Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-иммунологические особенности тяжелого течения акне и обоснование патогенетической терапии

На правах рукописи

Маслова Елена Васильевна

ЮШНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ АКНЕ И ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ДЕК 2000

Новосибирск - 2009

003486309

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Муниципальном унитарном предприятии г. Владивостока «Врачебная косметологическая лечебница»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Юцковская Яна Александровна

Охлопков Виталий Александрович Козулин Евгений Александрович

Ведущая организация:

Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « /Л ^га^у 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.062.06 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52; тел. (383) 229-10-83).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор УМ/- Т.Б . Решетникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Вульгарные угри - распространенное заболевание кожи, поражающее до 85 % лиц в возрасте от 12 до 25 лет и 11 % лиц в возрасте старше 25 лет (Ада-скевич В. П., 2003). Глубокие, воспалительные формы акне, возникающие между 16 и 20 годами жизни, часто приводят к образованию стойких рубцов, что вызывает значительный эмоциональный дистресс и серьезные психосоциальные последствия (Метляева Н. Б., Юцковская Я. А., Мельникова Е. В., 2004). Клинически выраженные проявления депрессии и тревоги статистически значимо снижают показатели качества жизни больных тяжелой конглобатной формой акне (Им И. С., 2006).

При тяжелых формах угревой болезни в дерме образуются очаги хронического перифолликулярного воспаления, исход которого зависит от характера иммунологических нарушений. По мнению ряда авторов, иммунный дисбаланс является одной из ведущих составляющих в патогенезе угревой болезни (Киселева И. В., 2001; Ким О. В., 2003). Проводимые ранее исследования выявили нарушения как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунитета (Повалю-хинаА. С., 2001; Васильева Е. С., 2004; Баринова А. Н., 2005; НаходЕ. В., 2009). Однако отсутствует единое мнение о направленности, степени выраженности и значимости выявленных качественно-количественных изменений функционирования иммунной системы при разных формах угревой болезни. По мнению Р. М. Хаитова, Б. В. Пинегина (2003), главной задачей иммунодиагностики является идентификация причинных изменений в иммунитете, которые ведут непосредственно к развитию иммунодефицитного состояния, не позволяющего справиться с хроническим, вялотекущим, рецидивирующим инфекционно-воспалительным процессом. Оценка цитокинового статуса является существенным дополнением к пониманию патогенеза заболевания, позволяет получить информацию о функциональной активности иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса (Демьянов А. В., Котова А. Ю., Симбирце-ва А. С., 2003).

Несмотря на существование значительного количества как местных, так и системных противоугревых средств, их применение часто не позволяет добиться долгосрочной ремиссии и предотвратить возникновение рубцовых изменений, не поддающихся в дальнейшем полному их устранению, поэтому уточнение механизмов действия известных препаратов и поиск новых направлений в лечении акне тяжелого течения постоянно продолжается.

Таким образом, изучение состояния показателей иммунитета, функционирования системы цитокинов у больных угревой болезнью является актуальным для понимания причин и механизмов развития тяжелого течения заболевания, для оценки активности воспалительного процесса, составления прогноза и создания эффективных схем лечения.

Цель исследования. Оптимизация терапии угревой болезни тяжелого течения (III и IV степень тяжести) с учетом особенностей иммунного, цитокино-вого статусов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинических проявлений акне и оценить выраженность поствоспалительных изменений кожи у пациентов с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Определить уровень основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с тяжелым течением угревой болезни.

3. Изучить уровень провоспалительных, противовоспалительных и регу-ляторных цитокинов в сыворотке больных с тяжелым течением угревой болезни.

4. Определить преимущественный тип иммунного реагирования у пациентов с тяжелым течением угревой болезни на основе расчета коэффициентов соотношения основных оппозиционных цитокинов.

5. Исследовать влияние изотретиноина и доксициклина на динамику клинических проявлений и показатели цитокинового профиля у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни. Изучить клинико-иммунологическую эффек-

тивность базисной терапии изотретиноином в сопровождении БАД «Тинростим СТ+», обладающей иммунотропным действием, у пациентов с тяжелым течением угревой болезни (III и IV степень тяжести).

Научная новизна исследования.

Мониторинг комплекса цитокинов (ФНО-а, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-у, ИЛ-4, ТФР-ß) в сыворотке крови пациентов, страдающих тяжелым течением угревой болезни, позволил установить, что ведущим нарушением в цитокиновом профиле у данной группы больных является гиперпродукция ФНО-а и ТФР-ß, при этом уровень ТФР-ß коррелирует с тяжестью процесса и характером рубцовых деформаций.

Определен преимущественный тип иммунного реагирования у пациентов с III и IV степенью тяжести угревой болезни: при III степени тяжести зарегистрирован смешанный Thl / Th2 иммунный ответ, при IV степени тяжести - переход в Thl тип иммунного реагирования, что свидетельствует об усугублении нарушений регуляции иммунитета при утяжелении процесса.

Изучено влияние традиционных схем терапии изотретиноином и докси-циклином (в сочетании с гелем «Скинорен») на показатели цитокинового профиля у пациентов с Ш степенью тяжести угревой болезни. Установлено снижение повышенного до лечения ФНО-а, ТФР-ß и повышение сниженного до лечения ИЛ-10, показана нормализация коэффициента соотношения ГМ-КСФ/ИЛ-10 через 3 месяца терапии изотретиноином.

На основе данных, полученных в ходе изучения клинико-иммунологических особенностей тяжелого течения акне, предложена оптимизация традиционно применяемой терапии изотретиноином при III и IV степени тяжести. Впервые показана клинико-иммунологическая эффективность схемы терапии изотретиноином в сопровождении БАД «Тинростим-СТ+» у пациентов с тяжелым течением угревой болезни.

Для объективной оценки эффективности терапии впервые применен расчет коэффициентов соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике лечения пациентов с тяжелым течением угревой болезни.

Практическая значимость работы.

С помощью клинических и лабораторных данных, полученных в ходе исследования, патогенетически обоснована и внедрена в практику схема лечения пациентов с III и IV степенью тяжести угревой болезни, позволяющая:

1) нормализовать показатели цитокинового профиля у пациентов с III степенью тяжести и улучшить динамику показателей у пациентов с IV степенью тяжести;

2) повысить эффективность и переносимость лечения за счет ускорения рассасывания воспалительных элементов;

3) снизить количество рецидивов.

Определены наиболее информативные иммунные маркеры и коэффициенты их соотношений, которые могут быть использованы для оценки динамики течения заболевания (ТФР-ß, ФНО-а / ИЛ-10) и эффективности проводимой терапии (ФНО-а / ИЛ-10).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Включение в схему традиционной терапии изотретиноином БАД «Тинро-стим СТ+», обладающей иммунотропным действием, при тяжелом течении угревой болезни позволяет повысить эффективность, переносимость лечения за счет ускорения рассасывания воспалительных элементов и снизить число рецидивов.

