Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние системы остеопротегерин (OPG-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечнос
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние системы остеопротегерин (OPG-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечнос
Царравах р/крписи
00346 18В8 Ярославцева Марианна Викторовна
СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ОСТЕОПРОТЕГЕРИН (ОРС)-ЛИГАНД РЕЦЕПТОРА-АКТИВАТОРА ЯДЕРНОГО ФАКТОРА КАППА В (ЫА1ЧКЬ) У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИЕЙ И ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ
КОНЕЧНОСТЕЙ
(14.00.03-эндокринология)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 023 ^
Москва-2009
003461868
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический Научный Центр (Директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
Галстян Гагик Радикович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Анциферов Михаил Борисович
доктор медицинских наук, Рожинская Людмила Яковлевна
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Московский Государственный
медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «
¿Г^и^я^у, 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический Научный Центр по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ
Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Е.А.Трошина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования.
Дистальная диабетическая нейропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) [Дедов И.И., 2003] и ассоциируется с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) стопы и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (ДОАП), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов [Jeffcoate W., 2004].
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани [Shoppet М., 2004].
RANKL, является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Связываясь со специфическим рецептором ОК, который обозначается как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), стимулирует резорбирующую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK ОК, что снижает как остеокластогенез, так и активность OK [Simmonet W.S., 1997].
В ряде исследований было показано, что экспрессия RANKL и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий. Также показана экспрессия OPG в атеросклеротических бляшках [Hofbauer L.C., 2001]. Механизм, посредством которого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы в костных клетках, неизвестен, однако, некоторые работы демонстрируют, что система OPG/RANKL играет важную роль в процессе как кальцификации артерий, так и развитии локальной остеопении [Shoppet М., 2004].
В этой связи, представляет интерес изучение особенностей данного многофакторного взаимодействия при синдроме диабетической стопы, где ДН, медиакальциноз артерий нижних конечностей, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и остеоартропатия носят комплексный и прогрессирующий характер.
Цель исследования.
Изучить состояние системы ОРО/КА1ЧКЬ у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Задачи исследования.
1. Изучить взаимосвязь ОРО и ИАЫКЬ с различными метаболическими параметрами (углеводный обмен, липидный обмен).
2. Оценить взаимосвязь ОРв и КАМКЬ со значениями биохимического маркера костного формирования - костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) у исследуемых групп.
3. Оценить взаимосвязь ОРй и ЯАЫКЬ с показателями МПКТ у исследуемых групп.
4. Оценить взаимосвязь ОРО и ЯЛЫКЬ с толщиной комплекса интима-медия у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
5. Оценить диагностическую значимость инструментальных методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Научная новизна.
Показана ведущая роль системы ОРС/ЯАМКЬ в развитии процессов кальцификации медиальной оболочки и локальной остеопении при острой и хронической стадиях ДОАП.
Впервые определена специфичность маркеров костного метаболизма и изменений в системе ОРО/11А>ЛСЬ у всех исследуемых групп.
Получены данные о взаимосвязи системы ОРО/ЯАМКХ с липидным обменом, что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП.
Проведена сравнительная характеристика методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Практическая значимость исследования.
Полученные данные о высокой частоте локального остеопороза костей стоп и остеопении проксимальных отделов бедра у пациентов с ДОАП и медиакальцинозом без ДОАП, доказывают необходимость контроля состояния МПКТ дистальных и проксимальных отделов нижних конечностей и ранней коррекции выявленных изменений у пациентов с диабетической
нейропатией.
Доказана высокая информативность определения уровня КЩФ в диагностике острой стадии ДОАП.
Полученные данные о взаимосвязи дислипидемии со снижением МПКТ у пациентов с ДОАП, доказывают необходимость ранней диагностики, мониторинга и коррекции липидного спектра у данных больных.
В ходе исследования выявлена высокая информативность мультиспиральной компьютерной томографии для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии.
Реализация результатов работы и ее апробация.
Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных докладов на 4-ом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); VIII Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Лукка, Италия, 2008); III Российском конгрессе по 'остеопорозу (Екатеринбург, 2008).
Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ (25 июня 2008).
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 9 таблицами. Включает: оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы, содержащий ссылки на 27 отечественных и 137 иностранных источника.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Клиническая характеристика больных.
В клинике ФГУ ЭНЦ было обследовано 136 человек. На основании результатов проведенного обследования все пациенты были разделены на следующие группы:
• 33 пациента имели проявления острой стадии ДОАП (группа 1).
• 24 пациента имели клинические проявления хронической стадии ДОАП (группа 2).
У пациентов с диабетической остеоартропатией в ста процентах случаев имелся медиакальциноз артерий нижних конечностей.
• 20 пациентов имели выраженную диабетическую полинейропатию и медиакальциноз артерий нижних конечностей (группа 3), (диагностируемый рентгенологически), без ДОАП.
• 29 пациентов имели клинические проявления облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (группа 4).
• группу контроля составили 30 человек без нарушения углеводного обмена. Контрольная группа включалась в исследование на этапе определения биохимических маркеров костного метаболизма и липидного обмена.
Общеклиннческие и лабораторные методы исследования.
Клиническое обследование включало оценку жалоб, сбор анамнеза основного заболевания и СС патологии. Все больные были осмотрены окулистом (с офтальмоскопией глазного дна) (отделение ретинопатии ФГУ ЭНЦ, зав.отд. - д.м.н. Д.В.Липатов), а при необходимости, врачами других специальностей.
Исследование биохимических показателей (определение показателей углеводного, липидного обмена) выполнялось на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. лабораторией - А.В.Ильин).
Взятие образцов крови на все исследования - клинические, биохимические, другие -проводилось из кубитальной вены строго натощак. За весь период проведения работы использовавшиеся оборудование, методики и производители реагентов не менялись.
Для оценки компенсации углеводного обмена определялся уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) методом жидкостной йонно-обменной хроматографии под низким давлением на анализаторе «Diastat» («BioRad», США) с использованием набора того же производителя по унифицированной методике (норма до 6,4%).
Липидный обмен (ТГ, ХС, ЛПВП, ЛПНП) изучался на автоматическом биохимическом анализаторе «Spectrum» («Abbott Diagnostics», США) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя.
Для оценки функционального состояния почек пациентам проводилось определение уровней креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе «Spectrum» («Abbott Diagnostics», США) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя. Для диагностики стадии диабетической нефропатии определяли уровень микроальбуминурии в суточной моче иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора «Roche Chemstrip Micral» («Roche Diagnostics», США) на автоматическом анализаторе «Reflotron» («Roche Diagnostics», США) по методике производителя (норма 20-200 мг/сут).
Для оценки состояния фосфорно-кальциевого обмена определяли уровни кальция и фосфора в сыворотке крови (анализатор «Spectrum», «Abbott Diagnostics», США).
Уровень активности костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (набор Alkphase-B, Metra biosystems, США). Уровень OPG в сыворотке крови исследовали с помощью иммуноферментного теста (набор Osteoprotegerin, Biomedica, Австрия). Уровень RANKL в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного теста (набор sRANKL, Biomedica, Австрия). Определение активности КЩФ, OPG и RANKL проводилось на базе клинико-биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (A.B. Ильин, к.м.н. Л.В. Никанкина)
Инструментальные методы исследования.
Присутствие и степень выраженности диабетической нейропатии оценивали с помощью определения различных видов чувствительности. Вибрационную чувствительность измеряли градуированным камертоном (Kircher&Wilhelm, Германия) в стандартных точках (медиальная лодыжка и основание 1 пальца). Тактильную чувствительность определяли" с помощью монофиламента весом Юг (North Coast Medical, Inc., США) в стандартных точках. Температурную чувствительность оценивали с помощью стандартного цилиндра Тип-терм (Neue Medizintechnic GmbH, Германия).
В качестве диагностического критерия ДОАП и ее мониторинга пациентам с острой и хронической стадиями ДОАП проводилась инфракрасная термометрия в области тыльной поверхности стоп и голеней (электронный инфракрасный термометр DT-635, Ä&D Company Ltd., Япония).
Для оценки состояния костных структур нижних конечностей и выявления медиакальциноза артерий нижних конечностей, пациентам 1, 2 и 3 групп проводилась цифровая рентгенография пораженных суставов в прямой и боковой проекциях на аппарате «Axiom Iconos R 200» (Siemens, Германия).
