Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Состояние системы цитокинов у женщин с угревой болезнью и обоснование комплексной патогенетической терапии

//

На правах рукописи

Метляева Наталья Борисовна

Состояние системы цитокинов у женщин с угревой болезнью и обоснование комплексной патогенетической терапии.

14 00 36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ1Т5ВЗЗ

Владивосток — 2007

003175633

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Маркелова Елена Владимировна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Юцковская Яна Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Иванис Виктория Александровна Доктор медицинских наук, профессор Зуев Андрей Викторович

Ведущая организация-

Государственное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится « г » _2007г в на заседании

диссертационного совета Д 208 007 02 1три ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» 690002, г Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2 (главный корпус)

с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» по тому же адресу (корпус 3)

автореферат разослан

ученый секретарь диссертационного со) кандидат медицинских наук, доцент

/Диго Р Н /

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Высокая заболеваемость угревой болезнью, преимущественное поражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов Далеко не всегда успешная терапия определяет актуальность данной проблемы, ее медико-социальную значимость и неослабевающий интерес дерматологов к этому дерматозу (Кун-гуров Н В, 2004, Юцковская Я А, 2005, АМкятег Р, 2003, МсГгПигГГе! а1,2005)

Уточнение патогенетических механизмов угревой болезни представляет с одной стороны большой теоретический интерес, с другой - имеет бесспорную практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии данного дерматоза (Баринова А Н, 2003, Мятенко Н И, 2004, МсМигА"Ы а!, 2005)

Дефекты кожи, нередко обезображивающие кожу лица, особенно у девушек и молодых женщин, резко снижают качество жизни, тяжело отражаются на нервно-психическом состоянии больных, являясь нередко причиной развития депрессии, что может приводить к снижению или временной утрате трудоспособности (Кунгуров Н В , 2004, Юцковская Я А , 2005, Сип1^е е1 а1, 2000) и даже к суицидальным попыткам

Важную роль в развитии угревой болезни играет состояние гипоталамо-гипофизарно-адренало-овариальной системы, претерпевающей перестройку в пубертатном периоде (Самгин М А, 2005, Иванов О Л, 2005), тогда как ряд других называют причиной возникновения этого дерматоза гиперплазию сальных желез, вызванную нарушением баланса между основными половыми стероидами — андрогенами, прогес-тинами и эстрогенами

Установлено, что при угревой болезни инициирующим фактором воспаления являются цитокины, производные кератиноцитов и других иммунокомпетентных клеток кожи (Ужегов Г Н, 2000, Ваяа1 Е еЫ, 2005, В1а1еска А е1а1, 2005)

Таким образом, учитывая важную роль эндокринной и иммунной систем в патогенезе угревой болезни, представилось интересным изучение системы цитокинов и половых гормонов, возможных корреляций между ними, что позволит углубить знания о патогенезе данного заболевания, и расширить терапевтический арсенал, приблизив его максимально к патогенетически ориентированной терапии (Кагщ IЕ ей а1, 2005, Мс1п-йи-й & а1, 2005)

Цель исследования Охарактеризовать взаимосвязи уровня цитокинов и половых гормонов и на этой основе разработать патогенетически обоснованный метод лечения женщин с угревой болезнью Задачи исследования: 1 Определить уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИФН-у в сыворотке крови у женщин при разной степени тяжести угревой болезни

2 Определить уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью в зависимости от степени тяжести заболевания

3 Определить уровень регуляторных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью при первой, второй и третьей степени тяжести

4 Изучить уровень гормонов ФСГ, ЛГ, пролактина, прогестерона, тестостерона, эстрадиола, кортизола в фолликулиновую фазу менструального цикла сыворотки крови у женщин с угревой болезнью

5 Выявить возможные корреляционные связи между показателями системы цитокинов, уровнем ЛГ и эстрадиола, при разной степени тяжести угревой болезни у женщин

6 Изучить особенности цитокинового спектра и гормонального статуса у женщин зрелого возраста с угревой болезнью

7 Исследовать влияние компонентов комплексной патогенетической терапии на динамику клинических и иммунологических показателей

Научная новизна.

Впервые проведен мониторинг цитокинов (ФНО-а, ГМ-КСФ, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-2, ИЛ-12р70, ИЛ-12р40) в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью, что позволило установить различные типы иммунного ответа при разной степени тяжести угревой болезни и расширило представление о функционировании цитокиновой сети при данном дерматозе

Впервые установлено, что ведущим патогенетическим признаком является гиперпродукция ФНО-а, этот показатель может служить дополнительным критерием прогноза течения угревой болезни

Выявлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при угревой болезни Показано повышение эстрадиола и снижение прогестерона у женщин зрелого возраста, тогда как у молодых повышен уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола.

Впервые изучена сопряженность изменений цитокинового и гормонального статуса у пациенток с угревой болезнью, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики угревой болезни, прогноза течения заболевания и эффективности его лечения

Впервые показана иммунологическая эффективность препарата «Тинростим-СТ» в комплексе с традиционными методами лечения пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни Практическая значимость

Угревую болезнь следует рассматривать как комплексное мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого важнейшую роль играет состояние иммунной и эн-

докринной систем Установлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при разной степени тяжести угревой болезни

Расширены представления о взаимосвязи гормонального статуса и уровнем цито-кинов ФНО-а коррелирует с уровнем эстрадиола при первой и второй степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь с эстрадиолом, а при третьей, напротив, происходит стимуляция выработки эстрадиола наряду с гиперпродукцией пролактина. Полученные данные позволяют оптимизировать патогенетическую терапию угревой болезни, а уровень ФНО-а считать дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, который необходимо исследовать у пациентов с угревой болезнью

Выявленные изменения предопределяют возможность применения иммунокорре-гирующей терапии в комплексе с традиционной терапией у женщин с угревой болезнью (антиандрогены и наружные средства) Установлена эффективность применения БАД — «Тинростим-СТ» в комплексной терапии с «Жанином» и гелем «Скинорен» пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни

Для осуществления контроля за проводимой комплексной терапией необходимо проводить мониторинг уровня ФНО-а, у молодых женщин уровень лютеонизирующе-го гормона и эстрадиола, а у зрелых женщин содержание прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови, их концентрацию целесообразно определять не реже, чем через 6 месяцев после начала терапии Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах российского, регионального уровней Российских

Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии», Санкт-Петербург, 2005, Региональных

«Междисциплинарные вопросы против старения», Владивосток, 2004, «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», Владивосток, 2004,

«Междисциплинарные вопросы против старения» Хабаровск, 2005, 2006, 2007, «Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2005, 2006,

«Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2006,

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Владивосток, 2007, На межкафедральном заседании кафедр патофизиологии и дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», Владивосток, 2007 Публикации: по теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе в журналах 4 статьи из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методическое пособие

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 44 таблицами Указатель литературы включает 228 источников, в том числе 114 отечественных и 114 зарубежных авторов

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Ведущим нарушением в цитокиновом профиле у женщин с угревой болезнью является гиперпродукция ФНО-а Установлены особенности иммунного ответа при легкой степени тяжести дерматоза на фоне гиперпродукции ФНО-а наблюдается функциональный дефицит иммунокомпетентных клеток При второй степени тяжести угревой болезни наблюдается преимущественно ТЬ2 иммунный ответ, а при третьей — смешанный ТЬ1 / ГЬ2 ответ

2 Нарушения эндокринной регуляции разной степени выраженности присутствуют у всех обследуемых женщин и сопряжены с изменением уровня цитокинов При первой степени тяжести угревой болезни определяющую роль играют уровень лютео-низирующего гормона, эстрадиола и тестостерона, при второй - прогестерона и эстрадиола, при третьей — пролактина и эстрадиола. Увеличение уровня эстрадиола при 1, 2 и 3 степени тяжести угревой болезни сопряжено с повышенным содержанием ФНО-а

3 Включение Тинростима-СТ в комплексную терапию пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни улучшает клинико-иммунологическую эффективность лечения за счет нормализации продукции ФНО-а и ГМ-КСФ

Содержание, результаты и обсуждение работы Материалы и методы.

Для достижения поставленной цели использовано комплексное клиническое, биохимическое, гормональное и иммунологическое исследование 100 пациенток, с угревой болезнью с первой, второй и третьей степенью тяжести угревой болезни Обследование женщин, лечение и контроль проводили на базе Муниципального унитарного предприятия г Владивостока «Врачебная косметологическая лечебница», директор Юцковкий А Д Контрольную группу составили 50 здоровых женщин-добровольцев

Диагноз установлен на основании тщательной оценки анамнеза заболевания, общего осмотра, инструментальных и лабораторных исследований Было обследовано 100 женщин в возрасте от 18 до 44 лет Мы пользовались классификацией ВОЗ - молодой возраст от 18 до 29 лет, зрелый от 30 до 44 лет Средний возраст обследованных составил 22,67±0,63 года Для оценки степени тяжести угревой болезни использовали классификацию, предложенную Американской академией дерматологии в модификации отечественных ученых

I степень — комедоны (открытые и закрытые) и до 5 папул,

II степень — комедоны, папулы и до 5 пустул,

III степень - комедоны, папуло-пустулезная сыпь и до 5 узлов

Все больные были разделены на три клинические группы в зависимости от степени тяжести угревой болезни Больные I группы с комедональной формой угревой болезни получали традиционную терапию в виде глубокой чистки кожи, криомассажа, местно гель «Скинорен» (15% азелаиновая кислота)

Больные II группы с папуло-пустулезной формой угревой болезни были разделены на 3 подгруппы Пациентки первой подгруппы, в количестве 28 человек, получали монотерапию - комбинированный оральный контрацептив «Жанин», пациентки второй подгруппы (28 человек) применяли комбинированную терапию — «Жанин» и наружно гель «Скинорен», и третья подгруппа, число которой составило 14 человек, получала комплесную терапию - «Жанин», «Тинростим-СТ» и наружно гель «Скинорен»

Пациентам Ш группы с третьей степенью тяжести угревой болезни проводилась терапия препаратом «Жанин» и гель «Скинорен» Продолжительность лечения составляла от 8 до 12 месяцев Основные направления исследований суммированы и представлены в таблице!