2. Применение БАД «Тинростим-СТ+» как средства сопровождения базисной терапии изотретиноином пациентов с тяжелым течением угревой болезни нормализует показатели цитокинового профиля при III и улучшает динамику показателей при IV степени тяжести угревой болезни.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и доложены на Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), V международном конгрессе эстетической медицины (Москва, 2005), V юбилейной научно-практической конференции «Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе» (Владивосток, 2006), научно-практической конференции «Дер-

матовенерология - 2009» (Анапа, 2009), межкафедральном заседании кафедр патофизиологии, дерматовенерологии и косметологии ГОУ ВПО ВГМУ Росзд-рава (Владивосток, 2009).

Внедрение результатов исследования.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии и косметологии, кафедры патофизиологии Владивостокского государственного медицинского университета, в работу ООО «Лечебно- Диагностический Центр «Мечников» (г. Владивосток), ГУЗ «Областной Центр врачебной косметологии» (г. Иркутск). Методические рекомендации для врачей, студентов медицинских вузов, интернов, аспирантов «Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии» внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии, кафедры педиатрии № 1 с курсом детских инфекций Владивостокского государственного медицинского университета, в работу Краевого кожно-венерологического диспансера (г. Владивосток). Имеется рационализаторское предложение «Применение индекса иммунного воспаления в оценке цитокинового статуса» № 2746 от 28.09.2009 ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи и 3 тезиса в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами, 1 рисунком. Список литературы включает 244 источника, в том числе 128 отечественных и 116 зарубежных авторов.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Сбор материала проводился лично диссертантом. Самостоятельно проведен анализ иммунологических показателей: основных популяций и субпопуляций

иммунокомпетентных клеток, показателей гуморального иммунитета, цитоки-нового профиля. Статистическая обработка полученного материала, включая построение таблиц и диаграмм, была произведена автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все экспериментальные и клинические исследования проведены с разрешения комитета по биомедицинской этике Владивостокского государственного медицинского университета Росздрава (протокол № 12 от 27.04.2006).

Клиническая часть работы выполнена на базе Муниципального унитарного предприятия г. Владивостока «Врачебная косметологическая лечебница» (директор Юцковский А.Д.). В исследовании участвовало 110 больных угревой болезнью и 50 здоровых добровольцев.

Критерии включения в исследование:

1) воспалительные формы акне (папуло-пустулезная, конглобатная);

2) возраст от 18 до 39 лет;

3) мужчины и женщины, страдающие угревой болезнью не менее 1 года.

Критерии исключения:

1) комедональная форма заболевания (легкое течение угревой болезни);

2) беременность;

3) соматические заболевания в стадии обострения;

4) пациенты, принимавшие в течение последних 6 месяцев иммуномодули-рующие препараты, антибактериальные средства, изотретиноин.

С учетом цели и поставленных задач исследование проводилось поэтапно. На первом этапе исследования все пациенты были обследованы по единой программе. Был проведен анализ анамнестических, клинических и лабораторных, в том числе иммунологических, данных. Всем пациентам верифицирован диагноз: угревая болезнь. Тяжесть заболевания определялась согласно классификации, предложенной Американской академией дерматологии, в модификации отечественных ученых М. А. Самгина, С. А. Монахова (2005).

Было выделено 3 группы больных: 30 человек - со II, 45 - с III, 35 - с

IV степенью тяжести угревой болезни. Выраженность поствоспалительных изменений кожи оценивали согласно классификации, предложенной Н. А. Полонской (2005).

На втором этапе была изучена клинико-иммунологическая эффективность двух, традиционно применяемых в лечении акне тяжелого течения, схем терапии: изотретиноином и доксициклином (в сочетании с гелем «Скинорен») у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни. Пациенты основной группы (14 человек) получали антибиотик доксициклин в дозе 100 мг в сутки. Курс лечения составил 12 недель. В дополнение к системному препарату назначался препарат топического действия - гель «Скинорен», содержащий 15-процентную азелаиновую кислоту. В группе сравнения 16 человек получали изотретиноин в суточной дозе 0,5 - 1,0 мг на килограмм массы тела. Курс лечения - 6 месяцев.

На третьем этапе исследования пациенты с III и IV степенью тяжести были разделены на группы: основная (15 и 17 человек, соответственно), где в дополнение к изотретиноину применялся Тинростим СТ+, и группа сравнения (16 и 18 человек, соответственно), где проводилась терапия изотретиноином. Изотретиноин назначался в суточной дозе 0,5 - 1 мг на килограмм массы тела. Курс лечения составлял 6 месяцев. Тинростим-СТ+ пациенты основных групп получали с первого дня лечения в дозе по 0,2 г два раза в сутки во время приема пищи в течение 10 дней. Исследуемые группы и контрольная группа были сопоставимы по полу и возрасту.

Терапевтическую эффективность оценивали в баллах:

3 балла - клиническое выздоровление (полное разрешение элементов угревой сыпи);

2 балла - значительное улучшение (разрешение элементов угревой сыпи более чем на 75 % от исходного уровня);

1 балл - улучшение (регресс элементов сыпи не менее чем на 50 %);

0 баллов - без эффекта (без существенной клинической динамики).

Тинростим-СТ+ - природный иммуномодулятор, полипептидный комплекс, полученный из оптических ганглиев морских гидробионтов - головоно-

гих моллюсков (осьминогов, кальмаров), обогащенный витамином С. Иммуно-тропное действие препарата обусловлено влиянием полипептидного комплекса на разные звенья иммунного ответа. Тинростим стимулирует активность макрофагов, усиливая фагоцитоз и цитотоксический эффект. Установлено иммуно-коррегирующее воздействие Тинростима-СТ+ на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Препарат совместим с лекарственными средствами разных фармакологических групп и может использоваться в сочетании с традиционными методами терапии. Тинростим-СТ+ разработан ФГУП «ТИН-РО-Центр», произведен ООО «Биополимеры» (Патент РФ № 2105504. Пищевая биологически активная добавка. Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.20.928.Б.000280.03.04 от 02.03.2004).