В качестве метода диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии проводилась мультиспиральная компьютерная томография пораженных суставов, диагностический комплекс «Sometom Emotion 16» (Siemens, Германия, ФРГ). Исследования проводились в отделении рентгенологии и интервенционной медицины ФГУ ЭНЦ (зав.отд. -д.м.н. О.В. Ремизов).
В целях изучения состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей, проводилось денситометрическое исследование с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат «Expert 1188», Lunar, США). Определялась МПКТ в поясничном сегменте L1-L4, проксимальном отделе бедренной кости, с избирательной оценкой костной
плотности в отдельных зонах (шейка бедра, область Варда и большой вертел). Полученные значения выражались в г/см2. Изменения МПКТ оценивались по Т-критерию (сравнение с пиковыми значениями в возрасте до 30 лет) и Z-критерию (сравнение со средними нормативами для данного возраста и пола). Для характеристики нарушений МПКТ использовались рекомендации ВОЗ, согласно которым снижение МПКТ по Т-критерию более чем на 1 SD рассматривается как остеопения, а более 2,5 SD - как остеопороз.
Ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей проводилось на аппарате «Sonos-5500» (Agilent, США). Исследование было выполнено в отделении кардиологии ФГУ ЭНЦ (зав.отд. - д.м.н., проф. Ан.А. Александров). Задачей ультразвуковой диагностики являлось определение проходимости артерий нижних конечностей. Оценивались следующие показатели: толщина комплекса интима-медиа; линейная скорость кровотока; наличие, степень и протяженность атеросклеротических бляшек; наличие и протяженность зон окклюзии. Исследование проводилось пациентам с медиакальцинозом, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и группе контроля.
Статистический анализ результатов.
Анализ клинических данных производился с помощью стандартных методов статистической обработки с использованием программного обеспечения для ПК: Microsoft Excel и Statistica 6.0.
Для представления полученных данных использовались методы описательной статистики. Количественные показатели представлены в виде средних и стандартных квадратических отклонений, а качественные признаки сгруппированы в таблицы сопряжённости.
Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk's W-test), затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена (Leven), при подтверждении истинности этих двух гипотез данные анализировались с помощью параметрических методов статистики, а в обратном случае использовались их непараметрические аналоги.
Для проверки статистических гипотез были использованы следующие непараметрические критерии - критерий хи-квадрат Пирсона (Pearson chi-square) точный критерий Фишера (Fisher exact р), критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney) и коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman).
Для анализа количественных признаков использовались критерий Манна-Уитни. Для анализа качественных признаков - критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера.
Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Для всех критериев и тестов критический уровень значимости (если не оговорено иное) принимался равным 5%, т.е. нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
При проведении клинического обследования и в ходе сбора анамнеза были получены следующие данные.
Клиническая и демографическая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп.
Группа/ Параметр 1 группа (острая стадия ДОАП) 2 группа (хроническая стадия ДОАП) 3 группа (МК артерий нижних конечностей) 4 группа (ХОЗАНК) Группа контроля Р
Число (п) 33 24 20 29 30
Возраст, М (гшп-тах) 43,5 18-66 50,2 28-68 58,3 40-82 61 34-79 25,2 23-43 р 1 VS 2,3 р<0,05
Пол (М/Ж) 18/15 13/11 9/11 13/16 8/22
СД1/СД2 17/16 12/12 4/16 3/26 : -
Длительность СД, М (тт-тах) 14,9 5-35 19,8 6-43 18,7 5-42 13,6 3-29 - р 1 VS 2,3 р<0,05
Длительность ДОАП, М (гшп-тах) 3,4 1-6 месяцев 6,4 2-15 лет - - -
НЬА1с (%), М±БО 9,95±1,66 9,52±1,53 8,88±1,91 9,47±1,47 -
Таким образом, пациенты с острой стадией ДОАП имели более молодой возраст и меньшую длительность СД, по сравнению с другими группами, что объясняется преобладанием в данной группе пациентов с СД 1 типа. На момент обследования все пациенты были декомпенсированы по углеводному обмену.
Все группы больных были обследованы на наличие и степень выраженности диабетической ретинопатии и нефропатии. Не было выявлено достоверных различий в частоте встречаемости поздних осложнений СД. Пациенты имеющие терминальную стадию ХПН, в исследование не включались.
У всех групп пациентов с СД отмечалось снижение вибрационной чувствительности, которое составило в 1 группе 1,6±1,8 (0-5 балла); во 2 группе 2,04±1,65 (0-4 балла); в 3 группе 0,9±1,16 (0-3 балла) и в 4 группе 2,17±1,33 (0-5 балла). Более выраженное снижение
вибрационной чувтствительности отмечалось у пациентов 1 и 3 групп по сравнению со 2 и 4 группами (р<0,001).
Снижение температурной чувствительности отмечалось у 45,5% (15 пациентов) с острой стадией ДОАП, у 54,2% (13 пациентов) с хронической стадией ДОАП. В группе пациентов имеющих нейропатию и медиакальциноз снижение температурной чувствительности было у 30% (6 человек) и в группе с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей у 79,5% (22 человека). Достоверно чаще снижение температурной чувствительности отмечено в 4 группе по сравнению с 1,2,3 (р<0,05).
Снижение тактильной чувствительности наблюдалось у 45,5% (15 пациентов) 1 группы, у 54,2% (13 пациентов) 2 группы, 55% (11 пациентов) 3 группы и 44,8% (13 пациентов) 4 группы. Достоверно чаще снижение тактильной чувствительности отмечалось у пациентов 2 и 3 групп по сравнению с 1 и 4 группами (р<0,05).
Все обследованные больные имели выраженную диабетическую нейропатию, проявляющуюся нарушениями вибрационной, тактильной и температурной чувствительности. Наиболее выраженное снижение вышеперечисленных видов чувствительности отмечены у пациентов 3 группы, что подтверждает участие нейропатии в формировании медиакальциноза артерий нижних конечностей.
Наличие в анамнезе язвенных дефектов стоп отмечали у 2 пациентов 1 группы (6%), 22 пациентов (91%) 2 группы, 6 пациентов (30%) 3 группы и 9 пациентов (31%) 4 группы. Достоверно чаще язвы встречались в группе пациентов с хронической стадией ДОАП по сравнению с 1, 3 и 4 группами (р<0,05).
Различные по объему ампутации стоп имели место у 1 пациента (10%) 1 группы, у 11 пациентов (45%) 2 группы, у 4 пациентов (20%) 3 группы и у 3 пациентов (10%) 4 группы. Достоверно чаще ампутациям подвергались пациенты 2 группы (р<0,01). (Рис.1)
У пациентов с хронической стадией ДОАП (2 группа) отмечен чрезвычайно высокий процент наличия язвенных дефектов и различных по объему ампутаций стоп, что отражает значительное влияние
деформации костных структур стопы на развитие вторичных инфекционных процессов
нижних конечностей. У пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей так же отмечен высокий процент наличия язвенных дефектов стоп, что ассоциируется с высоким риском развития синдрома диабетической стопы у больных с СД и заболеваниями периферических артерий нижних конечностей.
Уровень костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
Уровень КЩФ в сыворотке крови составил: в 1 группе 258,8±62,05 Ед/л, во 2 группе 239,1±159,7 Ед/л, в 3 группе 190,07±76,2 Ед/л, в 4 группе 200,6±24,9 Ед/л и в группе контроля 150,8±23,5 Ед/л. Достоверно более высокие значения КЩФ отмечались в 1 и 2 группах больных по сравнению со всеми остальными группами (р<0,0001). При сравнении групп с ДОАП между собой, отмечено повышение КЩФ в острой стадии (р<0,04). (Рис.2)
Анализ значений КЩФ, в сыворотке крови, выявил достоверное увеличение
этого показателя в группе пациентов с острой и хронической стадиями
диабетической остеоартропатии.
При сравнении групп с ДОАП между собой, наиболее высокие значения КЩФ
группы
*р<0,05 **р<0,0! ***р<0,05
соответствовали острой стадии. Это объясняется высокой скоростью костного метаболизма со значительным усилением синтетической функцией остеобластов в ответ на резорбцию.
При изучении показателей фосфорно-кальциевого обмена не было отмечено статистически значимых различий между уровнями фосфора и кальция в крови.
Количественное определение уровня ОРв и КА1\КЬ в сыворотке крови.
Уровень ОРв был достоверно выше у пациентов 1, 2 групп (р<0,05) и 3, 4 групп по сравнению с группой контроля (р<0,0001). (Рис.3)
Средние значения уровня ОРО представлены в табл. 2.
Таблица 2. Значения ОРв.