Таблица 1

Направления, методы и объем исследования

№ п/п Направления исследования Методы исследования Объем работы

1 2 3 4

1 Клинико- лабораторные исследования 1 Анкетирование пациентов, 2 Комплексное клиническое обследование больных и лиц контрольной группы в динамике 150 чел 150 чел

2 Характеристика цито-кинового статуса 1 Определение уровня провоспалитель-ных цитокинов ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИНФ-у, в сыворотке крови, 2 Определение уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, в сыворотке крови 3 Определение уровня регуляторных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12р70, ИЛ-12р40 Цитокины определяли методом твердофазного ИФА с применением реактивов "R & D Diagnostics Inc " (USA), согласно прилагаемой инструкции 150 чел/бООпроб, ФНО-а и ГМ-КСФ у 28 чел/проб в динамике 150чел/450 проб 150 чел/450 проб

3 Характеристика гормонального статуса I Определение уровня гормонов передней доли гипофиза 1 определение уровня гонадотропных гормонов фолликулостимулирующего гормона и лютеонезирующего гормона в сыворотке крови 2 определение уровня пролактина в сыворотке крови II Определение уровня периферических гормонов прогестерона, эстрадиола, тестостерона, кортизола Гормоны определяли методом твердофазного ИФА с применением реактивов "Вектор-Бест" (г Новосибирск), согласно прилагаемой инструкции 150 чел, в динамике у 28 чел/проб 150 чел , в динамике у 28 чел/проб 150 чел , в динамике у 28 чел/проб

4 Оценка лечебной тактики 1 Комплексная балльная оценка эффективности комбинированной терапии, 2 Комплексная балльная оценка эффективности иммунокоррекции, 3 Определение собственного эффекта модуляторов по абсолютным значениям показателей по А М Земскову (1995) 56 чел 28 чел 14 чел

5 Статистическая обработка материала 1 Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной, вариационной статистики, с использованием критерия Стюдента, Манна-Уитни или Вилкоксона, однофак-торного дисперсионного анализа с использованием программы «81а1181юа5», «ВювШ» Все цифровые данные

Цитокиновый профиль сыворотки крови пациенток с угревой болезнью.

Цитокины являются неотъемлемыми участниками иммунных реакций, они вовлечены практически в каждое звено иммунитета и воспаления Мы определяли уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-3, ГМКСФ, ИНФ-у, противовоспалительных ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и регуляторных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12р70 и ИЛ-12р40 в сыворотке крови женщин с угревой болезнью при первой, второй и третьей степени тяжести дерматоза При оценке цитокинового профиля крови нами использовано 2 статистических приема через расчет средней арифметической и ее ошибки и, используя определение медианы Результаты исследований цитокинового профиля представлены в таблице 2

ФНО-а характеризует процесс воспаления, а также процесс элиминации клеток путем прямой цитотоксичности или апоптоза с использованием пути ФНО-а - рецептор СБ95 Местная продукция ФНО-а в очаге инфекции или воспаления обеспечивает хемотаксис моноцитов и гранулоцитов в очаге, усиление фагоцитоза и микробицидно-сти фагоцитов, усиленную их дегрануляцию, продукцию и секрецию реактивных кислородных радикалов, повышенную цитотоксичность фагоцитов Учитывая, что ФНО-а один из основных цитокинов, способных оказывать прямое повреждающее действие на клетки-мишени, было важно оценить его уровень и возможную патогенную роль В результате проведенного исследования установлено, что содержание ФНО-а значительно выше у пациентов с угревой болезнью по сравнению с контрольной группой, что составило 167,9 ± 37,1 пг/мл против 0,595 ± 0,4 пг/мл (р< 0,001) Содержание ФНО-а, было повышено у женщин при всех анализируемых степенях тяжести Наиболее высокие показатели зафиксированы при второй степени тяжести угревой болезни У больных с третьей степенью тяжести дерматоза уровень ФНО-а снижается, не достигая, однако, показателей здоровых людей Регистрация высокого уровня ФНО-а у женщин с угревой болезнью при всех степенях тяжести говорит об активности клеточ-но-опосредованных реакций у больных с данным дерматозом Следовательно, величина ФНО-а может служить одним из иммунологических критериев угревой болезни

Интерлейкин-3 (ИЛ-3), мультиколониестимулирующий фактор, костимулятор пролиферации и дифференцировки всех ранних ростков гемопоэза. Способствует развитию раннего неспецифического защитного механизма против трансформированных клеток и патогенных микроорганизмов В ходе нашего исследования достоверных различий в группе контроля 4,8±0,31пг/мл и пациентами с угревой болезнь 4,35±1,6 пг/мл не выявлено (р>0,05) В сыворотке крови пациенток с первой степенью тяжести УБ отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-3 1,8±0,7пг/мл против группы контроля 4,8±0,3 пг/мл Показатели во второй и третьей степенях тяжести угревой болезни статистически не отличались от показателей группы контроля Это, по нашему мнению, свидетельствует о нарушении активации клеток у женщин с первой степенью тяжести угревой болезни

Таблица 2

Динамика цитокинов у женщин с угревой болезнью при разной степени тяжести

Показатели группы М±т Уровень у здоровых женщин п = 50 Уровень у больных женщин разной степени тяжести

Средний уровень п= 100 1 степень п= 18 11 степень п = 70 III степень п= 12

1 2 3 4 5

ФНО-а 0,595 ± 0,4 167,9 ± 37,1 112,6 ± 37,8 228,8 ± 66,6 47,92 ± 17,3

Р1 - Р2 < 0,001 Р2 - Рз > 0,05 Рз - Р, < 0,01 Р4 - Р, < 0,01 Р5 - Р, < 0,05

Рз - Р4 > 0,05 Р4 - Р2 > 0,05 Р5 - Р2 < 0,01

Р4 - Р5 < 0,01 Ps - Рз > 0,05

ИЛ-3 4,8 ±0,3 " 4,4 ± 1,6 1,8 ± 0,7 4,9 ±2,3 5,1 ±0,7

Р, - Р2 > 0,05 Р2 - Р3 > 0,05 Р, - Р, < 0,001 Р4 - Р, > 0,05 Р; - Р, > 0,05

Рз - Р4> 0,05 Р4 - Р2> 0,05 Ps Рг > 0,05

Р4 - Р5 > 0,05 Ps Р3 < 0,001

ГМ-КСФ 10,9 ± 2,97 15,1 ±4,6 6,51 ± 3,4 21,66 ± 6,9 4,46 ± 3,0

Р1 - Р2 > 0,05 Р2 - Р3 > 0,05 Рз - Pi > 0,05 Р4 - Р, > 0,05 Ps Р. > 0,05

Рз - P« < 0,05 Р, - Р2 > 0,05 Р5 - Р2 > 0,05

Р4 - Ps < 0,05 Ps - Рз > 0,05

ИПФ-у 17,7 ± 2,8 12,9 ±4,1 5,81 ±2,6 1 1,79 ± 4,8 27,7 ± 13,3

Р,-Р2>0,05 Р2 - Р3 > 0,05 Рз - Pi < 0,01 Р4 - Pi > 0,05 Ps - Р, > 0,05

Рз - Р4 > 0,05 Р4 - Р2 > 0,05 Ps - Pj > 0,05

Р4 - Р5 > 0,05 Ps - Рз > 0,05

ИЛ-4 3,2 ± 0,4 2,94 ± 0,6 1,17 ±0,6 2,5 ± 0,6 5,6 ± 1,2

Р,-Р2>0,05 Р2 - Рз < 0,05 Рз - Pi < 0,01 Р4 - Р, > 0,05 Ps - Pi> 0,05

Рз - Pi > 0,05 Р4 - Pj > 0,05 Ps - Р2< 0,05

Р( Р5 < 0,05 P5 - Рз < 0,001

ИЛ-10 16,1 ± 2,1 43,97 ± 19,5 2,63 ± 1,95 58,5 ± 29,6 11,35 ± 5,7

Р, - Р2 > 0,05 Р2 - Рз < 0,05 Рз - Р, < 0,001 Р4 - Р, > 0,05 P5 - Pi> 0,05

Рз Р4 > 0,05 Р4 - Р2 > 0,05 Ps - Pj > 0,05

Р4 - Р;> 0,05 Ps - Рз > 0,05

ИЛ-13 35,1 ±6,7 94,8 ±29,1 54,04 ± 17,6 60,5 ± 13,8 297,9 ± 175,3

Р, - Р2 > 0 05 Р2 - Р, > 0,05 Р3 - Р, > 0 05 Р„ - Р, > 0,05 Ps - P, > 0 05

Р3 - Р4 > 0,05 Р4 Рд > 0,05 Ps Pi > 0,05

Р4 - Ps > 0,05 Ps - P3 > 0,05

ИЛ-2 0,8 ± 0,3 1,3 ±0,4 0,32 ± 0,06 1,2 ±0,05 3,19 ± 1,3

Р,-Р2>0,05 Р2 - Р, < 0,05 Р3 - Р, > 0,05 Р4 - Р, > 0 05 Р5 - Р, > 0,05

Р3 - Р4 > 0,05 Р4 - Р2 > 0,05 Ps - Рг < 0,01

Р, - Р5 > 0,05 Pi - Рз < 0,05

ИЛ-12р70 7,3 ± 2 3 27,4 ± 10 9 2,1 ±0,5 81,8 ± 54,8 44,96 ± 18,8

Р!-Р2>0,05 Р2 - Р3 < 0,05 Рз - Р, < 0,05 Р, - Р, > 0,05 Ps - Р, < 0,05

Рз - Р4 > 0,05 Р4 - Рг > 0,05 Ps - Р, > 0,05

Р4 Р5 > 0,05 Р5 - Рз < 0,05

ИЛ-12р40 151,8 ±57,4 91,9 ±18,4 51,06 ± 14,9 87,5 ± 21,3 220,9 ± 74,2

Р, -Р2>0,05 Р2 - Р3 > 0,05 Рз - Р, > 0,05 Р, - Р, > 0,05 Ps - Р, > 0,05

Рз - Р,> 0,05 Р4 ■ Рг > 0,05 Р5 - Рг > 0,05

Р, - Р5 > 0,05 Ps - Рз < 0,05

Примечание статистическая достоверность различий между группами, где Рь Р2, Рз , Р», Ре - группы сравнения