Материалом для исследования показателей клеточного (CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD16+, CD25+, CD95+, HLA-DR+, ФЧ и ФИ) и гуморального (IgM, IgA, IgG, IgE, ЦИК, цитокины) иммунитета служила периферическая кровь пациентов. Иммунофенотипирование клеток крови проводили по А. А. Тотоляну и со-авт. (1999), определение параметров фагоцитарной реакции нейтрофилов крови - по А. В. Караулову (1999). Содержание основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов «Медбиоспектр» (г. Москва). Определение уровня цитокинов ФНО-а, ГМ-КСФ, ИЛ-3, ИНФ-у, ИЛ-12р40 и р70, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-Р осуществляли с помощью специфических для каждого реактивов фирмы «R&D Diagnostics Inc.» (США) путем твердофазного иммуноферментного анализа методом сендвич-варианта, предложенного Т. Mossmann (1998), согласно протокола методики. Учет результатов проводили с помощью иммуноферментного анализатора «Multiscan» (Финляндия).

Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной, вариационной статистики, корреляционного анализа с использованием критериев: t-критерия Стьюдента, х2, точного критерия Фишера, ранговой корреляции Спирмена с применением программ «Statistica 6» и «Biostat». Объем выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверною

стью 95 - 99 % при использовании соответствующих статистических методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных.

Под наблюдением находилось 110 больных угревой болезнью: 57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 18 до 39 лет. Средний возраст составил 22,47 ± 0,37 года. Согласно классификации Pochi Р. Е. et al., принятой на согласительной конференции в Вашингтоне в 1991 году, были выделены основные клинические формы заболевания: папуло-пустулезная - у 30 человек (27 %) и узловатая - у 80 человек (73 %). Из 110 пациентов с воспалительными формами угревой болезни у 30 (27 %) была зарегистрирована II степень тяжести, у 45 (41 %) - III и у 35 (32 %) - IV степень тяжести угревой болезни. В группе пациентов со II степенью тяжести отмечалось незначительное преобладание женщин (53 %), а в группах с тяжелым течением - мужчин (53 % и 54 %, соответственно при III, IV степенях тяжести). При сопоставительном анализе распределения больных с разными степенями тяжести по возрасту установили, что II степень тяжести чаще встречалась до 22 лет (средний возраст 20,00 ± 0,80 лет), III степень тяжести - до 23 лет (средний возраст 20,00 ± 0,22 лет), а IV - после 22 лет (средний возраст 24,31 ±0,57 года).

Длительность заболевания на момент обращения варьировала от 1 года до 19 лет и составила в среднем 3,14 ± 0,24 года. Сравнительный анализ показателя по группам с разными степенями тяжести показал наибольшую длительность заболевания при IV степени тяжести (5,42 ± 0,53, р < 0,001).

Распространенный характер поражения отмечен при тяжелом течении заболевания. Он наблюдался у 39 из 45 (87 %) пациентов с III степенью тяжести и у 30 из 35 (85 %) пациентов с IV степенью тяжести, тогда как при II степени -только у 9 из 30 (30 %) (табл. 1). Отягощенная наследственность по данному заболеванию была отмечена у 51 из 110 обследованных больных (46%). У 25(23 %) из них зарегистрирована IV, у 17 (15 %) - III, у 9 (8 %) - II степень тяжести угревой болезни.

Таблица 1

Распространенность процесса у больных угревой болезнью в зависимости

от степени тяжести

Степени тяжести угревой болезни

Распространенность 11 степень тяжести III степень тяжести IV степень тяжести

процесса (30 чел.) (45 чел.) (35 чел.)

Абс. % Абс. % Абс. %

Лицо, спина, грудь 9 30 39 87 30 85

Спина и/или грудь 1 3 2 4 2 6

Лицо 20 67 4 9 3 9

Примечание. % = 33,475, при двух степенях свободы, при уровне значимости р < 0,001.

Анализ течения заболевания у пациентов со II степенью тяжести показал наличие периодов ремиссий и обострений. Ремиссии наступали чаще после проводимого лечения (22 человека - 73 %), иногда самопроизвольно (8 человек -27 %). Длительность ремиссий, по данным опроса, колебалась от 2 до 6 месяцев. У пациентов с III степенью тяжести ремиссии наблюдались в меньшем проценте случаев (30 человек - 67 %). Длительность ремиссий не превышала 3 месяцев. Пациенты с IV степенью тяжести не отмечали периодов полного регресса высыпаний, а лишь уменьшение их количества после проводимого лечения.

Оценка поствоспалительных изменений кожи показала наличие расширенных пор, дисхромий, телеангиэктазий, рубцов у обследованных пациентов. Из 110 больных угревой болезнью у 26 (24 %) наблюдались умеренные изменения кожи, у 30 (27 %) - выраженные, у 48 (44 %) - деформирующие, у 6 (5 %) -незначительные. Характер и выраженность поствоспалительных изменений кожи коррелирует с тяжестью (х2 = 38,855, при двух степенях свободы и уровне значимости р < 0,001) и длительностью (%= 35,2, при четырех степенях свободы и уровне значимости р < 0,001) заболевания.

Таким образом, для тяжелого течения акне характерна длительность, реф-рактерность к проводимой терапии, снижение продолжительности и количества ремиссий, что обусловлено выраженным воспалительным процессом в коже, его глубиной и распространенностью и влечет за собой формирование грубых косметических дефектов, трудно поддающихся дальнейшей коррекции и влияющих на социальную адаптацию пациентов. Анализ полученных в ходе исследования клинических данных определяет актуальность исследования состояния иммун-

ного статуса у пациентов с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести.

Показатели иммунной системы у больных с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести.

Полученные данные (табл. 2, 3, 4) позволяют констатировать, что при II степени тяжести угревой болезни на фоне снижения Т-лимфоцитов наблюдается повышение их функциональной активности (судя по экспрессии маркеров ранней и поздней активации). При этом уровень иммуноглобулинов сохраняется в пределах нормы, что отражает включение компенсаторных механизмов и свидетельствует о состоянии относительной компенсации. При III степени тяжести на фоне аналогичных изменений клеточного иммунитета присоединяется дис-гаммаглобулинемия, то есть нарушаются процессы переключения синтеза иммуноглобулинов, что свидетельствует о дефекте функции В-лимфоцитов и перенапряжении компенсаторных механизмов. При IV степени тяжести развиваются глубокие нарушения метаболических процессов в лимфоцитах с их истощением, что приводит к дефициту ^ А.

Этот дисбаланс способствует развитию и длительному существованию воспалительного процесса и является показанием для иммунокоррегирующей терапии.

Таблица 2

Показатели фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа у пациентов с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени

тяжести

Показатели группы (М±ш) Контрольная группа (п = 50) Степень тяжести угревой болезни

II (п = 30) 'S4 п U1 i IV (п = 35)

Фагоцитарный индекс, % 60,00 ± 4,00 55,83 ±6,76 pl-p2 > 0,05 40,82 ±4,79**** р2-рЗ > 0,05 44,89 ± 5,52* p3-pl > 0,05

Фагоцитарное число,частиц латекса 6,50 + 0,60 4,14 ±0,66** pl-p2 > 0,05 2,82 ±0,58*** р2-рЗ > 0,05 1,94 ±0,42*** p3-pl <0,01

Примечания:

1. Статистическая достоверность различий показателей с контрольной группой: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001; **♦* - р < 0,005.

