Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние системы гемостаза у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела в раннем неонатальном периоде

На правах рукописи

005010921

Алиева Лейла Байрам кызы « СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ и ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ» 14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 МАР 2072

Москва - 2012

005010921

Работа выполнена в ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ, Доктор медицинских наук, Профессор

Доктор медицинских наук

Альберт Григорьевич Антонов Александр Леонидович Мищенко

Официальные оппоненты:

Яцык Галина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, главный научный сотрудник

Острейков Иван Федорович, доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России, зав. кафедрой «Анестезиологии, реаниматологии и токсикологии детского возраста»

Ведущая организация ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_»_2012г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296 Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН

Автореферат разослан «_»_2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Проблема невынашивания беременности и рождения недоношенного ребенка в разные сроки гестации, несмотря на успехи развития медицины в этой области, на сегодня остается по-прежнему актуальной. Частота рождения недоношенных новорожденных колеблется от 5 до 10% от числа родившихся детей. (Smith K.L., Draper Е., Manktclow N.B. 2009, Сидельникова В.М., Антонов А.Г. 2006). Среди преждевременно рожденных детей группу наибольшего риска неонатальных потерь и инвалидности в дальнейшем составляют дети с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении (Roberts I., Murray A.N. 2008). Известно, что в 96 % всех случаев ДВС синдрома, геморрагических и тромботических осложнений, возникающих в детском возрасте, приходится на неонатальный период жизни. Геморрагические осложнения часто провоцируются и усугубляются бактериальной и вирусной инфекцией, родовой травмой, внутрисосудисшм цитолизом, а также инвазивными методами исследования и лечения. (Beshlawy El A., Alaraby I., Veldman A., Fischer D. 201 Or., Stiirahata A., Shirakawa Y. 1998г.). По данным мировой литературы частота ВЖК у недоношенных новорожденных с ОНМТ составляет от 25% до 31%. Наибольшая частота ВЖК приходится на первые 48 часов постаатальной жизни - 74%. (Volpe J.J. 2008г., Fanaroff A.A. 1999г.) Прогнозирование и диагностика геморрагических осложнений затруднительна из-за стертости клинической картины, отсутствия доступной системы микротестов для своевременного распознавания коагулопатий и надежного контроля за эффективностью коррекционно-заместительной терапии. Сведения об особенностях неонатального гемостаза фрагментарны, часто основаны на исследованиях пуповинной «тупиковой крови», имеющих ограниченное применение. Возможности изучения системы гемостаза связаны с трудностью получения достаточных количеств крови у новорожденных, преимущественно у глубоконедоношенных детей.

Цель исследования: Разработать и обосновать диагностические критерии риска нарушений свертывания крови у глубоконедоношенных детей в раннем неонатальном периоде.

Задачи исследования:

1. Выявить влияние гестационного возраста и массы тела при рождении на частоту и тяжесть геморрагических синдромов у глубоконедоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде

2. Определить роль нарушения плацентарного ангиогенеза в развитии кровотечений у глубоконедоношенных детей.

3. Оценить динамику показателей системы гемостаза у глубоконедоношенных детей при критических состояниях с геморрагическими проявлениями в первые 7 дней постнатальной жизни.

4. Разработать критерии диагностики нарушений свертывающей системы крови и выяснить диагностическую ценность отдельных компонентов гемостаза в развитии коагулопатии у глубоконедоношенных детей в течение раннего неонатального периода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с использованием современного иммуногистохимического метода показана патогенетическая взаимосвязь между повышенной экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов ворсинчатого дерева плаценты у женщин при фетоплацентарной недостаточности и геморрагическими осложнениями у их глубоконедоношенных детей в раннем неонатальном периоде. У глубоконедоношенных детей гестационного возраста <28 нед и >28 нед без геморрагических проявлений и с геморрагическими осложнениями в раннем неонатальном периоде впервые получены данные

