражение белого вещества головного мозга (количество, объем, локализация очагов демиелинизации), степень активности патологического процесса (наличие сливных очагов и очагов с перифокальным отеком), а также выраженность атрофических процессов (объем ликворного пространства, его составляющих, а также соотношение объема ликворного и интракраниального пространств).
МРТ-исследования проводились на сервисно-диагностической консоли CTSOFT, разработанной фирмой «Комплексные диагностические системы» (Москва), (изобретение № 2171630). Основная функция данной консоли, используемая при проведении исследования, - полуавтоматическое измерение «зоны интереса» (region of interest, ROI) очагового поражения головного мозга, а также ликворной системы (субарахноидальное пространство и желудочковая система головного мозга) при рассеянном склерозе. Программа основана на принципе определения интенсивности сигнала с цветовым выделением пикселов различной интенсивности и возможностью дальнейшей интерактивной корректировки врачом-экспертом выделенных цветом
участков для максимального приближения к истинным размерам и форме
интересуемой зоны.
В данной работе при МРТ каждого обследованного больного анализировались 45 срезов (по 18 срезов в аксиальной плоскости в Т1- и Т2-взвешенных режимах и 9 срезов в сагиттальной плоскости в Т2 режиме), т.е. всего анализу было подвергнуто 2115 МРТ-срезов.
Изучение изменений, выявленных на томограммах в процессе этого анализа,
было проведено методом трехэтапной экспертной оценки. На первом этапе определялось наличие очагов, их локализация, форма, степень перифокального отека. Выделялись зоны вещества головного мозга, которые на следующем этапе подвергались количественному и объемному анализу.
Очаги демиелинизации определялись как зоны измененного (повышенного - в режиме Т2) MP-сигнала, имеющие различную форму (чаще овальную или круглую) и размеры (как правило от 0,2 см до 1,0 см в диаметре).
На втором этапе исследования выделенные для анализа области очагового поражения головного мозга подвергались количественной и волюмометрической оценке. В качестве основных критериев оценки зон поражения использовались:
а) количество и суммарный объем поражения белого вещества головного мозга на различных анатомических уровнях,
б) объем сливных очагов,
в) количество очагов с перифокальным отеком.
На третьем этапе анализа данные первичного протокола, полученные при исследовании каждого отдельно взятого МРТ среза, вносились в систему электронных таблиц.
Анализу подвергались 49 анатомических зон, в том числе 24 зоны, включавшие субкортикальные, глубокие и перивентрикулярные отделы белого вещества обоих
больших полушарий; 3 зоны приходились на передние, средние и задние отделы мозолистого тела; 12 зон соответствовали правым и левым отделам подкорковых структур; 2 зоны включали правые и левые отделы среднего мозга; 2 зоны - правые и левые отделы варолиева моста, 2 зоны - правые и левые отделы продолговатого мозга, а также 4 зоны, соответствующие правым и левым отделам мозжечка с учетом обоих полушарий и средних ножек.
По локализации выделялись перивентрикулярные (непосредственно вблизи желудочков головного мозга), субкортикальные (на границе белого и серого вещества) и глубокие очаги (расположенные в глубоких, но не перивентрикулярных отделах белого вещества головного мозга).
Подсчет объема ликворного пространства и головного мозга производился в режиме Т1 в аксиальной плоскости. При измерении объема ликворного пространства (ОЛП) сначала определялись показатели интенсивности сигнала в любой выбранной точке «зоны интереса», затем производили контрастирование его цветом с последующим автоматическим подсчетом его объема вместе с объемом желудочковой системы (ОЖС).
На каждом срезе, где визуализировались желудочки мозга, также определялись показатели интенсивности сигнала в какой-либо точке «зоны интереса», обозначались их контуры, затем автоматически происходил подсчет объема желудочков мозга. Для получения объема субарахноидального пространства (ОСАП) из ОЛП вычитали ОЖС. Объем интракраниального пространства (ОИКП) получали путем сложения полученного объема ликворного пространства и объема головного мозга (ОГМ). Все абсолютные показатели объемных измерений рассчитывались в см3.
Статистические методы анализа данпых.
Статистический анализ данных проводился в лаборатории медицинской информатики НИИ неврологии РАМН с использованием локализованного пакета
программ STATISTICA 5.5 (StatSoft Inc., USA).
Проверялись гипотезы о виде распределений (критерий Шапиро-Уилкса). В случае распределений, подчиняющихся нормальному закону, выборочные распределения признаков описывались средними значениями и среднеквадратическими отклонениями (M+SD). В случае других видов распределений количественных признаков, они описывались медианами (Me) и интерквартильным отрезком между нижним (LQ) и верхним (UQ) квартилями. Для сопоставлений групп по качественным и количественным признакам использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Во всех видах статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Корреляционный анализ для нормально распределенных признаков выполнялся по методу Пирсона, в остальных случаях - по методам Спирмена и Кендалла.
Результаты клинических, магнитно-резонаисно-томографическнх исследований и их обсуждение.
В результате проведенного МРТ-исследования при оценке очагового поражения головного мозга в зависимости от течения PC установлено статистически достоверное большее общее количество очагов демиелинизации (Me [LQ; UQ]) при вторично-прогредиентном (65 [61; 70]) по сравнению с ремиттирующим (42 [27; 53]) и первично-прогрессирующим PC (29 [27; 33]) (Рис.1).
Также анализировался общий объем очагового поражения головного мозга, при этом достоверный больший объем очагов демиелинизации выявлен при вторично- по сравнению с первично-прогредиентным PC (Рис.2).
Рис.1. Количество очагов демиелинизации при различных вариантах течение РС (Ме [ЫЗ; и<2})
|.Ремиттирующий II.Первично- Ш.Вторичио-
прогредиентный прогредиеитный
* р 1-111.11-111 < 0.05
Рис.2. Объем очагов демиелинизации при различных вариантах течения РС (см3) (М±ЭВ)
смЗ *
РРС ППРС ВПРС
* р 11-111 < 0,05
Результаты проведенного исследования согласуются с данными других исследователей, также отмечающих большее количество и объем очагов демиелинизации при вторично-прогрессирующем РС по сравнению с другими вариантами течения болезни (доброкачественным, ремитгирующим, первично-
прогредиентным).
Полученные данные отражают различную степень активности процессов демиелинизации в зависимости от течения РС: максимальную - при вторично-прогрессирующем, минимальную - при первично-прогредиентном РС; ремиттирующий вариант занимает промежуточное положение. То есть, если при ремиттирующем течении чередование периодов активации и угнетения иммунопатологических и патохимических реакций обуславливает определенную степень очагового поражения ЦНС, то вторично-прогрессирующий РС при той же длительности заболевания характеризуется более «злокачественным» течением, при котором исходно высокая активность демиелинизирующего процесса предопределяет трансформацию ремиттирующего в прогрессирующее течение, что и подтверждается выявленным в нашей работе большим количеством очагов демиелинизации в головном мозге и большей степенью инвалпдизации пациентов.
В то же время при первично-прогредиентном РС основная роль в развитии неврологических нарушений, вероятнее всего, принадлежит не очаговому демиелинизирующему процессу, поскольку высокая степень инвалидизации при данном варианте течения РС сочетается с незначительной выраженностью очагового поражения головного мозга.
