Состояние свободнорадикального окисления липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма

Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Состояние свободнорадикального окисления липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма

ДИССЕРТАЦИЯ

Состояние свободнорадикального окисления липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна Пермь 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние свободнорадикального окисления липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма

На правах рукописи

ИЖБУЛЬДИНА ГУЛЬНАРА ИЛЬДУСОВНА

СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА, ЭФФЕКТЫ КОРРЕКТОРОВ МЕТАБОЛИЗМА

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 :?ПП<]

Пермь-2009

003473900

Работа выполнена на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 16).

Защита состоится _ июля 2009 года в 10.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Коммунаров, 26 и на сайте Академии www.psma.ru..

Автореферат разослан « » 2009 г.

Нинель Андреевна Борисова

Татьяна Витальевна Байдина Екатерина Витальевна Демакова

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

О.А. Мудрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Цереброваскулярные заболевания, определяющие высокий уровень смертности и стойкой утраты трудоспособности населения, представляют собой одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем (Бокерия JI.A., Гудкова Р.Г., 2006; Величковский Б.Т., 2003; Жулев Н.М. и др.). На сегодняшний день инсульты занимают второе-третье место среди причин смертности в большинстве стран мира (Ковальчук В.В., Скоромец А.А., 2006; Kleindorfer D. et al., 2006). В современной России среди причин смертности инсульт головного мозга занимает второе место после инфаркта миокарда. Ежегодно регистрируется около 450000 случаев инсультов, из них 35-38% заканчивается летальным исходом, а более чем у 80% пациентов инсульт приводит к инвалидизацш со стойким неврологическим дефицитом. (Виленский Б.С., 2002; Ohira Т. et al., 2006). При этом среди всех инсультов до 80% составляют инсульты шпемического характера (Федин А.И., Румянцева С.А., 2004; Kidwell C.S. et al., 2001). Это диктует необходимость дальнейшего поиска оптимального решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данной патологии.

Исследования последних двух десятилетий коренным образом изменили представления о патогенезе шпемического инсульта. В настоящее время установлено, что снижение перфузии головного мозга запускает ряд каскадных реакций, среди которых особая роль отводится процессам свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран. Активация свободно-радикальных процессов при ишемии мозга приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Zhang J. et al., 2000). Важной вехой в ангионеврологии стала разработка концепции дизрегуляции системы гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ишемических НМК (Суслина З.А. и др., 2006; Liu S.X. et al., 2006). Одним из основных звеньев процессов гемостатической активации, сопровождающих течение ОНМК, является уменьшение атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки (Танашян М.М. и др., 2007; Cherian P. et al., 2003). Однако в литературе мы не встретили работ, посвященных изучению взаимосвязей нарушений в системе гемостаза и дилатационных свойств сосудистого

эндотелия с интенсивностью свободно-радикального окисления у больных ишемическим инсультом.

Важным аспектом проблемы ОНМК по ишемическому типу является поиск и разработка новых подходов к лечению больных с использованием средств, эффективно влияющих на процессы свободно-радикального окисления, способствующих коррекции системы гемостаза и эндотелиальной функции, В этом отношении предпочтительным, на наш взгляд, рассматривается использование известного корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом. Церулоплазмин (ЦП) является основным антиоксидантом крови, стимулирует гемопоэз, уменьшает интоксикацию, иммунодепрессию, связывает радикалы и препятствует перекисному окислению липидов клеточных мембран, участвует в клеточном дыхании, формировании соединительной ткани, в поддержании гомеостаза железа (Зозуля Ю.А. и др., 2000; Кривохижина Л.В. и др., 2004; Тевдорадзе С.И. и др., 2006; Giurgea N. et al., 2005; Lillian H.-G. et al., 2007; Mukhopadhyay C.K. et al., 1996). Следовательно, ЦП может оказать нейропротективное воздействие при остром нарушении мозгового кровообращения, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.,

Цель исследования. Оценить состояние липидного спектра, свободнорадикального окисления, системы гемостаза и функции эндотелия сосудов у больных ишемическим инсультом в остром периоде, определить возможности коррекции выявленных нарушений с помощью корректоров метаболизма церулоплазмина и церебролизата.

Задачи исследования:

1. Исследовать изменения показателей лишщного спектра, свободнорадикального окисления липидов у больных ишемическим инсультом в зависимости от подтипа заболевания и тяжести нарушения мозгового кровообращения.

2. Охарактеризовать сдвиги в коагуляционном звене системы гемостаза и процессах внутрисосудистого свертывания у больных ишемическим инсультом в зависимости от подтипа заболевания и тяжести нарушения мозгового кровообращения.

3. Изучить состояние эндотелиальной функции у больных ишемическим инсультом в зависимости от подтипа заболевания и тяжести нарушения мозгового кровообращения.

4. Определить взаимосвязи параметров, характеризующих состояние липидного спектра, свободно-радикального окисления, системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, у больных ишемическим инсультом в остром периоде.

5. Оценить эффективность использования корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом в комплексе нейропротективной терапии острого ишемического инсульта.

Научная новизна. На основании комплексного изучения показателей липидного спектра, люминолзависимой хемшпоминесценции, системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов у больных ишемическим инсультом и определения их взаимосвязи с патогенетическим подтипом и тяжестью заболевания получены новые данные, указывающие на важную роль усиления интенсивности свободнорадикального окисления, дестабилизации липидного обмена, нарушения коагуляционных свойств системы гемостаза и угнетения дилатационных свойств эндотелия сосудов в развитии и прогрессировании данных патологических состояний. Показано, что изменения параметров люминолзависимой хемшпоминесценции, липидного спектра, системы гемостаза и эндотелиальной функции сопряжены с тяжестью нарушения мозгового кровообращения и наиболее выражены у больных с тяжелым ишемическим инсультом.

значимому улучшению липидного спектра, уменьшению интенсивности хемшпоминесценции, снижению тромбогенного потенциала крови, повышению дилатационных свойств сосудистого эндотелия. Установлено преимущество использования церебролизата в комплексе с церулоплазмином перед изолированным применением церебролизата.

Практическая значимость работы. Установленные взаимосвязи между показателями липидного спектра, свободно-радикального окисления, коагуляционного гемостаза и эндотелиальной дисфункции с клиническими проявлениями острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу позволяют использовать анализ липидного спектра, определение интенсивности люминолзависимой хемшпоминесценции, содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, уровня фибринолитической активности и эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в качестве диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.

Результаты исследования обосновывают целесообразность включения в комплексную схему лечения больных с острым ишемическим инсультом корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором центрального метаболизма церебролизатом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В формировании клинического течения ишемического инсульта важная роль принадлежит интенсификации процессов свободно-радикального окисления на фоне нарушений липидного обмена, которые ассоциируются с патогенетическим подтипом заболевания и наиболее выражены при тяжелой форме инсульта.

2. Развитие ишемического инсульта сопровождается активацией коагуляционного звена гемостаза и депрессией антикоагулянтной системы, взаимосвязанных с тяжестью заболевания.

3. Ишемический инсульт в остром периоде характеризуется угнетением дилатационных свойств сосудистого эндотелия. Наиболее существенные изменения выявлены у больных с тяжелой формой инсульта.

4. Нейропротективная терапия корректорами метаболизма (церулоплазмином и церебролизатом) у больных острым ишемическим инсультом наряду с отчетливым гиполипидемическим эффектом, ослабляет интенсивность свободно-радикального окисления, стабилизирует состояние коагуляционного звена гемостаза и процессов

внутрисосудистого свертывания, улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов.

5. Применение церулоплазмина в сочетании с церебролизатом в остром периоде ишемического инсульта имеет более значимое, чем изолированный прием церебролизата, воздействие на липидный спектр, процессы свободнорадикального окисления, систему гемостаза.

Внедрение в практику. Результаты исследований применены в лечебной работе Муниципального учреждения ГКБ № 18 Городского округа (г. Уфа). Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008 г.), на заседании Общества неврологов Республики Башкортостан (Уфа, 2008 г.), на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО, неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики и центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» (Уфа, 2009), на заседании научно-координационного совета по неврологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Росздрава» (Пермь, 2009).

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Лично Ижбульдиной Г.И. создан макет исследования, сформулированы научные гипотезы, проведен сбор материала и его статистическая обработка, проанализированы результаты, сделаны выводы. Результаты исследований, полученных в диссертации, соответствуют данным, имеющимся в регистрационных документах, протоколах исследований.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них - 2 работы в изданиях, реферируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 21 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 102 отечественных и 134 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного обследования 163 больных с первичным полемическим инсультом (ИИ), поступивших в течение первых 12 часов после развития очаговой неврологической симптоматики, возрасте от 45 до 78 лет (средний возраст 57,4 ±9,8 лет), из них 92 (56,4%) мужчины и 71 (43,6%) женщина (таблица 1). Контрольную группу составили 36 здоровых лиц в возрасте 38-65 лет (средний возраст 50,2 ± 8,3 лет), из них 21 мужчина и 15 женщин, не предъявлявших жалоб, характерных для цереброваскулярных заболеваний, и не имевших отклонений в лабораторных тестах, данных рентгенографического и электроэнцефалографического исследований. Все обследованные дали информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты находились на стационарном лечении в нейрососудистом отделении городской клинической больницы № 18 (г. Уфа) в период с 2005 г. по 2007 г. Диагноз ишемического инсульта устанавливался в соответствии с критериями международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем МКБ-10.

У 124 больных (76,1%) ишемический инсульт развился в системе каротидных артерий: в 57 случаях (35,0%) - в правом, и в 67 случаях (41,1%) - в левом каротидном бассейне. У 39 больных (23,9%) инсульт был локализован в вертебробазилярном бассейне. Большинство пациентов (31 человек, 79,5%) с локализацией очага ишемии в вертебробазилярном бассейне в анамнезе имели профессию, связанную с тяжелым физическим трудом.

На основании анамнестических данных, результатов клинического и инструментально-лабораторного обследования, у пациентов определялся патогенетический подтип ИИ в соответствии с классификацией и методическими рекомендациями, разработанными в НИИ неврологии РАМН (Верещагин Н.В. и др., 2002; Суслина З.А. и др., 2006). У 79 пациентов (48,5%) диагностирован атеротромботический подтип инсульта, у 47 (28,8%) - кардиоэмболический, у 37 пациентов (22,7%) - лакунарный подтип.

Определение степени тяжести неврологического дефицита у пациентов с ИИ, проведенное с помощью унифицированной шкалы Оргогозо (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001), показало, что при поступлении тяжесть неврологической симптоматики

колебалась от 27 до 59 баллов и в среднем составила 42,6 балла. На основании исходного суммарного балла шкалы Оргогозо больные были подразделены на две группы по тяжести ишемического инсульта: 1-я группа - 91 человек со среднетяжелым инсультом, 2-я группа - 72 человек с тяжелой формой ИИ. Начальное разделение было сохранено в течение всего периода наблюдения.