показателей гемостаза в венозной крови: концентрации фибриногена, АЧТВ, ПВ, MHO, антитромбина III, протеина С. Определены антенатальные, интранатальные и поетнатальные диагностические критерии нарушений системы свертывания крови у глубоконедоношенных детей гестационного возраста <28 нед и >28 нед в первые 7 дней жизни. Определены лабораторные диагностические критерии персистирующей тромбинемии -«ранней коагулопатии потребления» - достоверное снижение концентрации фибриногена на 4 сутки и отсутствие роста активности антикоагулянтов (антитромбина III и протеина С) у глубоконедоношенных детей гестационного возраста <28 нед, являются предикторами развития геморрагических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Сочетанная оценка тяжести состояния по шкале Neomod и динамическое наблюдение за гемостатическим балансом у глубоконедоношенных детей в раннем неонатальном периоде позволяет выявить группу риска по развитию ранней коагулопатии потребления

2. Полученные референтные значения показателей гемостаза на 2-4-7 сутки жизни могут использоваться при оценке состояния свертывающей системы крови как у пациентов с геморрагическими проявлениями, так и без них.

3. Установлены диагностические критерии ранней коагулопатии потребления у детей гестационного возраста < 28 нед, которыми являются снижение концентрации фибриногена, снижение активности естественных антикоагулянтов и определение маркеров тромбинемии РКМФ/FM в первые 4 суток жизни

ВНЕДРЕНИЕ результатов в практику:

Результаты диссертационного исследования используются в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТ) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития». Работа обсуждена на межотделенческой конференции (16.09.2011г) и заседании апробационной комиссии ФГБУ НЦАГи П им. акад. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития» (21.11.2011г.) Результаты исследования доложены: на 1) III Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» Москва, 23-26 ноября 2010 г., 2) V Всероссийском конгрессе по клинической гемостазиологш и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии, Москва 3-5 февраля 2011г., 3) XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 14-17 февраля 2011г., 4) V Региональном научном форуме «Мать и Дитя» 28-30 июня 2011г. Геленджик, 5) XXIII конгрессе Международного Общества по гемостазу и тромбозу 23-28 июля 2011г. Киото, Япония, 6) XXIII -Европейском конгрессе патологов 27 августа по 1 сентября 2011г. Хельсинки, Финляндия, 7) XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва 27-30 сентября 2011г.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК РФ - 2 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 140 источников: 50 отечественных и 90 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Для решения поставленных задач были проведены комплексные клинико-лабораторные исследования 396 глубоконедоношенных детей, на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТ) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития». Из 396 преждевременно родившихся детей 54 новорожденных наблюдались проспективно с 2009 по 201 Irr. С целью выявления частота геморрагических осложнений и их связи с массой тела, гестационным возрастом у глубоконедоношенных детей, был проведен ретроспективный анализ 342 историй болезни пациентов, наблюдавшихся в ОРИТ с 1997 по 2008 гг.

Критерии включения в данное исследование: Гестационный возраст от 24 до 34 недель, масса тела при рождении < 1500 гр.

Критерий исключения: Несоответствие массы тела гестационному возрасту, гемолитическая болезнь новорожденных, тяжелые пороки развития, хромосомные наследственные заболевания

Таблица 1.

Характеристика глубоконедоношенных детей в группах (ретроспективное наблюдение)

Общее количество детей в группах (п=342)

Показатели I п=69 24-26 нед II п=95 27-28 нед III п=И1 29-30 нед IV п=67 31-32 нед

Срок гестации 25, 4 ± 0,75 27,5±0,49 29,5± 0,50 31,2 ±0,4

Масса тела гр 842,4±123,3 1075,4±155,2 1289± 139,8 1400,9± 85,8

Мужской пол 38 (55%) 52 (54,7%) 53 (47,7%) 37 (55,2%)

Женский пол 31 (45%) 43 (45,2%) 58 (52,2%) 30 (44,8%)

Летальный исход 49(71%) 28 (29,5%) 14 (12,6%) 5 (7,5%)

В проспективном исследовании I группу составили новорожденные гестационного возраста <28 нед (25-28нед, п=21), средний гестационный возраст 26,8±1,0 нед, средняя масса тела при рождении 934+166,7г.

II группу составили новорожденные гестационного возраста > 28 недель (29-34 недели, п=33), средний гестационный возраст 30±1,3нед, средняя масса тела при рождении 1263±189 г.