1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Контроль
ОРв (рто1/1) (тт-тах) 3,76±1,52 (0,7-7,59) 4,58±1,48 (2,03-8,46) 5,09±2,61 (1,3-9,56) 5,16±1,63 (2,29-9,72) 2,9±0,87 (1,19-4,58)
Рисунок 3. Значения ОРв в исследуемых группах.
Достоверных различий по уровню ЯАЫКЬ в сыворотке крови исследуемых групп получено не было. Однако, отмечалось увеличение содержания ЛАИКЬ у пациентов 1 группы (Рис. 4). Средние значения КА1МКЬ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Значения КА1ЧКЬ.
1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Контроль
ЯАЖЬ (ршо1/1) (тт-тах) 0,18±0,12 (0,003-0,47) 0,17±0,09 (0,02-0,35) 0,13±0,09 (0,003-0,3) 0,1±0,08 (0,003-0,34) 0,13±0,08 (0,01-0,21)
Рисунок 4. Значения ИАГЧКЬ в исследуемых группах.
_Г 0,2
При количественном определении уровня ОРО в сыворотке крови нами выявлено достоверное повышение ОРй у пациентов с сахарным диабетом (1, 2, 3, 4 группы) по сравнению с группой контроля. Достоверных различий по уровню ЯАИКЬ в сыворотке крови исследуемых групп получено не было, однако, отмечались более высокие значения у пациентов с острой стадией ДОАП, в то же время уровень значений ОРв был самым низким. Это объясняет выраженную степень костной резорбции в острой стадии.
Наиболее высокие значения ОРО отмечены у пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. В то же время значения КАЫКЬ значительно снижены по сравнению с группами пациентов имеющих ДОАП. Содержание ОРО обратно коррелировало с 11АМК1_ у пациентов этих групп (г= - 0,68 р<0,001). По-видимому, это связано с дисбалансом в системе ОРО/ЯАЫКЬ, проявляющимся избыточной экспрессией ОРО и, как следствие, пролиферацией и кальцификацией медии артерий нижних конечностей, что подтверждается данными литературы.
Всем больным было проведено расширенное биохимическое исследование липидного спектра крови, результаты которого приведены в табл. 4.
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Контроль
(норма)
ХС (3,3-5,2 ммоль/л) 6,16±0,9* 6,26±1,36* 5,01±1,15 5,46±1,04* 4,37±0,52
ТГ (0,0-2,0 ммоль/л) 1,53±0,47 1,89±1,04 1,7±0,92 1,72±0,77 0,89±0,3
ЛПНП (0,03,9 ммоль/л) 4,12±1,11* 4,09±1,1* 3,7±1,41 3,04±1,03 2,46±0,57
ЛПВП (0,9-2,6 ммоль/л) 1,48±0,33 1,46±0,31 1,45±0,8 1,45±0,33 1,49±0,26
*р<0,05
Статистически значимое повышение уровня общего ХС и ЛПНП отмечалось у пациентов с ДОАП (1 и 2 группы) (р<0,05). Уровень ТГ у исследуемых групп в пределах нормальных значений, однако, отмечено повышение концентрации ТГ в группах больных СД в сравнении с группой контроля. Не было выявлено достоверных различий между группами по уровню ЛПВП. Отмечена корреляция между значениями ХС и ТГ и уровнем ОРв в 1 и 2 группах (ХС и ОРО: г=0,3 р<0,0003; ТГ и ОРв: г=0,2 р<0,001), что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП (Рис.5).
Рисунок 5. Корреляция между значениями ХС и ТГ с значениями ОРв у
пациентов с ДОАП.
ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л
ОРв, рто1/1 ОРС, рто 1/1
У пациентов с хронической стадией ДОАП уровни и ОРв, и ЯАИКЬ и сыворотке крови были повышены, что по всей видимости отражает стабилизацию костной резорбции при переходе ДОАП из острой стадии в хроническую. Кроме того обнаружена положительная
Т2
корреляция между значениями показателя синтеза костной ткани - костного изофермента щелочной фосфатазы и значениями C)PG(r=0,2 р<0,01); RANKL (г=0,2 р<0,01) (Рис.6).
Рисунок 6. Корреляция между значениями костного изофермента щелочной фосфатазы и
значениями OPG и RANKL.
ОРв, рто1/1 НАИКЦ рто1/1
КЩФ продуцируется ОБ, и ее синтез возрастает при активации дифференцировки этих клеток, происходящей в условиях усиления костеобразования. Полученные результаты позволяют судить о роли системы ОРО/ЯАККЬ в развитии локальной остеопении при ДОАП и требуют дальнейшего изучения данного взаимодействия.
Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрни.
В целях изучения состояния МПКТ группам пациентов с ДОАП и медиакальцинозом артерий нижних конечностей, проводилось денситометрическое исследование с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрни. Определялась МПКТ в поясничном сегменте Ь 1-1.4, проксимальном отделе бедренной кости с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедра, область Варда и большой вертел).
При анализе полученных результатов были выявлены следующие изменения.
В группе пациентов с острой стадией ДОАП остеопения наблюдалась в 6 случаях (60%) в проксимальном отделе бедра, в 6 случаях (60%) шейке бедра, в 8 случаях (80%) в области Варда и в 6 случаях (60%) в области большого вертела. Остеопороз был выявлен в 3 случаях (30%) в проксимальном отделе бедра и в 2 случаях (20%) в области Варда. В
поясничном сегменте Ы-Ь4 остеопения отмечалась в 2 случаях (20%). Остеопороза в поясничном отделе позвоночника выявлено не было.
Статистически значимых различий между показателями МПКТ в отдельных зонах бедра по Т- и по Z-кpитepиям не было выявлено. В поясничном отделе позвоночника Ь1-Ь4 остеопения была менее выражена по сравнению с МПКТ в проксимальном отделе бедра (о<0.05).
В группе пациентов с хронической стадией ДОАП остеопения наблюдалась в 6 случаях (24%) в проксимальном отделе бедра, в 8 случаях (32%) в шейке бедра, в 15 случаях (61%) в области Варда и в 8 случаях (32%) в области большого вертела. Остеопороз был выявлен в 4 случаях (16%) в проксимальном отделе бедра и в области Варда. В поясничном сегменте Ы-Ь4 остеопения отмечалась в 2 случаях (8%). Остеопороза в поясничном отделе позвоночника выявлено не было.
Наиболее низкие значения МПКТ наблюдались в области Варда. Статистически значимые различия определялись при сравнении показателей МПКТ этой зоны со значениями МПКТ шейки бедра (р<0,04) и большого вертела (р<0,02) по Т-критерию. МПКТ в проксимальном отделе бедра в целом была ниже, чем в поясничном отделе 1Л-1.4 (р<0,03).
Статистически значимых различий в показателях МПКТ между 1 и 2 группами не было обнаружено.
В группе пациентов имеющих нейропатию и медиакальциноз артерий нижних конечностей остеопения наблюдалась в 6 случаях (35%) шейке бедра, в 8 случаях (47%) в области Варда и в 3 случаях (17%) в области большого вертела. В поясничном сегменте 1Л-Ь4 остеопения отмечалась в 2 случаях (11%). Остеопороза выявлено не было.
В группе пациентов с диабетической нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей без ДОАП наиболее низкие значения МПКТ определялись в области Варда. Статистически значимые различия были выявлены между показателями МПКТ в области Варда и в области большого веотела (о<0.02).
Межгрупповой анализ показателей МПКТ выявил меньшую костную плотность у пациентов 1 группы по сравнению с 2 группой во всех исследованных областях проксимального отдела бедра по Т- и по Z- критериям (р<0,001). Средние значения МПКТ у пациентов с острой и хронической стадиями ДОАП по Т-критерию (БР) представлены на рис 7.
Рисунок 7. Средние значения МПКТ у пациентов с острой (1 группа) и хронической (2 группа) стадиями МПКТ по Т-критерию (80).
А
-1,4 -1,2 -1 -0.8 -0,6 -0,4 -0,2
Бедро в целом
I
Шейка бедра ^ Зона Варда
Большой вертел
I I острая стадия ДОАП
1 I хроническая стадия ДОАП
Выявлена слабая корреляция между показателями МПКТ и вибрационной чувствительностью у пациентов с нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей (г=0,3 р<0,05); также выявлена прямая взаимосвязь между показателями МПКТ в шейке бедра и значениями КЩФ (г=0,6 р<0,05).