2. pl, р2, рЗ - сравниваемые группы.

Таблица 3

Показатели гуморального иммунитета у больных с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести

№ Исследуемые параметры Контрольная группа (п = 50) Степень тяжести угревой болезни

II (п = 30) III (п = 45) IV (п = 35)

1 IgA (г/л) 2,05 ± 0,05 1,99 ±0,45 pl-p2> 0,05 1,42 ±0,22** р2-рЗ > 0,05 1,33 ±0,19*** pl-p3 > 0,05

2 IgM (г/л) 1,14 ±0,01 1,15 ±0,12 pl-p2 < 0,05 1,58 ± 0,18** р2-рЗ > 0,05 1,07 ±0,21 pl-p3 > 0,05

3 IgG (г/л) 10,71 ±0,15 11,59 ± 1,02 pl-p2 < 0,05 8,48 ±0,77** р2-рЗ > 0,05 8,81 ± 1,10 pl-p3 > 0,05

4 IgE (кЕ/л) 50,00 ± 12,50 58,62 ±23,26 pl-p2 > 0,05 103,14 ±33,58 р2-рЗ > 0,05 89,33 ±22,21 pl-p3 > 0,05

5 ЦИК (усл.ед.) 35,20 ±2,10 33,91 ±4,19 pl-p2 > 0,05 33,33 ±5,20 р2-рЗ > 0,05 38,70 ±4,12 pl-p3 > 0,05

Примечания:

1. Статистическая достоверность различий показателей с контрольной группой: * -р < 0,05; ** -р <0,01; *** - р <0,001; ****-р < 0,005.

2. pl, р2, рЗ - сравниваемые группы.

Уровень цитокинов у пациентов с тяжелым течением угревой болезни.

Для уточнения механизмов иммунных нарушений была проведена оценка широкого спектра цитокинов. При анализе уровня цитокинов у больных с тяжелым течением угревой болезни установлено, что при III степени тяжести на фоне гиперпродукции ФНО-а (р < 0,01), ИЛ-2 (р < 0,01) ТФР-ß (р < 0,001) отмечается дефицит ИЛ-10 (р < 0,005), а при IV степени тяжести дисбаланс еще более усугубляется: на фоне сохраняющегося повышенным уровня ФНО-а (р < 0,005) и ТФР-ß (р < 0,01) повышается продукция ИЛ-13 (р < 0,005), ИЛ-12р70 (р < 0,005) и снижается показатель ГМ-КСФ (р < 0,005). Высокий уровень ТФР-ß в сыворотке крови пациентов с тяжелым течением угревой болезни может способствовать развитию грубых рубцовых деформаций в коже (критерий х2 превышает x2St при уровне значимости р < 0,001, при двух степенях свободы).

Проведя анализ уровней отдельных цитокинов и коэффициентов их соотношения (табл. 5), можно сделать вывод о преобладании Th2 типа иммунного ответа при II степени тяжести, смешанного Thl/ Th2 типа иммунного ответа при III и переход в Thl тип иммунного ответа при IV степени тяжести угревой болезни, с превалированием механизмов гиперчувствительности замедленного типа.

Таблица 4

Содержание основных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток в периферической крови у пациентов с воспалительными формами угревой болезни, в зависимости от степени тяжести

№ Исследуемые параметры Контрольная группа (п = 50) Степень тяжести угревой болезни

II (п = 30) III (п = 45) IV (п = 35)

1 CD3: % 10% 69,30 ±0,16 1,37 ±0,10 40,38 ±3,57*** 0,95 ±0,13** pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 43,36 ±2,83*** 0,93 ± 0,21 р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 37,40 ±5,10*** 1,40 ±0,32 pl-p3 > 0,05 pl-p3 >0,05

2 CD4: % 10% 46,81 ± 1,20 0,95 ± 0,09 29,57 ±2,96*** 0,56 ±0,06*** pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 31,27 ±2,38*** 0,62 ±0,09** р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 31,60 ±3,42 0,68 ±0,13 pl-p3 >0,05 pl-p3 > 0,05

3 CD8: % 10% 30,20 ± 0,6 0,65 ± 0,08 23,00 ± 1,64*** 0,46 ± 0,03 * pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 23,82 ± 1,50*** 0,37 ± 0,04**** р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 27,55 ±3,50 0,56 ±0,11 pl-p3 >0,05 pl-p3 >0,05

4 CD4/CD8 1,65 ±0,10 1,74 ±0,28 pl-p2 > 0,05 1,35 ±0,13 р2-рЗ > 0,05 1,24 ±0,12** pl-p3 > 0,05

5 CD20: % 10% 13,40 ±0,50 0,28 ± 0,05 21,33 ± 1,63*** 0,39 ± 0,03 pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 23,82 ± 1,55*** 0,38 ± 0,39 р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 23,00 ±3,23** 0,57 ±0,09** pl-p3 >0,05 pl-p3 >0,05

6 CD 16 (%) (10%) 14,00±0,40 0,30±0,03 21,00±3,28* 0,35±0,06 pl-p2>0,05 pl-p2>0,05 21,50±3,70* 0,37±0,08 р2-рЗ>0,05 р2-рЗ>0,05 30,88±3,64*** 0,52±0,09* pl-p3<0,05 pl-p3>0,05

7 CD25: % 10% 9,00 ±0,20 0,15 ±0,06 23,00 ±2,57*** 0,41 ±0,04*** pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 21,67 ±1,40*** 0,32 ± 0,04* р2-рЗ < 0,01 р2-рЗ > 0,05 11,86 ±3,58 0,30 ±0,01* pl-p3 <0,01 pl-p3 <0,01

8 CD95: % 10% 17,50 ±0,20 0,30 ±0,02 20,88 ±2,16 0,34 ± 0,04 pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 25,00 ± 2,60** 0,36 ± 0,04 р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 28,83 ±2,40*** 0,37 ±0,05 pl-p3 <0,05 pl-p3 > 0,05

9 HLA-DR: % 10% 14,00 ±0,50 0,26 ± 0,03 25,40 ±2,17*** 0,47 ±0,06**** pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 26,11 ± 1,70*** 0,39 ± 0,04** р2-рЗ > 0,05 р2-рЗ > 0,05 30,17±4,90**** 0,52 ± 0,08**** pl-p3 > 0,05 pl-p3 > 0,05

10 CD38: % 10% 24,10 ±0,80 0,56 + 0,10 28,16 ± 1,80* 0,63 ±0,12 pl-p2 > 0,05 pl-p2 > 0,05 27,30 ± 2,48 0,54 ± 0,20 р2-рЗ < 0,05 р2-рЗ > 0,05 33,14 ± 1,50*** 0,48 ± 0,06 pl-p3 <0,05 pl-p3 >0,05

Примечания:

1. Статистическая достоверность различий показателей с контрольной группой: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001; **** - р < 0,005.