При наличии геморрагических проявлений в раннем неонатальном периоде выделены подгруппы: 1К и ПК, новорожденные без геморрагических проявлений были отнесены в 1БК и ИБК подгруппы.

Таблица 2.

Характеристика по сроку гестации, массе тела новорожденных I и II групп проспективного наблюдения

Показатели 1К п=14 25-28 нед 1БК п=7 25-28 нед ПК п=15 29-32 нед ПБК п=18 29-34 нед Р

Срок гестации нед 26,8±0,9 26,8±1,2 29,9±1,2 30,2 ±1,5 >0,05

Масса тела гр 912±152 976±198 1298±180 1233±196 >0,05

В результате проведенного анализа установлено, что подгруппы проспективного наблюдения были сопоставимыми и достоверно не отличались по гестационному возрасту, массе тела при рождении. Проводилась оценка соматического и акушерско-гинекологического анамнеза 46 беременных женщин, родивших 54 глубоконедоношенных детей (8 случаев многоплодной беременности). Учитывалось наличие инфекционных заболеваний (хламидиоз, уреаплазмоз, герпетическая инфекция, ЦМВ - инфекция), анемии, ожирения, сахарного диабета, гипертонической болезни, заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, венозной недостаточности и антифосфолипидного синдрома, наличие гестоза, угрозы прерывания

беременности, фетоплацентарной недостаточности, синдрома задержки плода. Впервые с целью установления взаимосвязи между морфометрическими характеристиками плаценты и развитием геморрагических осложнений проведено морфологическое и иммуногистохимическое исследование 16 последов. Из них 6 плацент женщин, дети которых в раннем неонатальном периоде имели геморрагические проявления, 10 плацент женщин, дети которых не имели геморрагических осложнений в раннем неонатальном периоде.

Методы исследования:

• Анализ анамнестических данных

• Оценка клинического состояния детей по балльной шкале NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction Score).

• Кардиореспираторный мониторинг с регистрацией ЧСС, Sat02, среднего, систолического и диастолического АД с помощью полифункционального прибора Philips IntelliVue МР20 Neonatal

• Оценка газового состава и кислотно-основного состояния крови проводилась на приборе «AVL-995 Hb»

• Клинический анализ крови с определением Hb, Эр, Ht, лейкоцитов и количества тромбоцитов

• Биохимические показатели крови (общий белок, альбумин, AJ1T, ACT, мочевина, креатинин, Na, К, Ca) и С реактивный белок

• Оценка гемостатического статуса проводилась в возрасте 2-4-7 суток жизни. Определяли концентрацию фибриногена, величину АЧТВ, ПВ и его производные - ПТИ, MHO, активность АТ-Ш, PC на автоматическом коагулометре «Sysinex 1500 CA». Определялось содержание РФМК и FM - ортофенантролиновым и

иммунологическими методами. Взятие образцов крови проводилось из интактных периферических вен. Для гемостазиологического исследования использовалась венозная кровь со стабилизатором в объеме до 1,3 мл. Соотношение кровь: цитрат составило 1:9 и 1:10 в зависимости от значений гематокрита ребенка.

• Рентгенография грудной клетки

• УЗИ головного мозга и внутренних органов с целью выявления структурной патологии проводилась к.м.н. Озеровой O.E., к.м.н. Воеводиным С.М., к.м.н. Машинец Н.В. на приборе «SONOLINE OMNIA» фирмы «Siemens» стандартным секторальным датчиком 5 МГц;

• Патоморфологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование последов и определение VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов).

• Использовались методы параметрической и непараметрической статистики: дисперсионный анализ Anova, анализ таблиц сопряженных частот, корреляционный анализ, метод х\ многомерный: дискриминантный и регрессионный анализы. Статистика версия 7 (Statsoft, США) и программа Биостат. Рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение. Статистически значимым уровнем считали р<0,05, также р<0,012 с учетом поправки Бонферронни на множественные сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный анализ охватывал 12 летний период и анализ 342 историй болезней глубоконедоношенных детей.

Таблица 3.