В зависимости ог метода лечения больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 59 больных ИИ (36,2%), получавших лечение по оригинальной методике с применением церулоплазмина по 100,0 мг внутривенно капельно № 10 через день, церебролизата по 1,0 внутримышечно № 10 ежедневно. Во вторую группу вошли 60 пациентов с инсультом (36,8%), получившие медикаментозное лечение церебролизатом по 1,0 внутримышечно № 10 ежедневно. В третью группу - группу сравнения, были включены 44 больных (27,0%), которым проводили стандартную базисную терапию острого ишемического инсульта. В качестве базисной терапии ИИ все больные получали нейропротекторы, дезагреганты, гипотензивные препараты, витамины группы В.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу и клинико-неврологической характеристике. В динамике (через 21 день) проводилось клинико-неврологическое исследование, оценка показателей липидного спектра, свободно-радикального окисления, системы гемостаза и вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия.

Для оценки липидного спектра определяли концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛАВП) в сыворотке крови с помощью энзиматическими методами с наборами реагентов фирмы «Новохол». Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) рассчитывали по формуле, предложенной Рпес1\уа1с1 с соавторами, в модификации О.Н.БаЫеп и соавт. (1986)

Исследование свободнорадикального окисления липидов проводили с использованием хемилюминесцентного (ХЛ) метода (Фархутдинов Р.Р., 1995).

Параметры системы гемостаза оценивали на коагулометре «Минилаб-701» фирмы «Юнимед» (Россия) с использованием реактивов «Технология-стандарт» (Барнаул, Россия). Определение активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового индекса, тромбинового времени, фибринолитической активности, концентрации фибриногена проводили стандартными коагулогическими методами с использованием богатой тромбоцитами

плазмы крови Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) определяли с помощью паракоагуляционного ортофенантролинового теста. Содержание антитромбина П1 (AT Ш) определяли на биохимическом анализаторе -автомате «Хитачи-912» с использованием диагностикумов фирмы «Roche», Франция (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001).

Для характеристики функции эндотелия анализировали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) по приросту расширения диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией с помощью ультразвука высокого разрешения (Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А., 1998).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере «Pentium III 550» с использованием стандартной программы «Microsoft Excel-98» и пакета стандартных статистических программ «Statistika for Windows» с установлением достоверности различий по группам с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты считались достоверными при р < 0,05. Коэффициенты корреляции рассчитывались методом непараметрической статистики Спирмена.

Результаты исследований и их обсуждение

При исследовании липидного спектра у больных ИИ обнаружено существенное возрастание по сравнению с контролем уровней ОХС (на 48,5%, р < 0,01), ТГ (на 81,5%, р < 0,01) и ХСЛПНП (на 74,1%, р < 0,01), а также снижение концентрации ХСЛПВП (на 26,3%, р<0,05). Выявленные различия в липидном спектре сыворотки крови у больных ИИ отразились на значениях коэффициентов атерогенности. Величины соотношения ОХС/ХСЛПВП достоверно возросли по сравнению со здоровыми на 79,2% (р<0,01), ХСЛПНП/ЛПВП - на 131,8% (р< 0,001).

Сравнительный анализ состояния липидного спектра в зависимости от подтипа ишемического инсульта не выявил существенных различий в значениях исследованных показателей у пациентов с атеротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным подтипами заболевания. При изучении показателей липидного спектра во взаимосвязи с тяжестью ИИ обнаружено, что при тяжелом течении заболевания концентрации ОХС и ХСЛПНП значимо превышали

уровни у пациентов со среднетяжелым инсультом - на 12,5% и 13,6% (р < 0,05), соответственно.

При изучении состояния свободнорадикального окисления у больных ИИ обнаружено существенное возрастание значений всех исследованных параметров хемилюминесценции по сравнению с показателями у здоровых лиц. Для спонтанной ХЛ у пациентов с ИИ величина спонтанного свечения превысила уровень контроля на 414,3% (р < 0,001), значения максимальной светимости - на 345,4% (р < 0,001), светосуммы свечения - на 239,0% (р < 0,001). Для индуцированной ХЛ эти различия составили -166,2%, 312,2% и 324,8%, соответственно (р < 0,001).

Анализ характера спонтанной и индуцированной хемилюминесценции в зависимости от подтипа заболевания не выявил существенных различий в значениях исследованных параметров у пациентов с атеротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным подтипами ИИ. В то же время у больных с тяжелой формой инсульта величины спонтанного свечения, максимальной светимости и светосуммы свечения существенно превысили значения у больных со среднетяжелым течением заболевания (табл. 1). Так, спонтанной ХЛ эти различия

Таблица 1 - Показатели люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови в зависимости от тяжести ишемического инсульта (у.е.)_

Показатели Контроль (п=-36) Течение ишемического инсульта

среднетяжелое (п = 91) тяжелое (П=72)

Спонтанная хемилюминесцещш

Спонтанное свечение 0,42 ± 0,04 2,05 ± 0,06 а 2,31 ± 0,07 а 6

Максимальная светимость 1,19 ±0,08 4,88 ± 0,17а 5,86± 0,28а 6

Светосумма свечения 7,06 ±0,39 19,57 + 0,93а 29,74± 1,56а 6

Индуцированная хемилюминесценция

Спонтанное свечение 1,39 ±0,14 3,47 ± 0,15а 4,06±0,18аб

Максимальная светимость 4,52 ±0,26 17,16 ± 0,78а 20,58 ± 0,93а 6

Светосумма свечения 29,8 ±1,73 114,3 ± 3,94а 142,7 ± 5,16а6

Примечание: 8 - различие с контролем, 6 - со значениями в группе больных со среднетяжелым ИИ достоверно (р< 0,05)

составили соответственно 12,7% (р < 0,05), 20,1% (р<0,05) и 52,0% (р <0,01), для индуцированной ХЛ - 17,0%, 19,9% и 24,8% (р < 0,05).

Изучение фонового состояния коагуляционного гемостаза при ИИ не показало существенных сдвигов в средних значениях параметров коагулограммы. Однако анализ уровня фибриногена в плазме крови выявил его значимое повышение - на 43,8% по сравнению со значением у здоровых лиц (р < 0,01). Показатели системы гемостаза не зависели от подтипа инсульта, в то же время у больных с тяжелой формой ИИ концентрации фибриногена значимо превышали уровни у пациентов со средней тяжестью инсульта (на 14,3%, р<0,05) (табл. 2). Результаты исследования подтверждают существующее мнение о наличии гиперфибриногенемии в остром периоде ИИ и взаимосвязи уровня фибриногена с тяжестью течения заболевания (Астраков С.В., 2007; Тига^. & а1., 2003; ЬЫМз Ь. е1 а1., 2003; Б'А^е1о А. et а1., 2006).

С целью оценки состояния процессов внутрисосудистого свертывания нами были исследованы уровни РФМК и АТШ в плазме крови. У больных ИИ содержание РФМК оказалось существенно выше, чем в группе здоровых лиц (на 63,0%, р < 0,01). Высокие показатели РФМК в настоящее время рассматривают в качестве маркера интенсификации процесса внутрисосудистого тромбообразования (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999). Следовательно, повышение их уровней у обследованных больных указывает на активацию свертывающей системы крови в остром периоде ИИ (Танашян М.М. и др., 2001; Чиныбаева Л.А., 2004).

Таблица 2 - Показатели системы гемостаза у больных ишемическим инсультом в зависимости от тяжести заболевания

Больные ИИ

Контроль среднетяжелое тяжелое

Показатели (п = 36) (п = 91) (п = 72)

Фибриноген (г/л) 3,2 ±0,17 4,2 ± 0,23а 4,8 ±0,21аб

РФМК (х 10'2г/л) 2,7 ±0,08 4,1 ± 0,18а 4,9 ± 0,26а 6

Антитромбин Ш (%) 94,1 ± 4,06 83,7 ± 4,26а 81,1 ±4,08"

ФА (%) 14,2 ±0,74 11,4 ± 0,47а 8,3 ± 0,35а6

Примечание: а - различие с контролем, 6 - со значениями в группе больных со среднетяжелым ИИ достоверно (р< 0,05)

У больных ИИ отмечается статистически значимое снижение содержания AT III, являющегося основным компонентом противосвертывающей системы (на12,5%, р < 0,05), что свидетельствует о снижении антикоагулянтной активности сосудистой стенки у пациентов в острейшем периоде ИИ.

Анализ значений данных параметров внутрисосудистого свертывания в зависимости от подтипа заболевания не показал существенных различий в содержании РФМК и AT Ш между обследованными группами больных ИИ.

У больных со среднетяжелым ИИ уровни РФМК оказались достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелым ИИ (на 16,3%, р <0,05). В то же время различия в содержании AT Ш в плазме крови оказались несущественными (табл. 2).

Одним из ключевых моментов, определяющих риск развития тромбоза, является состояние фибринолитической системы крови. У больных ИИ уровень фибринолитической активности (ФА) крови оказался достоверно ниже контроля (на 30,3%, р < 0,01). При этом у пациентов с кардиоэмболическим ИИ значения ФА были существенно снижены по сравнению с показателями при атеротромботическом ИИ и лакунарном подтипах ИИ - соответственно на 17,5% и 23,3% (р < 0,01).

У пациентов со среднетяжелым ИИ величина ФА была существенно выше, чем у больных с тяжелой формой заболевания (на 37,3%, р<0,01). Полученные результаты согласуются с данными литературы об угнетенной ФА крови в остром периоде ИИ, выраженность которой ассоциируется с тяжестью инсульта (Верещагин Н.В., 2002; Kristensen В. et al., 1998, Rallidis L. et al, 2006).

Анализ эндотелиальной функции у больных ИИ в остром периоде показал существенное снижение величины ЭЗВД (на 45,6%, р< 0,001), что свидетельствуют о выраженном нарушении дилатационных свойств сосудистой стенки (табл. 3). Степень нарушения сосудодвигательной функции эндотелия максимальна у пациентов с атеротромботическим и кардиоэмболическим подтипами инсульта -значения ЭЗВД выше, чем у больных с лакунарным ИИ на 22,9% и 28,9%, соответственно (р <0,01). Обнаружено статистически значимое уменьшение уровня ЭЗВД при тяжелой форме ИИ по сравнению с показателями при среднетяжелом инсульте (на 32,9%, р<0,01). Результаты исследования согласуются с данными других авторов о развитии эндотелиальной дисфункции при остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу (Волошин П.В. и др., 2007; Домашенко М.А., 2006; Cines D.B. et al., 1998; Landmesser U., Drexler H., 2005).