Минимальная активность аутоиммунных воспалительных реакций при первично-прогрессирующем РС подтверждается и отмеченным в данной работе достоверно меньшим объемом «сливных» очагов в полушариях головного мозга при данном варианте течения по сравнению с вторично-прогрессирующем и ремиттирующем РС (0,17 [0,08; 0,43]; 1,8 [1,03; 2,34] и 1,55 [0,25; 4.32] см3 соответственно, р<0,001) (Рис 3).
Рис. 3. Объем сливных очагов в полушариях большого мозга в зависимости от варианта течения РС (см3)
ГРемкттирующий II.Первично- Ш.Вторично-
прогредиептный про градиентный
* р1-П, П-Ш < 0,05
При первично-прогредиентном течении, также отмечалось меньшее количество очагов демиелинизации' с перифокальным отеком (1 [0; 1]; 4 [3; 6] и 3 [0; 6,5] соответственно, р<0,05) (Рис 4).
Рис. 4. Количество очагов с перифокальным отеком в полушариях головного мозга в зависимости от варианта течения РС
МЧчппчрующий П.Первично- ПЬВторнчно-прогреднентный прогредиентныП
* р!-Ц, Н-Ш < 0,05
В то же время достоверных отличий между объемом «сливных» очагов и количеством очагов демиелинизации с перифокальным отеком в мозолистом теле и субтенториальных структурах не выявлено.
При анализе локализации очагового поражения головного мозга в зависимости от варианта течения РС отмечено, что количество очагов демиелинизации в супратенториальных структурах (полушария головного мозга, мозолистое тело) достоверно больше при вторично-прогредиетном по сравнению с ремиттирующим и первично-прогрессирующим РС (Табл.1)
Таблица 1. Объем супратенториальных очагов демиелинизации головного мозга в зависимости от варианта течения РС (см3) (Ме [1Д}; и<}])
Вариант течения РС Полушария головного мозга Мозолистое тело
1. Ремиттирующий 8,21 [4,37; 10,57] 0,14 [0; 0,47]
2. Первично-прогредиентный 5,48 [4,45; 6,84] 0,1 [0,05; 0,21]
3. Вторично-прогредиентный 9,04 [6,66; 9,97] 0,47 [0,32; 0,60]
р 2-3 <0,005 < 0,001
В то же время достоверных отличий между количеством очагов в субтенториальных структурах головного мозга как в целом, так п в различных отделах ствола головного мозга и мозжечка при различных вариантах течения РС также не отмечено. Аналогичное соотношение отмечено и при оценке объема очагов демиелинизации в зависимости от их локализации.
Таким образом, выявленное большее количество очагов демиелинизации в головном мозге в целом при вторично-прогрессирующем течении по сравнению с первично-прогредиентным и ремиттирующим РС обусловлено более выраженным
очаговым поражением супратенториальных структур (полушарий головного мозга и мозолистого тела).
При более детальной оценке локализации очагового поражения белого вещества достоверно большее количество очагов демиелинизации при вторично-прогрессирующем по сравнению с первично-прогредиенгаым и ремиттирующим РС обусловлено большим количеством очагов демиелинизации в белом веществе всех долей головного мозга: лобных, теменных, височных, затылочных. Кроме этого, большее количество очагов демиелинизации выявлено также в лобных долях при ремиттирующем в отличие от первично-прогрессирующего варианта течения заболевания (Табл. 2).
Таблица 2. Количество очагов демиелинизации в зависимости от локализации в долях полушарий головного мозга при различных вариантах течения РС (Ме [1><3; ид])
Локализация очагов демиелинизации в долях полушарий
Вариант течения РС головного мозга
Лобные Теменные Височные Затылочные
1 .Ремиттирующий 15 [10; 17,5] 10 [4; 14] 5[3;7] 2 [1; 3,5]
2.Первично-прогредиентный 8 [8; 10] 7 [4; 9] 5 [4; 5] 2[1;4]
З.Вторично-прогредиентный 20 [18; 22] 18 [12; 25] 10 [б; 14] 4 [3; 6]
Р 1-2 <0,05
Р 1-з <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
р2-3 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
Выявленное в данной работе меньшее количество очагов демиелинизации во всех долях головного мозга при первично-прогрессирующем по сравнению с вторично-прогрессирующим РС, а также менее выраженное очаговое поражение белого вещества лобных долей по сравнению с ремиттирующим РС согласуется с отмеченным в литературе редким развитием когнитивных нарушений при первично-прогредиентном РС (7%) по сравнению с вторично-прогрессирующим течением заболевания (53%), что может быть обусловлено не только меньшим общим количеством очагов демиелинизации (в частности, перивептрикулдрной локализации) в веществе головного мозга, но и незначительным очаговым поражением белого вещества именно лобных и теменных долей.
Помимо локализации очагового поражения в различных анатомических структурах головного мозга также анализировались количество и объем
демиелинизации в зависимости от глубины поражения белого вещества полушарий головного мозга, а именно субкортикальные, глубокие и перивентрикулярные очаги.
При этом при вторично-прогрессирующем течении РС отмечено наибольшее количество глубоких и перивентрикулярных очагов демиелинизации в полушариях головного мозга. При ремиттирующем по сравнению с первично-прогрессирующим течением зарегистрировано большее количество перивентрикулярных очагов. Интересно отметить выявленное преобладание субкортикальных очагов как при первично-, так и при вторично-прогрессирующем течении по сравнению с ремиттирующим РС (Рис.5).
Рис.5.Колнчество очагов демиелинизации в зависимости от глубины поражения бело вещества полушарий большого мозга при различных вариантах течения РС Ме [Ь<2, 1
Субкортикальные * р1-2,1-3 <0,005
Ш.РРС Ш2.ППРС ■ З.ВПРС
Глубокие Перивеитрикулярные р1-3,2-3 <0,05 *р1-3,2-3 <0,001 л р1-2 < 0,005
При определении объема очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга получены аналогичные соотношения.
При сопоставлении локализации перивентрикулярных очагов в различных долях головного мозга выявлено, что максимальное их количество при вторично-прогредиентном РС обусловлено расположением их в лобной, височной, теменной, а также в затылочной долях, что соответствует локализации в области тел, вокруг передних, нижних и задних рогов боковых желудочков, что считается одним из патогномоничных признаков данного заболевания (Табл.3).
Таблица 3. Количество перивентрикулярных очагов демиелинизации в зависимости от локализации в долях полушарий головного мозга при различных вариантах течения РС (Ме (И2; и<2])
Локализация перивентрикулярных очагов демиелинизации в
долях полушарий головного мозга
Вариант течения
Лобные Теменные Височные Затылочные
1 .Ремиттирующий 7 [5; 10] 4 [2; 7] 3 [2; 4,5] 1[0;3]
2.Первично-прогредиентный 1 [1;2] 1 [0; 2] 40; Ч 1 [0; 1]
З.Вторично- прогредиентный 12 [10; 13] 6 [4; 10] 8 [5; 10] 3 [0; 5]
Р 1-2 <0,05 <0,05 <0,05
р 1-з <0,05 <0,05 <0,05
р 2-3 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
При сопоставлении количества субкортикальных очагов демиелинизации в различных долях головного мозга достоверно большее их количество отмечено при первично-прогрессирующем по сравнению с ремиттирующим РС в лобной, височной, теменной и затылочной долях (Табл. 4).