Структура геморрагических осложнений в группах новорожденных ретроспективного наблюдения

Показатели Общее количество детей в группах (п-342)

I п=69 П п=95 III п=111 IV п=67

24-26 нед 27-28 нед 29-30 нед 31-32 нед

ВЖК I ст 7(10,1%) 13 (13,6%) 19(17,1%) 7 (10,4%)

ВЖК Пет 28 (40,6%) 31 (32,6%) 27 (24,3%) 7 (10,4%)

ВЖК III ст 10 (14,5%) 7 (7,4%) 4 (3,6%) 1 (1,5%)

ЖКТ кровотечения 9 (13%) 9 (9,5%) 5 (4,5%) 5 (7,5%)

Легочные кровотечения 13 (18,8%) 13 (13,7%) 13(11,7%) 4 (6%)

Кровоизлияния в кожу 23 (33,3%) 14 (14,7%) 8 (7,2%) 5 (7,5%)

ДВС-синдром 24 (34,5%) 34 (35,8%) 21 (19%) 11 (16,4%)

Летальный исход 49 (71%) 28 (29,5%) 14 (12,6%) 5 (7,5%)

Тяжелая степень ВЖК (II ст-40,6%, Ш ст-14,5% (р<0,05) имелись преимущественно у новорожденных гестаиионного возраста 24-26 нед. В группе новорожденных 27-28 нед, частота ВЖК II ст составила 32,6%, Ш ст 7,4%. Также в этих группах новорожденных отмечалось больше летальных исходов (71% и 29,5% соответственно). Кровоизлияния в кожу с тяжелыми ВЖК, чаще встречались среди детей I и П групп (р < 0,012). Новорожденные гестационного возраста 24-28 нед подверженные развитию тяжелых геморрагических осложнений имеют наибольшее количество летальных исходов. В I группе между ДВС синдромом и желудочно-кишечными кровотечениями обнаружена средняя корреляционная связь (коэффициент корреляции г - 0,43), между ДВС синдромом и легочными кровотечениями (г-0,42; р<0,05). Во II группе - средняя корреляционная связь отмечалась

между разными геморрагическими проявлениями (г-0,38; р<0,05). В Ш группе - корреляция между ДВС-синдромом и ВЖК составила г-0,40, ДВС и легочным кровотечением г - 0,53, между остальными геморрагическими проявлениями оставалась слабая корреляция (г-0,2; р<0,05). В IV группе -отмечалась сильная корреляционная связь между легочными и желудочно-кишечными кровотечениями г- 0,64 (р<0,05). Наличие сильной и умеренной корреляционной связи между геморрагическими проявлениями любой локализации с ДВС-синдромом, можно расценивать как проявление ДВС синдрома у глубоконедоношенных новорожденных. По данным патоморфологического заключения доминирующей причиной летального исхода у детей I, П и III групп являлась инфекционная патология. Дети I группы в 34,7% случаев умирали от пневмонии, тогда как во II и III группах новорожденных этот показатель составил 28,6%. Частота сепсиса в I и II группах составила 16,3% и 14,3%, в Ш группе - 7,1% случаев. (Таблица 4)

Таблица 4.

Основные причины смерти в группах детей согласно патоморфологическому заключению (ретроспективный анализ)

Нозология Общее количество детей в группах п=342

I п=69 II п=95 Шп=111 IV п=67

Летальный исход 49 (71%) 28 (29,5%) 14(12,6%) 5 (7,5%)

Пневмония 17(34,7%) 8 (28,6%) 4 (28,6%) 0

Сепсис 8 (16,3%) 4(14,3%) 1(7,1%) 0

РДС 2 (4,1%) 0 0 0

ВЖК 7 (14,3%) 6 (21,4%) 1(7,1%) 0

Энцефалолейко маляция 3(6,1%) 4 (14,3%) 1(7,14%) 2 (40%)

Вскрытия не было 12 (24,4%) 6(21,4%) 7 (50%) 3(60%)

При сравнении частоты геморрагических осложнений среди умерших и выживших детей I группы и II группы оказалось, что у умерших наибольшее количество геморрагических осложнений происходило в виде кровоизлияний в кожу и ВЖК II. При этом в I и II группах наблюдались как высокая частота летальности, так и наибольший процент ДВС синдрома. С увеличением гестационного возраста уменьшалась частота геморрагических проявлений. Так, например, у детей III группы частота ДВС- синдрома составила 28,6%. Высокая частота желудочно-кишечных и легочных кровотечений отмечалась у умерших детей. (Таблица 5)