Таблица 3 - Показатели эндотелийзависимой вазодилатации у больных ишемическим инсультом__

Группы N ЭЗВД(%)

Контроль 36 11,4 ±0,09

Больные ИИ в целом 163 6,7 ± 0,57"

из них:

в зависимости от подтипа ИИ

- атеротромботический подтип 79 б,4±0,37аб

- кардиоэмболический подтип 47 5,9 ± 0,31аб

- лакунарный подтип 37 8,3 ±0,36"

в зависимости от тяжести ИИ

- среднетяжелое 91 7,9 ±0,42"

- тяжелое 72 5,3 ±0,29"'

Примечание: а - различие с контролем, 6 - со значения в группе больных с лакунарным подтипом ИИ, ' - в группе больных со среднетяжелым течением ИИ достоверно (р< 0,001)

Корреляционный анализ показал сложные взаимосвязи дисбаланса дилатационных эффектов эндотелия сосудов и повышения тромбогенного потенциала системы гемостаза с показателями атерогенности липидного обмена и свободнорадикального окисления. У больных ИИ в остром периоде наиболее значимые взаимосвязи выявлены для уровня ХСЛПНП - с показателями светосуммы свечения (г = 0,58, р < 0,05) и максимальной светимости (г = 0,37, р < 0,05), уровня ОХС - со значениями максимальной светимости (г = 0,42, р<0,05), содержанием фибриногена и величиной спонтанного свечения (г = -0,43, р < 0,05), между уровнями фибриногена и ТГ (г = -0,49, р<0,05). Обнаружена значимая прямая корреляция ЭЗВД с уровнями ОХС (г = 0,39, р < 0,05) и ХСЛПНП (г = 0,42, р < 0,05).

Таким образом, полученные результаты исследований и данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что в развитии острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу важная роль принадлежит дестабилизации липидного спектра, интенсификации процессов свободно-радикального окисления, нарушениям коагуляционных свойств системы гемостаза, а также дисфункции эндотелия сосудов.

Для того чтобы оценить клиническую эффективность проводимой нейропротективной терапии, нами было проведено исследование параметров липидного спектра, люминолзависимой ХЛ, системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов через 21 день лечения. Учитывая отсутствие до лечения существенных различий в величинах исследованных показателей у пациентов с атеротромботическим и кардиоэмболическим ИИ, а также среднетяжелую степень заболевания у всех больных с лакунарным ИИ, мы не подразделяли группы больных в зависимости от подтипа инсульта.

При оценке влияния нейропротективной терапии острого ИИ на состояние липидного спектра установлено значимое улучшение большинства исследованных показателей. На фоне приема церулоплазмина у больных со среднетяжелым ИИ отмечено существенное снижение уровней ТГ (на 25,3%, р < 0,05) и ХСЛПНП (на 11,5%, р<0,05), а также достоверное повышение исходно низких концентраций ХСЛПВП (на 24,4%, р < 0,05). При этом содержание ХСЛПВП у этих больных достигло контрольных уровней. Среди пациентов данной группы с тяжелым ИИ значимые различия с исходными значениями обнаружены для содержания ТГ -снижение на18,8% (р < 0,05), и ХСЛПВП - возрастание на 17,5% (р < 0,05).

В группе больных со среднетяжелым ИИ, получавших церебролизат, выявлено существенное уменьшение содержания ТГ (на 11,7%, р < 0,05) и ХСЛПНП (на 9,9%, р < 0,05). У больных данной группы с тяжелым инсультом достоверные различия с исходными величинами установлены для уровня ТГ (на 11,9%, р < 0,05). В группе сравнения у больных со среднетяжелым инсультом выявлено достоверное снижение уровней ТГ (на 9,6%, р < 0,05) и ХСЛПНП (на 6,4%, р < 0,05), тогда как при тяжелой форме ИИ показатели липидного спектра не претерпели существенного изменения. У пациентов со среднетяжелым ИИ, получавших церулоплазмин, уровень ТГ был достоверно ниже, чем у пациентов с подобной тяжестью инсульта, получавших церебролизат (на 21,6%, р<0,05), и группы сравнения (на 18,2%, р < 0,05), что указывает на некоторое преимущество применения церулоплазмина в остром периоде ИИ.

При оценке влияния нейропротективной терапии острого ИИ на состояние свободнорадикального окисления установлено значимое улучшение большинства исследованных показателей ХЛ (табл. 4), У пациентов со среднетяжелым инсультом для спонтанной и индуцированной ХЛ обнаружено достоверное снижение величин

Таблица 4 - Влияние церулоплазмина и церебролизата на показатели хемилюмииесценции цельной крови у больных ишемическим инсультом

Группы больных Спонтанная ХЛ Индуцированная ХЛ

Максимальная светимость Светосумма свечения Максимальная светимость Светосумма свечения

исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день

Церулоплазми. - среднетяже-лыйИИ н (п = 59 4,96± 0,13 2,14 ± 0,098 8 19,7± 0,81 9,8 ± 0,47" 17,3+ 0,68 5,93 ± 0,31а 116,4 ±3,51 42,6 ± 1,47а

-тяжелый ИИ 5,71 ± 0,196 2,82 ± 0,17абвг 28,6 ± 1,376 14,4 ± 1,36^ 19,4 ± 0,73 6 8,64 ± 0,72а5вг 145,1± 3,84 6 66,3 ± 3,42^

Церебролизат - среднетяже-лыйИИ (п = 60) 4,81 ± 0,14 2,21 ± 0,11ав 19,3 ± 0,76 10,0 ± 0,5488 16,9 ± 0,62 6,52 ± 0,38а 112,4 ±3,78 44,7 ± 1,63а

- тяжелый ИИ 6,03 ± 0,246 3,37 ± 0,21а6в 31,1 ± 1,43® 17,9 ± 1,92а6в 21,8 ± 0,79 6 10,8± 1,13абв 140,0 ±4,16 6 76,9 ± 3,84абв

Сравнения (п = - среднетяже-лыйИИ = 44) 4,87 ± 0,14 2,64 ± 0,15а 19,8 ± 0,79 12,1 ± 0,62" 17,3 + 0,64 7,81 ± 0,51а 114,1 ±3,64 49,4 ± 2,37а

- тяжелый ИИ 5,83 ± 0,216 3,97 ± 0,24 а 6 29,4 ± 1,3 8б 20,8 ± 2,26а 6 20,5 + 0,76 6 14,3 ± 1,27 а6 143,2 ±4,12 6 92,8 ± 4,66а 6

Примечание: а - различие с исходным уровнем; 6-с показателями при среднетяжелом ИИ; при одинаковой форме инсульта: в - с показателями в группе сравнения;г - с показателями в груше церебролизата достоверно (р < 0,05)

спонтанного свечения - на 63,6% и 51,7%, соответственно (р < 0,001), максимальной светимости - на 56,9% и 65,7% (р < 0,001), светосуммы свечения - на 50,3% и 63,4% (р < 0,001). Среди больных той же группы с тяжелым инсультом значения указанных параметров существенно снизились соответственно: для спонтанной ХЛ - на 49,6%, 50,6% и 49,7%; для индуцированной ХЛ - на 47,0%, 55,5% и 54,3% (р < 0,001).

В группе больных, получавших церебролизат, при среднетяжелом инсульте в параметрах спонтанной и индуцированной ХЛ отмечено достоверное уменьшение показателей спонтанного свечения (на 59,2% и 45,1%, р< 0,001), максимальной светимости (на 54,1% и 61,4%, р < 0,001), светосуммы свечения (на 48,0% и 60,2%, р < 0,001), при тяжелой форме заболевания - соответственно на 41,4% и 34,5%; на 44,1% и 50,5%; на 42,4% и 45,1% (р < 0,001). При сопоставлении показателей для спонтанной ХЛ у больных данной группы с тяжелым ИИ со значениями у пациентов с такой же формой инсульта, получавших церулоплазмин, выявлены достоверно более высокие величины спонтанного свечения - на 21,9%, максимальной светимости - на 19,5% и светосуммы свечения - на 24,3% (р < 0,05). Для индуцированной ХЛ подобные различия обнаружены для значений максимальной светимости (25,0%, р<0,05) и светосуммы свечения (16,0%, р<0,05). При среднетяжелом инсульте существенные различия в значениях исследованных параметров между указанными группами не обнаружены.

В группе сравнения при среднетяжелой форме ИИ наблюдалось достоверное уменьшение интенсивности спонтанного свечения - соответственно на 52,4% и 35,5%, максимальной светимости - на 45,8% и 54,9%, светосуммы свечения - на 38,9% и 56,7% (р < 0,01). У больных с тяжелой формой заболевания эти различия составили: для спонтанной ХЛ - 19,7%, 31,9% и 31,7% (р < 0,001), для индуцированной ХЛ - 27,5%, 30,3% и 35,2% (р < 0,01). Однако значения всех исследованных параметров ХЛ оказались достоверно выше, чем в группах больных, получавших церулоплазмин и/или церебролизат (на 10,9-38,0%, р < 0,05).

Таким образом, более выраженное снижение значений исследованных параметров на фоне применения церулоплазмина в сочетании с церебролизатом при тяжелой форме инсульта указывает на некоторое преимущество применения церулоплазмина у этих больных.

Анализ эффекта нейропротективной терапии на состояние системы гемостаза при остром ИИ (табл. 5), показал, что у больных со среднетяжелым и тяжелым ИИ прием церулоплазмина с церебролизатом вызвал существенное снижение уровней фибриногена - соответственно на 18,6% и 20,4% (р < 0,05), РФМК - на 15,0% и 19,1% (р < 0,05), а также возрастание величины ФА - на 21,4% и 26,7% (р < 0,05). При этом у пациентов со среднетяжелой формой заболевания содержание фибриногена в плазме крови и величина ФА достигли контрольных величин.

