Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при болезни Крона

РГ6 од

2 9 ЯНВ 2002

11А ПРАВАХ РУКОПИСИ

РЕПИНА Ирина Борисовна

СОСТОЯНИЕ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ БОЛЕЗНИ КРОНА

(14.00.47 - гастроэнтерология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2001

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Григорьева Г. А.

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор [Дддвани С.А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Махов В.М.

доктор медицинских наук, доцент Лоранская И.Д.

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 2002 года в 13 ча<

на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченов по адресу: г. Москва, Зубовская пл., д. 1.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, до цент Эрдес С.

РН1Ъ.?>01. ' , ^

I. Общая характеристика

Актуальность темы

Актуальность проблемы болезни Крона (БК) определяется значительным ростом заболеваемости в последние три десятилетия, преимущественным поражением лиц молодого возраста, частой инвалидизацией и поздней диагностикой. Сведения о распространенности БК в Российской Федерации весьма скудны и не отражают истинного положения дел. Результаты больших эпидемиологических исследований в Европе и США четко свидетельствуют о росте данного заболевания, которое наиболее часто поражает лиц в возрасте 15-30 лет [Ро1йо 1М. е( а1., 1996]. Так, в период с 1970 по 1979г. и с 1980 по 1989г. заболеваемость БК в Исландии возросла в 3 раза [В^гпзбоп 8. й а1., 1998], в Дании - в 6 раз [МипкЬоЬи Р. е( а1., 1992]. Результаты проведенных в более поздние временные сроки больших контролируемых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что диаграмма заболеваемости продолжает варьировать в различных географических зонах с чекушей средней частотой 20 на 100000 населения в год при распространенности 300 на 100000 [Клгепсг Л.В., 1999]. Это относится в равной стенени как к неспецифическому язвенному колиту (НЯК), так и к БК.

Особый интерес представляет изучение состояния верхних отделов ЖКТ при данном заболевании, поскольку этому вопросу до настоящего времени уделялось недостаточно внимания. Сообщения о БК с локализацией процесса в верхних отделах ЖКТ появились относительно недавно. Первый случай поражения желудка и двенадцатиперстной кишки был оинсан в 1937г., пищевода - в 1950г. К 1989г. описано более 359 случаев БК с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки [РгаШега С., КогеШг В.1., 1996]. В последующие годы число сообщений с описаниями подобных случаев значительно увеличилось по мере роста БК. Однако до настоящего времени вопрос об истинной частоте поражений верхних отделов ЖКТ при БК остается

открытым. Не решен вопрос и о существовании форм заболевания с изолированным поражением верхних отделов ЖКТ.

Огсутствие описания четких клинических признаков, характеризующих проксимальные поражения при БК, способствует поздней диагностике воспалительного процесса этой локализации на стадии осложнений. Схемы лечения БК в зависимости от локализации заболевания в ЖКТ не разработаны.

Таким образом, анализ источников медицинской литературы и патентной документации показывает, что в настоящее время отсутствует единая точка зрения на частоту поражения верхних отделов ЖКТ при БК, не описаны клинико-морфологические особенности этих поражений, не разработана их рациональная терапия.

Бее вышеизложенное обусловило актуальность данной темы и послужило основанием для определения цели и основных задач исследования.

Цель настоящей работы: изучение состояния верхних отделов ЖКТ у пациентов с БК различной локализации и разработка диагностики и тактики лечения проксимальных форм этого заболевания.

В соответствии с указанной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения иоражеиий верхних отделов ЖКТ у пациентов с различными формами БК.

2. Определить эндоскопические и рентгенологические признаки поражений верхних отделов ЖКТ при этом заболевании.

3. Провести морфомегрическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и оценить состояние местной иммунной системы.

4. Исследовать состояние микрофлоры слизистой оболочки желудка при данной патологии.

5. Разработать методы комплексной терапии в зависимости от локализации процесса в ЖКТ.

6. Выработать методику динамического наблюдения за больными с различными формами БК.

Научная новизна

Выделены особенности БК проксимальной локализации: малосим-птомность клинических проявлений, неспецифичность ранних эндоскопических и рентгенологических признаков, следствием чего является поздняя диагностика этой формы заболевания (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 * 0,8 лет).

Впервые выделены морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК: отсутствие хеликобактерной инфекции; преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки; очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата; иачичие макрофагальных гранулем. Определена зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Патогенетически обосновано использование медикаментозных средств с учетом вовлечения в процесс верхних отделов ЖКТ.

Впервые предлагается программа по поддержанию ремиссии БК, основанная на результатах контролируемых исследований и опыте 22-летнего наблюдения.

Практическая значимость

Полученные результаты по изучению особенностей клинического течения БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ будут способствовать ранней диагностике этих поражений.

Результаты морфологического исследования рекомендуется использовать в дифференциальной диагностике для верификации диагноза БК.

Предполагается, что варианты использования медикаментозных средств в зависимости от локализации и активности заболевания повысят эффективность лечения БК.