В I группе частота ВЖК у умерших и выживших статистически значимо не отличалась. Среди детей II, III, IV групп частота ВЖК у умерших детей была выше, чем у выживших (р<0,05). Наибольшая частота ДВС синдрома наблюдалась среди умерших детей I и II групп, по сравнению с выжившими новорожденными (р<0,05). В I и IV группах легочные кровотечения у умерших детей развивались чаще, чем в группе выживших (р<0,05). Кровоизлияния в кожу у умерших детей II группы отмечались чаще, чем у выживших (р<0,05). Желудочно-кишечные кровотечения наблюдались статистически значимо чаще у умерших детей в IV группе, чем у выживших. В результате ретроспективного анализа, установлена частота, взаимосвязь геморрагических осложнений у детей с гестационным возрастом и массой тела при рождении. Дети с наименьшим гестационным возрастом наиболее подвержены развитию геморрагических осложнений и инфекционной патологии. Тяжелые, приводящие к инвалидизации и летальному исходу геморрагические проявления наблюдались чаще у детей с гестационным возрастом 24-28 нед и связаны с ДВС синдромом.

Таблица 5.

Частота геморрагических осложнений у выживших и умерших детей (ретроспективный анализ)

Нозология Общее количество детей в группах п=342

I п=69 II п=95 III п=111 IV п=67

Выживаемость 20 (28,9%) 67 (70,5%) 97 (87,4%) 62 (92,5%)

Летальный исход 49 (71%) 28 (29,5%) 14(12,6%) 5 (7,5%)

ВЖКI ст 4 (20%) 3 (6,1%) 10(15%) 3 (10,7%) 19 (19,6%) 0 7(11,3%) 0

ВЖК Нет 9 (45%) 19 (38,9%) 17(25,4%) 14 (50%) 17(17,5%) 10 (71,4%) 5 (8,1%) 2 (40%)

ВЖК III ст 1 (5%) 9(18,4%) 3 (4,5%) 4(14,3%) 3 (3,1%) 1 (7,1%) 0 1(20%)

ЖКТ кровотечения 1(5%) 8 (16,3%) 6 (9%) 3 (10,7%) 5(5,1%) 0 3 (4,8%) 2 (40%)

Легочные кровотечения 0 13 (26,5%) 8(11,9%) 5(17,9%) 12(12,4%) 1(7,1%) 2 (3,2%) 2 (40%)

Кровоизлияния в кожу 4 (20%) 19(38,7%) 4 (6%) 10 (35,7%) 7 (7,2%) 1 (7,1%) 5(8,1%) 0

ДВС-синдром 2 (10%) 22 (45%) 17(25,4%) 17(60,7%) 17(17,5%) 4 (28,6%) 9(14,5%) 2 (40%)

Проспективное исследование: Оценка состояния тяжести в условиях ОРИТ проводилась по балльной шкале №отос1 с учетом состояния ЦНС, гемокоагуляционного баланса, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и кислотно-основного

состояния крови. Прогностический характер при сумме баллов более 5 указывает на наличие полиорганной недостаточности с неблагоприятным прогнозом для жизни ребенка. Оценка 1 балл свидетельствует об умеренном поражении одной системы органов, 2-4 балла - о тяжелом поражении не более чем двух систем или умеренном поражении нескольких. Новорожденные гестационного возраста <28 нед с ' геморрагическими проявлениями по тяжести состояния достоверно отличались от детей без геморрагических осложнений и в течение раннего неонатального периода оставались тяжелыми в условиях проводимой терапии. (Рис.1) Сравнение средних значений балльной оценки тяжести состояния по шкале Ыеотоё у новорожденных II группы показало, что при рождении тяжесть состояния пациентов в подгруппах была идентичной. В течение первых 7 дней постнатальной жизни в обеих подгруппах I наблюдалась положительная динамика состояния. Достоверных отличий при сравнительной характеристике не было выявлено. (Рис.2)

баллы _______________________________________

1 2 3_4_5 6 7

Сутки жизни

Рис.1 Оценка по шкале №ото(1 в течение раннего неонатального периода в I группе (1-1К подгруппа, 2-1БК подгруппа)

При сравнении средних значений оценок по шкале ^отос! у новорожденных 1К и II К подгрупп выявлено более тяжелое состояние у пациентов гестационного возраста <28 нед (р<0,05) (Рис. 1. и Рис.2.).