Таблица 4. Количество субкортикальных очагов демиелинизации в зависимости от локализации в долях полушарий головного мозга при различных вариантах течения РС (Ме [Ь<2; и<2])
Вариант течения РС Локализация субкортикальных очагов демиелинизации в долях полушарий головного мозга
Лобные Теменные Височные Затылочные
1 .Ремитирующий 2 [0; 2] 1[0;2] 0 [0; 0,5] 0£0; 1]
2.Первично-прогредиентный 3 [2; 4] 2 [2; 3] 1[0;2] 1[0;2]
З.Вторично-прогредиентный 3[1;4] 2[1;3] 1 [0; 1] 1 [0; 1]
Р 1-2 <0,05 <0,05 <0,05 0,09
Выявленные различия глубины поражения белого вещества полушарий головного мозга при различных вариантах течения РС могут быть обусловлены множественностью потенциально энцефалитогенных белков ЦНС. При этом на экспериментальных моделях было показано, что различные антигены вызывают различные типы патологических изменений и клинического течения заболевания. Кроме этого, топография очагов демиелинизации четко связана с типом антигена.
Применительно к патогенезу РС, эти экспериментальные данные могут объяснить гетерогенность демиелинизирующего процесса при РС, отражая индивидуальный паттерн ответа на один и тот же антиген и/или различные ответы на различные антигены, а также возможность последовательного вовлечения антигенов на разных стадиях болезни. Выявленные в данной работе различия преимущественной локализации очагов демиелинизации в белом веществе полушарий головного мозга при
различных вариантах течения РС также могут служить доказательством гетерогенности
патологического процесса при данном заболевании.
В последние годы при изучении РС большое внимание уделяется не только очаговому поражению центральной нервной системы, но и изучению атрофии головного и спинного мозга, которая рассматривается как потенциальный маркер прогрессирования заболевания и отмечается как при ремиттирутощем, так и при прогредиентном варианте течения
Для оценки атрофических процессов при различных вариаптах течения РС в данной работе при МРТ проводился анализ состояния ликворной системы головного мозга, в результате которого вьивлено достоверное увеличение объема ликворного пространства при ремиттирутощем (78,95±7,56 см3) и вторично-прогредиентном РС (83,87±6,50 см3) по сравнению с первично-прогрессирующим течением заболевания (68,89±5,86 см3) (р<0,05) (Рис.б)
Рис. 6. Объем ликворного пространства головного мозга в зависимости от варианта течения РС (смЗ)
1.Ремиттирующий Н.Первично- Ш.Вторично-прогреднентный прогредиентныв
* р 1-11,11-111 <0,05
Также при сопоставлении соотношения объема ликворного к интракраниальному пространству головного мозга достоверно большие показатели отмечены при вторично-прогрессирующем (0,101±0,005 отн. ед.) по сравнению с первично-прогредиентным (0,082±0,005 отн. ед.) и ремиттирующим РС (0,096±0,007 отн. ед.), а также при ремиттирующем по сравнению с первично-прогредиентным течением заболевания (р<0,05) (рис. 7).
Рис. 7. Отношение объема ликворного к интракраниальному пространству головного мозга в зависимости от варианта течения
РС
0.15 0.1
0.05
0
ф
р 1-111,11-111 < 0,05 # р1-П< 0,001
Для более детального анализа отдельно рассчитывался объем желудочковой системы и субарахноидального пространства головного мозга. Достоверно больший объем желудочковой системы отмечен при ремиттирующем и вторично-прогредиснтном по сравнению с первично-прогрессирующим течением РС, а больший объем субарахноидального пространства - при вторично-прогрессирующем в отличие от первично-прогредиентного и ремитгирующего РС.
Аналогичные различия получены и при сопоставлении соотношений объемов желудочков и субарахноидального пространства к интракраниальному пространству
1.Ремиттирующий Н.Первичпо- П1.Вторично-прогредиентный прогредиетный
головного мозга. Т.е. выявленное увеличение ликворного пространства при
ремиттирующем РС по сравнению с первично-прогрессирующим РС происходит за счет желудочковой системы, в то время как при вторично-прогрессирующем РС как за счет желудочковой системы, так и за счет субарахноидального пространства головного мозга (Табл.5).
Таблица 5. Объем желудочковой системы и субарахноидального пространства в зависимости от варианта течения РС (см3) (М±вО)
Вариант течения РС Объем желудочковой системы Объем субарахноидального пространства
1. Ремиттирующий 50,3+6,77 28,65±5,64
2. Первично-прогредиентный 40,5±3,72 28,39+3,45
3. Вторично-прогредиентный 48,54±4,86 35,33+7,69
Р1-2 < 0,001
Р 1-3 <0,05
р 2-3 <0,001 <0,05
При сопоставлении результатов изучения очагового поражения головного мозга и состояния ликворной системы можно отметить, что выявленный при ремиттирующем течении по сравнению с первично-прогрессирующим РС больший объем желудочков головного мозга сопряжен с достоверно большим количеством перивентрикулярных очагов.
В то же время достоверно больший объем желудочков и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем сочетается с достоверно большим количеством очагов демиелинизации в глубоких и перивентрикулярных отделах белого вещества головного мозга при данном варианте течения заболевания по сравнению с
ремиттирующим и первично-прогредиентным РС, а также большим количеством субкортикальных очагов по сравнению с ремиттирующим РС (Рис.8 ).
Рис. 8. Сопоставление очагового поражения полушарий головного мозга и состояния ликворной системы при ремиттирующем РС
ВПРС
РРС
ЕЗ Субкортикальные 0 Глубокие
■ Перивентрикулярные
ВПРС
РРС
Ш Желудочковая система
0 Субарахноидальное пространство_
Таким образом, выявленная в данной работе взаимосвязь выраженности очагового поражения и объема ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения РС свидетельствует об участии очагового демиелинизирующего процесса в развитии атрофии вещества головного мозга при РС. Кроме этого сопоставление локализации очагов демиелинизации с объемом желудочков и субарахноидального пространства головного мозга при различных вариантах течения заболевания свидетельствует о региональной взаимосвязи атрофических процессов в ЦНС и очагового поражения белого вещества головного мозга, что согласуется с мнением и других исследователей. Однако кроме очагового поражения в развитии атрофических процессов при РС большое внимание уделяется и дегенеративным аксональным изменениям. При этом основными патогенетическими механизмами,
приводящими к аксональной патологии при РС, считаются острое повреждение аксонов при развитии локальной воспалительной реакции, а также прогрессирующая аксональная дегенерация в условиях хронической демиелинизации в результате нарушения трофической поддержки аксонов.
Таким образом, учитывая данные, полученные в настоящей работе, а также результаты других исследований, можно заключить, что именно сочетание острого демиелинизирующего процесса и аксональной дегенерации и лежит в основе прогрессирования неврологического дефицита и шшалидизации при РС.
Однако при попытке сопоставить степень очагового поражения и атрофии головного мозга с выраженностью неврологического дефицита (по шкале ЕОББ) и длительностью заболевания в нашей работе достоверных корреляций не отмечено, что дожег объясняться, прежде всего, локализацией очагов демиелинизации. Так как здними из наиболее инвалидизирующих являются очаги демиелинизации в спинном .гозге, то более правильным было бы сопоставление ЕОЗЭ с МРТ не только головного, то и спинного мозга. С другой стороны, еще одной причиной несоответствия геврологического дефицита и МРТ-даных может быть значительно больший процент юимптомных очагов, по сравнению с клинически значимыми.