2. р1, р2, рЗ - сравниваемые группы (1 - II степень тяжести, 2 - III степень тяжести, 3 -IV степень тяжести).

Таблица 5

Коэффициенты соотношения цитокинов у пациентов с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести

Группы коэффициенты Группа контроля II степень тяжести III степень тяжести IV степень тяжести

1 2 3 4

ИЛ-12р70 / ИЛ-12р40 0,09 ± 0,04 0,06 ± 0,02 р2-р1 > 0,05 р2-рЗ > 0,05 0,05 ± 0,01 рЗ-р! > 0,05 рЗ-р4 < 0,001 0,18 ±0,03 р4-р1 > 0,05 р4-р2 < 0,001

ИНФ-у / ИЛ-4 4,42 ± 0,56 2,63± 0,60 р2-р1 < 0,05 р2-рЗ > 0,05 5,16 ±2,05 p3-pl > 0,05 рЗ-р4 < 0,05 26,75 ±8,11 р4-р1 <0,01 р4-р2 < 0,01

ФНО-а/ИЛ-10 0,05 ± 0,02 5,89 ± 1,34 р2-р1 <0,001 р2-рЗ > 0,05 9,91 ± 4,64 p3-pl < 0,05 рЗ-р4 < 0,05 28,63 ± 7,21 р4-р1 <0,001 р4-р2< 0,001

ФНО-а + ГМ-КСФ + ИЛ-3 + ИНФ-у + ИЛ-12р70/ИЛ-10 3,09 ±0,34 8,62 ± 2,43 р2-р1 <0,05 р2-рЗ < 0,001 29,07 ± 4,22 p3-pl <0,001 рЗ-р4 < 0,05 15,31 ±4,31 р4-р1 < 0,01 р4-р2 > 0,05

Примечание: статистическая достоверность различий между группами, где р1, р2, рЗ, р4 - группы сравнения.

Клинико-иммунологическая оценка лечения пациентов с тяжелым течением угревой болезни и обоснование патогенетической терапии.

Установлено статистически значимое снижение повышенного до лечения уровня ФНО-а, ТФР-р и повышение сниженного до лечения ИЛ-10 через 3 месяца терапии изотретиноином (табл. 6).

Повышенные до лечения коэффициенты соотношения ФНО-а / ИЛ-10, ГМ-КСФ / ИЛ-10, ФНО-а и ГМ-КСФ к ИЛ-10, а также коэффициент соотношения ФНО-а и ГМ-КСФ к ИЛ-10 и ИЛ-13, свидетельствующие о нарушении механизмов реализации противовоспалительного ответа у больных с III степенью тяжести угревой болезни, статистически значимо снижались через 3 месяца терапии изотретиноином (табл. 7).

Удельный вес отличных и хороших результатов при лечении изотретиноином был в 1,5 раза выше, чем при лечении доксициклином в сочетании с гелем «Скинорен» (точный критерий Фишера = 0,044).

Таблица 6

Уровень основных цнтокинов в динамике терапии доксициклином (в сочетании с гелем скинорен) и изотретиноином пациентов с III степенью

тяжести угревой болезни

Исследуемые параметры (пг/мл) Контрольная группа Группа до лечения Через 3 месяца терапии

Основная группа Группа сравнения

ФНО-а 0,59 ± 0,40 129,95 ±37,66*** 66,25 ± 11,61*** p2-pl >0,05 52,31 ±8,07*** p3-pl <0,05 рЗ-р2 > 0,05

ГМ-КСФ 10,90 ±2,97 14,37 ±4,10 10,93 ±3,40 p2-pl > 0,05 9,76 ±2,10 p3-pl > 0,05 рЗ-р2 > 0,05

ИЛ-10 16,10 ±2,10 6,67 ±2,31*** 10,64 ± 1,03* p2-pl >0,05 18,43 ±2,15 p3-pl < 0,001 рЗ-р2 < 0,001

ИЛ-13 35,10 ±6,70 28,59 ± 8,45 52,17 ± 11,29 p2-pl >0,05 36,21 ±7,80 p3-pl > 0,05 рЗ-р2 > 0,05

ТФР-ß 52,74 ± 10,42 501,60 ±58,17*** 336,30 ±48,40*** p2-pl < 0,05 93,40 ± 14,20* p3-pl <0,001 рЗ-р2 < 0,001

Примечания:

1. По сравнению с контрольной группой: * - р < 0,05, ** -р < 0,01, *** - р < 0,001.

2. р1 - группа до лечения, р2 - основная группа, рЗ - группа сравнения.

Таблица 7

Коэффициэнты соотношения цитокинов в динамике терапии доксициклином (в сочетании с гелем скинорен) и изотретиноином пациентов с III степенью тяжести угревой болезни

Коэффициенты Контрольная группа Группа до лечения Через 3 месяца терапии

Основная группа Группа сравнения

ФНО-а/ИЛ-10 0,05 ± 0,02 9,91 ±3,64*** 10,54 ± 3,10*** p2-pl >0,05 р2-рЗ <0,01 1,96 ±0,37*** p3-pl < 0,05

ГМ-КСФ / ИЛ-10 0,46 ±0,10 1,27 ±0,36* 2,10 ±0,72* p2-pl > 0,05 р2-рЗ < 0,05 0,46 ± 0,02 рЗ-р 1 <0,05

ФНО-а + ГМ-КСФ /ИЛ-10 0,69 ± 0,09 9,79 ± 1,01*** 8,39 ± 1,81*** p2-pl > 0,05 р2-рЗ < 0,001 1,38 ±0,50 p3-pl <0,001

ФНО-а + ГМ-КСФ / ИЛ-10 + ИЛ-13 0,26 ± 0,05 2,61 ±0,37*** 1,45 ±0,22*** p2-pl <0,01 р2-рЗ <0,001 0,66 ±0,10*** p3-pl <0,001

Примечания:

1. По сравнению с контрольной группой: * - р <0,05, ** -р <0,01, *** - р < 0,001.

2. р1 - группа до лечения, р2 - основная группа, рЗ - группа сравнения.

Однако, медленный регресс элементов сыпи, медленная стабилизация иммунологических показателей (к 3 месяцу терапии) и определенный процент рецидивов (12,5 %) свидетельствовали о необходимости оптимизации схемы терапии.