баллы

Сутки жизни

Рис.2 Оценка по шкале Neomod в течение раннего неонатального периода во II группе новорожденных (1-IIK подгруппа, 2-II БК подгруппа)

Тяжесть состояния пациентов I группы была обусловлена в 64,3% случаев инфекцией (врожденная пневмония, сепсис). Частота РДС составила 28,5%. У детей без кровотечений тяжесть состояния определялась течением РДС (71,4%). У пациентов II группы тяжесть состояния была обусловлена РДС (в I1K подгруппе - 80%, во 11БК - 72,2%). В течение 7 дней жизни концентрация фибриногена стабильная и варьирует от 3,0±1,4 до 2,8±],2 г/л. Величина АЧТВ к 7 суткам уменьшается, а ПТИ стабильно увеличивается (р>0,05). Вероятно укорочение АЧТВ и ПВ связано с восстановлением активности факторов свертывания на фоне нарастания активности AT- III. Эффективная заместительная терапия определила динамику показателей свертывания крови и AT- III и PC. О наличии коагулопатии потребления в этой подгруппе свидетельствует наличие кровотечений, декомпенсация системы гемостаза, а также общая тяжесть состояния по шкале Neomod (Таблица 6, рис.1). При анализе динамики показателей свертывания крови у детей I БК подгруппы выявлена важная закономерность, свидетельствующая о потреблении факторов свертывания крови и нарастании тромбинемии на фоне стабилизации показателей АЧТВ и ПВ. У новорожденных 4 суток жизни, наблюдается снижение значений фибриногена с 3,2±0,7 до 2,6±0,5 г/л

(р<0,05). У глубоконедоношенных детей диагностическим критерием коагулопатии потребления является достоверное снижение концентрации фибриногена в возрасте 4 суток жизни. (Таблица 6)

Таблица 6

Показатели свертывающей системы крови у глубоконедоношенных детей с геморрагическими и без геморрагических проявлений* гестационного возраста <28 недель в раннем неонатальном периоде

Показатели Дети с геморрагическими и без геморрагических

проявлений

2 сутки жизни 4 сутки жизни 7 сутки жизни

Фибриноген г/л 3,0 ±1,4 2,9 ±0,6 2,8±1,2

3,2±0,7* 2,6±0,5** 2,7±0,5*

АЧТВ сек 78,7±21,5 59,2±8,9 54,8±7,7

76,5±16,1* 69±21,9* 57,4±7,6*

ПТИ% 63,2±15,5 79,7±19,1 90,1± 18,8

60,5±22,8* 79±23,8* 98,4±8,1*

ПВ сек 14,8±7,1 14,2±1,1 10,2±4,6

17,6±5,5* 13,2±1,8* 12,8±0,4*

MHO 1,3±0,2 1,1±0,1 1,1±0,1

1,4±0,4* 1,1±0,1* 1±0*

АТ-ТП % 43,8±11,6 5б,6±13,9 77,2±20

46,5±3,5* 40±2* 57±0*

Протеин С % 28±20,6 24,6±7,5 40±9,8

34±1,4* 28±1,5* 32±0*

**Р<0,05

У детей с кровотечениями заместительная терапия эффективно влияет на динамику показателей свертывающей системы крови. К 4 суткам жизни отмечается нарастание значений фибриногена, стабилизация АЧТВ, ПТИ и активности АТ-Ш и РС. Сбалансированный коагуляционный потенциал

крови сохраняется в течение раннего неонатального периода. У новорожденных без кровотечений стабилизация показателей системы гемостаза наблюдается к 7 суткам жизни (Таблица 7). В отличие от новорожденных без геморрагических осложнений, у пациентов с геморрагическими проявлениями гестационного возраста <28 нед в течение раннего неонатального периода отсутствовала динамика стабилизации количества тромбоцитов.