У пациентов с острой стадией ДОАП обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между значениями МПКТ в шейке бедра и в области большого вертела и уровнем КЩФ (г= ■ 0,39 р<0,03).
Прямая взаимосвязь отмечена между показателями МПКТ в области Варда и в шейке бедра со значениями КЩФ в группе пациентов с хронической стадией ДОАП (г=0,5 р<0,01).
Также выявлена обратная взаимосвязь между значениями ОРв и МПКТ в группе пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (г= - 0,61 р<0,002) (Рис. 8).
Рисунок 8. Корреляция между значениями ОРв и МПКТ в группе пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
-1.5 -1,3 -1,1 -0,9 -0.7 -0,5
Таким образом, анализ результатов денситометрии
выявил, что у пациентов 1, 2 и 3 групп отмечена более высокая частота встречаемости остеопении проксимального отдела нижних конечностей по сравнению с частотой остеопении поясничного отдела позвоночника.
Полученная корреляция между степенью снижения
ЭР
Т-критерий
вибрационной чувствительности и показателями МПКТ в группе пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей без ДОАП, подтверждает вклад нейропатии в формирование как остеопении, так и медиакальциноза артерий нижних конечностей.
Наиболее часто остеопения встречалась в области Варда. В этой же области были отмечены наиболее низкие значения МПКТ, что может являться косвенным подтверждением влияния диабетической нейропатии на губчатое вещество проксимального отдела бедра.
С наибольшей частотой и интенсивностью снижение МПКТ в проксимальных отделах бедра выявлено нами у пациентов с острой стадией ДОАП. На основании этих данных нельзя исключить также непосредственное влияние снижение костной плотности в нижних конечностях на формирование ДОАП.
Выявленные корреляционные зависимости между КЩФ и МПКТ в проксимальных отделах бедра, могут отражать влияние локального процесса в стопах на формирование нарушений костного ремоделирования в проксимальных отделах нижних конечностей.
Обратная корреляция между значениями ОРй и МПКТ в группе пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей подтверждает взаимосвязь процессов кальцификации и остеопении у данных больных.
Толщина комплекса интима-медиа у больных с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
При проведении ультразвукового измерения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) исследовалась дистальная часть (10-20 мм) правой и левой общих бедренных артерий (ОБА) в
продольном сечении. Не было получено достоверных различий в толщине КИМ между правой и левой ОБА. Этот показатель составил в 3 группе (медиакальциноз артерий нижних конечностей) 1,05±0,19 мм и 1,07±0,14 мм (р<0,95); в 4 группе (атеросклероз артерий нижних конечностей) 0,87±0,19 мм и 0,86±0,21 мм (р<0,6) и в группе контроля 0,57±0,18 мм и 0,59±0,17 мм (р<0,5), соответственно. При сравнении групп между собой наиболее утолщенный КИМ был у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей (р<0,002), при сравнении с группой контроля (р<0,0001) (Рис.9).
Рисунок 9. Толщина комплекса интима-медиа у исследуемых групп.
контроль
обл итерирующий
атеросклероз артерий нижних конечностей
медиакальциноз артерий нижних конечностей
При проведении исследования, у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей встречались изменения артериальной стенки в виде ее утолщения, локальных и фрагментарных включений кальция, при этом гемодинамически значимых изменений со стороны магистральных артерий нижних конечностей выявлено не было.
У пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей артериальная стенка также была утолщена. Отмечено одностороннее и двусторонее гемодинамически значимое поражение артерий нижних конечностей.
Не выявлено связи между значениями толщины комплекса интима-медия с значениями ОРв и ЯЛИКЬ. По всей видимости, это связано с тем, что определение ОРй и ИАМКЬ производилось в сыворотке крови, тогда как избыточная экспрессия ОРв вызывающая пролиферацию и кальцификацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, обнаруживается по данным литературы, непосредственно в интиме и медии крупных сосудов. Это требует дальнейших иммуногистохимических исследований данного взаимодействия. Связи с другими клиническими параметрами также обнаружено не было.
1 0,58 и- р<0,0001
0,87 У 1
р<0,002
1,06 Ц
О 0,2 0.4 0,6 0,8 1 1,2
Рентгенологическая характеристика костных структур у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии.
Наиболее распространенным методом диагностики состояния костных структур является ренгенография. В настоящей работе всем больным с ДОАП было проведено цифровое рентгенологическое исследование стоп и голеностопных суставов в прямой и боковой проекциях. Оценивали наличие в костных структурах исследуемых областей остеопороза, остеолиза, параоссальных обызвествлений, переломов, гиперостозов и деформаций.
В группе пациентов с острой стадией ДОАП (группа 1) преобладали остеопороз (в 100% случаев) и остеолиз (80%) (р<0,05). Менее часто отмечались параоссальные обызвествления (40%>) и деформации (50%) (р<0,05). Реже всего отмечено наличие переломов (10%) и гиперостозов (10%) (р<0,01).
В группе пациентов с хронической стадией ДОАП (группа 2) преобладающими изменениями являлись деформация (97%), остеопороз (80%), параоссальные обызвествления (86%>) (р<0,05). Менее часто встречались гиперостозы (32%) (р<0,05). Реже всего регистрировались переломы костей стоп (20%) и остеолиз (12%>) (р<0,001).
При сравнении частоты различных рентгенологических изменений в 1 и 2 группах пациентов, статистически значимые различия определялись в наличии остеолиза и остеопороза, которые преобладали в 1 группе (р<0,01), а так же гиперостозов, параоссальных обызвествлений и деформаций, которые чаще преобладали у пациентов 2 группы (р<0,01). (Рис.10) Рисунок 10. Сравнение частоты рентгенологических изменений у пациентов с острой и
хронической стадиями ДОАП.
гиперостоз перелом деформация
ни
ШКШНшр
параоссальные яНН^ННННЯЩНИЯР
обызвествления ¡РНЯЯРМЬ*!
остеолиз
1
Я хроническая ДОАП ш острая ДОАП
остеопороз Н0Пш|ШЯЖШ1Щ2ШШ№Ш1
0% 20% 40% 60% 80% 100%
На сегодняшний день ранняя диагностика острой стадии ДОАП затруднена в связи с неспецифичностью клинических проявлений. В нашем исследовании была проведена
мультиспиральная (мультисрезовая) компьютерная томография стоп и голеностопных суставов 10 пациентам с острой стадией ДОАП. Приводим сравнительную характеристику рентгенографии, цифровой ренгенографии и МС-компьютерной томографии. (Табл. 5).
Таблица 5. Сравнительная характеристика методов исследования костных структур обследованных больных.
Измене н и я Рентгенография Цифровая рентгенография Мультиспиральная компьютерная томография
Изменения неорганического матрикса костных структур + + +
Переломы + + +
Изменения мягких тканей ± +
Наличие жидкости в полости сустава +
Деформация + + +
Остеолиз + + +
Характер зоны остеолиза ± ± +
Точная локализация патологического процесса ± ± +
Таким образом, проведенное рентгенологическое обследование пациентов, выявило высокую частоту ОП как в острой, так и в хронической стадиях ДОАП. Это подтверждает, что снижение костной плотности играет важную роль в развитии ДОАП.
После перехода острой стадии ДОАП в хроническую в костных структурах стоп преобладают склеротические и гипертрофические изменения, что отражает нарушение процессов синтеза костной ткани у пациентов с ДОАП.
Для диагностики острой стадии ДОАП, в настоящее время, методика мультиспиральной компьютерной томографии является наиболее актуальной.
Выводы.
1. Уровень ОРв с сыворотке крови достоверно выше у больных сахарным диабетом, имеющих диабетическую остеоартропатию, медиакальциноз или облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена.
2. У больных с диабетической остеоартропатией отмечена корреляция между уровнем холестерина (г=0,3 р<0,0003), триглицеридов (г=0,2 р<0,001) и ОРв, что позволяет предположить возможную ассоциацию дислипидемии с костным метаболизмом.
3. Острая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется пониженным содержанием ОРв и повышенным содержанием КАЫКЬ в сыворотке крови, что характеризует выраженную активность остеокластов.
4. Хроническая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется повышенным содержанием и ОРв, и ЯАЫКЬ в сыворотке крови, что отражает патологические особенности костного метаболизма данной стадии ДОАП.
5. Медиакальциноз и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей характеризуются значительным повышением ОРй и снижением ИАЖЬ в сыворотке крови, что подтверждает дисбаланс системы ОРО/ЯАЫКЬ, как одного из основных факторов кальцификации медии при медиакальцинозе и интимы при атеросклерозе артерий нижних конечностей.