Таблица 5 - Влияние церулоплазмина и церебролизата на показатели системы гемостаза I вазодилатацин у больных ишемическим инсультом

Показатели тяжесть ишемического инсульта

Церулоплазмин (п = 59) Церебролизат (п = 60) Груш

среднетяжелый (п=32) тяжелый (п = 27) среднетяжелый (п = 36) тяжелый (п = 24) среднетяже (п=23)

исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день исходно ч/з 21 день исходно ч/ д

Фибриноген (г/л) 4,3 ± 0,21 3,5± 0,16а 4,9± 0,19 6 3,9± 0,18 а6в 4,1± 0,22 3,6± 0,17а 4,7± 0,21® 4,1± 0,20 а® 4,2± 0,21 3 0,

РФМК (х 10"2г/л) 4,0± 0,16 3,4± 0,14 а 4,7± 0,23® 3,8± 0,19 а6вг 4,2± 0,17 3,7± 0,15 а 5,1± 0,26® 4,3± 0,21° 6 4Д± 0,16 3 0,

АТШ(%) 81,6± 4,07 88,7± 4,36 79,4± 3,88 84,4± 4,17 85,6± 4,22 87,6± 4,36 83,0± 3,92 84,8± 4,16 83,6± 4,14 8; 4

ФА (%) 11,2± 0,43 13,6± 0,57 ав 8,6± 0,32 6 10,9± 053аб.г 11,6± 0,46 12,7± 0,53 а 8,1± 0,34® 9,6± 0,47а 6 11,4± 0,44 1: 0

ЭЗВД(%) 7,8 ± 0,37 9,1 ± 0,44 а 5,4 ± 0,26 6 6,2 ± 0,32 а 6 8,1 ± 0,39 9,0 ± 0,42 а 5,2 ± 03® 5,9 ± 0,28 а 6 7,7 ± 0,37 8 0

Примечание: 8 — различие с исходным уровнем; 6 - с показателями при среднетяжелом ИИ; при один " — с показателями в группе сравнения; г — с показателями в группе церебролизата достоверно (р < 0,05)

Включение в базовую терапию ишемического инсульта только церебролизата у больных со среднетяжелым и тяжелым ИИ привело к достоверному падению уровней фибриногена (соответственно на 12,2% и 12,8%, р < 0,05), РФМК (на 11,9% и 13,7%, р < 0,05), увеличению значений ФА (на 9,5% и 18,5%, р < 0,05). Однако при тяжелом инсульте уровни РФМК оказались существенно выше (на 15,8%, р < 0,05), а ФА - ниже (на 11,9%, р < 0,05), чем у больных, получавших церулоплазмин.

Среди пациентов группы сравнения со среднетяжелым и тяжелым ИИ отмечалось значимое уменьшение содержания фибриногена (на 11,9% и 10,4%, р < 0,05), РФМК (на 9,8% и 8,3%, р < 0,05), а также достоверное возрастание величин ФА (на 8,8% и 13,6%, р<0,05). Сопоставление с результатами в группах вмешательства показало, что у пациентов с тяжелым ИИ уровни фибриногена и РФМК были существенно выше, чем у больных, получавших церулоплазмин (соответственно на 10,3% и 15,8%, р < 0,05), а значения ФА - значимо ниже (на 15,6%, р< 0,05).

При изучении динамики уровней АТIII существенных изменений от исходных величин не обнаружено. У всех пациентов с менее тяжелой формой инсульта концентрации АТ Щ достигли нижних значений контроля, в то время как при тяжелом ИИ они остались достоверно выше значений в группе здоровых лиц.

Таким образом, включение церулоплазмина и церебролизата в состав базовой терапии острого ИИ способствовало нормализации уровней фибриногена и ФА у больных со среднетяжелым инсультом, а также более значимому снижению уровней РФМК и возрастанию ФА у пациентов с тяжелой формой заболевания.

Исследование влияния церулоплазмина и церебролизата на релаксирующую способность эндотелия сосудов при ИИ показало существенное возрастание ЭЗВД у пациентов как со среднетяжелой (на 16,1%, р < 0,05), так и тяжелой (14,8%, р < 0,05) формой заболевания (табл. 5). В группе пациентов, получавших церебролизат, при среднетяжелом ИИ наблюдалось существенное возрастание величины ЭЗВД на 11,1% (р < 0,05), при тяжелом инсульте - на 13,5% (р < 0,05). Подобные сдвиги в значениях эндотелийзависимой вазодилатации отмечались у пациентов группы сравнения со среднетяжелым ИИ - значимое возрастание величины ЭЗВД по сравнению с исходным уровнем на 11,7% (р <0,05). В то же время у больных с тяжелым инсультом значения ЭЗВД не отличались достоверно от показателей до лечения.

При сопоставлении показателей ЭЗВД между пациентами разных групп с одинаковой тяжестью инсульта статистически значимые различия не выявлены.

При оценке клинического течения ИИ на фоне терапии корректорами системного и центрального метаболизма у пациентов первой группы со среднетяжелым инсультом отмечено повышение выживаемости (ни одного летального исхода). У этих больных наблюдалось быстрое восстановление сознания, возникла возможность более ранней активизации.

У пациентов той же группы с тяжелым инсультом отмечалось более быстрое уменьшение неврологического дефицита, особенно заметное улучшение речи, отмечалась ранняя активизация на 4-5 сутки от начала заболевания. Следует отметить, что у больных, получавших церулоплазмин, не было повторных ИИ в первые 30 дней, тогда как среди пациентов второй группы отмечался рецидив инсульта на 3-й неделе у одного больного с тяжелым ИИ без летального исхода, среди пациентов группы сравнения - также у одного пациента с тяжелым инсультом на третьей неделе без летального исхода.

Все больные отмечали уменьшение интенсивности головных болей, шума, головокружение, улучшение общего самочувствия и фона настроения.

Таким образом, все результаты проведенных исследований свидетельствуют о существенных нарушениях липидного обмена, увеличении интенсивности свободно-радикального окисления липидов, возрастании тромбогенного потенциала крови, снижении релаксационных свойств эндотелия сосудов в остром периоде ИИ, которые сопряжены с тяжестью заболевания. Проведенная работа позволила определить целесообразность использования при остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу в составе нейропротективной терапии корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом.

Выводы

1. При остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу выявлены существенные нарушения липидного обмена (увеличение уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности) и возрастание интенсивности свободно-радикального окисления липидов (спонтанной и индуцированной люминол-зависимой хемилюминесценции), которые ассоциируются с формой заболевания и наиболее выражены при тяжелом инсульте.

2. В остром периоде нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу выявлено возрастание тромбогенного потенциала крови, проявляющееся повышением содержания фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с низкими концентрациями первичного физиологического антикоагулянта антитромбина Ш и снижением уровня фибринолитической активности. Наиболее значимые сдвиги в системе гемостаза выявлены при тяжелой форме заболевания.

3. Ультразвуковые признаки дисфункции эндотелия в остром периоде ишемического инсульта представлены недостаточным расширением плечевой артерии в пробе на ее эндотелийзависимую вазодилатацию. Выраженность эндотелиальной дисфункции сопряжена с тяжестью инсульта.

4. Установлены корреляционные взаимоотношения показателей, характеризующих состояние липидного спектра и свободно-радикального окисления с параметрами системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов у больных ишемическим инсультом в остром периоде.

5. Применение церулоплазмина и церебролизата в комплексе нейропротективной терапии острого ишемического инсульта способствует коррекции липидного спектра, существенно снижая концентрации общего холестерина, триглицеридов, ХСЛПНП и повышая содержание ХСЛПВП, ослабляет процессы свободно-радикального окисления, уменьшая интенсивность спонтанной и индуцированной люминол-зависимой хемилюминесценции, стабилизирует показатели гемостаза, значимо снижая уровни фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови и повышая показатели фибринолитической активности, улучшает дилатационные свойства сосудистого эндотелия.

6. Терапия церулоплазмином в сочетании с церебролизатом при тяжелом

течении острого ишемического инсульта оказывает более значимое влияние на ослабление процессов свободнорадикального окисления (снижение уровней максимальной светимости и свето суммы свечения люминол-зависимой хемилюминесценции) на фоне более выраженного улучшения липидного спектра (уменьшение содержания ОХС и ХСЛПВП)и стабилизацию показателей системы гемостаза (снижение уровней РФМК и возрастание фибринолитической активности) по сравнению с эффектами церебролизата.

Практические рекомендации

1. Показатели спонтанной и индуцированной люминол-зависимой хемилюминесценции, гемостазиологических параметров (содержание фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, уровень фибринолитической активности) и эндотелийзависимой вазодилатации сосудов могут быть использованы в качестве информативных тестов оценки тяжести заболевания и определения эффективности проводимой терапии при остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу.

2. При лечении больных ишемическим инсультом в остром периоде представляется целесообразным использование в составе нейропротективной терапии корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антшромбин

ИИ - ишемический инсульт

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТГ - триглицериды

ФА - фибринолитическая активность

ХЛ - хемилюминесценция

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К оптимизации патогенетически ориентированной терапии в остром периоде ишемического инсульта./ Г.И. Ижбульдина, НЛ.Борисова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 1.

2. Оптимизация лечения больных с острым ишемическим инсультом / Г.И. Ижбульдина, H.A. Борисова // Пермский медицинский журнал. - 2009. - № 1.

3. Использование церебролизата при лечении острых нарушений мозгового кровообращения./ Г.И.Ижбульдина, В.И.Бишева // Сборник научных трудов «Церебролизат и его применение в медицинской практике». - Уфа, 2006. - С. 53.

4. Опыт лечения ишемического инсульта в остром периоде церулоплазмином. // Сборник научных трудов «Церулоплазмин и его применение в неврологической практике». - Уфа, 2007. - С. 25.

5. Применение церулоплазмина и церебролизата в остром периоде ишемического инсульта / Г.И. Ижбульдина, Э.А. Степанова, Д.А. Тимербаева. // Тезисы к Национальному конгрессу терапевтов. - М., 2008.

ИЖБУ ЛЬДИНА ГУЛЬНАРА ИЛЬДУСОВНА

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.05.2009г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 V16. Усл.-печ. л.1,5. Уч.-изд. л. 1,8. Тираж 130 экз. Заказ № 66.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна, автореферат

Актуальность проблемы.

Цереброваскулярные заболевания, определяющие высокий уровень смертности и стойкой утраты трудоспособности населения, представляют собой одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем [15, 18, 51]. На сегодняшний день инсульты занимают второе-третье место среди причин смертности в большинстве стран мира [56, 132, 164, 239]. В современной России среди причин смертности инсульт головного мозга занимает второе место после инфаркта миокарда. Ежегодно регистрируется около 450000 случаев инсультов, из них 35-38% заканчивается летальным исходом, а более чем у 80% пациентов инсульт приводит к инвалидизации со стойким неврологическим дефицитом. [20, 36, 132, 226, 240]. При этом среди всех инсультов до 80% составляют инсульты ишемического характера [94, 114, 226, 240]. Это диктует необходимость дальнейшего поиска оптимального решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данной патологии.

Исследования последних двух десятилетий коренным образом изменили представления о патогенезе ишемического инсульта. В настоящее^ время установлено, что снижение перфузии головного мозга запускает ряд каскадных реакций, среди которых особая роль отводится процессам свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран. Активация свободнорадикальных процессов при ишемии мозга приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей [36, 130, 255]. Важной вехой в ангионеврологии стала разработка концепции дисрегуляции системы- гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ишемических НМК [52 106, 153]. Одним из основных звеньев процессов гемостатической активации, сопровождающих течение ОНМК, является уменьшение атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки [98, 104, 107, 159]. Однако в литературе мы не встретили работ, посвященных изучению взаимосвязей нарушений в системе гемостаза и дилатационных свойств сосудистого эндотелия с интенсивностью свободно-радикального окисления у больных ишемическим инсультом.