Наконец, отсутствие корреляций между МРТ-изменениями и клиническим татусом может быть связано с гетерогенностью очагов РС, а именно сочетанием [емиелинизирующего и аксонального повреждения или преобладанием одного из двух гроцессов, что предполагает новые концептуальные подходы к лечению. Примером вляется нейропротективная терапия в комбинации с противовоспалительными гентами, направленная на предотвращение или замедление развития необратимого серологического дефицита. Результаты проведенной работы позволили сделать ледующие выводы.
Выводы
1. Проведенное комплексное клинико-магаитно-резонансно-томографическое исследование выявило различную степень выраженности очагового поражения и изменения состояния ликворной системы головного мозга, позволяющего косвенно судить о диффузном поражении центральной нервной системы, при различных вариантах течения РС, что отражает гетерогенность патологического процесса.
2. Наибольшая выраженность очагового демиелинизирующего процесса, обусловленная преимущественным поражением супратенториальных структур (полушарий головного мозга и мозолистого тела) с вовлечением белого вещества всех долей головного мозга, а также максимальная степень атрофии головного мозга (соотношение объема ликворного к интракраниальному пространству) отмечена при вторично-прогредиентном течении РС, наименьшая - при первично-прогрессирующем РС, ремиттирующий вариант занимает промежуточное положение.
3. В зависимости от варианта течения РС показана различная локализация очагов демиелинизации в белом веществе полушарий головного мозга: ремиттирующий РС характеризуется преимущественным поражением перивентрикулярных отделов, первично-прогредиентный вариант течения субкортикальных отделов, при вторично-прогрессирующем РС очаги демиелинизации локализуются в глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделах белого вещества полушарий головного мозга.
4. Выявлена взаимосвязь локализации очагового поражения белого вещества головного мозга и диффузного атрофического процесса в ЦНС: расширение ликворной системы при ремитгирующем РС, обусловленное увеличением объема желудочков головного мозга, сопряжено с большим количеством перивентрикулярных очагов; в то время как расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем РС сочетается с выраженным многоочаговым поражением
•лубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделов белого вещества
юлушарий головного мозга.
5. Характер патологического процесса при рассеянном склерозе, определяемый
;очетанием или преобладанием очагового поражения белого вещества головного мозга i/или диффузных атрофических процессов в ЦНС, может является основанием для (ифференцировапного подхода к выбору коррегирующей терапии.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
. Кротенкова М.В., Кугоев А.И., Коновалов Р.Н., Трифанова В. А., Завалишин И.А., Переседова A.B. «Магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе». Медицинская визуализация. 2001. №1. С. 62-66
. Кротенкова М.В., Кугоев А.И., Завалишин И.А., Жученко Т.Д., Коновалов Р.Н. «Состояние головного мозга при рассеянном склерозе на фоне терапии препаратом Копаксон» (Магнитно-резонансно-томографическое сопоставление). УЩ Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов; Казань 2001 г., С.77. . Кугоев А.И., Завалишин И.А., Кротенкова М.В. «Магнитно-резонансная томография в диагностике рассеянного склероза». УШ Всероссийский съезд неврологов. Тезисы докладов; Казань 2001 г., С.77. . Завалишин И.А., Захарова М.Н., Переседова A.B., Аскарова Л.Ш., Стойда Н.И., Кротенкова М.В., Олейников В.Г. «Прогредиентное течение рассеянного склероза». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова (в печати)
Условные сокращения ВПРС - вторично-прогредиентный рассеянный склероз МРТ - Магнитно-резонансная томография ОЛП - объем ликворного пространства ОСАП - объем субарахноидального пространства ОЖС - объем желудочковой системы ОИКП - объем интракраниального пространства ОГМ - объем головного мозга
ППРС - первично-прогредиентный рассеянный склероз
PC - рассеянный склероз
РРС - ремитирующий рассеянный склероз
ЦНС - центральная нервная система
Оглавление диссертации Кротенкова, Марина Викторовна :: 2002 :: Москва
Список сокращений, используемых в работе
Введение 3
Глава I Обзор литературы 10
Глава П Материалы и методы исследования 34
П 1 Общая характеристика больных 34-37 II2 Магнитно-резонансно-томографические исследования 37
П 3 Статистическая обработка данных 45-
Глава Ш Результаты магнитно-резонансно-томографического исследования головного мозга 47-92 Ш 1 Характеристика очагового поражения головного мозга 47-71 Ш 2 Характеристика состояния ликворной системы головного мозга 72
Глава [V Обсуждение результатов 93
Выводы 108
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Кротенкова, Марина Викторовна, автореферат
Проблема рассеянного склероза (PC) остается одной из актуальных в современной неврологии, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития демиелинизирующего процесса и разработке новых терапевтических подходов при данном заболевании. В последние годы большое внимание уделяется не только изучению иммунологических и биохимических нарушений, приводящих к обострению болезни, но также и причин формирования ремиссий, а также сопоставлению патогенетических особенностей различных вариантов течения PC: ремиттирующего и прогредиентного.
В настоящее время единым является представление о рассеянном склерозе как мультифакториальном заболевании. Считается, что развитие PC обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [Завалишин И.А. и др., 2000; Bernard С.С., Keierode R.N., 1992; KesselringJ.,LassmannH., 1997].
Патогенез PC включает последовательно развивающийся каскад иммунопатологических и патохимических реакций, в результате которого на начальных этапах происходит специфическое распознавание антигенов миелина аутореактивными Т-клетками и антителами с последующим вовлечением макрофагов и глиальных клеток, особенно микроглии, и активацией фагоцитоза, что приводит к избирательной очаговой деструкции миелина волокон белого вещества центральной нервной системы, являющейся кардинальным признаком демиелинизирующего процесса (Завалишин И.А. и др., 2000; Hohlfeld R., 1997).
Для объективной прижизненной оценки и характеристики патологического процесса при PC в последние годы огромное значение приобрели методы нейровизуализации, особенно магнитно-резонансная томография (МРТ) [Верещагин Н.В. и др., 1986; Гусев Е.И. и др., 1997; Miller D., McDonald W., 1994; PatyD., Moore G., 1997].
В настоящее время рядом авторов предложены четкие нейровизуализационные критерии диагностики PC, при этом в клинической практике наибольшее распространение нашли критерии F.S.Fazekas и соавт. (1988), обеспечивающие высокую чувствительность и специфичность метода [Offenbacher H. и соавт., 1993].
Однако МРТ и другие магнитно-резонансные методики, наряду с огромной практической значимостью для диагностики PC, имеют теоретическое и прогностическое значение. Так, МРТ с контрастным усилением позволяет оценить степень активности патологического процесса и нарушение проницаемости ГЭБ.
МРТ-мониторинг, с одной стороны, отражает эволюцию демиелинизирующего процесса от момента возникновения очага демиелинизации до его уменьшения или даже полного исчезновения, что объясняется уменьшением выраженности воспалительных реакций и, в меньшей степени, возможностью ремиелинизации, а с другой, также служит методом оценки эффективности проводимой при PC терапии.