6. Уровень КЩФ был достоверно выше у пациентов с острой и хронической стадиями ДОАП, выявлена корреляция между значениями КЩФ, ОРв (г=0,2 р<0,01) и 11А1ЧКЦг=0,2 р<0,01), что свидетельствует о диагностической значимости КЩФ и влиянии системы ОРО/ЯАЫКЬ на развитие локальной остеопении при диабетической остеоартропатии.
7. Получена обратная корреляция между уровнем ОРй и значениями МПКТ (г=-0,61 р<0,002) у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, что подтверждает взаимосвязь процессов кальцификации и остеопении у данной категории больных.
Практические рекомендации:
1. Для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии, необходимо проведение комплексного обследования, включающего проведение мультиспиральной компьютерной томографии пораженного сустава и определение в сыворотке крови биохимического маркера костного метаболизма - костного изофермента щелочной фосфатазы.
2. Пациенты с диабетической нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей составляют группу риска развития диабетической остеоартропатии. Учитывая данные об
ассоциации дислипндемии с костным метаболизмом, необходим контроль липидного обмена и ранняя коррекция выявленных изменений у данной категории больных.
3. Больным с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей необходимо проведение двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии, с периодичностью 1 раз в год, с целью диагностики и мониторинга минеральной плотности костной ткани в проксимальных отделах бедра. А также своевременное назначение и коррекция терапии выявленных изменений.
Список публикаций по теме диссертации:
1. «Система остеопротегерин (OPG)/лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) при диабетической нейроостеоартропатии и облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей» (соавторы: Ульянова И.Н., Галстян Г.Р.) // Сахарный диабет, 2'2007, с.24-27
2. «Состояние системы остеопротегерин (OPG)/ лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей» (соавторы: Ульянова И.Н., Галстян Г.Р., Ильин A.B., Никанкина JI.B., Ремизов О.В.) // Остеопороз и остеопатии, Г2008, с.9-13
3. «Состояние системы остеопротегерин (OPG)/ лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей» (соавторы: Ульянова Й.Н., Галстян Г.Р., Ильин A.B., Никанкина Л .В., Ремизов О.В.) // Четвертый всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов, 19-22 мая 2008, Москва, с. 182
4. «The role of osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) in patients with diabetic osteoarthropathy and medial arterial calcification of the legs» (Ulianova I.N., Galstyan G.R., Ilin A.V., Nikankina L.V., Remizov O.V.) // Abstractbook of VII Meeting of the Diabetic Foot Study Group of the EASD, Italy, 2008, p.31
5. «Состояние системы остеопротегерин (OPG)/ лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей» (соавторы: Ульянова И.Н., Галстян Г.Р., Ильин A.B., Никанкина Л.В., Ремизов О.В.) И Третий всероссийский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов, 6-8 октябрь 2008, Екатеринбург.
6. «Система остеопротегерин (OPG)/ лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с сахарным диабетом, медиакальцинозом и облитерирующим
атеросклерозом артерий нижних конечностей» (соавторы: Ульянова И.Н., Галстян Г.Р., Ильин A.B., Никанкина JI.B., Ремизов О.В.) // Сахарный диабет, 1 '2009 - сдана в печать.
Список сокращений
OPG - остеопротегерин
RANKL - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В RANK - рецептор-активатор ядерного фактора каппа В КЩФ - костный изофермент щелочной фосфатазы ХС - холестерин ТГ - триглицериды
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
СД 1 тип - сахарный диабет 1 типа
СД 2 тип - сахарный диабет 2 типа
ДН - диабетическая нейропатия
ДОАП - диабетическая остеоартропатия
ДР - диабетическая ретинопатия
МПКТ - минеральная плотность костной ткани
HbAlc - гликированный гемоглобин Ale
ОП - остеопороз
ХПН - хроническая почечная недостаточность р - коэффициент значимости
Заказ №69/01/09 Подписано в печать 19.01.2009 Тираж 50 экз. Усл. п.л. 1,5
ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Ярославцева, Марианна Викторовна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава I. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИИ, ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МАКРОАНГИОПАТИИ И МЕДИАКА ЛЬЦИНОЗ А.
1.1. Диабетическая остеоартропатия.
1.2. Диабетическая макроангиопатия артерий нижних конечностей.
1.3. Медиакальциноз артерий нижних конечностей.
Глава II. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ
КАЛЬЦИФИКАЦИИ АРТЕРИЙ.
2.1. Система остеопротегерин (ОРО) / лиганд рецетора-активатора ядерного фактора каппа В (11АЖЪ).
2.2 Активная модель кальцификации артерий.
2.3 Модель остеокластподобной клетки.
2.4. Пассивная биохимическая модель кальцификации артерий.
2.5 Система ОПГ/РАНКЛ: связь между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и об литерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Глава III. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ИЗМЕНЕНИЙ ТКАНИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИИ.
3.1. Биохимические показатели костного обмена.
КОСТНОЙ
Глава IV. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МАКРОАНГИОПАТИИ.
Глава V. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
5.1. Характеристика групп обследованных пациентов.
5.2. Методы исследования.
Глава VI. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
6.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
6.2. Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
6.3. Рентгенологическая характеристика костных структур у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии.
6.4. Толщина комплекса интима-медиа у больных медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Ярославцева, Марианна Викторовна, автореферат
Актуальность темы исследования.
Дистальная диабетическая нейропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) и ассоциируется с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) стоп и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (ДОАП), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов (89).
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани (31, 86).
RANKL, является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Связываясь со специфическим рецептором ОК, который обозначается как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), стимулирует резорбирующую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK ОК, что снижает как остеокластогенез, так и активность ОК (147).
В ряде исследований было показано, что экспрессия ЯЛИКЬ и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий (51, 97, 147, 163 ). Также показана экспрессия ОРО в атеросклеротических бляшка (89, 139). Механизм, посредством которого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы в костных клетках, неизвестен, однако, некоторые работы демонстрируют, что система ОРв/КАМСЬ играет важную роль в процессе как кальцификации артерий, так и развитии локальной остеопении (31, 86).
В этой связи, представляет интерес изучение особенностей данного многофакторного взаимодействия при синдроме диабетической стопы, где ДН, медиакальциноз, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и остеоартропатия носят комплексный и прогрессирующий характер.
Целью работы является:
Изучить состояние системы ОРО/КАЫКЬ у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить взаимосвязь ОРО и ЯА1ЯКЬ с различными метаболическими параметрами (углеводный обмен, липидный обмен).
2. Оценить взаимосвязь ОРО и КАИКЬ со значениями биохимического маркера костного формирования - костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) у исследуемых групп.
3. Оценить взаимосвязь ОРО и ЯАМСЬ с показателями минеральной плотности костной ткани у исследуемых групп.
4. Оценить взаимосвязь ОРО и КАЫКЬ с толщиной комплекса интима-медия у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
5. Оценить диагностическую значимость инструментальных методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Научная новизна.
Показана ведущая роль системы ОРО/ЯА№<Х в развитии процессов кальцификации медиальной оболочки и локальной остеопении при острой и хронической стадиях ДОАП.
Впервые определена специфичность маркеров костного метаболизма и изменения в системе ОРО/ЯАМСЬ у всех исследуемых групп.
Получены данные о взаимосвязи системы ОРОЛЗДЫКЬ с липидным обменом, что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП.
Проведена сравнительная характеристика методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Практическая значимость.
Полученные данные о высокой частоте локального остеопороза костей стоп и остеопении проксимальных отделов бедра у пациентов с ДОАП и медиакальцинозом без ДОАП, доказывают необходимость контроля состояния МПКТ дистальных и проксимальных отделов нижних конечностей и ранней коррекции выявленных изменений у пациентов с диабетической нейропатией.
Доказана высокая информативность определения уровня КЩФ в диагностике острой стадии ДОАП.
Полученные данные о взаимосвязи дислипидемии со снижением МПКТ у пациентов с ДОАП, доказывают необходимость ранней диагностики, мониторинга и коррекции липидного спектра у данных больных.
В ходе проведенного исследования выявлена высокая информативность мультиспиральной компьютерной томографии для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии.
Реализация работы и ее апробация.
Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных докладов на 4-ом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); VIII Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Лукка, Италия, 2008); III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008).
Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ (25 июня 2008).
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 10 таблицами. Включает: оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы, содержащий ссылки на 27 отечественных и 137 иностранных источника.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние системы остеопротегерин (OPG-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечнос"
выводы.