Несмотря на большое количество фундаментальных научных трудов, в которых глубоко изучены этиология, патогенез и клиника мозговых инсультов, лечение ишемических инсультов представляет чрезвычайно сложную, до конца не решенную проблему [41, 56, 76, 106, 172, 237]. Важным аспектом проблемы ОНМК по ишемическому типу является поиск и разработка новых подходов к лечению больных с использованием средств, эффективно влияющих на процессы свободно-радикального окисления, способствующих коррекции системы гемостаза и эндотелиальной функции. В этом отношении предпочтительным на наш взгляд рассматривается использование известного корректора системного метаболизма церулоплазмина в сочетании с корректором церебрального метаболизма церебролизатом. Церулоплазмин (ЦП) является основным антиоксидантом крови, стимулирует гемопоэз, уменьшает интоксикацию, иммунодепрессию, связывает радикалы и препятствует перекисному окислению липидов клеточных мембран, участвует в клеточном дыхании, формировании соединительной ткани, в поддержании гомеостаза железа [48, 79, 108, 125, 147, 200, 211]. Следовательно, ЦП может оказать нейропротективное воздействие при остром нарушении мозгового кровообращения, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.

Задачи исследования:

1. Исследовать изменения показателей липидного спектра, свободнорадикального окисления липидов у больных ишемическим инсультом в зависимости от подтипа заболевания и тяжести нарушения мозгового кровообращения.

Научная новизна. На основании комплексного изучения показателей липидного спектра, люминолзависимой хемилюминесценции, системы гемостаза и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов у больных ишемическим инсультом и определения их взаимосвязи с патогенетическим подтипом и тяжестью заболевания получены новые данные, указывающие на важную роль усиления интенсивности свободнорадикального окисления, дестабилизации липидного обмена, нарушения коагуляционных свойств системы гемостаза и угнетения дилатационных свойств эндотелия сосудов в развитии и прогрессировании данных патологических состояний. Показано, что изменения параметров люминолзависимой хемилюминесценции, липидного спектра, системы гемостаза и эндотелиальной функции сопряжены с тяжестью нарушения мозгового кровообращения и наиболее выражены у больных с тяжелым ишемическим инсультом.

Результаты исследований, свидетельствующие о взаимосвязи дисбаланса дилатационных эффектов эндотелия сосудов и повышения тромбогенного потенциала системы гемостаза с показателями атерогенности липидного обмена и свободнорадикального окисления у больных ишемическим инсультом в остром периоде, позволили обосновать включение в комплексную нейропротективную терапию больных корректора системного метаболизма церулоплазмина, обладающего антиоксидантными свойствами и стимулирующего гемопоэз, в сочетании с корректором центрального метаболизма церебролизатом. Выявлено, что включение церулоплазмина и церебролизата в лечение пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу способствовало значимому улучшению липидного спектра, уменьшению интенсивности хемилюминесценции, снижению тромбогенного потенциала крови, повышению дилатационных свойств сосудистого эндотелия. Установлено преимущество использования церебролизата в комплексе с церулоплазмином перед изолированным применением церебролизата.

Практическая значимость работы. Установленные взаимосвязи между показателями липидного спектра, свободно-радикального окисления, коагуляционного гемостаза и эндотелиальной дисфункции с клиническими проявлениями острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу позволяют использовать анализ липидного спектра, определение интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции, содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, уровня фибринолитической активности и эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в качестве диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

2. Развитие ишемического инсульта сопровождается активацией коагуляционного звена гемостаза, депрессией антикоагулянтной системы, взаимосвязанных с тяжестью заболевания.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние свободнорадикального окисления липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма"

Выводы

1. При остром нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу выявлены существенные нарушения липидного обмена (увеличение уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности) и возрастание интенсивности свободно-радикального окисления липидов (спонтанной и индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции), которые ассоциируются с формой заболевания и наиболее выражены при тяжелом инсульте.

2. В остром периоде нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу выявлено возрастание тромбогенного потенциала крови, проявляющееся повышением содержания фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с низкими концентрациями первичного физиологического антикоагулянта антитромбина III и снижением уровня фибринолитической активности. Наиболее значимые сдвиги в системе гемостаза выявлены при тяжелой форме заболевания.

6. Терапия церулоплазмином в сочетании с церебролизатом при тяжелом течении острого ишемического инсульта оказывает более значимое влияние на ослабление процессов свободнорадикального окисления (снижение уровней максимальной светимости и светосуммы свечения люминол-зависимой хемилюминесценции) на фоне более выраженного улучшения липидного спектра (уменьшение содержания ОХС и ХСЛПВП) и стабилизацию показателей системы гемостаза (снижение уровней РФМК и возрастание фибринолитической активности) по сравнению с эффектами церебролизата.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна

1. Аверцев, Г.И. Многоуровневые гемодинамические эффекты церебролизата Текст. / Г.И. Аверцев // Церебролизат и его применение в неврологической практике: сборник,статей. Уфа, 2006. - G. 16-42.

2. Антиоксидантная- терапия при ишемическом инсульте Текст. / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю: Максимова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им: С.С. Корсакова. 2000. - № 10. - С. 34-38.

3. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина* и проксипина Текст. / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева [и др.] // Вопросы медицинской химии. 2001. -№ 3: - С. 25-27.

4. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте Текст. / О.В. Поварова, Е.И. Каленикова- Т.Л: Гарибова [и др.] // Экспериментальная и клиническая^фармакология. 2003. - № 3. - С.69-73.

5. Астраков, С.В. Неспецифические синдромы у больных с тяжелыми повреждениями головного- мозга на нейрореанимационном. этапе Текст. : автореф; дис. . д-ра мед. наук. СПб:, 2007. - 44 с.

6. Ашмарин, И.П. Нейрохимия Текст., / И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов; -М.: Изд-во инст. биомед. химии, 1996. 470 с.

7. Бадретдинов, РМ. Эффективность- применения церулоплазмина и церебролизата, при лечении сирингомиелии Текст. / P.M. Бадретдинов, С.А. Набиева // Тезисы докладов 62-й научной конференции. Уфа, 1997.1. С. 14.

8. Ю.Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза Текст. / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюмедиамед, 2001. -296 с.

9. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза Текст. / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюмедиамед, 1999. - 217 с.

10. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / Ю.Н. Беленков,

11. B.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М., 2002. - 86 с.

12. Белостоцкая, Л.И. Влияние церебролизина in vitro на функциональное состояние мозга Текст. / Л.И. Белостоцкая, Г.В. Оболенцева, Л.А. Чайка // Человек и лекарство: тез. докл. IV Рос. нац. конгр. -М., 1997.-С. 153.

13. Н.Биохимия и физиология семейства эндотелинов Текст. /

14. C.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко и др. // Кардиология. -2000. Т. 40, № 6. - С. 78-85.

15. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая, хирургия 2005 Текст. / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2006:

16. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Текст., / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. - № 3. - С. 914.

17. Вавилова, Т.В. Гемостазиология в клинической практике Текст. : пособие для врачей / Т.В. Вавилова. СПб., 2005. - 92 с.

18. Величковский, Б.Т. Стратегия охраны здоровья населения России. Патогенетическое обоснование медицинских и социальных приоритетов Текст. / Б.Т. Величковский. М.: ЦНИИИОЗ МЗ РФ, 2003.

19. Верещагин, Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики Текст. : краткое руководство для врачей / Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов, З.А. Суслина. М., 2002. - 206 с.

20. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение Текст. /Б.С. Виленский. СПб.: Фолиант, 2002. - 397 с.

21. Виноградов, В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии Текст. / В.М. Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - № 1. - С. 27-37.

22. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия Текст. / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - №1. - С. 2-12.

23. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом при различной степени поражения магистральных артерий головы Текст. / М.М. Тамашян, З.А. Суслина, B.F. Ионова [и др.]?// Неврологический журнал. -2001.-№6.-С. 17-21.

24. Герасимов, Н.П; Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера Текст. / Н.П. Герасимов // Социальная и клиническая психиатрия. 2000.1. Т. 10, №2.-С. 35-40.

25. Гехт, А.Б. Лечение больных инсультом в восстановительном периоде Текст. / А.Б. Гехт // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 12. - С. 1416.

26. Громова, О.А. Современная концепция нейротрофического действия церебролизина Текст. : обзор / О.А. Громова, А.В. Кудрин // Международный медицинский журнал. 2002. - № 2. - С. 144-149.

27. Громова, О.А. Церебролизин: новые грани воздействия Текст. / О.А. Громова Т.В. Авдеевко, Е.М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - № 1. - С. 35-37.

28. Гулидова, О.Г. Определение показателей гемостаза на программируемом оптико-механическом коагулометре «Минилаб 701» Текст. / О.Г. Гулидова, М.В. Кутепов, М.И. Токар. М., 2004. - 37 с.

29. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга Текст. / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М.: Медицина, 2001. 327 с.

30. Гуфранова, Р.Г. Прогнозирование течения и совершенствование патогенетически ориентированной терапии больных рассеянным склерозом Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2007. - 20 с.

31. Диагностика и тактика хирургического лечения окклюзирующих поражений брахиоцефальных артерий у больных аневризмой брюшной аорты Текст. / А.А. Спиридонов, B.C. Аракелян, З.К. Пирихалаишвили [и др.] // Анналы хирургии. 2004. - № 1. - С. 35-39.

32. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции Текст. / В.И. Бувальцев, Т.В. Камышова, М.Б. Спасская, Д.В. Небиеридзе // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - Т. 11, № 5. — С. 30-32.

33. Домашенко, М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. -31 с.

34. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга Текст. / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. М.: Знание, 2000. - 344 с.

35. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов Текст. / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - № 6. - С. 1720.

36. Изменение белок-липидных взаимодействий при перекисном окислении липопротеидов сыворотки крови Текст. / В.Е. Формазюк, Ю.Г. Осис, А.И. Деев [и др.] // Доклады АН СССР. 1982. - Т. 263, № 2. - С. 497500.

37. Инсульт экстракраниального генеза Текст. / Н.М. Жулев, Н.А. Яковлев, Д.В. Кандыба, Г.Ю. Сокуренко. СПб., 2004. - 588 с.

38. Ишемические инсульты: состояние гемостаза и факторы церебральной эмболии Текст. / З.А. Суслина, А.В. Ерофеева, М.М. Танашян, В.Г. Ионова // Инсульт. 2006. - Т. 16. - С. 3-9.