Применение БАД «Тинростим-СТ+» как средства сопровождения базисной терапии изотретиноином способствовало более быстрой положительной дина- | мике коэффициентов ФНО-а / ИЛ-10, ФНО-а + ГМ-КСФ / ИЛ-10, ФНО-а + ГМ-КСФ/ИЛ-10 + ИЛ-13. При III степени тяжести у пациентов основной группы коэффициенты статистически значимо снижаются уже через месяц терапии, а через 3 месяца приближаются к контрольным значениям (рис. 1). J

При IV степени тяжести у пациентов основной группы через 3 месяца терапии коэффициенты ФНО-а / ИЛ-10 и ФНО-а + ГМ-КСФ / ИЛ-10 + ИЛ-13 статистически достоверно ниже, чем в группе сравнения (рис. 2). Анализ динамики клинических проявлений показал отсутствие транзиторного обострения на 3-4 неделе лечения в основных группах при III и IV степенях тяжести и достоверное уменьшение воспалительных элементов угревой сыпи уже через месяц терапии (р < 0,001).

Примечание: достоверность различий показателей с группой до лечения - * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001.

Рис. 1. Коэффициенты соотношения оппозиционных цитокинов в динамике лечения пациентов с III степенью тяжести угревой болезни

ФНО-а/ИЛ-Ю ГМ-КСФ/ИЛ-10 ФНО-а+ГМ-КСФ/ИЛ-Ю ФНО-а+ ГМ-КСФ/ИП-10+ИЛ-13

И Контрольная группа □ Группа до лечения □ Основная группа через 1 мес

в Группа сравнения через 1 мес. и Основная группа через 3 мес. о Группа сравнения через 3 мес.

Примечание: достоверность различий между основной группой и группой сравнения -* р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001.

Рис. 2. Коэффициенты соотношения оппозиционных цитокинов в динамике лечения пациентов с IV степенью тяжести угревой болезни

Анализ отдаленных результатов лечения при разных схемах терапии показал наименьшее число рецидивов в основных группах, получавших в дополнение к изотретиноину Тинростим-СТ+, при III и при IV степени тяжести (при III степени тяжести угревой болезни %2 = 11,716 при уровне значимости р < 0,001 с одной степенью свободы).

ВЫВОДЫ

1. Для тяжелого течения угревой болезни, обусловленного выраженным воспалительным процессом в коже, его глубиной и распространенностью, характерна длительность заболевания, снижение числа и продолжительности ремиссий, формирование поствоспалительных деформирующих изменений кожи. Поствоспалительные деформирующие изменения кожи сопряжены с длительностью течения и встречаются при II степени тяжести в 10 % случаев, тогда как при тяжелом течении наблюдаются в 42 % и 74 % случаев (при III и IV степени тяжести, соответственно).

2. При III степени тяжести угревой болезни зарегистрирован количественный дефицит Т-лимфоцитов, недостаточность фагоцитоза, дисгаммаглобу-линемия, что отражает перенапряжение компенсаторных механизмов. При

IV степени тяжести установлено усугубление иммунных нарушений с комбинированной недостаточностью Т- и B-систем иммунитета.

3. Ведущим нарушением в цитокиновом профиле больных акне тяжелого течения (III и IV степень тяжести) является гиперпродукция ФНО-а, свидетельствующая об активации клеточно-опосредованных реакций, и ТФР-ß, являющегося основным медиатором формирования фиброза.

4. При оценке типа иммунного реагирования при III степени тяжести угревой болезни установлен смешанный Thl/Th2, при IV степени тяжести -Thl тип иммунного ответа, с превалированием гиперчувствительности замедленного типа.

5. Через 3 месяца терапии изотретиноином у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни установлено снижение повышенного до лечения уровня ФНО-а, ТФР-ß, коэффициента соотношения ГМ-КСМ / ИЛ-10 и повышение ИЛ-10, сниженного до лечения. Клиническая эффективность при лечении изотретиноином была в 1,5 раза выше, чем при лечении доксициклином в сочетании с гелем «Скинорен».

6. Повышение эффективности и переносимости лечения за счет ускорения рассасывания воспалительных элементов, снижение числа рецидивов, нормализация соотношения оппозиционных цитокинов при III и положительная динамика показателей при IV степени тяжести угревой болезни обосновывают применение БАД «Тинростим-СТ+» как средства сопровождения базисной терапии изотретиноином пациентов с угревой болезнью тяжелого течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая сопряженность уровня ТФР-ß с тяжестью клинических проявлений и поствоспалительных изменений кожи, можно рекомендовать исследование этого цитокина в клинической практике для оценки тяжести процесса и прогноза формирования рубцов.

2. Сопряженность увеличения показателя ФНО-а / ИЛ-10 с тяжестью процесса и снижение его в динамике терапии позволяет рекомендовать использова-

ние этого коэффициента в клинической практике для определении тяжести процесса и оценки эффективности проводимого лечения.

3. При тяжелом течении угревой болезни, учитывая нарушения основных звеньев иммунного ответа, для сопровождения базисной терапии синтетическим ретиноидом системного действия изотретиноином рекомендуется назначать БАД «Тинростим-СТ+» по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт междисциплинарного подхода к терапии и косметологической реабилитации кожи пациентов с угревой болезнью / Я. А. Юцковская, А. Д. Юц-ковский, Е. В. Маслова, Н. Б. Метляева // Вестник дерматологии и венерологии. -2005. -№2. -С. 32-35.

2. Возможности и перспективы оценки иммунной системы кожи / Е. В. Мельникова, Я. А. Юцковская, Н. Б. Метляева, Н. В.Кусая, Е. В. Маслова // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 262.

3. Дерматозы лица: клинико-патогенетические и иммунологические аспекты / А. Д. Юцковский, Я. А. Юцковская, Н. В. Кусая, Е. В. Маслова, Н. Б. Метляева, Е. В. Наход // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 78-82.

4. Маслова Е. В. Оценка показателей иммунного статуса и уровня цитоки-нов у больных с тяжелыми формами угревой болезни / Е. В. Маслова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С. 180.

5. Наход Е. В. Показатели клеточного иммунитета у больных с угревой болезнью / Е. В. Наход, Е. В. Маслова // Российский аллергологический журнал. - 2008. -№ 1 (приложение № 1). _ с. 192-193.

6. Кусая Н. В. Особенности типов иммунной системы и цитокинового профиля у пациентов с первичным и вторичным демодекозом на фоне угревой болезни / Н. В. Кусая, Е. В. Маслова, Е. В. Мельникова // Российский аллергологический журнал. - 2008. -№ 1 (приложение № 1). - С. 147-149.