1. Уровень ОРО в сыворотке крови достоверно выше у больных сахарным диабетом, имеющих диабетическую остеоартропатию, медиакальциноз или облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена.
2. У больных с диабетической остеоартропатией отмечена корреляция между уровнем холестерина (г=0,3 р<0,0003), триглицеридов (г=0,2 р<0,001) и ОРв, что позволяет предположить возможную ассоциацию дислипидемии с костным метаболизмом.
3. Острая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется пониженным содержанием ОРО и повышенным содержанием ЯЛИКХ в сыворотке крови, что характеризует выраженную активность остеокластов.
4. Хроническая стадия диабетической остеоартропатии характеризуется повышенным содержанием и ОРО, и ИАМСЬ в сыворотке крови, что отражает патологические особенности костного метаболизма данной стадии ДОАП.
5. Медиакальциноз и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей характеризуются значительным повышением ОРО и снижением КАЫК1, в сыворотке крови, что подтверждает дисбаланс системы ОРО/ЯАККХ, как одного из основных факторов кальцификации медии при медиакальцинозе и интимы при атеросклерозе артерий нижних конечностей.
6. Уровень КЩФ был достоверно выше у пациентов с острой и хронической стадиями ДОАП, выявлена корреляция между значениями КЩФ, ОРв (г=0,2 р<0,01) и ЯАККЦг=0,2 р<0,01), что свидетельствует о диагностической значимости КЩФ и влиянии системы ОРО/КАЫКЬ на развитие локальной остеопении при диабетической остеоартропатии.
7. Получена обратная корреляция между уровнем ОРО и значениями МПКТ (г=-0,61 р<0,002) у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, что подтверждает , взаимосвязь процессов кальцификации и остеопении у данной категории больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии, необходимо проведение комплексного обследования, включающего проведение мультиспиральной компьютерной томографии пораженного сустава и определение в сыворотке крови биохимического маркера костного метаболизма - костного изофермента щелочной фосфатазы.
2. Пациенты с диабетической нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей составляют группу риска развития диабетической остеоартропатии. Учитывая данные об ассоциации дислипидемии с костным метаболизмом, необходим контроль липидного обмена и ранняя коррекция выявленных изменений у данной категории больных.
3. Больным с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей необходимо проведение двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии, с периодичностью 1 раз в год, с целью диагностики и мониторинга минеральной плотности костной ткани в проксимальных отделах бедра. А также своевременное назначение и коррекция терапии выявленных изменений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Ярославцева, Марианна Викторовна
1. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Дедов И.И. / Синдромдиабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001. - №2. - С. 2-8.
2. Аронов Д.М. / Лечение и профилактика атеросклероза. // М. Изд. «Триада1. Х».2000. — с.418
3. Балаболкин М.И. / Диабетология. // М. Изд. «Медицина». - 2000. - с.672
4. Беневоленская Л.И. / Руководство по остеопорозу.// М.: БИНОМ.
5. Лаборатория знаний, 2003. с.82
6. Беневоленская Л.И. / Руководство по остеопорозу.// М.: БИНОМ.
7. Лаборатория знаний, 2003. с.67
8. Гурьева И.В. / Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация иорганизация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы.// Дисс. .докт.мед.наук -М.-2001. 290 с.
9. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. /Синдромдиабетической стопы.// М.: Универсум Паблишинг, 1998 - с. 143
10. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. / Эпидемиология сахарного диабета.//
11. Пособие для врачей М., 2003. - с.56
12. Дедов И.И., Чернова Т.О., Григорян O.P., Игнатковы В.Я./ Костнаяденситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий.// Остеопороз и остеопатии, 2000; 3:16-19.
13. Дедов И.И., Шестакова М.В. / Сахарный диабет.// Руководство для врачей.// М.: Универсум Паблишинг, 2003. - с.263
14. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. / Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. // Сахарный диабет. 2001; №2. - С. 41-47.
15. Долгов В.В., Ермакова И.П. / Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей. // Учебное пособие. Российская
16. Медицинская Академия постдипломного образования. Москва, 1998, 64 с.
17. Ермакова И.П., Пронченко И.А./ Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза.// Остеопороз и остеопатии. 1998; 1: 24-27.
18. Ефимов A.C. / Диабетические ангиопатии. // М. Изд. «Медицина», 1989, 288с.
19. Кунцевич Г.И./ Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии.// Минск: Изд. «Кавалер Паблишере». - 1999.- 252 с.
20. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. / Ультразвуковая ангиология.// М. Изд. «Реальное время». - 1999. - 279 с.
21. Мкртумян А.М./ Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом. // Остеопороз и остеопатии 2000;1:27-30.
22. Мылов Н.М. /Рентгенологическая диагностика остеопороза.// Остеопороз и остеопатии. 1998; 3: 7-8.
23. Рахманов A.C., Бакулин A.B./ Костная денситометрия в диагностике остеопении.// Остеопороз и остеопатии 1998; 1:28-30.
24. Ремизов О.В./ Поражение опорно-двигательной системы у детей, больных сахарным диабетом.// Дисс.канд.мед.наук. Москва, 1998.-118 с.
25. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж./ Остеопороз. Пер. С англ.// М.-СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 560 с.
26. Рожинская Л.Я./ Системный остеопороз.// М.: КРОН-ПРЕСС, М., 1996 -208 с.
27. Соколов Е.И. / Сахарный диабет и атеросклероз. // М. Изд. «Наука». -1996, с.406.
28. Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю. / Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы. // Сахарный диабет. 2001; № 2. -с. 14-18.
29. Чечурин Р.Е., Аметов А.С., Рубин М.П./ > Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости.// Остеопороз и остеопатии. 1999; 4: 7-10.
30. Франке Ю., Рунге Г. / Остеопороз // М.: Медицина, 1995. 300с.
31. Abbott R.D., Donahue R., Kannel W.B. / Epidemiology of some peripheral arterial findings in diabetic men and women: experiences from the Framingham study. // Am J Med.- 1990.- 88. P.376-381
32. Abbot R., Donahue R., Kannel W. et al. /The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men and women.// JAMA. 1988. - 260. -P.3456-3460.
33. Abe E., Yamamoto M., Taguchi Y., et al. / Essential requirement of BMPs 2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in bone marrow cultures from adult mice: antagonism by noggin.// J. Bone Miner.Res., 2000; 15:663-673.
34. Abedin M., Tintut Y., Demer L. / Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications.// Aterosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2004; 24; 1164-1170.
35. American Diabetes Association: detection and management of lipid disorders in Diabetes. // Diabetes care. 1993. - Vol.16 (suppl 2). - P. 106.
36. Armstrong D.G., Todd W.F., Lavery L.A., Harkless L.B., Buchman T.R./ The natural history of acute Charcot's arthropathy in a diabetic foot specialty clinic.//Diabet Med 1997 May;14(5):357-363.
37. Attisano L, Wrana JL / Signal transduction by the TGF-B superfamily.// Science, 2002, 296:1646-1647
38. Aubin J.E., Bonnelye E.D. / Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and resorption.// (In Medscape) Women Health J., 2000; 5(2): 1-14.
39. Bea F, Blessing E, Bennett B, Levitz M, Wallace EP, Rosenfeld ME / Simvastatin promotes atherosclerotic plaque stability in apoE-deficient mice independently of lipid lowering.// Aiterioscler Thromb Vase Biol, 2002, 22:1832-1837
40. Bekker P.J., Holloway D., Nalanishi A., et.al. / Osteoprotegerin (OPG) has potent and sustained anti-resorptive activity in postmenopausal women.// J. Bone Mineral Reseach, 1999; 14 (Suppl.l):S180.
41. Bell W. et al. // New England J. of Medicine. vol. 325. - № 6. - P.398-403
42. Beltran J., Campanini D.S., Knight C., McCalla M./ The Diabetic foot: magnetic resonance imaging evaluation.// Skeletal Radiol. 1990; 19(1): 37-41.
43. Bostrom K, Watson KE, Horn S, Wortham C, Herman IM, Demer LL // Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. // J Clin Invest, 1993 91:1800-1809
44. Boulton A.J.M., Connor H., Cavanagh P.R./ The Foot in Diabetes. 2000
45. Brooks A.P. / The neuropathic foot in diabetes. Part II: Charcot's neuroarthropathy.// Diabet Med. 1986; 3:116-118.
46. Browner W.S., Lui L.Y., Cummings S.R. / Associations of serum osteoprotegerin levels wits diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 631-37.