Среди эффектов ГМ-КСФ на зрелые лейкоциты следует отметить усиление экспрессии молекул адгезии и костимуляторных молекул, активацию хемотаксиса, фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов, усиление продукции противовоспалительных цитокинов При анализе уровня ГМ-КСФ в зависимости от степени болезни установлено, что у пациенток при первой и третьей степени тяжести угревой болезни ГМ-КСФ был снижен, а при второй степени тяжести - значительно возрастал (21,66±6,9 пг/мл относительно группы контроля 10,9±2,97пг/мл (р> 0,05) Непараметрический анализ подтвердил, что при II степени тяжести угревой болезни содержание ГМ-КСФ было высоким, статистически достоверно выше, чем при первой и третьей степенях болезни и здоровых женщин

Для характеристики состояния иммунитета больных важным является исследование такого медиатора как ИНФ-у, который регулирует интенсивность иммунного ответа, усиливая экспрессию агентов I и II класса главного комплекса гистосовместимости (Возианов А Д и др , 2000) Концентрация ИНФ-у при первой степени тяжести угревой болезни была достоверно ниже показателей у здоровых женщин, при 2 степени тяжести отмечена тенденция к снижению, а в 3 тяжести степени зафиксировано его повышение Это было подтверждено не параметрическим методом при I и II степени тяжести угревой болезни зарегистрирован дефицит ИНФ-у, тогда как при III степени тяжести - его достоверно высокий уровень, что свидетельствует о переключении типа иммунного ответа на Thl- клеточно опосредованный и, вероятно, о существенной роли гиперчувствительности замедленного типа при III степени тяжести форме угревой болезни Возможно, это связано с выраженностью воспалительного процесса и его хро-низацией

Антагонистами противовоспалительных цитокинов служат ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, которые синтезируются Th-2 лимфоцитами и стимулируют гуморальный иммунный ответ, при этом угнетая функцию Th-l хелперов и клеточный иммунный ответ, которому принадлежит ведущая роль в защите организма от инфекции, особенно на первых этапах ее развития Учитывая эти данные, нами были исследованы противовоспалительные цитокины ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 в сыворотке крови больных с угревой болезнью При исследовании содержания ИЛ - 4 у женщин с угревой болезнью разной степени тяжести выявлено статистически достоверное снижение уровня ИЛ-4 в первой

степени тяжести болезни (р < 0,05), тогда как в третьей степени тяжести угревой болезни уровень ИЛ - 4 имел тенденцию к повышению При анализе уровня ИЛ-10 в зависимости от степени тяжести угревой болезни зафиксирован достоверно низкий показатель ИЛ - 10 у пациентов с первой степенью тяжести угревой болезни по сравнению с группой контроля (р < 0,001), при второй степени тяжести его содержание, напротив, превышало показатели контрольной группы При тяжелой степени угревой болезни выявлена тенденция к снижению ИЛ-10 Следует, однако, отметить существенный разброс индивидуальных показателей ИЛ-10 у женщин со второй степенью угревой болезни Его уровень варьировал от 0 до 259,8 пг/мл, что отражает неоднородность вариантов иммунного ответа Можно выделить 2 группы с низким уровнем ИЛ-10 (до 8 пг/мл) - 50% и высоким (более 25 пг/мл) - 21,4%

При изучении уровня ИЛ-13 у женщин с разными степенями угревой болезни, наиболее высокое содержание ИЛ - 13 зарегистрировано у пациенток с третей степенью угревой болезни (297,9±175,3 пг/мл, Ме - 171,7 пг/мл) Показатели ИЛ - 13 у больных первой степенью тяжести угревой болезни (54,04 ± 17,6 пг/мл) и во второй (60,5 ± 13,8 пг/мл) так же был выше уровня контроля

Колебания уровня ИЛ-2 в зависимости от степени тяжести угревой болезни распределились следующим образом при первой степени тяжести отмечено снижение ИЛ - 2, при второй степени тяжести тенденция к увеличению и значительное увеличение его содержания при третьей степени тяжести угревой болезни Высокий уровень ИЛ-2 при третьей степени тяжести угревой болезни подтвержден и при применении непараметрических методов Медиана его уровня составила 1,6 пг/мл против 0,5 пг/мл у здоровых женщин

Интерлейкин-12 относится к провоспапительным цитокинам Индукторами синтеза цитокина служат микробные компоненты и продукты Он индуцирует продукцию ИНФ-у, "Ш - 1 и >Ж - клетками Основную роль в индукции и секреции ИНФ-у осуществляет только ИЛ12р70 (димер субъединицы р35 и р40) Образующиеся в естественных условиях гомодимеры ИЛ-12р40, связываются с рецепторами ИЛ-12, но не проявляют биологической активности (Фрейдлин И С , 2000) При исследовании цито-кинового профиля у пациенток при разной степени тяжести угревой болезни отмечено снижение содержания ИЛ-12р70 при первой степени 2,1 ± 0,5 пг/мл и повышение при второй и третей степенях угревой болезни 81,8 ± 54,8 пг/мл и 44,96 ± 18,8 пг/мл соответственно

Анализ цитокинового профиля у пациенток при разной степени тяжести угревой болезни показал снижение содержания ИЛ-12р70 при первой степени тяжести 2,1 ± 0,5 пг/мл и повышение при второй и третей степенях тяжести угревой болезни 81,8 ± 54,8 пг/мл и 44,96 ± 18,8 пг/мл соответственно

Таким образом, при оценке цитокинового профиля крови у женщин с угревой болезнью установлены значительные изменения уровня цитокинов Ведущая тенденция изменений заключается в дисбалансе продукции цитокинов, что обусловлено нарушением регуляции иммунного ответа. Установлено, что у женщин с разными степе-

нями тяжести угревой болезни в основе патогенетических механизмов ее развития лежат разные типы иммунного ответа при первой степени тяжести угревой болезни на фоне гиперпродукции ФНО-а, регистрируется дефицит ИЛ-3, ИНФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10, для второй степени тяжести - характерна активация фагоцитарных клеток и ТЬ2 тип иммунного ответа, при третьей - преобладает ТЫ/ ТЪ2 тип и истощение функциональной активности гранулоцитарно-макрофагальных клеток Оценка уровня гормонов у женщин с угревой болезнью.

Установлено, что иммунная система оказывает регулирующее влияние на репродуктивную систему, а состояние репродуктивной системы в свою очередь в значительной мере влияет на лимфоидные ткани (Черешнев В А с соавт, 2002)

Таблица 3

Динамика уровня гормонов при угревой болезни разной степени тяжести_

Уровень у здо- Уровень гормонов у больных женщин

ровых женщин разной степени тяжести

Показатели Средний уро- I степень II степень III степень

группы п = 50 вень п = 100 п = 18 п = 70 п= 12

1 2 3 4 5

6,8 ± 1,7 7,64 ± 0,64 8,6 ± 0,4 6,7 ± 1,4 7,6 ± 0,02

ФСГ Р1-Р2>0,05 Р2-Р3 >0,05 Рз - Р, > 0,05 Р4 - Р1 > 0,05 Р5-Р1 >0,05

Рз - Р4 > 0,05 Р4 - Р2> 0,05 Р5 - Р2 > 0,05

Р4 - Рз > 0,05 Рз - Рз < 0,05

6,0 ± 1,3 12,7 ± 2,8 25,2 ± 17,2, 5,93 ± 0,9 8,7 ± 0,6

ЛГ Р1 -Р2<0,05 Р2 - Рз > 0,05 Рз - Р,< 0,05 Р4 - Р[ > 0,05 Р5 - Р1 > 0,05

Рз - Р4< 0,01 Р4- Р2 < 0,05 Р5 - Р2> 0,05

Р4 - Рз < 0,05 Рз - Рз <0,05

236,0 ± 20,2 248,0 ± 66,8 160,5 ± 60,8 187,9 ± 61,4 499,7 ± 38,8

Пролактин Р1-Р2>0,05 Р2 - Рз > 0,05 Рз - Р]> 0,05 Р4-Р1>0,05 Р5 - Р, < 0,001

Рз - Р4> 0,05 Р4- Р2 > 0,05 Рз-Р2< 0,01

Р4-Рз< 0,001 Р5 - Рз < 0,001

2,5 ± ОД 4 2,5 ± 0,4 1,6 ± 0,4 2,6 ± 0,3 3,5 ± 0,8

Тестостерон Р1-Р2>0,05 Р2 - Рз > 0,05 Рз - Р1 < 0,05 Р4 - Р]> 0,05 Р5 - Р] > 0,05

Рз - Р4< 0,05 Р4-Р2>0,05 Рз-Р2>0,05

Р4 - Р5 > 0,05 Р5-Рз<0,05

2,0 ± 0,52 5,4 ± 2,9 0,4 ± 0,2 9,9 ± 2,3 4,3 ± 2,8

Прогестерон Р1-Р2>0,05 Р2-Рз< 0,1 Рз - Р]> 0,05 Р4-Р1<0,001 Р5 - Р1 > 0,05

Р3-Р4 <0,001 Р4 - Р2 > 0,05 Р5-Р2>0,05

Р4-Р5>0,05 Рз - Рз < 0,05

0,15 ± 0,02 58,4 ± 17,3 55,8 ± 20,3 75,7 ± 21,6 36,6 ± 2,4

Эсградиол Р, - Р2 < 0,001 Р2 - Рз > 0,05 Рз - Р1 < 0,001 Р4-Р,< 0,001 Рз - Р)< 0,001

Р3-Р4>0,05 Р4 - Р2> 0,05 Рз - Р2> 0,05

Р4 - Р5< 0,1 Рз - Р3 > 0,05

348,7 ± 28,2 431,4 ±72,9 495,0 ±286,4 428,8 ± 59,4 393,2 ± 106,8

Кортизол Р1 - Р2> 0,05 Р2-Р3 >0,05 Рз -Р,>0,05 Р4 - Р1 > 0,05 Рз - Р1 > 0,05

Рз-Р4>0,05 Р4 - Р2 > 0,05 Рз-Р2>0,05

Р4 - Рз > 0,05 Рз-Рз>0,05

Примечание статистическая достоверность различий между группами, где Рь Рг, Р3 , Р4, Р5 - группы сравнения