7. Клинико-иммунологическая оценка угревой болезни у мужчин с первой и второй степенью тяжести при назначении комбинированной терапии с включением иммунотропных препаратов / Я. А. Юцковская, Е. В. Маркелова, Е. В. Наход, М. С. Тарасенкова, Е. В. Маслова //Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 4 (приложение). - С. 75-85.

8. Маслова Е. В. Использование Easy TSA Peel в комплексной терапии уг-

ревой болезни / Е. В. Маслова, Я. А. Юцковская, Н. Б. Метляева // Фундаментальные исследования. - 2004. -№ 5. - С. 121.

9. Опыт ведения пациентов с разной степенью тяжести угревой болезни / Я. А. Юцковская, Е. В. Маслова, Н. Б. Метляева, Е. В. Мельникова // Вестник эстетической медицины. - 2005. - № 3. - С. 54.

10. Юцковская Я. А. Терапия угревой болезни в практике врача дерматолога-косметолога / Я. А. Юцковская, Н. Б. Метляева, Е. В. Маслова // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2005. - № 6. - С. 68.

11. Юцковская Я. А. Опыт междисциплинарного подхода к терапии и кос-метологической реабилитации кожи пациентов с угревой болезнью / Я. А. Юцковская, Е. В. Маслова, Н. Б. Метляева // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2007. - № 1. -С. 11-13.

12. Взаимосвязь иммунных и эндокринных нарушений при угревой болезни / Н. Б. Метляева, Е. В. Маслова, Н. В Кусая, Е. В. Мельникова // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2008. -№ 2. - С. 28-30.

13. Юцковская Я. А. Коррекция постугревых осложнений кожи на современном этапе / Я. А. Юцковская, Е. В. Ковальчук, Е. В. Маслова // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2008. - № 9. - С. 74-78.

14. Особенности гормонального статуса женщин с угревой болезнью / Я. А. Юцковская, Н. Б. Метляева Е. В. Ковальчук, Е. В. Маслова // Вестник эстетической медицины. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 44-51.

15. Обоснование моно- и комплексной терапии акне средней степени тяжести / Я. А. Юцковская, Н. Б. Метляева, Е. В. Маслова, Е. В. Старостина, В. О. Галимова // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2008. - № 2. - С. 9-15.

16. Клинико-иммунологическое обоснование целесообразности применения иммунотропной терапии при угревой болезни / Е. В. Мельникова, Н. Б. Метляева, Н. В. Кусая, Е. В. Маслова // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тезисы докладов. - Москва, 2005. - С. 183184.

17. Метляева Н. Б. К вопросу о применении ретиноидов в лечении тяжелых форм акне / Н. Б. Метляева, Е. В. Маслова // Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе : сборник работ V юбилейной научно-практической конференции с всероссийским и международным участи-

ем. - Владивосток, 2006. - С.121-123.

18. Юцковская Я. А. Местная патогенетическая терапия акне / Я. А. Юцковская, Е. В. Маслова // Дерматовенерология - 2009 : материалы юбилейной научно-практической конференции. - Анапа, 2009. - С. 35-36.

19. Yutscovskaya Y. A. Efficiency of using isotretinoin (roaccutan) in acne treatment / Y. A. Yutscovskaya, E. V. Melnikova, E. V. Maslova // China-Russia International Conference on Pharmacology. - Harbin, China, 2005. - P. 43.

20. Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии / Н. Б. Метляева, Я. А. Юцковская, Е. В. Маслова,

Е. В. Мельникова // Методические рекомендации для врачей, студентов мед. вузов, интернов, аспирантов. - Владивосток, 2007. - 18 с.

21. Рационализаторское предложение. Применение индекса иммунного воспаления в оценке цитокинового статуса / Е. В. Маркелова, Н. В. Кусая, Е. В. Маслова, И. Н. Кизей. - Владивостокский государственный медицинский университет, № 2746, 28.09.2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАД - биологически активная добавка к пище

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагапьный колониестимулирующий фактор ИЛ - интерлейкин ИНФ - интерферон

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - кластер дифференцировки

Ig - иммуноглобулин

Th - Т-лимфоциты хелперы

Зак. № 25. Формат 60x84 '/16. Уч. изд. л. 1.0. Тираж 100 экз. Подписано в печать 12. 11. 2009 г.

_Печать офсетная с оригинала заказчика._

Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059, г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Актуальность проблемы.

Вульгарные угри - распространенное заболевание кожи, поражающее до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 [2]. Глубокие, воспалительные формы акне, возникающие между 16 и 20 годами жизни, часто приводят к образованию стойких рубцов, а тяжелые формы, такие как конглобатные акне, - к обезображиванию лица, что вызывает значительный эмоциональный дистресс и серьезные психосоциальные последствия. Клинически выраженные проявления депрессии и тревоги статистически значимо снижают показатели качества жизни больных тяжелой конглобатной формой акне [4, 88, 123].

При тяжелых формах угревой болезни в дерме образуются очаги хронического перифолликулярного воспаления, исход которого зависит от характера иммунологических нарушений. По мнению ряда авторов, иммунный дисбаланс является одной из ведущих составляющих в патогенезе угревой болезни [12, 45, 131]. Проводимые ранее исследования выявили нарушения как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунитета [79, 23, 13, 67]. Однако, немногочисленность исследований роли иммунных нарушений и отсутствие единого мнения о направленности, степени выраженности и значимости выявленных качественно-количественных изменений функционирования иммунной системы при разных формах угревой болезни, свидетельствует о необходимости и актуальности дополнительных исследований.

По мнению P.M. Хаитова, Б.В. Пинегина, главной задачей иммунодиагностики является идентификация причинных изменений в иммунитете, которые ведут непосредственно к развитию иммунодефицитно-го состояния, не позволяющего справиться с хроническим, вялотекущим, рецидивирующим инфекционно-воспалительным процессом [116]. Оценка цитокинового статуса является существенным дополнением к пониманию патогенеза заболевания, позволяет получить информацию о функциональной активности иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса [32]. Таким образом, изучение состояния показателей иммунитета, функционирования системы цитокинов у больных угревой болезнью является актуальным для понимания причин и механизмов развития тяжелого течения заболевания, для оценки активности воспалительного процесса, составления прогноза и создания эффективных схем лечения.

Цель исследования. Оптимизация терапии угревой болезни тяжелого течения с учетом особенностей иммунного, цитокинового статусов. Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинических проявлений акне и оценить выраженность поствоспалительных изменений кожи у пациентов с воспалительными формами угревой болезни в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Определить уровень основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с тяжелым течением угревой болезни.

3. Изучить уровень провоспалительных, противовоспалительных и регуляторных цитокинов в сыворотке крови больных с тяжелым течением угревой болезни.

4. Определить преимущественный тип иммунного реагирования у пациентов с тяжелым течением угревой болезни на основе расчета коэффициентов соотношения основных оппозиционных цитокинов.