39. Качоровский, В.В. Получение и характеристика препарата церулоплазмина Текст. / В.В. Качоровский, Р.А. Криворучко, М.В. Миндюк // Проблемы гематологии и переливания крови. 1975. - № 11. - С. 59-60.

40. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине Текст. / А.Н. Ерин, В.И. Скрыпин, JI.A. Прилипко, Е.Е. Копен. Рига: Наука, 1988. -129 с.

41. Клиническая интерпретация коагулограммы Текст. : учебно-методическое пособие / А.Б. Бакиров, М.М. Фазлыев, И.Х. Уметбаева [и др.]. -Уфа, 2002.-65 с.

42. Ковальчук, В.В. Инсульт: эпидемиология, факторы риска иорганизация медицинской помощи Текст. / BiBi Ковальчук, Л.А. Скоромеец // Неврологический журнал. 2006: -№ 6.- С. 46-50:.

43. Колпикова^ OlC. Состояние: свободно-радикального окисления? при? ишемическом инсульте и оценка антиокислительной активности препаратов-используемых в.терапии цереброваскулярных расстройств Текст. : автореф. дис. . канд. мед.;наук.- Уфа, 2003: 21 с.

44. Ланкин, B:3l Свободно-радикальные- процессы в: норме 'и при-заболеваниях, сердечно-сосудистой? системы-, Текст. / В;3. Ланкин; А.К. Тихадзе, КШ. Беленков: М:, 2000. - 69 с. •

45. Т.Лукьянова;, Л.Д; ;Современные проблемы гипоксии Текст. / Л;ДС Лукьянова// Вестник РАМН: 2000: - №г 9: - С. 3-12.

46. Лукьянова, Л.О. Кислород-зависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние Текст. / Л.О. Лукьянова, Б.С. Балмуханов,

47. A.Т. Уголев. М.: Наука, 1982. -273 е.

48. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия Текст. : пер. с англ. / В:Дж. Маршалл: М.; СИб.:: Издтво БИНОМ: Невский Диалект, 2000. - 368 с:

49. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью Текст. / А.Н; Голиков, М.М. Лукьянов,

50. B.А. Рябинин и др. // Клинические исследования лекарственных средств в

51. России. 2003. - № 3-4. - С. 56-59.

52. Механизм антиагрегационного действия церулоплазмина Текст. / Е.Н. Ермолаева, JI.B. Кривохижина, С.А. Кантюков, В.А. Сергиенко // Эфферентная терапия. 2004. - Т. 10, N 4. - С. 39-42.

53. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста Текст. / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. -1996.-№4.-С. 17-20.

54. Мошкова, А.Н. Использование эмпирических зависимостей в системе адениновых нуклеотидов для прогнозирования содержания АМФ в мозге при гипоксии Текст. / А.Н. Мошкова, Е.М. Хватова // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47, № 6. - С. 605-608.

55. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований Текст. / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М.: Медицина, 2000. -541 с.

56. Нарушение гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами Текст. / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, Ю.В. Варавская [и др.] // Гематология и трансфузиология. 2004. - Т. 49, № 1. - С. 24-26.

57. Неврология Текст. : пер. с англ. / под ред. М. Самуэльса. М.: Практика, 1997. - 640 с.

58. Ниберидзе, Д.В. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение его коррекции Текст. / Д.В. Ниберидзе, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2003.-Т. 2, № 3. С. 86-89.

59. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия ключевой фактор нарушений микроциркуляции Текст. / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов, М.В. Дубина // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 1999. - № 2. -С. 41-42.

60. Петрищев, Н.И. Роль эндотелия в тромбогенности итромборезистентности сосудов Текст. / Н.Н. Петрищев // Ученые записки. -1999.-Т. 6,№ 1.-С. 66-71.

61. Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия Текст. / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 4-38.

62. Плотников, М.Б. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга Текст. / М.Б. Плотников, Е.А. Кобзева, Т.М. Плотникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. - Т. 119, № 5. -С. 504-506.

63. Попова, Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2001.-22 с.

64. Программированная клеточная гибель Текст. / А.П. Новожилова, Н.Н. Плужников, B.C. Новиков [и др.]; под ред. B.C. Новикова. СПб., 1996. -276 с.

65. Ребров, В.Г. Витамины и микроэлементы Текст. / В.Г. Ребров, О.А. Громова. М.: Алев-В, 2003. - 648 с.

66. Сакаева, Д.Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений) Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Уфа, 2004. - 44 с.

67. Санина, O.JI. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения (обзор литературы) Текст. / O.JI. Санина, Н.К. Бердинских // Вопросы медицинской химии. 1986. - № 5. - С. 7-14.

68. Селезнев, С.А. Клинические аспекты микроциркуляции Текст. / С.А. Селезнев. Л., 1985. - 95 с.

69. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклерозаи его осложнений-Текст. / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. 1999. - № 2. - С. 51-54.

70. Симоненко, В.Б. Совершенствование, профилактика инсульта требует пересмотра концепции факторов риска Текст. /В.Б. Симоненко, Е.А. Широков, Б.С. Виленский // Неврологический журнал. — 2006. Т. 11, № 2. - С. 39-44.

71. Скворцова, В.И. Вторичная профилактика инсульта Текст. /

72. B.И. Скворцова, И.Е. Чазова, Л.В. Стаховская. М.: ПАГРИ, 2002. - 118 с.

73. Скулачев, В.П. О биохимических механизмах эволюции- и роли кислорода / В'.П. Скулачев // Биохимия. 1998. - Т. 63, №41. - С. 1570-1579.

74. Современные представлениям дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при1 атеросклерозе Текст. / Е.В. Шляхто, О.А. Беркович, О.Д. Беляева [и др.] // Международный медицинский журнал. 2002. - № 3.1. C. 9-13.

75. Состояние микроциркуляции при> гипертонической болезни Текст. / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, В:И. Павлов, В.В. Самойленко // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 60-67.

76. Состояние функции-эндотелия у больных с ишемическим инсультом-при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий Текст. / М.М. Танашян, З.А. Суслина, В.Г. Ионова [и- др.] // Неврологический вестник. 2007. - Т. 39, вып.1. — С. 12—16.

77. Сотникова, Н.Ю. Нейроиммуномодулирующие свойства церебролизина Текст. / Н.Ю. Сотникова, О.А. Громова, Е.А. Новикова // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 34-39.

78. Спасов, А. А. Магний в медицинской практике Текст. / А. А. Спасов. Волгоград, 2000. - 268 с.

79. Способ' лечения дисциркуляторной энцефалопатии Текст. : патент РФ № 2242589 / А.А. Смирнов, А.В. Густов, Ю.А. Коршунова [и др.]. МКИ'7 А61К 38/00, А61К 33/14 №2003102865/14, заявл. 03.02.03, опубл. 27.12.04; Бюл.№36.

80. Способ получения гидролизата мозговой ткани «церебролизат» Текст. : патент РФ № 2049471 / А.В. Карякин, Г.С. Васильев, В.Г. Юсупов, Н.В. Мельников. -М., 1995. Опубл. 10.12.1995, Бюл. № 34.

81. Сравнительная оценка иммуномодулирующих препаратов для лечения ремитирующего рассеянного -склероза Текст. / М.Э. Эвартау, К. Каон, Р^Ф. Лисак [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004'. - № 7. - С. 66-71.

82. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия Текст. / З.А. Суслина, М.М. Танашян,

83. B.Г. Ионова. — М.: Медицинская книга, 2005. 248 с.

84. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: Принципы лечения в остром периоде Текст. / З.А. Суслина // Академия инсульта: Альманах № 1: материалы школы по сосудистым заболеваниям мозга. М.:ЗАО РКИ Соверо пресс, 2006. - С. 22-28.

85. Суслина, З.А. Сосудистые заболевания головного мозга Текст. / З.А. Суслина, Ю.А. Варакин, Н.В. Верещагин. М.: МЕДпрес-информ, 2006. -254 с.

86. Танашян, М.М. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемического инсульта Текст. / М.М. Танашян, З.А. Суслина, В.Г. Ионова // Ангиология и сосудистая хирургия. 2001. -Т. 7, № 1.-С. 10-18.

87. Тевдорадзе, С.И. Влияние физической нагрузки на процессы свободнорадикального окисления и коррекция церулоплазмином Текст. /

88. C.И. Тевдорадзе, Б.А. Медведев, P.P. Фархутдинов // Медицинский вестник Башкортостана. 2006: - Т. 1, № 1. - С. 134-135.

89. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях Текст. / В.Ю. Урбах. М., 1975. - 248 с.

90. Утешев, Д.Б. Апоптоз: фармакологические аспекты Текст. / Д.Б. Утешев, А.В. Сергеев, Б.С. Утешев // Экспериментальная и клиническая фармакология: 1998. - № 4. - С. 57-65.

91. Фархутдинов, P.P. Хемилюминесцентные методы исследования! Текст. / P.P. Фархутдинов, В:А. Лиховских. Уфа, 1995: - 90 с.

92. Фархутдинов, У.Р. Состояние процессов свободнорадикальнош окисления, и возможности их коррекции у больных, неспецифическими заболеваниями легких Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук. .- СПб., 2003. -35 с.

93. Федин, А. И. Антиоксидантная терапия, нарушений мозгового кровообращения Текст. / А.И. Федин,. С.А. Румянцева // Лечение нервных болезней: 2001. - Т. 2, № 4. - С. 7-12.

94. Федин, А.И: Интенсивная терапия ишемического инсульта Текст. .'руководство, для врачей / А.И: Федин, С. А. Румянцева. М.: Медицин екая книга, 2004: - 142 с.

95. Фибринолитическая и антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта Текст.: / Н.А. Пряникова, Н.М. Ефремова, Л.В. Стаховская, В.И. Скворцова // Consilium Medicum: 2003. - № 8. -С. 462-465.

96. Физиология человека Текст. : руководство в 3 т. / пер. с англ. под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М.: Мир, 1996. - Т. 2. - 641 с.

97. Фишер, М. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее Текст. / М. Фишер, В.Шебитц // Инсульт. 2001. -№ 1.-С. 21-33.

98. Харисова, И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении Текст. : учеб. пособие / И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. Уфа: Изд-во БГМУ, 1999. - 145 с.

99. Церебролизин и магне Вб в терапии побочных эффектов психотропных средств Текст. / Г.П. Пантелеева, В.В. Бондарь, Н.И. Красникова, В.А. Раюшкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. - № 1. - С. 37-41.

100. Церулоплазмин как средство профилактики инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой Текст. : информационно-методические рекомендации / М.М. Алсынбаев, С.Н. Хунафин, Л.Ф. Максютова [и др.]. Уфа: РИО ГУЛ «Иммунопрепарат», 2002. - 11 с.