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеонизирующий гормон (ЛГ) синтезируются в гонадотрофах передней доли гипофиза и являются гликопротеинами Регуляция секреции ФСГ и ЛГ осуществляется путем механизма обратной связи — отрицательной и положительной Эстрадиол в начале менструального цикла стимулирует секрецию ФСГ, а в середине цикла тормозит его секрецию и стимулирует секрецию ЛГ, который индуцирует овуляцию, образование желтого тела и секрецию прогестерона. По мере увеличения секреции прогестерона, последний тормозит ЛГ

При исследовании гормонов передней доли гипофиза у пациенток с первой степенью тяжести угревой болезни (табл 3) отмечена тенденция к увеличению уровня ФСГ, показатели при 2 и 3 степенях тяжести угревой болезни статистически не отличались от показателей группы контроля (р> 0,05) Исследования ЛГ позволило констатировать, что содержание Ж значительно выше у пациенток с угревой болезнью по сравнению с контрольной группой, (12,7 ± 2,8 мМЕ/мл против 6,0 ± 1,3 пг/мл, р <0,05) В сыворотке крови пациенток с I степенью тяжести УБ выявлено максимальное увеличение уровня Ж как по сравнению с группой контроля (25,2 ± 17,2 мМЕ/мл против 6,0 ± 1,3 мМЕ/мл, р< 0,05 ), так и по отношению к больным со второй и третьей степенью тяжести дерматоза Учитывая одновременное нарушение синтеза Ж можно предположить гипоталомический уровень дисфункций у пациенток с угревой болезнью Ж, стимулируя ткань яичников, усиливает синтез андрогенов - предшественников эстрогенов

Иммуномодулирующие эффекты пролактина связывают с наличием рецепторов к данному гормону практически на всех клетках иммунной системы (Черешнев В А с соавт, 2002) Выявлены определенные отличия в уровне и динамике пролактина при разных степенях тяжести угревой болезни Концентрация пролактина при первой степени тяжести угревой болезни имела тенденцию к снижению, при 2 степени тяжести отмечена также тенденция к снижению, а при 3 степени тяжести зафиксировано достоверное его повышение (р <0,001)

Анализируя, содержание тестостерона в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью мы не обнаружили его изменений при сравнении с группой контроля (р > 0,05), хотя результаты анализа уровня тестостерона в зависимости от степени тяжести угревой болезни указывают на его патогенетическую роль в развитии заболевания Чем более выражен воспалительный процесс, тем выше уровень тестостерона Так, при первой степени тяжести отмечено снижение тестостерона, при второй степени - тенденция к увеличению и значительное увеличение его содержания при третьей степени тяжести угревой болезни Экспериментально было показано, что системное и даже местное применение прогестерона у женщин усиливает функцию сальных желез так же, как и тестостерон (Суворова К Н, 2000) Содержание прогестерона в сыворотке крови обследованных женщин было вариабельным и имело тенденцию к увеличению по отношению к контрольной группе Концентрация прогестерона при первой степени тяжести угревой болезни имела тенденцию к снижению, по сравнению с показателем у здоровых женщин, при 2 степени - отмечено его повышение 9,9 ± 2,3 нмоль/л

(р< 0,001), при 3 степени тяжести зафиксирована тенденция к его повышению Таким образом, при 2 и 3 степенях тяжести, характеризующихся более выраженным воспалительным процессом, отмечен более высокий уровень прогестерона, что, свидетельствует об изменении чувствительности клеточных рецепторов кожи к данному гормону Половые гормоны-эстрогены в низких дозах стимулируют, в высоких — ингибируют митозы в иммунекомпетентных клетках, снижают их ответ на ФГА, подавляют активность НК- клеток, ингибируют функцию Т-супрессоров (А В Караулов,2002) При оценке уровня эстрадиола в сыворотке крови у больных акне при разных степенях тяжести установлено его достоверное повышение по сравнению с контрольной группой (р<0,001) Наиболее высокое содержание эстрадиола зарегистрировано у больных с 2 степенью тяжести угревой болезни Его содержание было выше, как по сравнению с пациентками при первой степенью тяжести угревой болезни, так и при третьей степени тяжести заболевания Однако эти различия имели характер тенденции (р >0,05) Корги-зол является основным гормоном, увеличивающим сопротивляемость к стрессу Коргшол оказывает цигогоксическое действие на клетки иммунной системы, тормозит продукцию интерлейкинов-1 и 2, подавляет выработку антител и пролиферацию В-лимфоцитов, тормозит синтез гисгамина. Исследование кортизола у пациенток с разными степенями тяжести угревой болезни позволило отметить тенденцию к увеличению его у пациентов при всех анализируемых степенях тяжести угревой болезни Что, вероятно, может свидетельствовать об эмоциональной нагрузке при любой степени тяжести угревой болезни и отражает нарушение регуляторных взаимосвязей в эндокринной системе

По мнению многих авторов, изменения в цитокиновом статусе влечет за собой изменения в эндокринной системе и наоборот Установлена прямая сильная корреляционная связь у пациенток с первой степенью тяжести угревой болезни между уровнями ЛГ и ИЛ-4, эстрадиолом и ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-3 и ФНО-а, тестостерона и ИЛ-4, ИЛ-10 и ИНФу, обратная корреляционная связь слабой силы между ФНО-а и ЛГ, а также обратная сильная корреляция между уровнем эстрадиола и ФНО-а, ИЛ-3, тестостерона и ИЛ-3 (табл 4)

При второй степени тяжести угревой болезни выявлена прямая средняя корреляция между эстрадиолом и ГМ-КСФ, обратная сильная корреляция между эстрадиолом и ФНО-а, обратная слабая корреляция между прогестероном и ФНО-а, а также прямая сильная между прогестероном и ГМ-КСФ (табл 5) Таким образом, при второй степени тяжести угревой болезни ФНО-а ингибирует выработку эстрадиола, а ГМ-КСФ напротив ее стимулирует однонаправлено с уровнем прогестерона Анализируя полученные данные нами выявлено, что ФНО-а наряду с ИЛ-3 подавляет продукцию эстрадиола, а ИЛ-4, ИЛ-10 и ИНФу напротив его стимулируют ИЛ-4 повышает выработку ЛГ и тестостерона, при этом ИЛ-10 подавляет выработку ЛГ, а тестостерон стимулирует, подобные взаимосвязи выявлены с ИНФу

Таблица 4

Корреляционные связи между показателями некоторых цитокинов и уровнем гормонов при первой степени тяжести угревой болезни

Показатели Концентрация цитокинов (пг/мл)

ИЛ-3 ИЛ-4 ИЛ-10 ФНО-а ИФН-у

ЛГ г = 0,2 г = 1 г = - 0,5 г = - 0,2 г =0,09

мМЕ/мл р>0,05 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Тестостерон г = - 0,98 г = 1 г = 0,9 г = 0,14 г = 0,99

нмоль/л р < 0,01 р < 0,01 р<0,01 р>0 05 р<0,01

Эстрадиол г = - 0,82 г=1 г = 0,95 г = - 0,8 г =0,7

нмоль/л р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,05

Таблица 5

Корреляционные связи между показателями некоторых цитокинов и уровнем гормонов при второй степени тяжести угревой болезни_

Показатели Концентрация цитокинов (пг/мл)

ФНО-а ГМ-КСФ

Прогестерон г = - 0,44 г = 0,99

нмоль/л р>0,05 р<0,01

Эстрадиол г = - 0,99 г = 0,6

нмоль/л р<0,01 р<0,05

При третьей степени тяжести угревой болезни выработку эстрадиола стимулируют ФНО-а, ИНФу, ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-12р40, а ИЛ-12р70 напротив его подавляет В результате исследования пролактина и цитоконового профиля установлено, что выработку пролактина стимулируют ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИНФу, ФНО-а, ИЛ-4, а подавляют ГМ-КСФ и ИЛ-12р70 (табл 6)

Таблица 6

Корреляционные связи между показателями некоторых цитокинов и уровнем гормонов при третьей степени тяжести угревой болезни_

Показатели Концентрация цитокинов (пг/мл)

ФНО-а И Ф Н - у ГМ-КСФ ИЛ-4 ИЛ-2 ИЛ 12р70 ИЛ-12р40

Пролактин нмоль/л г = 1 р < 0 , 0 1 г = 0,87 р < 0 , 0 5 г = - 0,76 р < 0,05 г = 0,93 р < 0 , 0 5 г = 0,95 р < 0,01 г = - 0,86 р < 0,05 г =0,91 р < 0 , 0 1

Эстрадиол нмоль/л г = 1 р < 0 , 0 1 г = 0,84 р < 0 , 0 5 г = - 0,8 р < 0,05 г = 0,76 р <0,0 5 г = 0 83 р < 0,05 г = - 0,8 р < 0,01 г = 0 87 р < 0 , 0 5

Таким образом, при первой и второй степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь между ФНОа и эстрадиолом, а при третьей степени тяжести дерматоза регистрируется их взаимостимулирующие влияние, что свидетельствует об усугублении нарушений взаимосвязей эндокринной и иммунной систем Клинико-иммунологическая оценка разных схем лечения угревой болезни у женщин и обоснование иммунотропной терапии.