Внедрение в клиническую практику методики динамического наблюдения за больными с различными формами БК будет способствовать как поддержанию ремиссии у больных, получающих медикаментозное лечение, так и профилактике рецидивов после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Малосимптомность клинических проявлений, неспсцифичноеть эндоскопических и рентгенологических признаков - характерные черты БК верхних отделов ЖКТ на ранних стадиях.

2. Основные морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК - преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, отсутствие хеликобактерной инфекции, очагово-распросграненный характер воспалительного инфильтрата, наличие макрофагальных гранулем.

3. Существует- прямая корреляционная зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Внедрение в практику

Разработанные схемы лечения БК различной локализации используются в настоящее время в терапевтических и хирургических клиниках ММА им. И.М. Сеченова, в гастроэнтерологическом отделении поликлиники №2 ГУ ГМЦМЗРФ.

Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и конференциях в Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург,

Смоленск) и за рубежом (Польша, Германия, Италия, Голландия, Австрия, Турция).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной клинической конференции кафедры терапии и профзаболеваний ММА им. И.М. Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, академической группы академика РАМН В.В. Серова, сектора консервативной колонрокгологии НИЦ 26.09.2001г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, библиографического указателя; иллюстрирована 17 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 14 отечественных и 156 зарубежных источников.

Автор выражает благодарность заведующему межклиническим эндоскопическим отделением ММА им. И.М. Сеченова к.м.н. Заводнову В.Я. и доценту кафедры патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова к.м.н. Склянской O.A. за постоянную поддержку и неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы.

II. Материалы и методы

Группу наблюдения составил 131 пациент с БК. Распределение больных по полу и возрасту представлено на рис. 1.

Рисунок 1

Распределение группы наблюдения но полу и возрасту к окончанию исследования

11-20 21-30 31-40 41-50 51-ь0 61-70 71-80 вшрасг (лег)

Из этого числа у 49 (37,4%) отмечено изолированное поражение тонкой кишки, у 57 (43,5%) - гонкой и толстой, у 25 (19,1%) - только толстой кишки (рис. 2).

Рисунок 2

Распределение группы наблюдения по локализации процесса в кишечнике

иллжиьи 415%

у

В процессе наблюдения у 9 пациентов (6,9% от общего числа обследованных) выявилась БК проксимальной локализации - пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (рис. 3).

Рисунок 3

Сочетание болезни Крона проксимальной локализации с поражением различных отделов кишечника

количество пациентов (чел)

60 -

50 I-------

40 1----

30

20 г

I 0,8%)

6 (10.3%)

46

2 (8%)

25

57

идеоколит

У всех пациентов диагноз БК был верифицирован рентгенологически, эндоскопически и морфологически при исследовании биоптатов и/или операционного материала.

Для определения состояния верхних отделов ЖКТ методом случайной выборки была выделена группа из 30 пациентов. Контрольную группу составили 20 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, которые не получали антихеликобактерную терапию и соответствовали по полу и возрасту основной группе.

Больным, входящим в основную и контрольную группы, проводилось полное клиническое и лабораторное обследование. Активность БК оценива-

лась по индексу Беста. При малой акшмюсти процесса индекс не превышал 150 баллов, умеренно выраженная активность характеризовалась 150 баллами и выше. Значение индекса Беста выше 400 баллов свидетельствовало о резко выраженной активности.

Колоноскопическое исследование с осмотром толстой кишки и терминального отдела подвздошной проводилось для выявления процесса в кишечнике и для контроля за его активностью.

Эзофагогасчродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельной биопсией выполнялась в группе углубленного исследования состояния верхних отделов ЖКТ и в контрольной группе. Биоптаты иснользовалсь как для морфологического, так и для микробиологического исследования.

При морфологической оценке состояния слизистой оболочки желудка использовалась классификация хронического гастрита, предложенная в 1996г. в г. Хыостоие и являющаяся модификацией Сиднейской системы (1990г.). При этом учитывались следующие показатели: выраженность и активность гастрита, атрофия слизистой оболочки желудка, дисплазия эпителия, кишечная метаплазия.

С целью выявления пилорического хеликобактера проводилось окрашивание срезов биоптатов амрального отдела и тела желудка, а также луковицы двенадцатиперстной кишки (нри выявлении желудочной метаплазии) по Гимзе.

Морфометрическое исследование биолтатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки выполнялось с помощью окулярной измерительной сетки для уточнения гистологических данных и определения степени тяжести и активное™ процесса.

Оценивалось также состояние местной иммунной системы слизистой оболочки желудка, которая представлена следующими треми компонентами: интраэнителиальными лимфоцитами, лимфоидными фолликулами и лимфо-

цитами, диффузно заселяющими собственную пластинку слизистой оболочки.

Рентгенологические исследования верхних отделов ЖКТ выполнялись как дополнение к ЭГДС.

Данные были представлены в виде арифметических средних с учетом стандартного отклонения. Для сравнения количественных признаков использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. При сравнении качественных признаков применялся критерий "/Д а в случае, когда количество наблюдений было невелико - точный критерий Фишера. Для оценки зависимости использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмана, а при нормальности распределения - коэффициент линейной корреляции.