В последние годы значительный интерес представляет также сопоставление данных МРТ при различных вариантах течения заболевания. Так, например, при первично- по сравнению с вторично-прогредиентным PC отмечено меньшее количество и меньшие размеры очагов демиелинизации (Thompson A.J. et al., 1990; Stevenson V.L. et al., 1999). Аналогичные изменения, a именно большее количество очагов демиелинизации в режиме Т2 и более выраженная атрофия при вторично-прогрессируюшем PC, показаны и при МРТ спинного мозга (Bashir К., Whitaker J.N., 1999; Stevenson V.L. et al., 1999). Кроме этого, первично-прогрессирующее течение заболевания характеризуется менее выраженными признаками активности патологического процесса (Thompson A.J. et al., 1991).
Однако, помимо очагового поражения ЦНС в последние годы при PC большое внимание уделяется также изучению атрофии головного и спинного мозга, которая рассматривается как потенциальный маркер прогрессирования заболевания, при этом атрофия головного мозга отмечается как при ремитгирующем, так и при прогредиентном течении PC (Filippi M. et al., 2000; Rudick R.A. et al., 2000; Ge Y. et al., 2001)
В настоящее время имеются лишь единичные публикации по сопоставлению выраженности атрофических процессов в зависимости от варианта течения. Так, например, показано, что при сопоставлении размеров желудочков при первично-прогрессирующем и ремитгирующем PC исходные показатели больше при первично-прогрессирующем течении, однако при динамическом исследовании через 6 месяцев увеличение размеров ликворной системы было более выражено при ремитгирующем PC (Redmond I.T. et al., 2000). Кроме этого, показано, что выраженность атрофии спинного мозга при вторично-прогрессирующем PC более выражена, чем при первично-прогредиентном течении заболевания (Stevenson V.L. et al, 1999).
Проводятся также попытки сопоставить степень атрофических процессов со степенью неврологического дефицита, при этом если для ремиттирующего течения корреляция не отмечена, то для вторично-прогредиентного PC выявлена негативная связь между атрофией головного мозга и баллом по шкале EDSS (Ge Y et al, 2000)
Таким образом, сопоставление МРТ-данных при различных вариантах течения PC, а также определение роли многоочагового поражения и атрофии вещества головного мозга в развитии неврологических нарушений при PC представлялось важным и актуальным, что и определило цель и задачи настоящего исследования
Цель и задачи работы
Целью настоящей работы явилось комплексное клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование очагового поражения белого вещества и состояния ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения рассеянного склероза.
Задачи работы:
1. Провести анализ очагового поражения вещества головного мозга у больных рассеянным склерозом, включающий оценку количества и объема очагов демиелинизации, а также их локализации.
2. Изучить состояние ликворной системы головного мозга (объем желудочковой системы и субарахноидального пространства, соотношение объема ликворного и интракраниального пространств) у больных рассеянным склерозом.
3. Провести корреляции результатов оценки очагового поражения и состояния ликворной системы головного мозга у больных РС с характером течения патологического процесса.
4. На основании полученных данных уточнить патогенетические механизмы рассеянного склероза, а также обосновать подходы к возможной коррегирующей терапии.
Научная новизна работы
Впервые проведено комплексное клинико-магнитно-резонансно- томографическое исследование очагового поражения и изменения состояния ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения РС. Установлена различная степень выраженности и отличия локализации многоочагового демиелизирующего процесса и атрофии головного мозга в зависимости от варианта течения РС, что отражает гетерогенность патологического процесса.
Выявлена региональная взаимосвязь атрофических процессов в ЦНС и очагового поражения белого вещества головного мозга: увеличение объема желудочков головного мозга при ремиттирующем РС сопряжено с большим количеством перивентрикулярных очагов; расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем РС сочетается с выраженным многоочаговым поражением глубоких, первентрикулярных и субкортикальных отделов белого вещества полушарий головного мозга.
Теоретическое значение работы
Полученные данные отражают гетерогенность вариантов течения РС, о чем свидетельствуют различная степень выраженности многоочаговой демиелинизации и атрофии вещества головного мозга (максимальная - при вторично-прогрессирующем РС, минимальная - при первично-прогрессирующем РС), а также большая активность воспалительных реакций при ремиттирующем и вторично-прогредиентном течении болезни.
Патогенетические особенности различного клинического течения РС подтверждаются также выявленными отличиями преимущественной локализации очагов демиелинизации в зависимости от глубины поражения белого вещества полушарий головного мозга: в перивентрикулярных отделах - при ремиттирующем РС; в субкортикальных отделах - при первично-прогредиентном РС, в глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделах белого вещества полушарий головного мозга - при вторично-прогрессирующем РС.
Практическое значение работы
Использование методики волюмометрни в установленном алгоритме является важной и необходимой составляющей оценки данных МРТ (объем очагов демиелинизации, ликворного пространства и т.д.).
Резульгаты работы позволяют:
1). Определить характер и степень выраженности патологического процесса при РС и его динамику.
2). С учетом клинических данных оценить прогноз заболевания.
3). С большой точностью проводить дифференциальную диагностику РС с другими заболеваниями.
Внедрение результатов в практику
Результаты настоящего исследования используются в практике врачей-неврологов и рентгенологов отделений НИИ неврологии РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В патогенезе рассеянного склероза помимо очаговой деструкции миелина участвуют атрофические процессы центральной нервной системы.
2. Варианты клинического течения рассеянного склероза отражают гетерогенность патологического процесса, характеризующуюся различиями в степени выраженности и локализации очагового поражения, а также атрофии вещества головного мозга.
3. Развитие диффузных атрофических процессов центральной нервной системы при рассеянном склерозе сопряжено с очаговым поражением белого вещества головного мозга.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов клинического и магнитно-резонансно-томографического исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель содержит 127 источников: 8 отечественных и 119 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние вещества головного мозга и ликворной системы при рассеянном склерозе (клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Проведенное комплексное клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование выявило различную степень выраженности очагового поражения и изменения состояния ликворной системы головного мозга, позволяющего косвенно судить о диффузном поражении центральной нервной системы, при различных вариантах течения РС, что отражает гетерогенность патологического процесса
2. Наибольшая выраженность очагового демиелинизирующего процесса, обусловленная преимущественным поражением супратенгориальных структур (полушарий головного мозга и мозолистого тела) с вовлечением белого вещества всех долей головного мозга, а также максимальная степень атрофии головного мозга (соотношение объема ликворного к интракраниальному пространству) отмечена при вторично-прогредиентном течении РС, наименьшая - при первично-прогрессирующем РС, ремиттирующий вариант занимает промежуточное положение.
3. В зависимости от варианта течения РС показана различная локализация очагов демиелинизации в белом веществе полушарий головного мозга: ремиттирующий РС t108 характеризуется преимущественным поражением перивентрикулярных отделов, первично-прогредиентный вариант течения - субкортикальных отделов, при вторично-прогрессирующем РС очаги демиелинизации локализуются в глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделах белого вещества полушарий головного мозга.
4. Выявлена взаимосвязь локализации очагового поражения белого вещества головного мозга и диффузного атрофического процесса в ЦНС: расширение ликворной системы при ремиттирующем РС, обусловленное увеличением объема желудочков головного мозга, сопряжено с большим количеством перивентрикулярных очагов; в то время как расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем РС сочетается с выраженным многоочаговым поражением глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделов белого вещества полушарий головного мозга.