Основываясь на работах по терапии угревой болезни, свой выбор, в качестве препарата сравнения, мы остановились на комбинированном оральном контрацептиве «Жанин» и препарате для наружной терапии геле «Скинорен» (15% азалоиновая кислота) Основное антиандрогенное действие преперата «Жанин» состоит в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5 а-редуктазы 1типа в

коже (Кунгуров H В , 2004) В крови диеногест связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ Кроме того, диеногест потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестостерона в плазме) (МонаховС А, 2004) Лечебное действие азелаиновой кислоты при угревой болезни обусловлено несколькими сопряженными механизмами Во-первых, в метаболических гиперактивных кератиноцитах протоков сальных желез она производит специфическое антикератинизирующее действие, ин-гибирует синтез микробной ДНК, обеспечивает закисление (понижении рН среды), что влияет на устранение питательной среды для размножения микробов Mallassezia furfur, эпидермальные и золотистые стафилококки, микрококки, на грамотрицателы-гые палочки видов Proteus mirabilis, Escherichia colli, Pseudomonas aeruginosa, дрожжей Candida albicans Противовоспалительное действие азелаиновой кислоты связано с тканевыми факторами и ее антиокислительной активностью, снижением разрушительного действия свободных радикалов Она рассматривается в составе естественного антиокислительного пула организма, так как может модулировать эндогенное липоперо-кисление путем обратной связи Она ингибирует гидроокисление ароматических соединений и перокисление арахидоновой кислоты с образованием флогогенных эйко-заноидов, подавляет реактивные гидроксильные радикалы, их цитотоксическое воздействие при воспалении и ультрафиолетовом облучении, снижает продукцию нейтрофи-лами гидроксильных радикалов и супероксидных анионов (Суворова К H, 2005)

Учитывая фармакокинетические свойства этих препаратов, а также способность активировать фагоцитоз, мы поставили перед собой задачу изучить их эффективность клиническую, антиандрогенную, и иммунологическую Все женщины основной группы были поделены на подгруппы по 28 человек, в целях сравнения эффективности лечения и выраженности побочных эффектов монотерапии «Жанином» и комплексного лечения «Жанином» и «Скинореном» Терапевтическую (клиническую) эффективность применяемого лечения оценивали в баллах (табл 7)

Таблица 7

Динамика клинических проявлений акне у женщин со второй степенью тяжести _

Вид те рапии Эффективность терапии, % Удельный вес отличных и хороших результатов

Клиническое выздоровление Значительное улучшение Улучшение Без эффекта

3 балла 2 балла 1 балл 0 баллов

чел % чел % чел % чел %

Жанин п = 28 19 67,86 5 17,86 3 10,71 1 3,57 85,72

Жанин+ Скинорен п = 28 24 85,71 3 10,71 1 3,57 0 0 96,42

Критериями эффективности считали клинические данные, иммунологические данные (критериальные показатели ФНО-а и ГМ-КСФ), показатели гормонального статуса и данные катамнеза через 1 и 6 месяцев после лечения (табл 8 и 9)

Таблица 8

Динамика содержания ФНО-а в сыворотке у пациенток, со второй степенью тяжести угревой болезни, получавших комплексную терапию («Жанин» и «Скинорен»)

Показатели группы Уровень у здоровых женщин п = 50 Динамика ФНО-а у пациенток со 2 степеньютяжести акне п = 28

До лечения через 1 мес

1 2 3

М± т пг/мл 0,595 ± 0,4 228,8 ± 66,6 113,6 ±28,7

Р1-Р2 <0,01 Р1-Р3 <0,01

Р2- Р3 > 0,05

Ме 0,03 160,4 111,9

тт - тах 0,00 - 4,0 1,3 - 707,7 1,29-248,7

Примечание статистическая достоверность различий между группами Вилкоксона, где Рь Р2, Рз, - группы сравнения

Таблица 9

Динамика содержания ГМ-КСФ в сыворотке у пациенток, со второй степенью тяжести акне, получавших комплексную терапию («Жанин» и «Скинорен»)_

Показатели группы Уровень у здоровых женщин п = 50 Уровень ГМ-КСФ у пациенток со 2 степенью тяжести акне

До лечения п = 28 через1мес п = 28

1 2 3

М±Ш пг/мл 10,9 ±2,97 21,7 ± 6,9 11,2 ±5,2

Р1- Р2 > 0,05 Р1-Р3 >0,05

Р2-Р3 >0,05

Ме 6,8 9,6 5,9

тт - тах 0,03-34,1 0,0-62,1 3,36-39,44

Примечание статистическая достоверность различий между группами Вилкоксона, где Рь Р2, Рз - группы сравнения

Анализируя показатели цитокинового и гормонального статуса после проведения комбинированной терапии «Жанин» и «Скинорен» нами выявлено снижение показателей ФНО-а и ГМ-КСФ и исследуемых гормонов Полученные данные свидетельствуют о не полной стабилизации показателей ФНО-а и ГМ-КСФ и уровня лютео-низирующего гормона, пролактина, прогестерона и эстрадиола в процессе проводимой терапии (табл 10)

Таблица 10

Гормональный профиль крови (ранняя фолликулиновая фаза) до начала и через 6 месяцев терапии «Жанином» и «Скинореном»__

Показатели группы (М±т) Контрольная группа п = 50 Женщины с акне

До лечения п = 28 6 мес терапии п = 28

ЛГ, МЕ/л 6,0±1,3 12,7 ± 5,8 6,4 ± 1,02

ФСГ, МЕ/л 6,8±1,7 7,64 ± 0,64** 4,7 ±0,76**

Прогестерон,нмоль/л 2,0±0,52 5,4 ± 2,9 2,98 ± 0,63

Тестостерон,нмоль/л 2,5±0,14 2,5 ± 0,4 1,9 ± 0,6

Пролактин, МЕ/л 236±20,2 248,0 ± 66,8 168 ±43,6

Эсградиол,моль/л 0,15±0,02" 58,4 ± 17,3 42,6 ± 12,5**

Примечание статистическая достоверность различий с контрольной группой -

р<0,05-*, р<0,01-**, р<0,001-***

Вместе с тем недостаточно полная стабилизация исследуемых показателей требует дополнительной коррекции Учитывая исследования ученых НИИЭМ СО РАМН (Беседно-ва, Н Н, 2005, Запорожец Т С ,2006), мы остановили свой выбор на препарате из гидробио-нтов — БАД — «Тинростим-СТ» Это иммуномодулятор с преимущественным воздействием на фагоцитарное звено (функцию нейтрофилов и макрофагов) Использование «Тинрости-ма-СТ» осуществлялось в комплексной терапии с «Жанином» и «Скинореном» Оценка комплексной терапии с «Тинростимом-СТ» бьша максимальной при лечении пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни и составила 5,5 баллов против 4,0 баллов комплексной терапии «Жанин» и «Скинорен» «Тинростим-СТ» у пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни нормализует продукцию провоспалигельных цитокинов (ФНО-а и ГМ-КСФ), что позволяет рекомендовать «Тинростим-СТ» в комплексные про-1раммы терапии пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни

Выводы:

1 При первой степени тяжести угревой болезни у женщин на фоне увеличения ФНОа регистрируется дефицит ИЛ-3, ИФНу, ИЛ-4, ИЛ-10

2 При второй степени тяжести угревой болезни выявлена гиперпродукция ФНОа, повышение уровня ГМ-КСФ, ИЛ-13 и снижение ИФНу, что отражает активацию фагоцитарных клеток и ТИ2 типа иммунного ответа.

3 При третьей степени тяжести угревой болезни у женщин выявлено увеличение ИЛ-12, ИЛ-2, ИФНу, ИЛ-4, ИЛ-13 на фоне дефицита ГМ-КСФ, что свидетельствует о смешанном ТЫ и ТЬ2 иммунном ответе и истощении функциональной активности гранулоцитарно-макрофагальных клеток

4 Выявлен дисбаланс в гормональной системе у женщин с угревой болезнью При первой степени тяжести значительно повышено содержание лютеинизирующего гормона и эстрадиола, но снижен уровень тестостерона. При второй степени тяжести дерматоза выявлено нарастание прогестерона и эстрадиола при нормальном содержании остальных исследуемых гормонов При третьей степени тяжести угревой болезни регистрируется гиперпролактинемия и достоверное повышение эстрадиола, с тенденцией к увеличению тестостерона и прогестерона.

5 При 1 и 2 степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь между ФНОа и эстрадиолом, тогда как при 3 степени тяжести дерматоза, напротив, регистрируется их взаимостимулирующие влияние, что свидетельствует об усугублении нарушений взаимосвязей эндокринной и иммунной систем

6 Установлено, что у молодых женщин достоверно повышен уровень лютеонизи-рующето гормона и эстрадиола, тогда как у зрелых пациенток зарегистрировано повышение эстрадиола и снижение прогестерона. Выявлены особенности цитоки-нового спектра у женщин с угревой болезнью в зрелом возрасте гиперпродукция ФНОа, дефицит ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40 и ИЛ-10, что свидетельствует о формировании у них иммунодефицитного состояния и с нарушением иммунорегулятор-ных процессов

7 Полное клиническое выздоровление зарегистрировано в 85,7% при комбинированном методе лечения Выявлена тенденция к снижению провоспалительных цитоки-нов (ФНОа и ГМ-КСФ) на фоне терапии и нормализация исследованных показателей гормонального статуса через 6 месяцев

8 Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии «Жанин», «Скинорен», «Тинростим-СТ» у пациенток со 2 степенью тяжести угревой болезни «Тинростим-СТ» нормализует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНОа и ГМ-КСФ)

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практическое здравоохранение.