III. Содержание работы

Результаты собственных наблюдений представлены в грех главах диссертации (третья, четвертая и пятая).

Третья глава содержит анализ результатов проспективного долгосрочного исследования в группе больных (131) с различными формами БК, составившими базу данных.

В процессе наблюдения БК проксимальной локализации была выявлена в 6,9% случаев. В данной главе дается подробный анализ вариантов клинического течения этих форм заболевания. Полученные результаты иллюстрируются клиническими наблюдениями, подробное описание которых продиктовано естественным желанием выделить и пе утратить столь редко рассматриваемые в мировой литературе формы БК.

Учитывая, что у 93,1% наблюдавшихся больных при ЭГДС были выявлены изменения, трактовавшиеся как хронический гастрит и гастродуоденит, 30 человек методом случайной выборки были включены в группу углубленного изучения состояния верхних отделов ЖКТ. Четвертая глава представля-

ег результаты этого изучения. Она включает анализ клинических, эндоскопических, морфологических, микробиологических, иммунологических данных.

Шгая глава посвящена разработке тактики лечения различных форм БК по результатам долгосрочного проспективного наблюдения и трех двойных слепых контролируемых исследований.

IV. Обсуждение результатов

Как показали результаты исследования, при БК кишечной локализации в процесс могут вовлекаться верхние отделы ЖКТ. Из-за неспецифичности и малой выраженности клинических проявлений на начальных стадиях заболевания, БК этой локализации распознайся, в среднем, спустя 4,6 ± 0,8 лет от появления первых симптомов. Первые проявления - болезненные ощущения в эпигастрии различной степени выраженности, не связанные с приемом пищи.

Ранние эндоскопические признаки также неспецифичны и приводят к диагностике хронического гастрита, чаще всего, антрального, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Эндоскопическими признаками поражений верхних отделов ЖКТ, позволяющими заподозрить БК, являются афтоидые язвы, расположенные, как правило, на фоне неизмененной слизистой оболочки, язвы линейной формы, картина "булыжной мостовой" (табл. 1). Затем появляются ригидность стенок и стриктуры. Характерными для БК можно считать сочетание более ранних эндоскопических признаков (афтоидные язвы, "булыжная мостовая") с поздними (стриктуры).

Первые рештенологические признаки БК также неспецифичны, поздние - соответствуют тем, что наблюдаются при эндоскопическом исследовании (табл. 2).

Таблица 1

Эндоскопические признаки болезни Крона верхних отделов желудочно-кишечного тракта

ПРИЗНАК КОЛИЧЕСТВО НАБЛЮДЕНИЙ

Афтоидкые язвы 5

Линейные язвы ^

Дискретные язвы различной формы 6

Изменение слизистой оболочки по типу "булыжной мостовой" 4

Контактная кровоточивость 9

Ригидность стенок 3

Стриктура 3

Таблица 2 Рентгенологические признаки болезни Крона верхних отделов желудочно-кишечного тракта

ПРИЗНАК КОЛИЧЕСТВО НАБЛЮДЕНИЙ

1 Эрозии 3

1 Линейные язвы о

| Дискретные язвы различной формы 6

| Изменение слизистой оболочки по типу "булыжной мостовой" 4

I Отсутствие перистальтики 3

! Деформация просвета 3

Нарушение эвакуации 3

Основное подтвержение БК любой локализации - выявление саркои-доподобных эпигелиоидноклеточных гранулем с гигантскими клетками Пи-рогова-Лангханса.

Таким образом, в результате проведенных исследований, изложенных в третьей главе диссертации, обнаружено, что в 93,1% пациенты с БК кишечной локализации имеют неспецифические гастриты и гастродуодениты, у 6,9% больных в процесс проспективного наблюдения развилась БК верхних отделов ЖКТ. В 7 из 9 случаев возраст пациентов не превышал 30 лет, в двух случая?;, наоборот, заболевание было выявлено у больных 56 и 70 лет. Это были пациенты с впервые установленным диагнозом БК, то есть имела место длительно текущая малосимптомная форма заболевания с вовлечением в процесс как тонкой кишки, так и желудка. Развитие стриктур в кишечнике и антральном отделе желудка и малигнизания процесса в желудке (1) подтверждали позднюю диагностику.

Особый интерес представляло изучение состояния верхних отделов ЖКТ при БК кишечной локализации, поскольку оно давало возможность выявить морфологические особенности так называемых неснецифических гас1-ритов и гастродуоденитов при этой патологии, что могло послужить ключом к раннему распознаванию БК проксимальной локализации.

При эндоскопическом исследовании 30 пациентов, составивших группу углубленного изучения, у 20 был выявлен хронический антральный гастрит, при этом у 7 - с эрозиями. Картина хронического дуоденита отмечена в 29 случаях, в 11 из них - также с эрозиями (табл. 3). Катаральный эзофагит наблюдайся в 15 случаях, в 5 случаях - эрозивный. При расчете точного критерия Фишера установлено, что наличие жалоб не зависело от выраженности эндоскопических изменений в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке (р > 0,05).