5. Характер патологического процесса при рассеянном склерозе, определяемый сочетанием или преобладанием очагового поражения белого вещества головного мозга и/или диффузных атрофических процессов в ЦНС, может являться основанием для дифференцированного подхода к выбору коррегирующей терапии
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Кротенкова, Марина Викторовна
1. Бисага Г.Н., Поздняков А.В. Глава 8. Инструментальная диагностика. Часть П. Диагностика рассеянного склероза. Монография: Рассеянный склероз (избранные вопросы теории и практики). 2000.
2. Верещагин Н.В., Вавилов С.Б.,
3. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Рассеянный склероз. Гл. патоморфология рассеянного склероза. 2000. Стр 284-336.
4. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз.- М.: Нефть и газ, 1997. -463 с.
5. Захарова М.Н. Липиды миелина // Рассеянный склероз: избранные вопросы теории и практики. Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина. М., 2000. - С. 6096.
6. Тодуа Ф.И., Окуджава М.В. и соавт. Основные различия МРТ-картины при первично- и вторично-хронически прогрессирующих формах рассеянного склероза. Неврологический журнал. N2. Стр 26-29. 1999.
7. Харченко В.П., Кривенко Э.В., Никифорук Н.М. Магнитно-резонансная томография головного мозга при рассеянном склерозе. Вестник рентгенологии и радиологии №2. Стр. 4-8.
8. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз. М.: 1987.
9. Arnold D.L., Matthews P.M., Francis G., Antel J. Proton magnetic resonance spectroscopy of human brain in vivo in the evaluation of multiple sclerosis: assessment of the load of disease // Magn. Reson. Med. 1990. - Vol. 14. - P. 154-159.
10. Arnold D.L., Ries G.T., Matthews P.M. et al. Use of magnetic resonance spectroscopy for monitoring disease progression in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36.-P. 76-82.
11. Bakshi R., Ariyaratana S., Benedict R.H., Jacobs L. Fluid-attenuated inversion recovery magnetic resonance imaging detects cortical and juxtacortical multiple sclerosis lesions // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58(5). - P. 742-748.
12. Barkhof F., Filippi M., Miller D.H. et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis // Brain. 1997. V.120. P .2059-2069.
13. Bashir K., Whitaker J.N. Clinical and laboratory features of primary progressive and secondary progressive MS // Neurology. 1999. - Vol. 53. - P. 765-771.
14. Bernard C.C., Kelerode R.N. Multiple sclerosis: an autoimmune disease of multifactorial etiology//Curr. Opin. Immunol. 1992. V.4. P. 760-765.
15. Birken D.L., Oldendorf D.H. N-acetyl-L-aspartic acid: a literature review of a compound prominent in 'H-NMR spectroscopic studies of brain // Neurosci. Biobehav. Rev. 1989.-Vol. l.-P. 23-31.
16. Brand A., Richter-Landsberg C., Leibfritz D. Multinuclear NMR studies on the energy metabolism of glial an neuron cells //Dev. Neurosci. 1993.-Vol. 15.-P. 289-298.
17. Brownell B., Hughes J.T. The distribution of plaques in the cerebrum in multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosyrg. Psychiatry. 1962. - Vol. 25. - P. 315-320.
18. Charcot M. Histologie de la sclerose en plaques // Gaz. Hosp. 1868. - Vol. 141. - P. 554-554, 557-558.
19. Charcot J. Lecons sur les maladies du systeme nerveux. // Paris: 1892. P 189.
20. Comí G., Filippi M., Martinelli V. et al. Brain MRI correlates of cognitive impairment in primary and secondary progressive multiple sclerosis // J. Neurol. Sei. 1995. - Vol. 132.-P. 222-227.
21. Davie C.A., Barker G.J., Thompson A.J. et al. 'H magnetic resonance spectroscopy of chronic cerebral white matter lesions and normal appearing white matter in multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1997. - Vol. 63. - P. 736-742.
22. Davie C.A., Barker G.J., Webb S. et al. A proton spectroscopy study of disability in multiple sclerosis abstract. // J. Neurol.- 1996. Vol. 243, Suppl. 2. - S33.
23. Davie C.A., Barker G.J., Webb S.L. et al. Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss. H Brain 1995 -Vol. 118 -P. 1583-1592.
24. Fazekas F.S., Barkhof F., Filippi M. et al. The contribution of magnetic resonanse imaging to the diagnosis of multiple sclerosis // Neurology. 1999. V.53, P. 448-456.
25. Fazekas F.S., Offenbacher H., Fuchs S. et a!. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis // Neurology. 1988. V.38. P.1822-1825.
26. Filippi M, Yorsy T, Campi A, et al: Comparison of triple dose versus standard
27. Filippi M., Barker G.J., Horsfield M.A. et al. Benign and secondary progressive multiple sclerosis: a preliminary quantitative MRI study // J. Neurol. 1994. - Vol. 241. -P. 246-251.
28. Filippi M., Campi A., Mammi S et al. Brain magnetic resonance imaging and multimodal evoked potentials in benign and secondary progressive multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995. - Vol. 58 (1). - P. 31-37.
29. Filippi M., Mastronardo G., Rocca M.A. et al. Quantitative volumetric analysis of brain magnetic resonance imaging from patients with multiple sclerosis // J. Neurol. Sei. -1998.-Vol. 158.-P. 148-153.
30. Filippi M., Paty D.W., Kappos L. Et al. Correlations between changes in disability and T2-weighted brain MRI activity in multiple sclerosis: a follow-up study // Neurology. -1995.-Vol. 45.-P. 255-260.
31. Filippi M., Rocca M.A., Rizzo G. et al. Magnetization transfer rations in multiple sclerosis lesions enhancing after different doses of gadolinium // Neurology. 1998a. -Vol. 50 (5).-P. 1289-1293.
32. Fox N.C., Jenkins R., Leary S.M. et al. Progressive cerebral atrophy in MS // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 807-812.
33. Gass A., Barker G.J., Kidd D. et al. Correlation of magnetization transfer ratio with clinical disability in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 62-67.
34. Gay F.W., Drye T.J., Dick G.W.A., Esiri M.M. The application of multifactorial cluster analysis in the staging of plaques in early multiple sclerosis // Brain. 1997. - Vol. 120. -P. 1461-1483.
35. Ge Y., Grossman R.I., Udupa J.K. et al. Brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis and secondary-progressive multiple sclerosis: longitudinal quantitative analysis // Radiology. 2000. - Vol. 214(3). - P. 665-670.
36. Ge Y., Grossman R.I., Udupa J.K. et al. Brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis: fractional volumetric analysis of gray matter and white matter // Radiology. -2001. Vol. 220(3). - P. 606-610.
37. Gean Marton A.D., Vezina L.G., Marton K.I. et al. Abnormal corpus callozum: a sensitive and specific indicator of multiple sclerosis // Radiology. 1991. Vol.180. P.215-221.
38. Gonzalez C.F., Vinitski S. et al.; Volumetric regional analysis of MS lesions of the brain using 3D segmentation. Neurology 44 (suppl 2): A 339,1994.
39. Griot C., Vandevelde M., Richard A. et al. Selective degeneration of oligodendrocytes mediated by reactive oxygen species // Free Rad. Res. Commen. 1990. - Vol. 11. - P. 181-193.