Таблица 7.

Показатели свертывающей системы крови у глубоконедоношенных детей с геморрагическими и без геморрагических осложнений* гестационного возраста > 28 недель в раннем неонатальном периоде

Показатели Дети с геморрагическими и без геморрагических проявлений

2 сутки жизни 4 сутки жизни 7 сутки жизни

Фибриноген г/л 2,4 ±0,8 2,3±0,8* 3,4 ±1,3 3,4±1 * 3,2 ±0,8 3,8±1,6*

АЧТВ сек 78,3 ±23,5 70,2±11,8* 56,9 ±19,5 55,3±5,4 59,8 ±10,2 53,5±6,4

ПТИ% 64,8 ±15,2 70,3±14,5 85,8 ±13,8 82±16 95,8 ±13,4 89,5±23

ПВ сек 15,1±1,4 14,Stfc2,6 13,1±1,2 13,2±1,2 11,7±0,9 10,9±4,1

MHO 1,2 ±0,1 1,4±0,4 1,1±0,1 1,2±0,1 1,02±0,07 1,1±0,2

AT-III % 43,7±18,2 51,2±16,1 68,4±5,9 64,7±16,5 73,1±10,1 74,2±10,5

Протеин С % 20,7±3,7 19±11 28,4±5,8 23,8±6,9 31,5±11,05 34,2±4,8

При иммунногистохимическом исследовании зрелых промежуточных и терминальных ворсин плацент женщин, дети которых имели геморрагические осложнения, выявлена интенсивная экспрессия \ТЮР в цитоплазме всех клеток, что подтверждает стимулирующее влияния этого фактора на выраженную васкуляризацию ворсин плаценты. Усиление экспрессии УЕОР в эндотелиоцитах мелких и крупных сосудов ворсинчатого дерева плаценты указывает на повышенный его транспорт в кровеносную систему плода. В эксперименте на новорожденных трансгенных мышах было продемонстрировано, что повышение уровня УЕвР в ткани легкого приводит к развитию легочных кровотечений и внутрижелудочковых кровоизлияний [1е Ош Т. £>., %&тш//ег Я. Е„ А1ЬеШпе К Н.2004, ВаНаЫг Р., Хи Я, Ни Р. е/ а1. 2007]. Выявленные нами изменения в плаценте могут являться одним из факторов, влияющих и способствующих развитию геморрагических осложнений у недоношенных новорожденных в критическом состоянии.

ВЫВОДЫ

1. Частота и тяжесть развития геморрагического синдрома у глубоконедоношенных детей зависит от гестационного возраста и находится от него в обратной зависимости - при гестационном возрасте <28 нед чаще возникают геморрагические проявления.

2. Одним из патогенетических механизмов нарушений сосудистого звена системы гемостаза у глубоконедоношенных детей является высокая экспрессия эндотелиального фактора роста сосудов УБвР в ворсинчатом дереве плаценты при отягощенном течении беременности у матери.

3. У глубоконедоношенных детей гестационного возраста >28 нед стабилизация показателей коагуляционного звена и естественных антикоагулянтов происходит в течение раннего неонатального периода. Глубоконедоношенные дети гестационного возраста <28 нед

с тяжелым поражением двух и более органов (оценка по шкале №отосЗ > 2 баллов), без положительной динамики в течение первых четырех суток жизни относятся к группе риска по реализации «ранней коагулопатии потребления» в условиях повышенной ломкости сосудов.

4. Диагностическую значимость имеет определение соотношения компонентов свертывания крови и их ингибиторов, а также уровень маркеров тромбинемии (фибрин мономеров и растворимые комплексы мономеров фибрина), что позволяет оценить риск прогрессирования коагулопатии у глубоконедоношенных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Новорожденных детей гестационного возраста 24-28 нед, родившихся у матерей с отягощенным течением беременности, целесообразно выделить в группу высокого риска по развитию тяжелых геморрагических осложнений.