5. Исследовать влияние изотретиноина и доксициклина на динамику клинических проявлений и показатели цитокинового профиля у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни. Изучить кли-нико-иммунологическую эффективность базисной терапии изо-третиноином в сопровождении БАД тинростим СТ+ пациентов с тяжелым течением угревой болезни (III и IV степень тяжести). Научная новизна исследования.

Мониторинг комплекса цитокинов (ФНО-а, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-у, ИЛ-4, ТРФ - (3) в сыворотке крови пациентов, страдающих тяжелым течением угревой болени, позволил установить, что ведущим нарушением в цитокиновом профиле у данной группы больных является гиперпродукция ФНО-а и ТРФ - |3, уровень ТРФ - Р коррелирует с тяжестью процесса и характером Рубцовых деформаций.

Определен преимущественный тип иммунного реагирования у пациентов с III и IV степенью тяжести угревой болезни: при III степени тяжести зарегистрирован смешанный Thl/Th2 иммунный ответ, а при IV степени тяжести- переход в Thl тип иммунного реагирования, что свидетельствует об усугублении нарушений регуляции иммунитета при утяжелении процесса.

Изучено влияние традиционных схем терапии изотретиноином и доксициклином (в сочетании с гелем скинорен) на показатели цитокинового профиля у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни. Установлено снижение повышенного до лечения ФНО-а, ТФР-Р и повышение сниженного до лечения ИЛ-10, показана нормализация коэффициента соотношения ГМ-КСФ/ИЛ-10 через 3 месяца терапии изотретиноином.

На основе полученных в ходе изучения клинико-иммунологических особенностей тяжелого течения акне данных предложена оптимизация традиционно применяемой терапии изотре-тиноином при III и IV степени тяжести. Впервые показана клинико-иммунологическая эффективность схемы терапии изотретиноином в сопровождении БАД тинростим-СТ+ пациентов с тяжелым течением угревой болезни.

Для объективной оценки эффективности терапии впервые применен расчет коэффициентов соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике лечения пациентов с тяжелым течением угревой болезни. Практическая значимость.

1. С помощью клинических и лабораторных данных, полученных в ходе исследования, патогенетически обоснована и внедрена в практику схема лечения пациентов с Ш и IV степенью тяжести угревой болезни, позволяющая: а) нормализовать показатели цитокинового профиля у пациентов с Ш степенью тяжести и улучшить динамику показателей у пациентов с IV степенью тяжести; б) повысить эффективность и переносимость лечения за счет ускорения рассасывания воспалительных элементов; в) снизить количество рецидивов.

2. Определены наиболее информативные иммунные маркеры и коэффициенты их соотношений, которые могут быть использованы для оценки динамики течения заболевания (ТФР-Р, ФНО-а/ИЛ-Ю) и эффективности проводимой терапии (ФНО- а/ИЛ-10). Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах российского и регионального уровней: Российских:

- Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2005;

- На V международном конгрессе эстетической медицины, Москва, 2005;

На XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005; Региональных:

- На V юбилейной научно-практической конференции «Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2006;

- На юбилейной научно-практической конференции «Дерматовене-рология-2009», Анапа, 2009;

- На межкафедральном заседании кафедр патофизиологии, дерматовенерологии и косметологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, Владивосток, 2009.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи и 3 тезиса в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, методические рекомендации «Клинико-иммунологические особенности угревой болезни и методы патогенетической терапии» для врачей, студентов медицинских вузов, интернов, аспирантов. Оформлено рационализаторское предложение «Применение индекса иммунного воспаления в оценке цитоки-нового статуса» № 2746 от 21.09.2009.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами, 1 рисунком. Список литературы включает 244 источника, в том числе 128 отечественных и 116 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Для тяжелого течения угревой болезни, обусловленного выраженным воспалительным процессом в коже, его глубиной и распространенностью, характерна длительность заболевания, снижение числа и продолжительности ремиссий, формирование поствоспалительных деформирующих изменений кожи. Поствоспалительные деформирующие изменения кожи сопряжены с длительностью течения и встречаются при II степени тяжести в 10% случаев, тогда как при тяжелом течении наблюдаются в 42% и 74% случаев (при III и IV степени тяжести соответственно).

2. При III степени тяжести угревой болезни зарегистрирован количественный дефицит Т-лимфоцитов, недостаточность фагоцитоза, дисгаммаглобулинемия, что отражает перенапряжение компенсаторных механизмов. При IV степени тяжести установлено усугубление иммунных нарушений с комбинированной недостаточностью Т- и В-систем иммунитета.

3. Ведущим нарушением в цитокиновом профиле пациентов с тяжелым течением угревой болезни (III и IV степень тяжести) является гиперпродукция ФНО-а, свидетельствующая об активации кле-точно-опосредованных реакций и ТФР-р, являющегося основным медиатором формирования фиброза.

4. При оценке типа иммунного реагирования при III степени тяжести угревой болезни установлен смешанный Thl/Th2, при IV степени тяжести - Thl тип иммунного ответа, с превалированием гиперчувствительности замедленного типа.

5. Через 3 месяца терапии изотретиноином у пациентов с III степенью тяжести угревой болезни установлено снижение повышенного до лечения уровня ФНО-а , ТФР-0, коэффициента соотношения

ГМ-КСМ/ИЛ-10 и повышение ИЛ-10, сниженного до лечения. Клиническая эффективность при лечении изотретиноином была в 1,5 раза выше, чем при лечении доксициклином в сочетании с гелем скинорен.

6. Повышение эффективности и переносимости лечения за счет ускорения рассасывания воспалительных элементов, снижение числа рецидивов, нормализация соотношения оппозиционных цитокинов при III и положительная динамика показателей при IV степени тяжести угревой болезни обосновывает применение БАД тинростим СТ+, как средства сопровождения базисной терапии изотретиноином пациентов с угревой болезнью тяжелого течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая сопряженность уровня ТФР-р с тяжестью клинических проявлений акне и характером поствоспалительных изменений кожи, можно рекомендовать исследование этого цитокина в клинической практике для оценки тяжести процесса и прогноза формирования рубцов.

2. Сопряженность увеличения показателя ФНО-а/ИЛ-Ю с тяжестью процесса и снижение его в динамике терапии позволяет рекомендовать использование этого коэффициента в клинической практике для определения тяжести процесса и оценки эффективности проводимого лечения.

3. При тяжелом течении угревой болезни, учитывая нарушения основных звеньев иммунного ответа, в комплексную терапию синтетическим ретиноидом системного действия изотретиноином рекомендуется включать иммуномодулятор системного действия тинростим СТ+, который назначается по 1таблетке 2 раза в день в течение 10 дней.