40. Grossman RI: Magnetization transfer in multiple sclerosis // Ann Neurology (suppl). 1994. P. 97-99.
41. Harris J.O., Frank J.A., Patronas N. McFarlin D.E., McFarland H.F.: Serial gadolinium-enhanced MRI scans in patients with early, relapsing-remitting multiple sclerosis: Implications for clinical trials and natural history. Ann Neurol 29: 548-555, 1991.
42. Hohlfeld R. Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives (invited review) // Brain. 1997. - Vol. 120. - P. 865-916.
43. Huk W.I., Gademann G., Fridemann G. Magnetic resonance imaging of central nervous system diseases: Functional anatomy imaging neurological symptoms patology. // Berlin: Springer Verl., 1990. P.450.
44. Isaak C., Li D.K.B., Genton M., et al.: Multiple sclerosis: A serial study using MRI in relapsing patients. Neurology 38: 1511-1515, 1988.
45. Katz D., Taubenberger J.K.,Canella B., McFarlin D.E. et al.: Correlation between MRI findings and lesion development in chronic, active multiple sclerosis. Ann Neurol 34: 661-669,1993.
46. Kermode A.G., Tofts P.S., Thompson A.J. et al. Heterogeneity of blood-brain barrier changes in multiple sclerosis: an MRI study with gadolinium-DTPA enhancement // Neurology. 1990. - Vol. 40. - P. 229-235
47. Kesselring J., Hess C. Diagnosis // Multiple sclerosis. Ed. J.Kesselring. Cambridge University Press, 1997.-P. 87-115.
48. Kesselring J., Miller D.H., MacManus D.G. et al. Quantitative magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: the effect of high dose intravenous methylprednisolone // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1989a. - Vol 52. - P. 14-17.
49. Kesselring J., Ormerod I.E.C., Miller D.H. et al. Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis an Atlas of Diagnosis and Differential Diagnosis. - Stuttgart, Germaty: Thieme, 1989b.
50. Khoury S.J., Guttman C.R.G., Orav E.J. et al. Longitudinal MRI in multiple sclerosis: correlation between disability and lesion burden // Neurology. 1994. - Vol. 44. - P. 2120-2124.
51. Koopmans R.A., Li D.K.B., Oger J.J.F., Mayo J., Paty D.W.: The lesion of multiple sclerosis: Imaging of acute and chronic stages. Neurology 39: 959-963,1989.
52. Koopmans R.A., Li D.K.B.,Oger J.J.F. et al. Chronic progressiv multiple sclerosis: Serial magnetic resonanse brain imaging over six months // Ann Neurol/ 1989/ V.26. P.248-256.
53. Koopmans RA, Li DKB, Grochovski E, Cutler PJ, and Paty DW: Benign versus chronic progressive multiple sclerosis: Magnetic resonans imaging features// Ann Neurol . 1989. V.25. P.74-81.
54. Kurtzke J.F. Neurological impairment in multiple sclerosis and the disability status scale // Acta Neurol. Scand. 1970. - Vol. 46. - P. 493-512.
55. Lassmann H, Vass K Are current immunological concepts of multiple sclerosis reflected by the immunopathology of its lesions7 Review. // Springer Semin Immunopathol -1995 -Vol 17 -P 77-87
56. Laubenberger J, Haussinger D, Bayer S et al HIV-related metabolic abnormalities in the brain depiction with proton MR spectroscopy with short echo times // Radiology -1996 -Vol 199 -P 805-810
57. Leary S M, Davie C A , Parker G J M et al 'H magnetic resonance spectroscopy of normal appearing white matter in primary multiple sclerosis // Ann Neurol 1998 -Vol 44 -P 464
58. Levme R A, Gardner J C, Fullrtron BC et al Multiple sclerosis lesions of the auditory pons are not silent//Brain 1994 V 117 P 1127-1141
59. Losseff N A, Wang L, Lai H M et al Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis a serial MRI study //Brain- 1996b-Vol 119 P 2009-2019
60. Losseff N A, Webb S L, O'Riordan et al Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis a new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression //Brain 1996a - Vol 119-P 701-708
61. Lublin F D , Reingold S C Defining the clinical course of multiple sclerosis results of an international survey//Neurology -1996 Vol 46 -P 907 911
62. Lucchinetti C F , Bruck W , Rodriquez M , Lassmann H Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis Review. // Brain Pathol -1996 Vol 6 - P 259-274
63. Matsumoto Y, Fujiwara M Adoptively transferred experimental allergic encephalomyelitis in chimeric rats identification of transferred cells in the lesion of the central nervous system//Immunology 1988 - Vol 65 -P 23-29
64. Miller D, McDonald W Neuroimaging in multiple sclerosis // Clin Neurosci 1994 V2 P 215-224
65. Miller D.H., Albert P.S., Barkhof F. et al. Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1996. -Vol. 39.-P. 6-16.
66. Miller D.H., Barkhof F. et al.: Gadolinium enhancement increases the sensitivity of MR1 in detecting disease activity in multiple sclerosis. Brain 116 (pt 5): 1077-1094,1993.
67. Miller D.H., Newton M.R., van der Poel J.C. et al. Magnetic resonance imaging of the optic nerve in optic neuritis // Neurology. 1988. - Vol. 38. - P. 175-179.
68. MillerDH, Rudge P.JonsonG, et al: Serial gadolinium enhanced magnetic resonance imaging in multiple sclerosis // Brain. 1988. V.l 1. P.927-939.
69. Mitrovic B., Martin F.C., Charles A.C. et al. Neurotransmitters and cytokines in CNS pathology//Prog. Brain Res.- 1994.-Vol. 103. P. 319-330.
70. MS // Neurology. 1996. V. 46. P. 379-384.
71. Nadker J.V., Cooper J.R. N-acetyl-aspartic acid content of human neural tumors and bovine peripheral nervous tissue//J. Neurochem. 1972. - Vol. 19. - P. 313-319.
72. Namerrow N.S. and Tompson L.R.: Plaques, symptoms, and the remitting course of MS. Neurology 19:765-774,1969.
73. Nesbit GM, Forbes GS, Sheithauer BW, et al: Histopatologic and MR and CT correlation in 37 cases at biopsy and 3 cases at autopsy // Radiology 180. 1991. P. 467474.
74. Offenbacher H., Fazekas F.S, Schmidt R et al. Assessment of MRJ criteria for a diagnosis of MS // Neurology. 1993. V.43. P. 905-909.
75. Paolillo A., Pozilli C., Gasperini C. et al. Brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis: relationship with 'black holes', disease duration and clinical disability // J. Neurol. Sci. 2000. - Vol. 174 92). - P. 85-91.
76. Paty D., Moore G. magnetic resonance imaging changes as living pathology in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. Eds. D.W. Paty, G.C. Ebers. F.A.Davis Company. Philadelphia, 1997. P.328-369.
77. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann. Neurol. 1983. - Vol. 13. - P. 227231.
78. Prineas J.W. Patology of multiple sclerosis // Handbook of multiple sclerosis. 2nd ed. Ed. S.D.Cook. New York. Basel. Hong Kong. 1996. P. 223-255.
79. Raine C.S. The Dale Mc Farlin Memorial lecture; the immunology of the multiple sclerosis lesion // Ann. Neurol. 1994. V. 36. P.561-572.