47. Canalis E. /Skeletal growth factors.// In: Marcus R., Feldman D., Kelsey J. (eds) Osteoporosis. Academic Press, San Diego, 1996; p. 261-279.
48. Cavanagh P.R., Young M.J., Adams J.E., Vickers K.L., Boulton A.J./Radiographic abnormalities in the feet of patients with diabetic neuropathy .//Diabetes Care 1994 Mar;17(3):201-209.
49. Chantelau E, Lee KM, Jungblut R / Distal arterial occlusive disease in diabetes is related to medial arterial calcification.// Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997 - 105(Suppl 2):11—13
50. Childs M., Armstrong D.G., Edelson G.W./Is Charcot arthropathy a late sequela of osteoporosis in patients with diabetes mellitus?//J. Foot Ankle Surg 1998 Sep-Oct; 37(5):437-439.
51. Clasen S., Chantelau E., Heimlich I., Windecker R./Is Charcot osteoarthropathy of the diabetic foot related to osteopenia.// Diabetologia 1997 June; 40 (Suppl 1): A 489.
52. Cofield R.H., Morrison M.J., Beabout J.W./Diabetic neuroarthropathy in the foot: patient charactiristics and pattern of radiographic change.//Foot Ankle 1983; 4:15-22.
53. Croll S.D., Niccholas G.G., Osborne M.A., Wasser T.E., Jones S./ Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis of osteomyelitis in diabetic foot infections.// J. Vase. Surg. 1996 Aug; 24(2):266-270.
54. Doherty TM, Detrano RC /Coronary arterial calcification as an active process: a new perspective on an old problem.// Calcif Tissue Int, 1994, 54:224—230
55. Ducy P., Zhang R., Geoffroy V., et al. / Osf2/Cbfal: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. // Cell, 1997; 89:747-754.
56. Edmonds ME / Medial arterial calcification and diabetes mellitus. // Z Kardiol -2000 -89(Suppl 2):101—104
57. Edmonds ME, Morrison N, Laws JW, Watkins PJ / Medial arterial calcification and diabetic neuropathy.// Br Med J (Clin Res Ed) 1982 - 284:928-930
58. Feener E.P., King G.L. / Vascular dysfunction in diabetes mellitus. // Lancet. — 1997.-vol.350, suppl. l.-p. 9- 13.
59. Ford E.S., DeStefano F. / Risk factors for mortality, from all causes and from coronary heart disease among persons with diabetes. // Am J Epidemiol. -1991.- 133.-P.1220-1230.
60. Forsen L., Meyer H.E., Midthjell K., Edna T-H. / Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the Nord-Trondelag health survey.// Diabetologia 1999; 42:920-925.
61. Frost H.M. / Dinamics of bone remodelling. // In: Frost H.M. (ed.). Bone Biodynamics. Boston, 1964; p.315-333.
62. Fuchs U, Caffier P, Schulz HG, Wieniecki P / Arterial calcification in diabetics. // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1985 - 407:431-439
63. Fuller K., Wong B., Fox S., Choi Y., Chambers T.J. / TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts. // 1998, J. Exp Med 188:997-10001
64. Gandsmann E.J., Deutsch S.D., Kahn C.B., McCullough R.W./ Differentiation of Charcot joint from osteomyelitis through dynamic bone imaging. // Nucl.Med.Commun. 1990 Jan; ll(l):45-53.
65. Gentile S, Bizzarro A, Marmo R, de Bellis A, Orlando C / Medial arterial calcification and diabetic neuropathy. // Acta Diabetol Lat 1990 - 27:243-253
66. Giacca A., Fassina A., Caviezel F., Cattaneo A.G.; Caldirola G., Pozza G. / Bone mineral density in diabetes mellitus.// Bone 1988;9(l):29-36.
67. Gilbey SG, Walters H, Edmonds ME, Archer AG, Watkins PJ, Parsons V, Grenfell A /Vascular calcification, autonomic neuropathy, and peripheral blood flow in patients with diabetic nephropathy. // Diabet Med 1989 - 6:37-^42
68. Glass C., Witztum J. / Atherosclerosis: The road ahead. // Cell. 2001; 104:503516.
69. Goebel FD, Fuessl HS 1983 Monckeberg's sclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 24:347-350.
70. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M./ Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.//New Engl J Med. 1998. -339. -P.229-234
71. Hamerman D. / Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dual-purpose therapies// QJM, July 1, 2005; 98(7): 467 484.
72. Hofbauer L.C. / Osteoprotegerin ligand and osteoprotegerin: novel implications for osteoclast biology and bone metabolism. // Eur.J.Endocrinoi., 1999; 141:195-210.
73. Hofbauer LC, Heufelder AE /Role of receptor activator of nuclear factor-/,-B ligand and osteoprotegerin in bone cell biology.// J Mol Med, 2001, 79:243-253
74. Hofbauer L.C., Heufider A.E. / The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor KB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis.//Arthritis Rheum., 2001;44:253-259.
75. Hofbauer L.C., Schoppet M. / Clinical implications of the osteoprotegerin/ RANKL /RANK system for bone and vascular diseases. // JAMA 292: 490-495.
76. Hofbauer L., Shoppet M. / Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification? // The Lancet. Vol.358, July 28, 2001
77. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K., Kacena M.A./ Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands. // Cytokine and Growth Factor Review, 2001; 12:9-18.
78. Jeffcoate W. /Vascular calcification and osteolysis in diabetic neuropathy is RANK-L the missing link? // Diabetologia 2004. 47:1488-1492
79. Jeffcoate W., Game F., Cavanagh P.R. /The role of proinflammatory cytokines in the cause of neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes.//Lancet 2005; 366: 2058-61.
80. Jeffcoate W., Lima J., Nobrega L. / The Charcot foot.// diabet Med 2000 Apr; 17(4):253-258.
81. Jude E.B., Hodgkinson I.M., Selby P., Adams J.E., Bolton A.J./ Bone mineral density of the calcaneus measured by ultrasound densitometry in diabetic neuropathy.// Diabetologia 1997 June; 40:A 581.
82. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J.M./Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients. // Diabetes Care. 2001. — 24. - P. 14331437.
83. Kanis J. A., Pitt F.A./ Epidemiology of osteoporosis. // Bone 1992; 13 (1):7-15.
84. Kemink S.A., Hermus A.R., Swinkels L.M., Lutterman J.A., Smals A.G./ Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of pathophysiology. //J.Endocrinol.Invest. 2000 May; 23 (5):295-303.
85. Kenneth O. / Peripheral arterial disease. // Lancet, 2001. - 358. - P.1257-1264.
86. Khosla S. / Minireview: the OPG/RANKL/RANK System. // Endocrinology, 2001, 142(12): 5050-5055
87. King T.A., DePalma R.G., Rhodes R.S. / Diabetes mellitus and atherosclerotic involvement of the profunda femoris artery. // Surg Gynecol Obstet. -1984. -159.-P. 553-556
88. Koeva L., Bonchlian H., Klisarova A., Pranchev L. /Bone changes in patients with insulin-dependent diabetes mellitus.//Diabetologia 2000 Sept;44:A 579.
89. Kon T., Cho T.J., Aizawa T. et a 1./ Expression of osteoprotegerin, receptor activator of NF-kappa B ligand (osteoprotegerin-ligand) and related proinflammatory cytokines during fracture healing. // J. Bone Miner. Res . 2001; 16:1004-1014.
90. Lehto S, Niskanen L, Suhonen M, Ronnemaa T, Laakso M / Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Arterioscler Thromb Vase Biol 1996 -16:978-983
91. Levin M.E. and O'Neal's. / The Diabetic Foot. VI edition.// Edited by John H.Bowker, Michael A. Pfeifer. 2001. p.790.
92. Libby P. / Changing concepts of atherogenesis. // J Intern.Med. 2000. -vol.247, N3.- p. 349-58.
93. Linda L.Demer / Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids. // International Journal of Epidemiology, 2002, 31:737-741.
94. Lindbom A / Arteriosclerosis and arterial thrombosis in the lower limb. A roentgenological study.// Acta R Radiol (Diagn) 1950 - 80:38-48
95. Mabilleau G., Petrova N.L., Edmonds M.E., Sabokbar A. / Increased osteoclastic activity in acute Charcot's osteoarthopathy: the role of receptor activator of nuclear factor- KappaB ligand.// Diabetologia, 2008, 51: 1035-1040.