Результаты проведенных исследований, рекомендуемые для внедрения I В клиническую практику

1 Выявленная связь показателей цитокинового профиля и гормонального статуса у женщин с угревой болезнью может быть использована в клинике для мониторинга характера течения заболевания, оценки эффективности проводимой терапии и прогнозе заболевания

2 В диагностике и лечении угревой болезни, следует учитывать не только традиционные клинико-лабораторные данные, но и показатели провоспалительных цитокинов ФНО-а и ГМ-КСФ в динамике заболевания

3 Всем женщинам с угревой болезнью необходимо проводить комплексное обследование у гинеколога-эндокринолога для определения гормонального статуса и интерпретации его показателей с целью исключения органической патологии синдрома по-ликистозных яичников (синдрома Штейна-Левенталя, синдрома овариальной гиперан-дрогении неопухолевого генеза)

4 Назначение иммунокорригирующей терапии препаратами пептидной природы, пациенткам с угревой болезнью улучшает клиническую эффективность терапии, обеспечивает нормализацию уровня ФНО-а и ГМ-КСФ в сыворотке крови «Тинростим -СТ» рекомендуется применять 1 порошок х 3 раза в день в течение 10 дней

5 При лечении пациентов с угревой болезнью необходим более тесный контакт врачей дерматологов-косметологов со специалистами-иммунологами Дерматологам-косметологам, аллергологам-иммунологам использовать в работе методические рекомендации «Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии»

II В учебный процесс медицинских ВУЗов и последипломной подготовки врачей в институтах повышения квалификации

- Рекомендуется использовать комплекс новых знаний об иммунных нарушениях при разных степенях тяжести угревой болезни

- Материалы внедрены в учебный процесс кафедр патофизиологии, дерматовенерологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, клинической лабораторной диагностики, Владивостокского государственного медицинского университета.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Юцковская, Я А Эпидемиологические аспекты косметически значимых проявлений ги-перандрогении у девушек - подростков Приморского края / Я А Юцковская, M Б Хамо-шина, H Б Метляева, H В Кусая//Цитокины и воспаление -2002 -Том1 -№2 - С 56

2 Юцковская, Я А Особенности косметически значимых проявлений гиперандроге-нии у подростков Приморского края / Я А Юцковская, M Б Хамошина, H Б Метляева, H В Кусая // Науно-практический сборник «Современные методы диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» - Нижний Новгород, 2004 - С 81

3 Метляева, H Б Применение препарата «Роаккутан» в лечении тяжелых форм акне / H Б Метляева, Е В Мельникова //11 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - M, 2004 - С 112

4 Метляева, H Б Изотретиноин в лечении постугревых рубцов (тезисы) / H Б Метляева, Е В Мельникова, H В Кусая, Я А Юцковская // Фундаментальные исследования -2004 - № 5 -С 16

5 Мельникова, Е В Клинико - иммунологическое обоснование целесообразности применения иммунотропной терапии при угревой болезни (тезисы) /Е В Мельникова, H Б Метляева, H В Кусая, Е В Маслова, // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -М,2005 -С 183-184

6 Маслова, Е В Использование Easy TSA Peel в комплексной терапии угревой болезни (тезисы) /ЕВ Маслова, Я А Юцковская, H Б Метляева II Фундоментальные исследования -2004 - № 5 - С 121

7 Юцковская, Я А Угревая болезнь, междисциплинарные подход в лечении и реабилитации (статья) /Я А Юцковская, А Д Юцковский, Е В Маслова, H Б Метляева // Les nouvelles esthetigues - 2004 - № - С 6 - 9

8 Метляева, H Б Качество жизни больных акне (статья) / Метляева H Б , Е В Мельникова, Я А Юцковская // Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии материалы науч - практич конф - Выпуск № 6 - Владивосток, 2004 -С 204-206

9 Метляева, H Б Оценка качества жизни больных с акне (тезисы) / Метляева H Б , Е В Мельникова, Г А Наумчик // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тез докл V-й Тихоокеанской науч — практич конф студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 2004 -С 197

10 Маркелова, Е В The Cellular Immunity Insufficiency Mechanism Investigation in Acne (тезисы) /ЕВ Маркелова, E В Мельникова, Н Б Метляева // Тезисы докладов XI-й Российско-Японского международного симпозиума Медицинского обмена - Ниигата, 2004 - С 419

11 Метляева, Н Б Роаккутан в лечении постугревых рубцов (тезисы) / Н Б Метляева // Сибирский журнал дерматологии и венерологии — 2004 - № 5 - С 123 - (Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии Современные подходы к лечению материалы науч - практич конф , 18 -19 марта, 2004 г, г Новосибирск)

12 Хаирзаманова, ТА Определение активности лейкоцитов и уровня GM-CSF у больных акне (тезисы) /ТА Хаирзаманова, Е В Мельникова, Н Б Метляева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тез докл VI-й Тихоокеанской науч - практич конф студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 2005 - С 39

13 Юцковский, Я А Опыт междисциплинарного подхода к терапии и косметологиче-ской реабилитации кожи пациентов с угревой болезнью (статья) /Я А Юцковская, А Д Юцковский, Е В Маслова, Н Б Метляева // Вестник дерматовенерологии - 2005 -№2 -С 32-35

14 Метляева, НБ Гиперандрогения как одна из причин угревой болезни (тезисы) /НБ Метляева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тез докл VI-й Тихоокеанской науч - практич конф студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 2005 - С 167

15 Юцковская, Я А Оценка состояния психоэмоциональной сферы у больных акне (статья) / Я А Юцковская Е В Мельникова, Н Б Метляева // Вестник дерматовенерологии -2005 - № 3 -С 48-49

16 Мельникова, Е В Системный уровень ФНО-а и ИЛ-10 при угревой болезни (тезисы)/ Е В Мельникова, Н Б Метляева, Н В Кусая // Вятский медицинский вестник Сборник материалов научно-практич конф «Молодежь и медицинская наука в XXI в » - Киров - 2005 - С 52

17 Мельникова, Е В Клинико-иммунологическое обоснование целесообразности применения иммунотропной терапии при угревой болезни (тезисы) /ЕВ Мельникова, Н Б Метляева, Н В Кусая, Е В Маслова // ХП Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - М — 2005- С 236

18 Юцковская, Я А Психосоциальные аспекты акне у подростков в Приморском крае (тезисы) / Я А Юцковская, Н Б Метляева, Е В Мельникова, Е В Маслова // Тезисы научных работ Всероссийского съезда дерматовенерологов — М, 2005 - С 17

19 Метляева, Н Б К вопросу о применении ретиноидов в лечении тяжелых форм акне (тезисы) / Н Б Метляева, Е В Маслова // Проблемы дерматологии и медицинской косметологии на современном этапе сб работ V юбилейной науч -практич конф - Владивосток, 2006 -С 121-123

20 Метляева, Н Б Иммунный статус у больных угревой болезнью (тезисы) / Н Б Метляева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической

медицины тез докл УП-й Тихоокеанской науч — практич конф студентов и молодых ученых с международным участием — Владивосток, 2006 - С 38 — 39

21 Мельникова, ЕВ Возможности и перспективы оценки иммунной системы кожи (тезисы) /ЕВ Мельникова, Н Б Метляева, Я А Юцковская, Е В Маслова // Медицинская иммунология - 2005 - Том 7, № 2 - 3 - С 262

22 Норкина, К И Особенности иммунного статуса у больных демодекозом на фоне угревой болезни (тезисы)/ К И Норкина, Е В Мельникова, Н Б Метляева, Н В Кусая // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тез докл УШ-й Тихоокеанской науч -практич конф студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 2007 - С 52-53

23 Кусая, Н В Изменение иммунного и цитокинового статуса при первичном демоде-козе на фоне угревой болезни (тезисы) / Н В Кусая, Н Б Метляева, Е В Мельникова // Материалы IV дальневосточного регионального конгресса с международным участием «Человек и лекарство» - Владивосток, 2007 - С 35

24 Метляева, Н Б Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии / Н Б Метляева, Я А Юцковская, Е В Маслова // Методические рекомендации —Владивосток, 2007 — 18 с

Список сокращений

АГ -антиген

^М - иммуноглобулины класса М

^О - иммуноглобулины класса в

1Ь (ИЛ) - интерлейкин

1ГЫ (ИНФ) - интерферон

N0 - оксид азота

>1К - натуральные киллеры

ЛГ - лютенизирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Те — Тестостерон

ТЬ - Т-лимфоциты хелперы

ИФА — иммуноферментный анализ

ФНО (ТОТ) - фактор некроза опухолей

УБ - угревая болезнь

Метляева Наталья Борисовна

Состояние системы цитокинов у женщин с угревой болезнью и обоснование комплексной патогенетической терапии.

14 00 36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 03 10 2007 Формат 60x84/16

Уч изд л 1,0 Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ №462

Отпечатано в типографии ИПК МГУ им адм Г И Невельского 690059 г Владивосток, ул Верхнепортовая, 50а

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Угревая болезнь (Acne vulgaris) является одним из наиболее распространенных кожных заболеваний у лиц молодого возраста. По данным различных авторов, она диагностируется у 60-95% обследованных лиц в возрасте от 12 до 25 лет (А.С. Повалюхина, 2000; В.П.Адаскевич, 2003; А.Н. Баринова, 2003; С.А. Монахов, 2007).

Высокая заболеваемость угревой болезнью, преимущественное поражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов. Далеко не всегда успешная терапия определяет актуальность данной проблемы, ее медико-социальную значимость и неослабевающий интерес дерматологов к этому дерматозу (Н.В. Киселева, 2001; Н. Штаб, 2001; Н.В. Кунгуров, 2004; Я.А.Юцковская, 2005; P.Altheimer, 2003; Mclnturff et al., 2005).

Изучение вопросов, касающихся патогенеза заболевания и разработки новых методов лечения, является актуальной проблемой дерматологии. Уточнение патогенетических механизмов угревой болезни представляет с одной сторны, как большой теоретический интерес, с другой - имеет бесспорную практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии данного дерматоза (И.В. Пескова, 2001; А.Н. Баринова, 2003; Н.И. Мятенко, 2004; Т.Кпог, 2005; Mclnturff et al., 2005).

Известно, что в патогенезе угревой болезни принимают участие ряд взаимосвязанных факторов: гиперсекреция и гипертрофия сальных желез, нарушение кератинизации фолликулярного эпителия в результате изменения количественных и качественных параметров кожного сала, с последующим усиленным размножением микрофлоры, в частности, Propionibacterium acnes, и развитием воспаления (Ю.К. Скрипкин и В.Н. Мордовцев, 1999; W.J.Cunliffe et al., 2001; UJappe, 2003).

Дефекты кожи, нередко обезображивающие кожу лица, особенно у девушек и молодых женщин, резко снижают качество жизни, тяжело отражаются на> нервно-психическом состоянии больных, являясь нередко причиной развития депрессии. Это может приводить к снижению или временной утрате трудоспособности (Н.В. Кунгуров, 2004; Я.А.Юцковская, 2005; W.J Cunliffe et al., 2000) и даже к суицидальным попыткам (U.Jappe, 2003).