И. Показания к исследованию свертывающей системы крови у глубоконедоношенных детей:

1. Преждевременная отслойка плаценты

2. Фетоплацентарная недостаточность с преждевременными родами на сроке гестации <28 недель

3. Тяжелая и среднетяжелая интранатальная асфиксия у глубоконедоношенных детей

4. Оценка по шкале №отос1 >2 баллов (тяжелое поражение двух и более органов)

5. Отсутствие положительной динамики и ухудшение клинического состояния в течение раннего неонатального периода

6. Тяжелый инфекционный токсикоз (врожденная пневмония, врожденный сепсис)

7. Клинические проявления геморрагического синдрома

III. В оценке ранней коагулопатии потребления информативными в

первые 7 дней жизни являются: определение уровня фибриногена, содержание маркеров тромбинемии (растворимых комплексов мономеров фибрина и фибрин мономеров) и активность антитромбина - III и протеина С. При индивидуальной оценке показатели внутреннего пути свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время), внешнего пути свертывания (протромбиновый индекс и его производных- протромбиновое время, международное нормализованное отношение), количество тромбоцитов имеют относительную информативность.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс ПВ- протромбиновое время

MHO - международное нормализованное отношение AT-III- антитромбин III PC - протеин С

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении

ОНМТ- очень низкая масса тела при рождении

ОРИТ- отделение реанимации и интенсивной терапии

ДВС синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

РКМФ- растворимые фибрин мономерные комплексы

FM- фибрин мономеры

VEGF- эндотелиальный фактор роста сосудов

NEOMOD - neonatal multiple organ dysfunction score УЗИ - ультразвуковое исследование ЦНС - центральная нервная система

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Л.Б.Алиева, А.Г. Антонов, А.С. Буркова, А.А. Ленюшкина. Результаты выхаживания детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении в НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздравсодразвития РФ// Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» 2010г., стр 575

2. Е.А. Дубова, Л.Б. Алиева, К.А. Павлов, А.И. Щеголев. Взаимосвязь между внутрижелудочковыми кровоизлияниями у недоношенных новорожденных и экспрессией VEGF в плаценте// Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» 2010г., стр 582-583

3. Л.Б.Алиева, А.Г.Антонов, А.С.Буркова, А.А. Ленюшкина. Геморрагические осложнения у глубоконедоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении// Материалы III Всероссийского образовательного конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» 2010 г., стр 137-138

4. Л.Б. Алиева. Показатели свертывающей системы крови у детей с очень низкой массой тела при развитии геморрагического синдрома в раннем неонатальном периоде// Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием, Москва 3-5 февраля 2011 г., стр 22-24

5. L. Alieva, A. Antonov., A. Mishchenko. The blood coagulation system in very low birth weight infants with hemorrhagic manifestations in the early neonatal period// XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis 57th Annual SSC Meeting, July 23-28,2011 Kyoto Japan, Journal of Thrombosis and Haemostasis Volume 9 (Suppl.2) (2011)1-970

6. A. Shchegolev, К. Pavlov, Е. Dubova, М. Nagovitsyna, L. Alieva. Placental morphometry in very low birth weight infants with hemorrhagic disorders. 23 rd European Congress of Pathology Helsinki, Finland 27 august-1 September 201 lr., Virchows Arch (2011) 459 (Suppl 1): S1-S329

7. Л.Б. Алиева, А.Г.Ангонов, O.B. Ионов, А.С. Буркова, А.Л. Мищенко. Динамика показателей свертывающей системы крови у глубоконедоношенных детей гестационного возраста <28 нед в раннем неонатальном периоде// Материалы IV Всероссийского образовательного конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» 22-25 ноября 2011г., стр 125-126

8. Л.Б. Алиева, А.Г.Антонов, А.С. Буркова, А. А. Леиюшкнна. Частота геморрагических проявлений у глубокоиедоношенных детей // Журнал Акушерство и гинекология, №2,2011г. - С. 53-57

9. Л.Б. Алиева. Современные представления о системе гемостаза у новорожденных детей// Журнал Российский вестник перннатологии и педиатрии №5 -2011г. Том 56, С.19-24

Подписано в печать 21 февраля 2012 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,5 п.л.

Тираж 120 экз.

Заказ № 170212417

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПршт»

ИНН/КПП 77285729124772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

КНр://тто.шнуегргт1.ги