Таблица 3

Эндоскопическая характеристика состояния верхних отделов

желудочно-кишечного тракта при болезни Крона

ГэНДССКОПИЧБСКИН ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВО НАБЛЮДЕНИЙ

Пищевод • норма • катаральный эзофагит • эрозивный эзофагит 10 15 5 1

Желудок-Тело • норма • хронический гастрит 22 8

Антральный отдел • норма • хронический гастрит, в т.ч. с эрозиями • рубцово-язпенная деформация 1 | 29 7 1

Луковица двенадцатиперстной кишки • норма • хронический дуоденит, в т.ч. с эрозиями • хроническая язва с явлениями обострения • рубпово-язвенная деформация 0 1 29 ! 11 1 6

Проведенное морфологическое исследование показало, что у пациентов, вошедших в изучаемую группу, в 100% случаев имелись поражения верхних отделов ЖКТ. Частота поражения этих отделов отличалась. Изменения в пищеводе были выявлены в 66,7% случаев, в антральном отделе желудка в 96,7%, а в луковице двенадцатиперстной кишки - в 100% случаев.

Морфологическая картина изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных с БК характеризовалась рядом особенностей. Во-первых, максимальные изменения были отмечены в антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке. В теле желудка изменения были выражены слабее, чем в антральном отделе. Пищевод не был поражен у трети больных (10 из 30).

Во-вторых, выявился ряд особенностей гастрита и дуоденита, в частности - по распространенности и по степени выраженности. Практически у всех больных наблюдались колебания от слабо до резко выраженного гастрита не только в разных отделах, но зачастую и в одном отделе желудка. Это проявлялось чередованием участков непораженной слизистой оболочки с участками воспаления. Картина гастрита была вариабельной: от минимально выраженного поверхностного до резко выраженного атрофического, от неактивного - до слабо и значительно выраженного активного вплоть до образования эрозий. При наличии столь выраженных изменений, которые обычно сопровождаются отчетливыми клиническими проявлениями, только 43,3% пациентов с БК предъявляли умеренные жалобы диспептического характера. При этом выявлена прямая тесная корреляционная зависимость выраженности ангрального гастрита и дуоденита от активности основного заболевания (рис. 4, а и б).

Существенным отличием гастрита при БК от гастрита при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки является отсутствие инфекции пилориче-ского хеликобактера у 96,7% больных.

Представляет интерес частое (у 19 из 30 пациентов) наличие среди клеток воспалительного инфильтрата эозинофилов. Количество их колебалось у разных больных от 4-8 до 104-126 на условную единицу площади, то есть от 5-8% до 9-14%. Учитывая, что эозинофильная инфильтрация считается характерным морфологическим признаком БК. проведено сопоставление индекса клинической активности Беста и степени эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Корреляционный анализ показал наличие зависимости между активностью БК и выраженностью эозинофильной инфильтрации (р < 0,05).

Рисунок 4

Зависимость выраженности ашрального гастрита от активности болезни Крона

О .41 1«) 150 200 250 ЗОи

клинический индекс активности ПК (индекс Беета). оахш

б. Зависимость выраженности дуоденита

от активности болезни Крона

1800 - - - -

2 ¿> 1боо {----------------------------

о I '

* £ 1

3 I 14.*) !----------------------------

к з |

5 2 12ии +----------------------------

с й' :

У м В :

2 ц 3 юю г------------ ------------------

* £ 3 ;

° I ° 800 J----------------------------

о Е с I

3 !

о Й «*> 1--------------------------ж"

е е-

и 5 400 {------- -----♦ *-------

3 I .

ктанический индекс активности БК (индекс Бсстз). баллы

о

Итак, морфологический анализ биоптатов слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у 30 больных показал, что при этом заболевании поражаются проксимальные отделы ЖКТ. Из этой группы были выделены 6 больных (20%), у которых выявлен гранулематозный гастрит/дуоденит с наличием макрофагальных гранулем среди клеток воспалительного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки. Любые по составу гранулемы, в том числе и макрофагальные, по данным литературы последних лет, являются атрибутами БК в такой же степени, как и неказе-озные саркоидоподобные гранулемы [ЫегейЬасЬ Б. е1 а1, 1993]. Таким образом, выявление макрофагальных гранулем у 6 из 30 больных расширило группу БК проксимальной локализации до 15 человек, что составляет 11,5% от общего числа наблюдавшихся больных с различными кишечными формами БК.

Исследование местной иммунной системы при БК, которая представлена интраэпителиальными лимфоцитами, лимфоцитами, диффузно заселяющими собственную пластинку слизистой оболочки и лимфоидными фолликулами, показало, что при БК отмечалась ее активация. Однако состояние местной иммунной системы не отражало характера гастрита, его выраженности и степени активности, а также активности основного заболевания.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выявить ряд особенностей гастритов и гастродуоденитов при БК:

• преимущественная локализация процесса в антральном отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки;

• очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата;

• отсутствие хеликобактерной инфекции у 96,7% больных;

• эозинофильная инфильтрация.