Важную роль в развитии себореи и угревой болезни играет состояние гипоталамо-гипофизарно-адренало-овариальной системы, претерпевающей перестройку в пубертатном периоде (М.А. Самгин, С.А. Монахов, 2005). Тогда как другие называют причиной возникновения угрей гиперплазию сальных желез, вызванную нарушением баланса между основными половыми стероидами — андрогенами, прогестинами и эстрогенами (К.Н. Суворова, 2000; В.Н. Гурьев, 2002; С.А. Монахов,2005). Вместе с тем, установлено изменение продукции половых гормонов, повышение андрогенчувствительности инкреторного аппарата гонад к воздействию гонадотропинов у женщин, страдающих угревой болезнью в овуляторную и лютеиновую фазы цикла, а также снижение эстрогенной чувствительности гонад у женщин в фолликулиновую и овуляторную фазы цикла (Т.В. Маяцкая, 1985; В.Н. Гурьев, 2002; 2003; А.В. Самцов и соавт., 2003 Я.А.Юцковская, 2005).

В настоящее время большое значение придается < изучению иммунологических аспектов угревой болезни. Установлено, что при угревой болезни инициирующим фактором воспаления являются цитокины, производные кератиноцитов и других иммунокомпетентных клеток кожи (Г.Н. Ужегов, 2000; G.M. Graham et al., 2004; Е. Basal et al., 2005; A. Bialecka et al., 2005).

Следует заметить, что поскольку угревой сыпью страдают в основном пациенты молодого возраста, они часто обращаются за помощью к педиатрам, дерматологам-косметологам, терапевтам, эндокринологам. Однако, специализированное лечение может быть оказано только профессионалами дерматологами, следящими за эволюцией в этой области.

Таким образом, учитывая важную роль эндокринной и иммунной систем в патогенезе вульгарных угрей, целесообразно изучение системы цитокинов и половых гормонов, возможных корреляций между ними, что позволит углубить знания о патогенезе угревой болезни и расширить терапевтический арсенал, приблизив его максимально к патогенетически ориентированной терапии (J.K. Lalla et al., 2001; A.M. Layton et al., 2001; I. Werret, 2001; S. Kang et al., 2005).

Цель исследования:

Охарактеризовать взаимосвязи уровня цитокинов и половых гормонов и на этой основе разработать патогенетически обоснованный метод лечения женщин с угревой болезнью.

Задачи исследования:

1. Определить уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИФН-у в сыворотке крови у женщин при разной степени тяжести угревой болезни.

2. Определить уровень противоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью в зависимости от степени тяжести заболевания.

3. Определить уровень регуляторных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 в сыворотке крови у женщин при первой, второй и третьей степени тяжести угревой болезни.

4. Изучить уровень гормонов ФСГ, ЛГ, про л актина, прогестерона, тестостерона, эстрадиола, кортизола в фолликулиновую фазу менструального цикла сыворотки крови у женщин с угревой болезнью.

5. Выявить возможные корреляционные связи между показателями системы цитокинов, уровнем ЛГ и эстрадиола, при разных степенях тяжести угревой болезни у женщин.

6. Изучить особенности цитокинового спектра и гормонального статуса у женщин с угревой болезнью взрослых.

7. Исследовать влияние компонентов комплексной патогенетической терапии на динамику клинических и иммунологических показателей.

Научная новизна.

Впервые проведен мониторинг цитокинов (ФНО-а, ГМ-КСФ, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-2, ИЛ-12р70, ИЛ-12р40) в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью, что позволило установить различные типы иммунного ответа при разной степени тяжести угревой болезни и расширило представление о функционировании цитокиновой сети при данном дерматозе.

Впервые установлено, что ведущим патогенетическим признаком является гиперпродукция ФНО-а, этот показатель может служить дополнительным критерием прогноза течения угревой болезни.

Выявлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при угревой болезни. Показано повышение эстрадиола и снижение прогестерона у женщин зрелого возраста, тогда как у молодых повышен уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола.

Впервые изучена сопряженность изменений цитокинового и гормонального статуса у пациенток с угревой болезнью, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики угревой болезни, прогноза течения заболевания и эффективности его лечения.

Впервые показана иммунологическая эффективность препарата «Тинростим-СТ» в комплексе с традиционными методами лечения пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни.

Практическая значимость.

Угревую болезнь следует рассматривать как комплексное мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого важнейшую роль играет состояние иммунной и эндокринной систем. Установлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при разной степени тяжести угревой болезни.

Расширены представления о взаимосвязи гормонального статуса и уровнем цитокинов. ФНО-а коррелирует с уровнем эстрадиола: при первой и второй степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь с эстрадиолом, а при третьей, напротив, происходит стимуляция выработки эстрадиола наряду с гиперпродукцией пролактина. Полученные данные позволяют оптимизировать патогенетическую терапию угревой болезни, а уровень ФНО-а считать дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, который необходимо исследовать у пациентов с угревой болезнью.

Выявленные изменения предопределяют возможность применения иммунокоррегирующей терапии в комплексе с традиционной терапией у женщин с угревой болезнью (антиандрогены и наружные средства). Установлена эффективность применения БАД — «Тинростим-СТ» в комплексной терапии с «Жанином» и гелем «Скинорен» у пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни.

Для осуществления контроля за проводимой комплексной терапией необходимо проводить мониторинг уровня ФНО-а, у молодых женщин уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола, а у зрелых женщин содержание прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови, их концентрацию целесообразно определять не реже, чем через 6 месяцев после начала терапии.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах российского, регионального уровней:

Российских:

Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии», Санкт-Петербург, 2005; Региональных:

Междисциплинарные вопросы против старения», Владивосток, 2004; «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», Владивосток, 2004;

Междисциплинарные вопросы против старения» Хабаровск, 2005; 2006; 2007;

Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2005; 2006;

Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2006;

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Владивосток, 2007;

На межкафедральном заседании кафедр патофизиологии и дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», Владивосток, 2007.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе в журналах: 4 статьи из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методическое пособие.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами. Указатель литературы включает 228 источников, в том числе 126 отечественных и 113 зарубежных авторов. Основные положения, выносимые на защиту:

ВЫВОДЫ

1. При первой степени тяжести угревой болезни у женщин на фоне увеличения ФНОа регистрируется дефицит ИЛ-3, ИФНу, ИЛ-4, ИЛ-10.

2. При второй степени тяжести угревой болезни выявлена гиперпродукция ФНОа, повышение уровня ГМ-КСФ, ИЛ-13 и снижение ИФНу, что отражает активацию фагоцитарных клеток и Th2 типа иммунного ответа.

3. При третьей степени тяжести угревой болезни у женщин выявлено увеличение ИЛ-12, ИЛ-2, ИФНу, ИЛ-4, ИЛ-13 на фоне дефицита ГМ-КСФ, что свидетельствует о смешанном Thl и Th2 иммунном ответе и истощении функциональной активности гранулоцитарно-макрофагальных клеток.

4. Выявлен дисбаланс в гормональной системе у женщин с угревой болезнью. При первой степени тяжести значительно повышено содержание лютеинизирующего гормона и эстрадиола, но снижен уровень тестостерона. При второй степени тяжести дерматоза выявлено нарастание прогестерона и эстрадиола при нормальном содержании остальных исследуемых гормонов. При третьей степени тяжести угревой болезни регистрируется гиперпролактинемия и достоверное повышение эстрадиола, с тенденцией к увеличению тестостерона и прогестерона.

5. При 1 и 2 степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь между ФНОа и эстрадиолом, тогда как при 3 степени тяжести дерматоза, напротив, регистрируется их взаимостимулирующие влияние, что свидетельствует об усугублении нарушений взаимосвязей эндокринной и иммунной систем.

6. Установлено, что у молодых женщин достоверно повышен уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола, тогда как у зрелых пациенток зарегистрировано повышение эстрадиола и снижение прогестерона. Выявлены особенности цитокинового спектра у женщин с угревой болезнью в зрелом возрасте: гиперпродукция ФНОа, дефицит ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-12р40 и ИЛ-10, что свидетельствует о формировании у них иммунодефицитного состояния и с нарушением иммунорегуляторных процессов.

7. Полное клиническое выздоровление зарегистрировано в 85,7% при комбинированном методе лечения. Выявлена тенденция к снижению провоспалительных цитокинов (ФНОа и ГМ-КСФ) на фоне терапии и нормализация исследованных показателей гормонального статуса через 6 месяцев.

8. Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии «Жанин», «Скинорен», «Тинростим-СТ» у пациенток со 2 степенью тяжести угревой болезни. «Тинростим-СТ» нормализует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНОа и ГМ-КСФ).

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практическое здравоохранение.

Результаты проведенных исследований, рекомендуемые для внедрения:

I. В клиническую практику:

1. Выявленная связь показателей цитокинового профиля и гормонального статуса у женщин с угревой болезнью может быть использована в клинике для мониторинга характера течения заболевания, оценки эффективности проводимой терапии и прогнозе заболевания.

2. В диагностике и лечении угревой болезни, следует учитывать не только традиционные клинико-лабораторные данные, но и показатели провоспалительных цитокинов ФНО-а и ГМ-КСФ в динамике заболевания.

3. Всем женщинам с угревой болезнью необходимо проводить комплексное обследование у гинеколога-эндокринолога для определения гормонального статуса и интерпретации его показателей с целью исключения органической патологии синдрома поликистозных яичников (синдрома Штейна-Левенталя, синдрома овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза).

4. Назначение иммунокорригирующей терапии препаратами пептидной природы, пациенткам с угревой болезнью улучшает клиническую эффективность терапии, обеспечивает нормализацию уровня ФНО-а и ГМ-КСФ в сыворотке крови. «Тинростим - СТ» рекомендуется применять 1 порошку х 3 раза в день в течение 10 дней.

5. При лечении пациентов с угревой болезнью необходим более тесный контакт врачей дерматологов-косметологов со специалистами-иммунологами. Дерматологам-косметологам, аллергологам-иммунологам использовать в работе методические рекомендации «Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии».

II. В учебный процесс медицинских ВУЗов и последипломной подготовки врачей в институтах повышения квалификации:

- Рекомендуется использовать комплекс новых знаний об иммунных нарушениях при разных степенях тяжести угревой болезни.

- Материалы внедрены в учебный процесс кафедр патофизиологии, дерматовенерологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, клинической лабораторной диагностики, Владивостокского государственного медицинского университета.