80. Raine C.S., Cross A.H. Axonal dystrophy as a consequence of long-term demyelination // Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P. 714-725.
81. Redmond I.T., Barbosa S., Blumhardt L.D., Roberts N. Short-term ventricular volume changes on serial MRI in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. 2000. - Vol. 102(2).-P. 99-105.
82. Resserling J., Lassman H. Pathogenesis // Multiple sclerosis. Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press, 1997. P.54-62.
83. Revesz T., Kidd D., Thompson A.J. et al. A comparison of the pathology of primary and secondary progressive multiple sclerosis//Brain. 1994.-Vol. 117.-P. 759-765.
84. Rudick R.A., Fisher E., Lee J.C. et al. Brain atrophy in relapsing multiple sclerosis: relationship to relapses, EDSS and treatment with interferon beta-la // Mult. Scler. -2000. Vol. 6 (6). - P. 365-372.
85. Runmarker B., Andersen 0. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up// Brain.-1993.-Vol. 116.-P. 117-134.
86. Sailer M., Loseff N.A., Wang L. et al. T1 lesion load and cerebral atrophy as a marker for clinical progression in patients with multiple sclerosis. A prospective 18 months follow-up study // Eur. J. Neurol. 2001. - Vol. 8(1). - P. 37-42.
87. Sercarz E.E., Lahmann P.V., Ametani A. et al. Dominance and crypticity of T cell antigenic determinants Review. // Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11. - P. 729766.
88. Simmons M.L., Frondoza C.G., Coyle J.T. Immunocytochemical localization of N-acetyl-aspartate with monoclonal antibodies // Neuroscience. 1991. - Vol. 45. - P. 3745.
89. Smith M.E., Martin R., Frank J.A. et al.: Gadolinium-enhanced MRI and its correlation with expanded disability status score in MS. Ann Neurol 30: 270,1991.
90. Sperling R.A., Guttmann C.R., Hohol M.J. et al. Regional magnetic resonance imaging lesion burden and cognitive function in multiple sclerosis: a longitudinal study // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58. - P. 115-121.
91. Stevenson V.L., Miller D.H., Rovaris M. et al. Primary and transitional progressive MS; a clinical and MRI cross-sectional study// Neurology. 1999. - Vol. 52. - P. 839-845.
92. Stewart W.A., Hall L.D. et al.: Correlation between NMR scan and brain slice: Data in multiple sclerosis. Lancet 2:412,1984.
93. Stewart WA, Hall LD, Berry K, et al Magnetic resonance imaging (MRI) in multiple sclerosis (MS) Pathological correlation studies in eight cases Neurology 36 320, 1986
94. Stewart WA, Hall LD, Berry K, et al Magnetic resonance imaging (MRI) in multiple sclerosis (MS) Patological correlation studies in eight cases//Neurology 1986 V36 P 320
95. Stone L, Smith M E, Frank J A et al Incidence of contrast enhancement on MRI over time in MS patients Neurology 44 (suppl2) A391,1994
96. Stone LA, Smith ME, Alberts PS et al Blood brain barrier disruption as measured by contrast enhanced MRI in patients with mild relapsing remitting multiple sclerosis, relationship to course, gender and age // Neurology 1995 - Vol 45 - P 1122-1126
97. Thompson A J, Kermode AG, Wicks D Et al Major differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis // Ann Neurol -1991 Vol 29 -P 53-62
98. Thompson AJ, Kermode A J, MacManus DG et al Patterns of disease activity in multiple sclerosis a clinical and magnetic resonance imaging study // BMJ -1990 Vol 300 -P 631 634
99. Thompson A J, Youl B, Feinstein A et al Serial enhanced MRI in early relapsing remitting multiple sclerosis of vanng disease duration // Neurology/ 1991 (supp 1) P/169
100. Thompson AJ, Miller D, YoulB, et al Serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing / remitting multiple sclerosis of varying disease duration//Neurology 1992 V 42 P 60-63
101. Thorpe J W, Kidd D, Moseley IF et al Serial gadolinium-enhanced MRI of the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis Neurology 46 373-378,1996
102. Tourbah A, Stievenart J L, Gout 0 et al Localized proton magnetic resonance spectroscopy in relapsing remitting versus secondary progressive multiple sclerosis // Neurology -1999 Vol 53 -P 1091-1097
103. Trapp B D, Peterson J, Ransohoff R M et al Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis //New Engl J Med -1998 Vol 338 -P 278-285
104. Trapp BD, Ransohoff RM, Fisher E, Rudick RA Neurodegeneration in multiple sclerosis relationship to neurological disability//Neurosci 1999 - Vol 5 -P 48-57
105. Traugott U Evidence for immunopathogenesis // Handbook of multiple sclerosis 2nd ed Ed S D Cook Marcel Dekker, Inc , 1996 - P 157-186
106. Truyen L, van Waesberghe J H, van Walderveen MA et al Accumulation of hypointense lesions ("black holes") on T1 spin echo MRI correlates with disease progression in multiple sclerosis//Neurology, 1996 -Vol 47 -P 1469-1476
107. Van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ et al Axonall loss in multiple sclerosis lesions magnetic resonance imaging insights into substrates of disability//Ann Neurol 1999 - Vol 46 -P 747-754
108. Van Walderveen M.A., Barkhof F., Pouwels PJ. et al. Neuronal damage in T1 hypointense multiple sclerosis lesions demonstrated in vivo using proton magnetic resonance spectroscopy // Ann. Neurol. 1999. - Vol. 46. - P. 79-87.
109. Warren K.G., Catz I. Relative frequency of autoantibodies to myelin basic protein and proteolipid protein in optic neuritis and multiple sclerosis cerebrospinal fluid // J. Neurol. Sci. 1994. - Vol. 121. - P. 468-473.
110. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P.A, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability // Brain. -1989. Vol. 112.-P. 133-146.
111. Wekwrle H., Kojima K., Lannes-Viera J. et al. Animal models Review. // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36, Suppl. - S. 47-53.
112. Willoughby E.W.,Grochovski E., Li D.K.B., Oger J., Kastrukoff L.F., Paty D.W.: Serial magnetic resonance scanning in multiple sclerosis; A second prospective study in relapsing patients. Ann Neurol 25: 43-49, 1989.
113. Yorsry T.A., Fesl G., Walther E. et al. Triple dose of gadolinium-DTPA increases the sensitivity of spinal cord MRI in detecting enhancing lesions ¡n multiple sclerosis H J. Neurol. Sci. 1998. - Vol. 158 (2). - P. 221-225.
114. Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis // Lancet. -1981. Vol. 318. - P. 1063-1066.
115. Zhao G.B., Li D.K.B., Tanton B.L., Paty D.W.: Assessment of activity of the individual lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis on magnetic resonanse imaging. Ann Neurol 30:270,1991.
116. Zhu G., Allen P.S., Koopmans R.A. et al. A marked elevation of inositol in MS lesions//Proc. Soc. Magn. Reson. Med. 1992.-Vol. l.-P. 1948.
117. Zivadinov R., Sepcic J., Nasuelli D. et al. A longitudinal study of brain atrophy and cognitive disturbances in the early phase of relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg, Psychiatry. 2001. - Vol. 70 (6). - P. 721.