Наличие макрофагальных гранулем в 20% случаев заставляло трактовать данную морфологическую картину как раннее выявление проксимальных форм БК.

Пятая глава посвящена разработке тактики лечения по результатам долгосрочно е проспективного наблюдения и трех двойных слепых контролируемых исследований. Полученные результаты дали возможность выбора и патогенетического обоснования использования как производных 5-аминосалипиловой кислоты, так и нового глюкокортикоида будезонида.

По результатам проведенного исследовании гранулы и микрогранулы не уступают по эффективное™ таблетированной форме месалазина (сало-фальку) - препарату, широко использующемуся в настоящее время в лечении как НЖ, так и БК (эффективность 68 и 70%, соответственно). Преимущество месалазина в гранулах и микрогранулах - возможность его использования у больных БК с рецидивами после операции ттри короткой кишке, то есть в тех случаях, когда не происходит усвоение таблетированной формы месалазина, имеющей плотную оболочку и не всасывающейся у больных, перенесших резекцию кишки.

Препаратом выбора среди производных 5-амипосалиииловой кислоты (салофальк, пентаса, месакол, дипентум. роваза и др.) в лечении БК с множественной локализацией в кишечнике и одновременным вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ является пентаса, поскольку высвобождение месалазина при использовании этого препарата начинается в двенадцатиперстной кишке, и усвоение происходит постепенно на протяжении всего ЖКТ. Пентаса может быть использована и у больных, перенесших обширную резекцию кишечника (19 пациентов, 14,5%). Эффективность пентасы при различных формах БК малой и умеренной активности в группе из 23 человек составила 69,7%.

В случаях неэффективности 5-аминосалициловой кислоты, наряду с традиционными кортикостероидами, использовался новый синтетический глюкокортикоид будезонид. Полученные данные двойного слепого контролируемого исследования эффективности и безопасности будезонида в капсулах (суточная доза 3, 9 и 18 мг) в лечении активной БК свидетельствовали об

эффективности применения этого препарата в дозе 9 mi /сутки. Клиническая и эндоскопическая ремиссия были отмечены в 58% случаев.

Стероидозависимость сформировалась у 9 пациентов группы (6,9%). В этих случаях использовался циклоспорин А в новой микроэмульсионной форме для псрорального приема - сандиммун неорал, отличающийся от других форм более быстрым и полным всасыванием в ЖКТ. Препарат был эффективен в 8 из 9 случаев. Первый опыт использования сандиммуна нсорала в лечении стероидозависимых и фистульных форм БК свидетельствует о возможности его дальнейшего применения, однако для этого необходимо проведение контролируемых исследований.

При вовлечении в процесс проксимальных отделов ЖКТ дополнительно к базисной терапии назначался бисмофальк, целесообразность использования которого подтверждена результатом контролируемого исследования. Предполагаемый механизм действия препарата связан с антибактериальными и антидиарейными свойствами, и также с его детоксикационным эффектом, который осуществляется путем образования сульфидных солей [Borsch G., 1988]. Включение бисмофалька в базисную терапию больных с поражениями верхних отделов ЖКТ обосновывалось еще и тем, что в кислой среде желудка и двенадцатиперстной кишки субгаллат и субнитрат висмута образуют комплексы с гликопротеииами, выделяющимися из поврежденной слизистой оболочки. Этот преципитат, содержащий висмут, формирует защитный слой на поверхности эрозий и язв, что предохраняет их от воздействия соляной кислоты и пепсина. Препарат усиливает процессы регенерации слизистой оболочки, повышает выработку слизи и улучшает ее защитные свойства. Эффективность лечения в группе получавших бисмофальк составила 95%, в группе плацебо - 30%.

При наличии эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ в комплексную терапию включался ингибитор протонной помпы омепразол. Основанием для использования этого препарата был накопленный к настоя-

щему времени опыт его применения при проксимальной локализации БК с эрозивно-язвенными поражениями [Ben Rejeb А. et al. 1994; Nakamura Tl. et al., 1998]. Омепразол способствует не только заживлению эрозий и рубцеванию язвенных дефектов, но и уменьшению выраженности абдоминального болевого синдрома и диареи [Dickinson J.B., 1994]. Положительная динамика эрозивно-язвенных изменений в верхних отделах ЖКТ (заживление эрозий, рубцевание язв) при назначении этого препарата была отмечена у всех пациентов (18).

Одной из основных задач в лечении БК является поддержание ремиссии и предотвращение рецидивов. Разработанная и изложенная в настоящей главе программа иротиворецидивных мероприятий включает в себя следующие основные моменты:

1. использование в качестве поддерживающей терапии препаратов 5-аминосалициловой кислоты (при вовлечении в процесс верхних отделов ЖКТ препаратом выбора является пентаса);

2. ежегодное проведение ЭГДС пациентам с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ, очагово-распространенными гастритами и дуоденитами и ежегодные эндоскопические исследования пациентов, перенесших резекцию по поводу БК;

3. курсы гипербарической оксигенации (ГБО) после стихания обострения заболевания и ежегодные профилактические курсы ГБО не менее 6 лет при сохранении ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Итоговый анализ результатов долгосрочного исследования в группе БК (131) показал, что вовлечение в процесс верхних отделов ЖКТ имеет ме-

сто б 11,5% случаев и сочетается, в основном, с поражением тонкой кишки (илеит, илеоколит).