101. Чиныбаева, Л. А. Сравнительная характеристика показателей гемостаза у больных мозговым инсультом Текст. / Л.А. Чиныбаева // Клиническая медицина. 2004. - № 7. - С. 46-47. *

102. Шилкина, Н.П. Сосудистая стенка и гемостаз Текст. / Н.П. Шилкина // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. - С. 39-40.

103. Ярек-Мартынова, И.Р. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция Текст. / И.Р. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова // Сахарныйдиабет. 2004. - № 2. - С. 48-52.

104. A subpopulation of mitochondria prevents cytosolic calcium overload in endothelial cells after cold ischemia/reperfusion Text. / A. Amberger, H. Weiss, T. Haller [et al.] // Transplantation. 2001. - Vol. 71. - P. 1821-1827.

105. Advanced oxidation protein products accelerate atherosclerosis through promoting oxidative stress and inflammation Text. / S.X. Liu, F.F. Hou, Z.J. Guo [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26, N 5. - P. 1156-1162.

106. A1-Rawi, P.G. Tissue oxygen index: thresholds for cerebral ischemia using near-infrared spectroscopy Text. / P.G. Al-Rawi, P.J. Kirkpatrick // Stroke. 2006. - Vol. 37, N 11. - P. 2720-2725.

107. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2004 Update Text. - Dallas: TX: American Heart Association, 2005. - 152 p.

108. Angiotensin converting enzyme inhibitor attenuates oxidative stress-induced endothelial cell apoptosis via p38 MAP kinase inhibition Text. / W. Yu, M. Akishita, H. Xi [et al.] // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 364. - P. 328-334.

109. Aortic glutathione metabolic status: time-dependent alterations in fat-bed rabbits Text. / D. Lapenna, S.D. Pierdomenico, G. Ciofani [et al.] // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 173. - P. 19-25.

110. Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease Text. / ed. by V. Hachinski. London, 1995 - 496 p.

111. Behrendt, D. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications Text. / D. Behrendt, P. Ganz // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 21. -P. 40L-48L.

112. Berger, N.A. Poly(ADP-ribose) in the cellular response to DNA damage Text. / N.A. Berger//Radiat. Res. 1985. - Vol. 101. - P. 4-15.

113. Bergeron, M. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain Text. / M. Bergeron, D.M. Ferriero, H.J. Vreman // Cerebr. Blood Flow Metabol. 1997. -Vol. 17, N36.-P. 647-658.

114. Bianchini, A. Inhibition of endothelial nitric-oxide synthase byceruloplasmin Text. / A. Bianchini, G. Musci, L. Calabrese // J. Biol. Chem. — 1999. Vol. 274. - P. 20265-20270.

115. Biegelsen, E.S. Endothelial function and atherosclerosis Text. / E.S. Biegelsen, J. Loscalzo // Coron. Artery Dis. 1999. - Vol. 10, N 4. - P. 241256.

116. Bonetti, P. Endothelial dysfunction — a marker of atherosclerotic risk Text. / P. Benetti, L. Lerman, A. Lerman // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 2003.-Vol. 23.-P. 168-175.

117. Broderick, J.P. Treatment of acute ischemic stroke: Part II: neuroprotection and medical management Text. / J.P. Broderick, W. Hacke // Circulation.-2002.-Vol. 106.-P. 1736-1740.

118. Buettner, G.B. The pecking order of free radical and antioxidants: lipidperoxidation, L-tocopherol, and ascorbate Text. / G.B. Buettner // Biochem. Biophys. 1993. - Vol. 300, N. 2. - P. 535-555.

119. Cerebral hyperemia and ischemia Text. / eds.: M. Tomita, T. Sawada, H. Naritomi, W-D. Heiss. Amsterdam, 1988. - 182 p.

120. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats Text. / J.M'. Ren, D. Sietsma, S. Qiu [et al.] // Restorative Neurol. Neurosci. -2007. Vol. 25. - P. 25-31.

121. Cerebrovascular reactivity to L-arginine in patients with lacunar infarctions Text. / J. Pretnar-Oblak, M. Zaletel, B. Zvan [et al.] // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — Vol. 3, N 21. — P. 180-186.

122. Ceruloplasmin acute-phase reactant or endogenous antioxidant? The case of cardiovascular disease Text. / N. Giurgea, M.I. Constantinescu, R. Stanciu [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2005. - Vol. 11, N 2. - P. RA48-51.

123. Ceruloplasmin impairs endothelium-dependent relaxation of rabbit aorta Text. / M. Cappelini-Bigazzi, G. Ambrosio, G. Musci [et al.] // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. H2843-H2849.

124. Chan, P.K. Cerebral ischemia Text. / P.K. Chan; ed. by W. Walz. -New Jersey: Totowa Humana Press, 1999. 225 p.

125. Concentration-dependent effects of nitric oxide on mitochondrial permeability transition and cytochrome С release Text. / P.S. Brookes, E.P. Salinas, K. Darley-Usmar [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. -P. 20474-20479.

126. Course of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in cerebrovascular ischemia Text. / P. Htun, S. Fateh-Moghadam, B. Tomandl [et al.] // Stroke. 2006. - Vol. 37, N 9. - P. 2283-2287.

127. Drexler, H. Endothelial dysfunction: clinical implications Text. / H. Drexler // Progr. Cardiovasc. Dis. 1997. - Vol. 39, N 4. - P. 287-324.

128. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans Text. / H. Drexler // Rev. Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43, N 3. -P. 572-579.

129. Effect of systemic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodeling Text. / A. Mezzetti, M.D. Guglielmi, S.D. Pierdomenico [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19, N 11.-P. 2659-2665.

130. Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase Text. / Zh. Huang, P. Huang, N. Panahian [et al.] // Science. 1994.1. Vol. 265.-P. 1883-1885.

131. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes Text. / P. Cherian, G.J. Hankey, J.W. Eikelboom [et al.] // Stroke. -2003. Vol. 34, N 9. - P. 2132-2137.

132. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders Text. / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck [et al.] // Blood. 1998. -Vol. 91.-P. 3527-3561.

133. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal Text. / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 5, N 4. -P. 154-155.

134. Endothelial dysfunction in diabetes Text. / A.S. De Vriese, T.J. Verbeuren, J. van de Voorde [et al.] // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 130. -P. 963-974.

135. Endothelial function and hemostasis Text. / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z. Kardiol. 2000. - Bd. 89, N 3. - S. 160-167.

136. European stroke initiative recommendations for stroke management-update 2003 Text. // Cerebrovasc. Dis. 2003. - Vol. 16. - P. 311-338.

137. Experimental stroke and neuroprotection in the aging rat brain Text. / M. Davis, A.D. Mendelow, R.H. Perry [et al.] // Stroke. 1995. - Vol. 26. -P. 1072-1078.

138. Falc, E. Why do plaques rupture? Text. / E. Falc // Circulation. 1998. -Vol. 86, N3.-P. 30-42.

139. Faraci, F.M. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction Text. / F.M. Faraci, S.R. Lentz // Stroke. 2004. - Vol. 35, N2.-P. 345-347.

140. Free radicals and antioxidant protocol. Methods in Molecular Biology

141. Text. / ed. by D. Amstrong. Humana Press, 1998. — 108 p.

142. Granger, D.N. Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury Text. / D.N. Granger, R.J. Korthuis // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. -P.311-332.

143. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack Text. / R.L. Sacco, R. Adams, G. Albers [et al.] // Stroke. 2006. - Vol. 37, N 2. - P. 577-617.

144. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Text. / H.P. Adams, G. Zoppo, M.J. Alberts [et al.] // Circulation. 2007. Vol. 115. - P. e478-e534.

145. Hallenbeck, J.M. Mechanisms of secondary brain damage Text. / J.M. Hallenbeck // Cerebral Ischemia and Trauma. -N. Y., 1996. P. 27-31.

146. Hallivel, B. Free radicals, antioxidants and human disease: where are we now? Text. / B. Hallivel // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 598-620.

147. Hellman, N.E. Ceruloplasmin metabolism and function Text. / N.E. Hellman, J.D. Gitlin // Annu. Rev. Nutr. 2002. - Vol. 22. - P. 439-458.

148. Hemorheological disturbances in patients with chronic cerebrovascular diseases Text. / L. Szapary, B. Horvath, Z. Marton [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2004. - Vol. 31. - P. 1-9.

149. Hemostasis in normotensive and hypertensive men: results of the PROGRAM study. The prospective cardiovascular Munster study Text. / R. Junker, J. Heinrich, H. Schulte [et al.] // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. -P. 917-923.

150. Huo, Y. Role of platelet in the development of atherosclerosis Text. / Y. Huo, K.F. Ley // Trends Cardiovasc. Med. 2004. - Vol. 14. - P. 18-22.

151. Iadecola, C. Mechanisms of cerebral ischemic damage Text. / C. Iadecola // Cerebral ischemia / ed. by W. Walz. — New Jersey: Totowa, 1999. -P.* 3-33.

152. Identification of the prooxidant site of human ceruloplasmin: A model for oxidative damage by copper bound to protein surfaces Text.; / C.K. Mukhopadhyay, B; Mazumder, P.F. Lindley, P:L. Fox // PNAS. 1997. -Vol. 94.-P. 11546-11551.

153. Increased fibrinogen levels and acquired hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke Text. / B. Kristensen, J. Malm, Т.К. Nilsson [et al.] / Stroke. 1998; - N 29. - P. 2261- 2267.

154. Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke Text. / W. Turaj, A. Slowik, T. Dziedzic [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 246. - P. 13-19:

155. Increased surface phosphatidylserine is an early marker of neuronal apoptosis Text. / G. Rimon, C.E. Bazenet, K.L. Philpott, L.L. Rubin // J. Neurosci. Res. 1997. - Vol. 48. - P. 563-570.

156. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: Requirement for dATP and cytochrome С Text. / X. Liu, C.N. Kim, J: Yang [et al.] // Cell. 1996. -Vol. 86.-P. 147-15.

157. Inflammatory and haemostatic markers in relation to short-term risk for death in ischaemic stroke patients Text. / L. Rallidis; M. Vikelis; E. Krania [et al.] // Circulation. 2006. - Vol. 114. - P. 11443-1Г444.

158. Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke Text. / L. Rallidis, M. Vikelis, D. Panagiotakos [et al.] // Atherosclerosis.2003. Vol. 189, Issue 1. - P. 193-197.

159. Karsan, A. Modulation of endothelial' cell apoptosis: mechanisms and pathophysiological roles.Text. / A. Karsan, J.M. Harlan // J. Atheroscler. Thromb. — 1996. — Vol. 3, N 2. — P; 75-80. .