96. Malyankar U.M., Scatena M., Suchland K.L., Yun T.J., Clare E.A., Giachechelli C.M. / Osteopronegerin is an ap-induced, NF-kB-dependent survival factor for endothelial cells. // J. Biol.Chem 2000; 275: 20959-62.
97. Mc Grill M., Bolton T., Uren R., Donnelly R., Yue DK./ Treatment of Charcot's arthropathy: measurement of response by guantitative bone scanning.// Diabetologia 1997 June; 40: A488.
98. McNair, Madsbad S., Christiansen C. et al. / Osteopenia in insulin treated diabetes mellitus. Its relation to age, sex and duration of disease. // Diabetologia 1978;15(l):87-90.
99. Miazgovski T., Andrysiak-Mamos E., Pynka S., Gulinska M., Czekalski S. / The evaluation of bone mineral density and selected markers of bone turnover in patients with insulin-dependent diabetes mellitus.// Przegl Lek 1997; 54 (7-8): 533-539.
100. Miazgovski T., Czekalski S. /A 2-year follow-up study on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with long-standing insulin-dependent diabetes mellitus.//Osteoporos Int. 1998; 8 (5):399-403.
101. Min H., Morony S., Sarosi I., et. al. / Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. // J. Exp Med 2000; 192: 463-74.
102. Morrison L, Bogan IK / Calcification of the vessels in diabetes. //JAMA 1929- 92:1424-1426
103. Morrison W.B., Schweitzer M.E., Batte W.G., Radack D.P., Russel K.M./ Osteomyelitis of the foot: relative importance of primary and secondary MR imaging sings.// Radiology. 1998 Jun; 207 (3) : 625-632.
104. Nathan D.M./ Long-term complications of diabetes mellitus. // New Eng J Med.- 1993.-328.-p. 1676- 1685.
105. Nathan D.M., Meigs J., Singer D.E. / The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is.or is it? // Lancet. 1997. -350 (suppl. 1). - p. 4 - 9.
106. Poor G., Atkinson E.J., O'Fallon W.M., Melton L.J III./ Predicting hip fractures in elderly men.// J. Bone Miner Res.submitted.
107. Psyrogiannis A, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG / Medial arterial calcification is frequently found in-patients with microalbuminuria.// Angiology 1999 -50:971-975
108. Qu W, Le TT, Azen SP, Xiang M, Wong ND, Doherty TM, Detrano RC / Value of coronary artery calcium scanning by computed tomography for redicting coronary heart disease in diabetic subjects.// Diabetes Care 2003 - 26:905-910
109. Rajaram S., Baylink D.J., Mohan S. / Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions.// Endocrin.Rev., 1997; 18: 801-831.
110. Rasheed N., Wang X., Niu Q.-T., Yeh J., Li B. / Atm-deficient mice: an osteoporosis model with defective osteoblast differentiation and increased osteoclastogenesis //Hum. Mol. Genet., June 15, 2006; 15(12): 1938 1948.
111. Rogers A., Eastell R. / Clinical Utility Circulating Osteoprotegerin and Receptor Activator for Nuclear Factor {kappa}B Ligand: Disease Assessment in Metabolic Bone // J. Clin. Endocrinol. Metab., November 1, 2005; 90(11): 6323 -6331.
112. Rosenfeld ME, Polinsky P, Virmani R, Kauser K, Rubanyi G, Schwartz SM /Advanced atherosclerotic lesions in the innominate artery of the ApoE knockout mouse. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 2000, 20:2587-2592
113. Seino Y. and Ishida H./ Diabetic osteopenia: Pathophysiology and Clinical Aspects. //Diabetes MetabolismRevievs.-1995.-V.l 1.-N1. p. 21-35.
114. Selby P.L./Osteopenia and diabetes.//Diabetic Med. 1988. V.5, p.423-428.
115. Selby P.L., Jude E.B., et al. /Bone turnover markers in acute Charcot neuroarthropathy. // Diabetologia 2000 Sept; 44: A 275
116. Seshanarayana KN, Keats TE / Intrarenal arterial calcification: roentgen appearance and significance. // Radiology 1970 - 95:145-14
117. Shanahan CM, Proudfoot D, Farzaneh-Far A, Weissberg PL / The role of Gla proteins in vascular calcification.// Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 1998, 8:357375
118. Shapiro S.A., Stansberry K.B., Hill M.A., Meyer M.D., McNitt P.M., et al./Normal blood flow response and vasomotion in the diabetic Charcot foot.//J. Diabetes Complications 1998 May-Jun; 12(3): 147-153.
119. Shimizu K., Matsushima M., et al. / Bone metabolism in the patients with noninsulin dependent diabetes mellitus: effect of insulintherapy.// Diabetologia 2001 Aug;44:A 580.
120. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC /RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function.// Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002,22:549-553
121. Schoppet M., Sattler ANM, Schaefer J.R., Herzum M., Maisch B., Hofbauer L.C./ Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease. // J. Clin Endocrinol. Metabol. 2003, 88: 1024-1028.
122. Stamatios E. Theocharis, Aikaterini E. Papadopouli, Christos N. Klonaris /Role of OPG/RANKL/RANK axis on the vasculature // Histology and histopathology: cellular and molecular biology, ISSN, 2008, 0213-3911, Vol. 23, №.4-6, p. 497-506
123. Stammler F., Diehm C. / Rauchen und periphere Gefassleiden. Z. Artztl Fortbild. // Jena. 1995. -vol.89. - №5. - P. 459-466.'
124. Stevens M.J., Edmonds M.E., Foster A.V., Watkins P.J./Selective neuropathy in the diabetic Charcot foot.//Diabetologia 1992 Feb; 35(2): 148-154.
125. Terence M.Doherty, Lorraine A.Fitzpatrick, Daisuke Inoue, Jian-Hua Qiao, Michael C.Fishbein, Robert C.Detrano, Prediman K.Shan, Tripathi B.
126. Rajavashisth / Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification // Endocrine Reviews 2004, 25 (4):629-672
127. Tsuda E., Goto M., Mochizuki S. et al. / Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inliibites the osteoclastogenesis // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997 V.234 P. 137-142
128. Ubbink D.T., Tulevski I.I., den Hartog D., Koelemay M.J., Legemate D.A., Jacobs M.J./ The value of non-invasive techniques for the assessment of critical limb ischaemia.// Eur J Vase Endovasc Surg, 1997, 13.- p.296-300.
129. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). //Lancet.- 1998.-352.- P. 837-853.
130. UK Prospective Diabetes Study Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). XV. Overview of 6 year's therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. 1995. — vol.44. - p. 1249-58.
131. Urist MR / Bone: formation by autoinduction.// Science, 1965, 150:893-899
132. Vattikuti R., Towler D. A./ Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective// Am J Physiol Endocrinol Metab, May 1, 2004; 286(5): E686- E696.
133. Watkins PJ, Edmonds ME /Sympathetic nerve failure in diabetes. // Diabetologia 1983- 25:73-77
134. Willette RN, Gu JL, Lysko PG, Anderson KM, Minehart H, Yue T / BMP-2 gene expression and effects on human vascular smooth muscle cells. // J Vase Res, 1999,36:120-125
135. Winkler A.S., Ejskjaer N., Edmonds M., Watkins P.J./Dissociated sensory loss in diabetic autonomic neuropathy.//Diabet.Med. 2000 Jun; 17(6):457-462.
136. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA / Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities.// Science, 1988, 242:1528-1534
137. Zeiger L.S., Fox I.M./ Use of Indium-lll-labeled white cells in diagnosis of diabetic foot infections.// J. Foot Surg. 1990 Jan-Feb; 29(1):46~51.
138. Ziegler R./Diabetes mellitus and bone metabolism.//Horm.Metab.ResSuppl 1992; 26:90-94.
139. Zwipp H., Rammelt S., Dahlen C., Reichmann H. /The Charcot joint.// Orthopade 1999 Jun;28(6):550-558.
140. Yano K., Tsuda E., Washida N. et al. / Immunological characterization of circulating osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor: increased serum concentrations in postmenopausal women with osteoporosis.// J. Bone Miner. Res. 1999; 14:518-27.
141. Young MJ, Adams JE, Anderson GF, Boulton AJj Cavanagh PR / Medial arterial calcification in the feet of diabetic patients and matched non-diabetic control subjects.//Diabetologia 1993 - 36:615-621
142. Yuh W.T., Corson J.D., et al. /Osteomyelitis of the foot in diabetic patients: evaluation with plain film, 99-Tc-MDP bone scintigraphy, and MR imaging.// JR. Am. J Roentgenol. 1989 Apr.; 152 (4): 759-800.