2. Поздняя диагностика БК проксимальной локализации (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 ± 0,8 лет) обусловлена характерными особенностями этой формы заболевания - малосимптомностью клинических проявлений, неспецифичностью ранних эндоскопических и рентгенологических признаков.

3. Морфологическими особенностями изменений верхних отделов ЖКТ при БК являются отсутствие хеликобактерной инфекции (96,7%), преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки (96,7%), очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата (80%), наличие макрофагальных гранулем (20%).

4. Существует прямая тесная корреляцжншая зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита ог активности БК.

5. Препаратом выбора среди производных 5-аминосалициловой кислоты в базисной терапии проксимальных форм БК является пентаса, дополнительная терапия включает омепразол и бисмофальк.

6. Программа противорецидивной терапии и поддержания ремиссии БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ должна предусматривать: прием поддерживающих доз препаратов 5-аминосалициловой кислоты (пентаса), применение ГБО (1 курс ежегодно), эндоскопический контроль за пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство.

Практические рекомендации

1. Предлагается проводить эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ при всех формах БК.

2. Выявление макрофагальных гранулем в биоптатах слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ служит основанием для диагностики БК проксимальной локализации и лечения по предлагаемой схеме.

3. При вовлечении в процесс верхних отделов ЖКТ из всех производных 5-аминосалициловой кислоты следует использовать пентасу в связи с ее способностью активно действовать начиная с верхних отделов ЖКТ. Са-лофальк может применяться как при терминальном ил сите, так и при колите Крона. Применение сульфасалазина при БК ограничивается изолированным поражением толстой кишки.

4. При выявлении эрозивно-язвенных изменений в верхних отделах ЖКТ рекомендуется добавление омепразола и бисмофалька к базисной терапии. Учитывая отсутствие хеликобактериой инфекции у большинства пациентов с БК, широкое использование эрадикационной терапии при БК не рекомендуется.

5. Схема противорецидивной терапии и поддержания ремиссии, разработанная на основании долгосрочною проспекгивного наблюдения, будет способствовать предотвращению осложнений и улучшению качества жизни больных.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Григорьева Г.А., Дадвани С.А., Склянская О.А., Павлов Ч.С., Репина И.Б. Болезнь Крона желудка // Клиническая медицина. -1998,- Том. 76. -№5. -стр. 47-51.

2. Репина И.Б., Григорьева Г.А., Дадвани С.А., Склянская О.А. Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при кишечной (типичной) форме болезни Крона // Труды 27-и конференции "Сочетанные гастроэнтерологические заболевания. Взаимосвязанные поражения органов ротовой полости и органов пищеварения". -Смоленск. -1999 г. -стр. 127-132.

3. Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Rcpina I.B., Sklyanskaya OA. Problems of managing ulcerative colitis and Crohn's disease // Materials of Poiish-Byelorussian-Ukrainian Falk Symposium "New concepts on etiopathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases". -Warsaw (Poland). -1999. p. 62.

4. Repina I.B., Gigorieva G.A., Dadvani S.A., Zavodnov V. Ja., Sklyanskaya O.A. Clinical and morphological characteristics of the upper gastrointestinal tract of patients with Crohn's disease // Materials of Polish-Byelorussian-Ukrainian Falk Symposium "New concepts on etiopathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases". -Warsaw (Poland). -1999. -p. 44.

5. Репина И.Б., Григорьева Г.А., Дадвани C.A., Заводнов В.Я., Склянская O.A. Клипико-морфологическая характеристика состояния верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с болезнью Крона // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием "Санкт-Г1етербург-Гастро-99". -Санкг-Петсрбург. -1999. -стр. 128.

6. Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Repina I.B., Sklyanskaya O.A. Variants of Complex Therapy of IBD // Gut. -1999. -Vol. 45 (Suppl.V). Materials of the 7th United European Gastoenterology Week. -Roma (Italy). -1999. -A285. -poster P1085.

7. Мешалкина Н.Ю., Григорьева Г.А., Репина И.Б., Склянская О.А. О современных подходах к лечению неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Труды 28-й конференции "Перспективные направления в изучении патогенеза, новые технологии диагностики и лечения в гастроэнтерологии". -Смоленск. -2000. -стр. 320-325.

8. Репина И.Б., Григорьева Г.А., Заводное В.Я., Склянская О.А. Особенности лечения болезни Крона с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Труды 28-й конференции "Перспективные направления в изучении патогенеза, новые технологии диагностики и лечения в гастроэнтерологии". -Смоленск. -2000. -стр. 367-372.

9. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю., Репина И.Б., Склянская О. А. Зрозив-но-язвенные поражения толстой кишки - от сидрома к диагнозу // Материалы 2-й объединенной всероссийской и всеармейской научной конференции "Санкт-Петербург - Гастро 2000". -Санкт-Петербург. -2000. -стр. 85. - постер 24.

Ю.Мешалкина Н.Ю., Григорьева Г.А., Репина И.Б. Возможности нсорала в лечении неспецифического язвенного колита и болезни // Материалы 2-й объединенной всероссийской и всеармейской научной конференции "Санкт-Петербург - Гастро 2000". -Санкт-Петербург. - 2000. -стр. 221. -постер 58.

11.Repina I.B., Grigorieva G.A., Zavodnov V.Ya., Sklyanskaya О.А. Immunosuppressants in the treatment of Crohn's disease with upper gastrointestinal tract involvement /7 Materials of Falk Symposium №¡19. -Freiburg (Germany). -2000.-poster 31.

12.Meshalkina N.Yu., Repina I.B. Sandimmun neoral in therapy of ulcerative colitis and Crohn's disease // Materials of Falk Symposium №119. -Freiburg (Germany). -2000. -poster 60.

13.Мешалкина Н.Ю., Репина И.Б., Григорьева Г.А. Внекишсчные проявления и осложнения воспалительных заболеваний кишечника (результаты дол-

госрочного наблюдения) И Труды 29-й конференции "Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология". -Смоленск. -2001. -стр. 209-215.

14.Репина И.Б., Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю., Заводное В.Я., Склянская О. А. Современные методы консервативного лечения неосложненных и осложненных форм болезни Крона // Труды 29-й конференции "Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология". -Смоленск. -2001. -стр. 241-247.

15.Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю., Репина И.Б. Качество жизни больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) // Гастробюллегень №2-3. -2001. -Материалы 3-его Российскийского научного форума "Санкт-Петербург-Гастро-2001". -Санкт-Петербург. -2001. - постер 26.

16.Ivanchenkova R.A., Grigorieva G.A., Sviridov A.V., Repina l.B. Crohn's disease and gallbladder involvement (a clinical case approach to pathophysiology) // Falk Symposium №122. -Bologna (Italy). -2001. -poster 59.

17.Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Repina l.B. Extraintestinal manifestations and complications of inflammatory bowel diseases (IBD). Results of the 22-year study // Falk Symposium №123. -Istanbul (Turkey). -2001. -poster 55.

18.Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Repina l.B. Long-term follow-up in inflammatory bowel diseases (IBD) /7 Materials of the 9th United European Gastroenterology We?k. -Amsterdam (Neutherland). -2001. p. 14. -poster 3131.

Актуальность темы

Актуальность проблемы болезни Крона (БК) определяется значительным ростом заболеваемости в последние три десятилетия, преимущественным поражением лиц молодого возраста, частой инвалидизацией и поздней диагностикой. Сведения о распространенности БК в Российской Федерации весьма скудны [4] и не отражают истинного положения дел. Результаты больших эпидемиологических исследований в Европе и США четко свидетельствуют о росте данного заболевания, которое наиболее часто поражает лиц в возрасте 15-30 лет [136]. Так, в период с 1970-79г.г. по 1980-89 г.г. заболеваемость БК в Исландии возросла в три раза [28], в Дании - в 6 раз-[118]. Результаты проведенных в более поздние временные сроки больших контролируемых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что диаграмма заболеваемости продолжает варьировать в различных географических зонах с текущей средней частотой 20 на 100000 населения в год при распространенности 300 на 100000 [94]. Это относится в равной степени как к неспецифическому язвенному колиту (НЯК), так и к БК.

Особый интерес представляет изучение состояния верхних отделов ЖКТ при данном заболевании, поскольку этому вопросу до настоящего времени уделялось недостаточно внимания. Сообщения о БК с локализацией процесса в верхних отделах ЖКТ появились относительно недавно. Первый случай поражения желудка и двенадцатиперстной кишки был описан в 1937 г. [73], пищевода - в 1950 г. [67]. К 1989г. описано более 359 случаев БК с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки [47]. В последующие годы число сообщений с описаниями этих случаев значительно увеличилось по мере роста БК. Однако до настоящего времени вопрос об истинной частоте поражений верхних отделов ЖКТ при

БК остается открытым [6, 33]. Не решен вопрос и о существовании форм заболевания с изолированным поражением верхних отделов ЖКТ [36, 85, 162].

Отсутствие описания четких. клинических признаков, характеризующих проксимальные поражения при БК, способствует . . поздней диагностике воспалительного процесса этой локализации на стадии осложнений. Схемы лечения БК в зависимости от локализации заболевания в ЖКТ не разработаны.

Таким образом, анализ источников медицинской литературы и патентной документации показывает, что в настоящее время отсутствует единая точка зрения о частоте поражения верхних отделов ЖКТ при БК, не описаны клинико-морфологические особенности этих поражений, не разработана их рациональная терапия.

Все вышеизложенное обусловило актуальность данной темы и послужило основанием для определения цели и основных задач исследования.

Цель настоящей работы: изучение состояния верхних отделов ЖКТ у пациентов с различной локализацией БК и разработка тактики диагностики и лечения проксимальных форм этого заболевания.

В соответствии с указанной целью были определены следующие задачи: 1. Изучить особенности клинического течения поражений верхних отделов ЖКТ у пациентов с различными формами БК. 2., Определить эндоскопические и рентгенологические признаки поражений верхних отделов ЖКТ при этом заболевании. 3. Провести морфометрическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и оценить состояние местной иммунной системы.

4. Исследовать состояние микрофлоры слизистой оболочки желудка при данной патологии.

5. Разработать методы комплексной терапии в зависимости от локализации процесса в ЖКТ.

6. Выработать методику динамического наблюдения за больными с различными формами БК.

Научная новизна

Выделены особенности БК проксимальной локализации: малосимптомность клинических проявлений, неспецифичность ранних эндоскопических и рентгенологических признаков, следствием чего является поздняя диагностика этой формы заболевания (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 ± 0,8 лет).

Впервые выделены морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК: отсутствие хеликобактерной инфекции; преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки; очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата; наличие макрофагальных гранулем.

Определена зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Патогенетически обосновано использование медикаментозных средств с учетом вовлечения в процесс верхних отделов ЖКТ.

Впервые предлагается программа по поддержанию ремиссии БК, основанная на результатах контролируемых исследований и опыте 221., летнего наблюдения.

Практическая значимость

Полученные результаты по изучений особенностей клинического течения БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ будут способствовать ранней диагностике этих поражений.

Результаты морфологического исследования рекомендуется использовать в дифференециальной диагностике для верификации диагноза БК.

Предполагается, что варианты использования медикаментозных средств в зависимости от локализации и активности заболевания повысят эффективность лечения БК.

Внедрение в клиническую практику методики динамического наблюдения за больными с различными формами БК будет способствовать как поддержанию ремиссии у больных, получающих медикаментозное лечение, так и профилактике рецидивов после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Малосимптомность клинических проявлений, неспецифичность эндоскопических и рентгенологических признаков - характерные черты БК верхних отделов ЖКТ на ранних стадиях.

2. Основные морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК - преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, отсутствие хеликобактерной инфекции, очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата, наличие макрофагальных гранулем.

3. Существует прямая корреляционная зависимость выраженности t' антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Внедрение в практику

Разработанные схемы лечения БК различной локализации используются в настоящее время в терапевтических и хирургических клиниках ММА им. И.М. Сеченова, в гастроэнтерологическом отделении поликлиники №2 ГУ ГМЦ МЗ РФ.

Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и конференциях в Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск) и за рубежом (Польша, Германия, Италия, Голландия, Австрия, Турция).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной клинической конференции кафедры терапии и профзаболеваний ММА им. И.М. Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, академической группы академика РАМН В.В. Серова, сектора консервативной колопроктологии НИЦ 26.09.2001г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, библиографического указателя; иллюстрирована 16 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 14 отечественных и 156 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Итоговый анализ результатов долгосрочного исследования в группе БК (131) показал, что вовлечение в процесс верхних отделов ЖКТ имеет место в 11,5% случаев и сочетается, в основном, с поражением тонкой кишки (илеит, илеоколит).

2. Поздняя диагностика БК проксимальной локализации (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 ± 0,8 лет) обусловлена характерными особенностями этой формы заболевания малосимптомностью клинических проявлений, неспецифичностью ранних эндоскопических и рентгенологических признаков.

3. Морфологическими особенностями изменений верхних отделов ЖКТ при БК являются отсутствие хеликобактерной инфекции (96,7%), преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки (96,7%), очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата (80,0%), наличие макрофагальных гранулем (20,0%).

4. Существует прямая тесная корреляционная зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

5. Препаратом выбора среди производных 5-аминосалициловой кислоты в базисной терапии проксимальных форм БК является пентаса, дополнительная терапия включает омепразол и бисмофальк.

6. Программа противорецидивной терапии и поддержания ремиссии БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ должна предусматривать: прием поддерживающих доз препаратов 5-аминосалициловой кислоты (пентаса), применение ГБО (1 курс ежегодно), эндоскопический контроль за пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается проводить эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ при всех формах БК.

2. Выявление макрофагальных гранулем в биоптатах слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ служит основанием для диагностики БК проксимальной локализации и лечения по предлагаемой схеме.

3. При вовлечении в процесс верхних отделов ЖКТ из всех производных 5-аминосалициловой кислоты следует использовать пентасу в связи с ее способностью активно действовать начиная с верхних отделов ЖКТ. Салофапьк может применяться как при терминатьном илеите, так и при колите Крона. Применение сульфасалазина при БК ограничивается изолированным поражением толстой кишки.

4. При выявлении эрозивно-язвенных изменений в верхних отделах ЖКТ рекомендуется добавление омепразола и бисмофалька к базисной терапии. Учитывая отсутствие хеликобактерной инфекции у большинства пациентов с БК, широкое использование эрадикационной терапии при БК не рекомендуется.

5. Схема противорецидивной терапии и поддержания ремиссии БК. разработанная на основании долгосрочного проспективного наблюдения, будет способствовать предотвращению осложнений и улучшению качества жизни больных.