125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

За последние годы достигнуты большие успехи в изучении патогенеза, усовершенствовании методов диагностики и лечения угревой болезни. Однако, актуальность исследования угревой болезни обусловлена широким распространением угревой болезни, недостаточным изучением всех аспектов данной проблемы и, как следствие, недостаточной полнотой обследования пациентов и эффективностью методов лечения. Иногда дебют угревой болезни или акнеподобной сыпи приходится на взрослый возраст. Акне взрослых (Acne adultorum) в современных классификациях выделяют в отдельную рубрику (Plewig G., Kligman A.M., 1976,1994), включая в неё постювенильные и поздние акне, ряд других разновидностей и отдельных нозологии у женщин и у мужчин. У женщин Acne adultorum встречаются чаще, чем у мужчин. В первую очередь это касается изучения проблемы с точки зрения клинической иммунологии. Последние данные литературы подтверждают ключевую роль иммунопатологических реакций наряду с нарушениями гормонального статуса в патогенезе угревой болезни. Клеточно-опосредованный иммунитет при угревой болезни изучен достаточно полно. К настоящему времени в литературе накопились данные, свидетельствующие о серьезных нарушениях в иммунном статусе больных угревой болезнью как со стороны йммунорегуляторных, так и эффекторных звеньев, позволяющих рассматривать эту проблему с точки зрения иммунопатологии. Было установлено, что конглобатные угри чаще протекают на фоне дисбаланса иммунной системы, выражающегося в снижении как абсолютного, так и относительного содержания Т-лимфоцитов. (Китуашвили Т., 2003).

Известно, что важное значение имеет существование, по крайней мере, двух типов Т-хелперов, продуцирующих разные цитокины. Т-хелперы первого типа (Thl), продуцирующие ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2 и способствующие развитию клеточного иммунитета и Т-хелперы второго типа (Th2), секретирующие ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10, влияющие на гуморальный иммунный ответ. (Фрейдлин И.С. 1999).

При этом остается достаточно много нерешенных вопросов и противоречивых суждений, касающихся механизмов отдельных звеньев иммунопатогенеза, клинической диагностики и эффективности различных методов лечения пациентов с угревой болезнью. Подтверждает проблему высокая частота этого заболевания, достигающая 95%, а так же увеличение числа пациентов в возрасте старше 30 лет (Кунгуров Н.В., 2004).

В литератутном обзоре мы уже отмечали, что инициальным звеном в патогенезе угревой болезни считается наследственно обусловленная гиперандрогения. Она проявляется в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или повышенной чувствительностью рецепторов к повышенному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения). Начало функционирования в пубертатном периоде системы гипоталамус - гипофиз -гонады проявляется в резком увеличении синтеза тестостерона - основного стероида семенников. В яичниках начинается образование эстрогенов (в основном эстрадиола). Эстрогены как контрацептивные средства, либо как гормоны, синтезированные во время беременности, уменьшают производство кожного сала, ингибируя образование андрогенов через гипоталамо-гипофизарную связь. Определённый вклад в синтез андрогенов в организме вносит корковый слой надпочечников. В его сетчатой зоне синтезируется основной предшественник андрогенов - дегидроэпиандростерон, который после изомеризации в андростендион восстанавливается в тестостерон.

В коже происходит превращение андрогенов в дигидротестостерон (ДГТ) под воздействием фермента 5а- редуктазы первого типа. Механизм действия ДГТ опосредуется внутриклеточными цитозольными и ядерными рецепторами. Андрогены (так же, как и другие половые гормоны, кортикостероиды) относятся к генно-активным жирорастворимым лигандам. В разных клетках и тканях количество рецепторов к тем или иным эндогенным сигнальным молекулам различно. Оно велико в тканях-мишенях к определенным контролирующим их гормонам. Число и чувствительность рецепторов могут изменяться, увеличиваясь или уменьшаясь для поддержания гомеостаза при изменении условий. Существенны также индивидуальные различия в силу генетического полиморфизма рецепторов. После транслокации активированного цитозольного гормон-рецепторного комплекса в ядро он связывается со своими эффекторными элементами, взаимодействует с ре-гуляторными белками, происходит экспрессия гена (следствием чего является усиление продукции кожного сала).

Существенное влияние на кожу оказывают и другие стероидные гормоны, имеющие общего предшественника. Предшественником тестостерона, эстрагенов и адренокортикостероидов является прогестерон, который имеет тенденцию к повышеню при всех степенях тяжести угревой болезни.

Для лечения угревой болезни гинекологи-эндокринологи широко применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В выборе КОК для лечения наблюдавшихся больных, после консультации гинеколога-эндокринолога и проведения наших исследований был использован низкодозированый гормонольный контрацептив - «Жанин», обеспечивающий высокую антиандрогенную эффективность терапии, он метаболически нейтрален и обеспечивает надежный контроль менструального цикла. Учитывая рецидивирующий, длительный характер заболевания, степень терапевтической интервенции в целом определяется не только клиническими проявлениями заболевания, но и эффективностью предшествующих эпизодов терапии, переносимостью и комфортностью лечения для пациента (Leyden J.J., 1997 Wolf J,Е., 2002).

Отсутствие в литературе единого мнения о том, какие иммунологические показатели целесообразно использовать для наблюдения за течением заболевания и ходом лечебного процесса при угревой болезни по нашему мнению, значительно снижает возможность клинического использования иммунологических показателей.

Учитывая сложный патогенез угревой болезни, следует усовершенствовать и систематизировать подход в выборе методов диагностики и лечения дерматоза. Обобщая имеющиеся данные, различных исследователей по обсуждаемой нами проблеме считаем, что только индивидуальное назначение патогенетической, этиотропной общей и местной терапии позволит улучшить качество лечения больных угревой болезнью. Поэтому изучение уровня половых гормонов и особенностей иммунопатогенеза в зависимости от степени тяжести заболевания важно как в научном, так и в практическом плане.

Для достижения поставленной цели, нами было проведено комплексное обследование у 100 пациенток в возрасте от 18 до 44 лет, обратившихся в клинику. Наблюдение пациенток проводили на базе МУПВ «ВКЛ», г. Владивостока. Контролем служили 50 практически здоровых женщин в возрасте от 18 до 37 лет.

В результате проведенного исследования установлено, что содержание ФНО-а значительно выше у пациенток с угревой болезнью по сравнению- с контрольной группой (р < 0,001) при всех степенях тяжести угревой болезни. Так при первой степени тяжести уровень ФНО-а превышал контрольные величины в 189 раз, при второй степени тяжести - в 385 раз, а при третьей степени тяжести - 81 раз. Одновременно с уровнем ФНО-а зарегистрировано изменения при первой степени тяжести угревой болезни содержания других провоспалительных цитокинов: достоверно снижались ИЛ-3 и ИНФу, при тенденции к увеличению ГМ-КСФ. При второй степени тяжести установлена тенденция к повышению ИЛ-3 и ГМ-КСФ, при снижении ИНФу, при третьей степени тяжести повышение ИЛ-3 и ИНФу, при этом уровень ГМ-КСФ был снижен. Уровень противоспалительных цитокинов при разной степени тяжести угревой болезни также был неоднозначным. Так при первой степени тяжести установлено достоверное снижение ИЛ-4, ИЛ-10 и тенденция к увеличению ИЛ-13. При второй степени тяжести выявлена тенденция к повышению ИЛ-10, ИЛ-13, при тенденции к снижению ИЛ-4, а при третьей - зафиксирована тенденция к повышению ИЛ-4 и ИЛ-13, тогда как ИЛ-10 снижался. При оценке продукции регуляторных цитокинов при разных степенях тяжести угревой болезни установлено, что при первой степени тяжести ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИЛ

12р70 были снижены, при второй - установлена тенденция к повышению ИЛ-2, ИЛ-12р70 и снижению ИЛ-12р40, тогда как при третьей степени тяжести зарегистрирована тенденция к увеличению ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70. Оказалось, что выявленные различия количества ИЛ-12 отразились также на уровни их соотношения, так при первой степени тяжести соотношение ИЛ-12р70 к ИЛ-12р40 составило 0,04, при второй степени - 0,94, при третьей - 0,2. Таким образом, существенное увеличение продукции ИЛ-12р70, особенно при второй степени тяжести говорит об активности этого цитокина. Анализируя, уровень цитокинов у молодых и зрелых женщин мы выявили следующие изменения их продукции. Так для молодых женщин характерна тенденция к увеличению ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-2, ИЛ-12р70 при снижении уровня ИНФу, ИЛ-4, ИЛ-12р40. Цитокиновый профиль зрелых женщин характеризовался следующим: достоверно повышен уровень ФНО-а, тенденция к повышения ИНФу, ИЛ-13, ИЛ-2, ИЛ-12р70; при этом установлено достоверное снижение ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-10 и ИЛ-12р40 при тенденции к снижению ИЛ-4. При этом соотношение 12р70 к ИЛ-12р40 было резко повышено у зрелых женщин и составило 1,7 в отличие от молодых, у которых это соотношение составило 0,3.

Выявленная дисфункция в системе цитокинов представляет ведущим нарушением при угревой болезни гиперпродукцию ФНО-а, характерную для первой, второй и третьей степени тяжести угревой болезни. При этом для первой степени тяжести наиболее характерны функциональные дефекты иммунокомпетептных клеток, для второй степени тяжести - преобладание Th2 иммунного ответа, а третьей - Thl /Th2 смешенный тип иммунного ответа.

В обзоре литературы нами показано, что, по мнению многих авторов, изменения в цитокиновом статусе влекут за собой изменения в эндокринной системе и наоборот. Установлена прямая сильная корреляционная связь у пациенток с первой степенью течения угревой болезни между уровнями ЛГ и ИЛ-4, эстрадиолом и ИЛ-4, ИЛ-10, тестостерона и ИЛ-4, ИЛ-10 и ИНФу, обратная корреляционная связь слабой силы между ФНО-а и ЛГ, а также обратная сильная корреляция между уровнем эстрадиола и ФНО-а, ИЛ-3, тестостерона и ИЛ-3 (табл.45).