160. Kessler, G.M. Hemostasis and stroke / C.M. Kessler, A. Rosengart. CRC Press, 1994 -176 p.

161. Lee, A.J. Haemorheological, platelet and; endothelial factors in essential hypertension Text. / A.J. Lee // J. Hum. Hypertens. 2002. - Vol. 16. - P. 557562.

162. Lee, J.M. The changing landscape of ischemic brain injury mechanisms Text. / J.M; Lee, G.J. Zipfel, D.W. Choi //Nature. 1999. - Vol. 399.-P. 7-14.

163. Lemeshko, S.V. Metabolically derived potential on the outer membrane of mitochondria: A computational model Text. / S.V. Lemeshko, W. Lemeshko // Biophys. J. 2000. - Vol. 79. - P. 2785-2800:

164. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease Text. / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol. 190, N 3. - P. 244-254.

165. Lillian, H.-G. Assessment of homocysteine, vitamin E, selenium,copper, ceruloplasmin and ferritin levels in patients with ischemic stroke diagnosis Text. / H.-G. Lillian, V.L. Sergio, M. Buzzi // J. Bras. Patol. Med. Lab. 2007. -Vol. 43, N1.-P. 9-15.

166. Lin, S.H. The metabotropic glutamate receptor system protects against ischemic free radical programmed cell death in rat brain endothelial cells Text. / S.H. Lin, K. Maiese // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - Vol. 21. - P. 262275.

167. Linder, M.C. Plasma ceruloplasmin. Evidence for its presence in and uptake by heart and other organs of the rat Text. / M.C. Linder, I.R. Moor // Biochem. Biophys. AST. 1977. - Vol. 499. - P. 329-336.

168. Lipoprotein(a), fibrinogen and vascular mortality in an elderly northern Italian population Text. / A. D'Angelo, G. Ruotolo, P. Garancini [et al.] // Haematologica. 2006. - Vol. 91, N 12. - P. 1613-1620.

169. Loew, L.M. Potentiometric membrane dyes Text. / L.M. < Loew // Fluorescent and luminescent probes for biological activity / ed. by W.T. Mattson. -London: Academic, 1993. -Vol. 11. P. 150-160.

170. Lusher, T. Biology of endothelium Text. / T. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 3-10.

171. Maiese, K. Membrane asymmetry and DNA degradation: Functional distinct determinants of neuronal programmed cell death Text. / K. Maiese, A.M. Vincent // J. Neurosci. Res. 2000. - Vol. 59. - P. 568-580.

172. Maiese, K. The dynamics of cellular injury: Transformation into neuronal and vascular protection Text. / K. Maiese // Histol. Histopathol. 2001. -Vol. 16.-P. 633-644.

173. McCord, J.M. Pathophysiology of superoxide roles in inflammation and ischemia Text. / J.M. McCord, R.S. Roy // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1982. -Vol. 60.-P. 1346-1352.

174. Mechanisms of inducible nitric oxide synthase-mediated vascular dysfunction Text. / C.A. Gunnett, D.D. Lund, A.K. McDowell [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 1617-1622.

175. Moraes, DJ. Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure: the role of the endothelium in patophysiology and management Text. / D.J. Moraes, W.S. Colucci, M.M. Givertz // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1718-1723.

176. Muir, K.W. Dose optimization of intravenous magnesium sulfate after acute stroke Text. / K.W. Muir, K.R. Lees // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 918923.

177. Nagui, A. Reactive oxygen intermediates in biochemistry Text. / A. Nagui, B. Chance, E. Cademas // Ann. Rev. Biochem. 1986. - Vol. 55. - P. 137166.

178. Natriuretic peptides and nitric oxide induce endothelial apoptosis via a cGMP-dependent mechanism Text. / N. Suenobu, M. Shichiri, M. Iwashina [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 140-146.

179. Neurovascular protection reduces early brain injury after subarachnoid hemorrhage Text. / S. Park, M. Yamaguchi, C. Zhou [et al.]7/ Stroke. 2004. -Vol. 35, N10.-P. 2412-2417.

180. Oliver, F.J. Poly(ADP-ribose)polymerase in the cellular response to DNA damage, apoptosis and disease Text. / F.J. Oliver, J. Menissier-de Murcia, G. de Murcia // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64. - P. 1282-1288.

181. Primer on cerebrovascular diseases Text. / eds.: K.M.A. Welch, D. Reis, L.R. Caplan [et al.]. -N. Y.: Academic, 1997. 383 p.

182. Pryor, V.A. Aldehydes, hydrogen peroxide-and'organic radicals as mediators of ozone toxicity Text. / V.A. Pryor, D.F. Church // Free Rad. Biol. Vtd.- 1991.- Vol. 11.-N. 1. -P. 41-46.

183. Raitakari, 0;T. Imaging of subclinical atherosclerosis in children and young adults Text. / O.T. Raitakari // Am. J; Med. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. -P. 33-401

184. Reunanen, A. Serum ceruloplasmin level and the risk of myocardial infarction' and* stroke Text. / A. Reunanen, P: Knekt, R.-K. Aatrn // Am. J. Epidemiol. 1992. - Vol. 136. -Р.Л820-1856.

185. Ringelstein, E.B. Noninvasive assessment of СО-induced cerebral vasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusion Text. / E.B. Ringelstein // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 963-969.

186. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the atherosclerosis risk in communities study Text. / T. Ohira, E. Shahar, L.E. Chambless [et al.] // Stroke. -2006. Vol. 37, N 10. - P. 2493-2498.

187. Role of endothelial nitric oxide generation and peroxynitrite formation in reperfusion injury after focal' cerebral ischemia Text. / Y. Gursoy-Ozdemir, H: Bolay, O. Saribas, T. Dalkara // Stroke. 2000. - Vol. 31. - P. 1974-1980:

188. Rubaniy, G.M1 Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and, patophysiology Text. / G.M. Rubaniy, M.A. Polokoff // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46. - P. 325-415.

189. Rutschmann, O.T. Immunization and MS: A summary of published evidence and recommendations Text. / O.T. Rutschmann, D.C. Mc Crory, D.B. Matchar //Neurology. 2002. - Vol. 59. - P. 1837.

190. Schapira, A.H. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration Text. / A.H. Schapira // Curr. Opin. Neural. 1996. — N 9. — P. 260-264.

191. Selective blockade of endothelin-B receptors exacerbates ischemic brain damage in the rat Text. / J. Chuquet, K. Benchenane, J. Toutain [et al.] // Stroke. -2002. Vol. 33. - P. 3019-3025.

192. Serial changes in platelet activation in patients after ischemic stroke: Role of pharmacodynamic modulation Text. / H.-K. Yip, S.-S. Chen, J.S. Liu [et al.] // Stroke. 2004. - Vol. 35. - P. 1683-1687.

193. Stefanec, T. Endothelial apoptosis: could it have a role in* the pathogenesis and treatment of disease? Text. / T. Stefanec // Chest. 2000. -№117.-P. 841-854.

194. Steinberg, D: Oxidative modification and oxidant stress Text. / D. Steinberg // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 95. - P. 1062-1071.

195. Stroke. A practical guide to management Text. / C.P. 'Warlow, M.S. Dennis, J. van Gijn [et al.]. Oxford: Blackwell Science Ltd, 1996.

196. Tam, D.M. Nicotinamide modulates energy utilization and improves functional recovery from ischemia in the in vitro rabbit retina Text. / D.M. Tam, K.I. Maynard // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. - Vol. 1053, N 8. - P. 258-268.

197. Targets for Vascular Protection After Acute Ischemic Stroke Text. / S.C. Fagan, D.C. Hess, E.J. Hohnadel [et al.] // Stroke. 2004. - Vol. 35. -P. 2220-2225.

198. The clinical implications of endothelial dysfunction Text. / M.E. Widlansky, N. Gokce , J.F. Keaney, J.A. Vita // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. -Vol. 42, N 7. — P. 1149-1160.

199. The unchanging incidence and case-fatality of stroke in the 1990s: a population-based study Text. / D. Kleindorfer, J. Broderick, J. Khoury [et al.] //

200. Stroke. 2006. - Vol. 37, N 10. - P. 2473-2478.

201. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century Text. / C.S. Kidwell, D.S. Liebeskind, S. Starkman, J.L. Saver // Stroke. 2001. -Vol. 32.-P. 1349-1359.

202. Upton, P; Ischemic cell death in brain neurons Text. / P. Upton // Physiol. Rev. 1999.-Vol. 79.-P. 1431-1568.

203. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium Text. / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. -P. 27-36.

204. Vanhoutte, P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators Text. / P.M. Vanhoutte, J.V. Mombouli // Prog. Cardiovasc. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229238.

205. Vanhoutte, P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels Text. / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17, N 8. - P. 10471058.

206. Verma, S. Prognostic value of endothelial function testing; Text. / S.Verma, M. Buchanan, TJ. Anderson // Circulation. 2003. - Vol: 108. -P. 2054-2059.

207. Vincent, A.M. Direct temporal analysis of apoptosis induction in living adherent neurons Text. / A.M. Vincent, K. Maiese // J. Histochem. Cytochem. -1999. Vol. 47. - P. 661-672.

208. Vita, J. Endothelial dysfunction: a barometer for cardiovascular risk Text. / J: Vita, J. Keaney // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 640-643.

209. Vogel, R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review Text. / R.A. Vogel // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, N5.-P. 426-432.

210. Wallis, R.A. Traumatic neuroprotection with inhibitors of nitric oxide and ADP-ribosylation Text. / R.A. Wallis, K.L. Panizzon, J.M. Girard // Brain Res.-1996.-Vol. 710.-P. 169-177.

211. Wang, W.D. Effect of reactive oxygen species on endothelial cellproliferation and senescence Text. / W.D. Wang, O.P. Bono // Eur. Heart J. 1994. -Vol. 15.-P. 488.

212. Warner, Т.О. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways Text. / Т.О. Warner // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - Vol. 26. -P. 247-252.

213. Yang, Z. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis Text. / Z. Yang, X.F. Ming // Clin. Med. Res. 2006. - Vol. 4, N l.-P. 53-65.

214. Yokoyama, M. Oxidant stress and atherosclerosis Text. / M. Yokoyama // Curr. Opin. Pharmacol. 2004. - N 4. - P. 110-115.

215. Yoon, S.S. Perceptions of stroke in the general public and patients with stroke: a qualitative study Text. / S.S. Yoon, J. Byles // Br. Med. J. 2002. -Vol. 324.-P. 1065-1068.

216. Zhang, J. Chemical hypoxia-ischemia induces apoptosis in cerebromicrovascular endothelial cells Text. / J. Zhang, Z. Tan, N.D. Tran // Brain Res. 2000. - Vol. 877. - P. 134-140.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Ижбульдина, Гульнара Ильдусовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций