Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания

На правах рукописи

ВОРОНЕНКО ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН С ПЕРВИЧНЫМ ГШЗЕРПАРАТИРЕОЗОМ И ДИНАМИКА ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.06. кардиология 14.00.03. эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 МАЙ 2009

Москва - 2009

003470945

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова и ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Сыркпн Абрам Львович

доктор медицинских наук

Рожинская Людмила Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор

Маколкин Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Трошина Екатерина Анатольевна

Ведущая организация: ФГУ Государственный научно - исследовательский центр профилактической Медицины.

Официальные оппоненты:

<Д амЛгфА

совета Д.201040

2009 года в.

)Ъ

часов на заседании

Защита состоится _____

диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Й.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан <Ж> 2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.05 доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В последнее время врачам разных специальностей все чаще приходится сталкиваться с таким эндокринным заболеванием как первичный гиперпаратиреоз (111 Ш). Заболеваемость ill II I за последние 20 лет увеличилась в пять раз [Potts J. et al, 1992]. В основном это связано с улучшением диагностики этого заболевания, обусловленное как широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа крови, так и с выявлением малосимптомных форм 111'ИТ, имеющих стертую клиническую картину. В связи с увеличением числа пациентов с малосимптомными формами ПГПТ возник вопрос о возможности применения у них не стандартного хирургического, а консервативного лечения {Bilezican J., 2002]. Кроме того, в настоящее время в данной группе пациентов на первый план стали выходить не классические тяжелые поражения костей и внутренних органов, а нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы {Silverberg S., 2006]. Целый ряд исследований демонстрирует высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с ПГПТ, причем как с манифестными, так и с малосимптомными формами [Anderson Р. et al, 2004]. За рубежом уже начался поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердечно-сосудистой системы у данной группы пациентов, имеются сведения о большей частоте развития артериальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункции левого желудочка, нарушении липидного обмена. Однако результаты исследований противоречивы, работы проводились в основном на смешанных группах без подразделения на малосимлгомный и клинический выраженный ПГПТ, не оценивались изменения на фоне консервативной терапии. В России же подобных исследований на настоящий момент не проводилось. Таким образом, вопрос о значимости сердечно-сосудистых изменений у пациентов

с ПГПТ остается открытым, не установлена степень выраженности нарушений работы сердечно-сосудистой системы у пациентов с малосимптомной формой ПГПТ, дискутируется возможность прогрессирования обнаруженных изменений при консервативной тактике ведения пациентов, не выяснена взаимосвязь между достижением ремиссии заболевания и снижением риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с данной нозологией. Выявление среди пациентов с малосимптомным ПГПТ груш высокого риска по развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и оценка изменений выявленных нарушений при хирургической и консервативной тактике лечения, возможно, помогли бы в выработке дополнительных критериев для решения вопроса о выборе тактики лечения этих пациентов.

Цель исследования:

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамику выявленных нарушений на фоне хирургического и консервативного лечения

Задачи исследования:

1. Выявить особенности нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом

2. Исследовать взаимосвязь между выраженностью нарушений сердечно-сосудистой системы и уровнем парахгормона (ПТГ). показателями фосфорно-кальциевого обмена

3. Оценить и сопоставить изменения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным и клинически выраженным ПГПТ

4. Сравнить нарушения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным ПГПТ и в группе контроля

5. Изучить динамику изменений сердечно-сосудистой системы через 9 месяцев после хирургического лечения

6. Оценить динамику сердечно-сосудистых нарушений через 9 месяцев консервативного лечения

Научная новизна.

Впервые в одном исследовании сравнивались группы с клинически выраженным, малосимптомным ПГПТ и группой контроля и проводилась комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы с учетом артериального давления, наличия ГЛЖ и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушения реполяризации левого желудочка, анализа липидного спектра Также впервые оценивалась динамика нарушений сердечнососудистой системы на фоне хирургического и консервативного лечения.

Практическая значимость.

Было установлено, что у пациенток с ПГПТ, по сравнению с группой контроля в 1,73 раза выше относительный риск развития ГЛЖ, в 2,68 раза -диастолической дисфункции левого желудочка, в 11 раз -атровентрикулярной (АВ) блокады I степени, в 3,14 раз суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма, в 4,1 раза -нарушений реполяризации левого желудочка. Выраженность изменений сердечно-сосудистой системы коррелирует с уровнем ПТГ и показателей фосфорно-калыдаевого обмена. Нарушения сердечно-сосудистой системы претерпевают обратное развитие на фоне хирургического лечения, тогда как консервативное лечение ПГПТ приводит к регрессу нарушений сердечнососудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации левого желудочка. Полученные данные позволят в дальнейшем оптимизировать алгоритмы диагностики и тактики ведения данной когорты пациентов, уточнить показания к хирургическому лечению

Внедрение результатов в практику.

Предложенные рекомендации внедрены в практику работы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий и клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова.

Положения, вылосимые па защиту:

1. У женщин с ПГПТ отмечается большая, по сравнению с группой контроля, частота гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушений атриовенгрикулярной проводимости и суправентрикулярных нарушений ритма, и меньшая длительность корригированного интервала QT (QTc).

2. Нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ коррелируют с уровнем ПТГ и показателями фосфорно-кальциевого обмена.

3. Ремиссия заболевания на фоне хирургического лечения сопряжена с регрессом выявленных нарушений сердечно-сосудистой системы. Консервативное лечение не приводит к изменениям сердечнососудистой системы у женщин с ПГПТ.

Апробация исследования.

Апробация исследования проведена 12 февраля 2009 года на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, отдела кардиологии НИЦ, клиники кардиологии ММЛ имени И.М.Сеченова и ФГУ ЭНЦ Росмедгехнологнй. Материалы диссертации доложены на 7-й международной конферигция «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, ноябрь 2007 г.), на 10-м научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, февраль 2008 г.), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2008 г.).

Публикации по теме работы.

По материалам исследования опубликовано 6 работ.

Струетура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 10 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, результатов

собственных исследований, обсуждения, описания клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 142 источника (6 отечественных и 136 зарубежных).

Материалы н методы исследования.

В исследование включались пациенты с верифицированным в соответствии с международными стандартами lil ilí.

В группу с малосимптомным 111111 вошли пациентки, у которых

1) уровень общего Са крови не превышал норму более чем на 0,25 ммоль/л,

2) потеря минеральной плотности кости в любом регионе скелета была не более, чем -3 SD по Т-кригерию

3) отсутствовали тяжелые висцеральные нарушения и переломы костей

Исключались пациенты с вторичным и третичным гиперпаратиреозом,

синдромами множественной эндокринной неоплазии I и II типа, декомпенсированным гипо- или гипертиреозом, сахарным диабетом 2 типа, гемодинамически значимыми пороками сердца, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью II и выше функционального класса по NYHA, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями.

Всего в исследование вошло 114 женщин, средний возраст которых составил 56 лет, проходивших обследование на базе клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и отделения нейроэндокринологии и остеопатии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с февраля 2006 по январь 2009 года.

В соответствии с поставленными задачами, исследование было разделено на две части. В первой части работы проводилось одномоментное открытое неравдомизированное исследование. Были выделены три группы: в первую группу вошло 34 пациентки с клинически выраженным 111111, во вторую - 44 - с малосимптомным lii III, третья груша была контрольной, в нее было включено 36 женщин без 111111 и других метаболических

заболеваний, протекающих с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, соответствовавших группе с малосимптомным ПГПТ по возрасту и по наличию и степени тяжести артериальной гипертонии. Вторая часть работы представляет собой открытое нерандомизированное проспективное исследование 35 оперированных пациенток и 17 пациенток, находящихся на консервативной терапии. Консервативная терапия была представлена бисфосфонатами (фосамакс 70мг 1 раз в неделю), препаратами не влияющими на уровень ПТГ, но уменьшающими костную резорбцию и препятствующие прогрессированию остеопороза, являющемуся основным проявлением заболевания в группе с малосимптомным ПГПТ.

Женщины обследовались дважды: до и через 9 месяцев после хирургической или консервативной терапии. Наряду с общеклиническими методами обследования мы определяли уровень ПТГ (электрохемилюминисцентный анализатор Elecsys 2010), общего и ионизированного Са, фосфора, липидного спектра крови (автоматический биохимический анализатор HITACHI 912 (Япония)), а также проводили ЭКГ покоя, эхокардиграфию (VIVID 7 GE (General Electric) с помощью трансторакального датчика 5S с частотой 2,2 МГц), суточное мониторирование АД (СМАД) (система регистрации -монитор SHILLER BR 102, система анализа данных - программа SHILLER МТ-200), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (система регистрации - 2-х канальный монитор SHILLER МТ-100, система анализа данных - программа SHILLER МТ-200) и нагрузочный тредмил-тест (аппарат MARQUETTE МАХ 1, беговая дорожка - MARQUETTE 2000 TREADMILL).

Для расчета корригированного интервала QT применялась формула Базетта:

QTc = QT (измеренный на ЭКГ)/^1 (интервал R-R (сек) Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), согласно Penn Convention, определяли по формуле R. Devereux:

MMJDK (г): 1,04 [(КДР + МЖЛ + ЗС f-КДР3] -13,6, где КДР=конечный диастолический объем левого желудочка, МЖП=толщнна межжелудочковой перегородки, ЗС=толщина задней стенки левого желудочка.

Для определения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) пользовались формулой:

ИММЛЖ (г/м2)=ММЛЖ/ППТ,

где ППТ - площадь поверхности тела, определяемая по формуле D. Dubois:

S поверхности тепа = Масса тела0,423 (кг) х Рост0,725 (м) х 0,784.

ГЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ >110 г/м2 (для женщин).

Диастолическую функцию левого желудочка сердца исследовали в режиме импульсной допплер-эхокардиографии, согласно принятой методике. Определяли следующие параметры наполнения ЛЖ: максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е, см/с) (норма 70-100см/с), максимальную скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (А, см/с) (норма 45-70 см/с), соотношение Е/А (норма 1 - 1,5), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT, мс) (норма 160- 220мс), время гаоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс) (норма 70-100мс). Оценку степени нарушения диастолической функции левого желудочка проводили:

1) согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 1998г. Первый тип ухудшенной (замедленной) релаксации определяли при: Е/А зо. золст < 1, ОТзсо^ > 220МС и/или IVRTjo-so^r > 100 мс; Е/А >5ож* < 0,5, ОТ>золст > 280 мс и /или IVRT>50n(n. > 105мс. Псевдонормальный тип (П тип) диастолического наполнения определяли при Е/А - 1- 2, DT - 150-220 мс, IVRT - 60-100 мс. Рестриктивный тип диастолического наполнения (Ш тип) диагностировали при Е/А > 2,0, DT < 150 мс и IVRT < 60 мс .

2) Также для оценки диастолической функции левого желудочка проводилось тканевое доплеровское исследование. Критерием

диастолической дисфункции считали Ет<8см/с [Nagueh SF, 1997]. Для идентификации псевдонормализации использовали критерии, Ет<8 см/с, Ет/Ат <1 совместно с использованием трансмитрального кровотока.

Методы статистического анализа.

Статистически анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6,0 (Stat-Soft, 2001). Использовался критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (г). Сравнение частоты распространения признаков по группам проводился при помощи точного двустороннего критерия Фишера при сравнении двух групп или критерия хг при сравнении двух и более групп. Для оценки влияние одного или нескольких признаков на другой, использовался однофакторный (коэффициент регрессии R) и многофакгорный регрессионные методы (коэффициент beta). Сравнение исследуемых параметров до и после лечения осуществлялось при помощи критерия Вилкоксона. Данные представлены в вице Me (90%ДИ) (Ме-медиана, ДИ=доверительный интервал). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования.

Одномоментное исследование.

Пациентки го группы с клинически выраженным ill ill были достоверно старше и имели большую длительность основного заболевания чем пациентки из группы с малосимпгомным ПГПТ (табл. 1). В соответствии с патогенезом заболевания у первых более часто выявлялась мочекаменная болезнь. Группа с малосимпгомным ПГПТ и группа контроля не различались по возрасту, ИМТ, наличию сопутствующих заболеваний.

В группе с клинически выраженным ПГПТ артериальная гипертония выявлялась в 61,8% случаев, в группе с малосимпгомным- в 45,5%, эти различия были недостоверными (табл.1).

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между гр малое имптомньш ПГПТ и группой контроля

Однако в первую группу в соответствии с патогенезом заболевания [Lumachi F.6 2002] вошли пациентки с более тяжелым течением артериальной гипертонии. Гипотензивная терапия была сходной в обеих группах (табл.1), в первой группе недостоверно выше была доля пациенток, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов к рецепторам ангиотензина II (АРА) (52,3% - в первой и 40% - во второй группе). В группе с клинически выраженным ill il l один гипотензивный препарат получали 41,2% пациенток с артериальной гипертонией, два препарата из разных гипотензивных групп принимало 28% женщин, в группе с малосимпгомным 111111 эти цифры составили 35% и 20%, соответственно, и в группе контроля - 41,3% и 23%, соответственно, различия не были достоверными. Женщин, принимающих три и более препаратов из разных гипотензивных групп в нашем исследовании не было.

Группы достоверно различались по уровню ПТГ, общего и ионизированного Са и фосфора (табл.2), липидный спектр в группах был сходным.

По данным СМАД достоверных различий по среднесуточному систолическому АД (срСАД) и диасголическому АД выявлено не было, причем как в подгруппах с повышенным, так и с нормальным АД. Отмечалась тенденция к их повышению в группе с клинически выраженным 1111!Т (срСАД 121 мм рт ст в группе с клинически выраженным и 116 мм рт ст в группе с малосимпгомным 111 11Т, р=0.08).

Г JDK достоверно чаще отмечалась в группе с клинически выраженным ПГПТ (55,9%), чем в группе с малосимпгомным 111111 (25%, р<0.05), тогда как достоверных отличий группы с малосимпгомным ПГПТ от группы контроля не было (25% и 22,2%, соответственно, р>0.05). Для того чтобы устранить влияние артериальной гипертонии на полученные результаты, каждая из трех групп дополнительно была разделена на

подгруппы в зависимости от наличия повышения АД. Частота обнаружения ГЛЖ у пациенток с нормальным АД также была выше в группе с клинически выраженным, чем с малосимптомным ГЦ 111 (38,5% и 12,5%, соответственно, р=0.07), что можно объяснить влиянием ПТГ, который как показали экспериментальные исследования, приводит к активации гипертрофических процессов в клетке. Основные показатели, определяющие ГЛЖ, также были выше в группе с более тяжелым течением П1111 (табл.3).

Относительный риск развития ГЛЖ был в 2 раза выше в группе с клинически выраженным ПГПТ, чем с малосимптомным ПГТГТ (р<0.05), а в подгруппе с нормальным АД относительный риск развития ГЛЖ в группе с клинически выражешшм ПГПТ относительно группы с малосимптомным ПГПТ составил 3,1 (95%ДИ 1,35; 7,1). В целом, относительный риск развития ГЛЖ у женщин с ПГПТ был в 1,73 выше, чем в группе контроля (р<0.05).

По результатам корреляционного анализа уровень ПТГ оказывал достоверное, но слабое влияние на ИММЛЖ (гЮ.37). сила связи увеличивалась в подгруппе с артериальной гипертонией (п=0.45). Многофакторный анализ показал, что наряду со срСАД (Ье1а=0,57), уровень ПТГ хотя и в существенно меньшей степени, но оказывает достоверное влияние на ИММЛЖ (Ье1а=0.24).

Диастолическая дисфункция левого желудочка достоверно чаще выявлялась в группе пациенток с клинически выраженным ПГПТ (58,8%), чем в группе с малосимптомным ПГПТ (20,5%, р<0.05). Основные показатели днастолической функции левого желудочка были соответственно хуже в первой группе (табл.4). Треть пациентов первой и второй группы имели диастолическуго дисфункцию II типа, тогда как в группе контроля этого тина днастолической дисфункции не было.

Табл.3. Показатели ГЛЖ у пациентов с ПГПТ с сопутствующей

артериальной гипертонией (А) и с нормальным АД (Б) (медиана (90% ДИ))

ЭхоКГ показатели Клинически выраженный ПГПТ (п=21) Pi Малосимптомкый ПГПТ (п=20) Р2 Груша контроля (п=17)

ГЛЖ,%(чел) 71,3% (15) 0,09 40% (8) 1,0 35,3% (6)

ИММГОК^/м2 136,5 (71; 175) <0,01 106 (81; 147,5) 0,75 101 (80; 148)

ММЛЖ,г 234 (102; 324) 0,012 198 (131;271,5) 0,85 177(146; 287)

МЖП,см 1,2 (0,9; 1,5) <0,01 1,0(0,85; 1,3) 1.0 1,0 (0,8; 1,3)

ЗС,см 1,1 (0,9; 1,4) <0,01 1,0(0,85:1,2) 0,66 1,0 (0,8; 1,3)

А

ЭхоКГ показатели Клинически выраженный ПГПТ(п=13) Pi Малосимптомный ПГПТ (п=24) р2 Группа контроля (п=19)

ГЛЖ, % (чел) 38,5% (5) 0,07 12,5%(3) 1,0 10,5%(2)

ИММЛЖ, г/м' 105,5 (60; 144) <0,01 84 (60; 115) 0,88 87 (48; 119)

ММЛЖ,г 161 (89; 262) <0,01 144 (99; 198) 0,45 151(76; 230)

МЖП, см 0,9(0,8; 1,2) <0,01 0,8(0,7; 1,0) 0,80 0,9(0,6; 12)

ЗС,см 0,9(0,8; U) <0,01 0,85 (0,7; 1,0) 0,99 0,9 (0,6; 1,1)

Б

pl-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

Табл. 4. Показатели диастолической функции левого желудочка в

группах (медиана (90% ДИ)).

Клинически выраженный ПГПТ Pi Малосимптомный ПГПТ р2 Группа контроля

Пик Е, м/с 68 (46; 96) 0,04 75(57; 96) 0,07 82 (55; 126)

Пик А, м/с 79 (47;109) 0,011 68 (51; 92) 0,11 60 (41; 95)

Е/А 0,8 (0,55;1,6) 0,0012 1,14(0,75:1,6) 0,08 1,32 (0,6; 2,0)

DT,mc 250 (178; 313) 0,022 210 (180; 290) 0.016 197 (170; 290)

IVRT.mc 105(84; 120) <0.001 88 (68; 105) 0,16 79,5(63; 115)

e/al (боковая стенка) 0,7 (0,4; 1,5) <0.001 1,2 (0,65; 2,2) 0,24 1,6(0,6; 2,2)

е/а2(МЖП) 0,7(0,4; 1,3) 0,005 0,9(0,5; 1,9) 0,009 1,2 (0,6;1,9)

pl-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

В группе с малосимптомным ПГПТ диастолическая дисфункция регистрировалась недостоверно чаще, чем в группе контроля (20,5% и 13,8%, соответственно, р>0.05). Однако относительный риск развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе с малосимптомным ПГПТ по сравнению с группой контроля был достоверно выше (1,6 (95%ДИ 1,06; 2,25). Относительный риск развития диастолической дисфункции в группе с клинически выраженным ПГПТ по сравнению с группой с малосимптомным ПГПТ был в 5 раз выше (р<0.05). В общей группе пациенток с ПГПТ по сравнению с группой контроля относительный риск составил 2,68 [1,13; 6,4].

Уровень Са2+ был прогностически значимым для наличия диастолической дисфункции левого желудочка по данным однофакторного регрессионного анализа (R= 0,395) и оказывал большее влияние на нее при многофакторном анализе (beta=0,32), чем среднесуточное САД (beta=0,15), ИММЛЖ (beta=0,29) и возраст пациенток (beta=0,14).

Нарушения проводимости у пациентов с ПГПТ, а в особенности и клинически выраженным ПГПТ регистрировались чаще, чем в группе контроля (рис.1), (табл.5).

Рис.1. Частота выявления нарушений проводимости в группах

50 Ш АВ-блокада 1 степени (ЭКГ покоя)

40 Щ ШАВ-блокада 1 степени (суточное

30 - Ш мониторирование ЭКГ) □ АВ-блокада II степени

20 • 1 Ш 1 ИСиноатриальная блокада II степени

10 - ш Ш тНИ ■

1 группа 2 группа группа контроля

У 23,5% пациентов 1 группы отмечалась АВ блокада I степени по данным ЭКГ покоя и еще у стольких же регистрировалась преходящая АВ блокада I степени по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, что

было в три раза выше, чем во 2 группе, тогда как в группе ко1гтроля АВ блокада I степени была отмечена только у одной женщины. Относительный риск развития АВ блокады I степени у жетщга с 111 ИТ по сравнению с группой контроля составил II [1,4; 13,6],

Суправентрикулярные нарушения ритма с большей частотой отмечались в первой группе (рис.2), однако достоверные различия были обнаружены только для частоты выявления эпизодов ускоренного суправентрикулярного ритма и суправенгрикулярной тахикардии (30% и 7,5%, соответственно). Относительный риск развития этих нарушений ритма у женщин с ПГПТ был в 3,14 выше, чем в группе контроля (р<0.05).

Рис.2. Частота выявления нарушений ритма в группах

Ш Суправентрикулярные экстрасистолы >100 в сутки

И Суправентрикулярные куплеты и триплеты

□ Ускоренный суправенрикулярный ритм/суправентрикулярная тахикардия

Е? Желудочковые экстрасистолы > 100 в сутки

Пациентки как первой, так и второй группы имели достоверно более короткие интервалы QTc, чем женщины группы ко1ггроля (табл.5). Уровень ионизированного кальция крови оказывал значимое влияние на длительность интервала QTc (R=-0,41, р<0.05). При использовании множественного регрессионного анализа для оценки влияния на длительность QTc толщины МЖП и Са2+, последний оказался более сильным прогностическим фактором (Са2+ beta—0,34, р.0.001, МЖП beta=0,24, р=0,014). По сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития нарушений реполяризашга левого желудочка был в 4,1 раза выше (р<0.05).

Табл.5. ЭКГ- показатели в группах (медиана (90%ДИ))

Клинически выраженный ПГПТ Pi Малосимптомный ПГПТ Р2 Группа контроля

PQ, с 0,17 (0,14;0,23) <0.001 0,15 (0,12; 0,2) 0.78 0,15(0,12; 0,18)

QRS, с 0,09 (0,08; 0,11) 0,34 0,08(0,07; 0,1) 0,93 0,08 (0,07; 0,10)

QT, с 0,36 (0,32; 0,44) 0,14 0,37 (0,32; 0,44) 0,13 0,40 (0,34; 0,46)

QTc, с 0,39 (0,34; 0,42) <0.001 0,41(0,38; 0,43) <0.001 0,43 (0,38; 0,46)

pl-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным щит и группой контроля

Проспеетивное исследование.

Группы пациенток с хирургическим и консервативным лечением на момент включения во вторую часть исследования достоверно не отличались по возрасту, ИМТ, уровню 1111, общего и ионизированного Са крови, наличию артериальной гипертонии (табл.6).

Табл. 6. Характеристика групп с различным лечением ПГПТ

Группа с Группа с Р

хирургическим консервативным

лечением (п=35) лечением (п=17)

Возраст, лет 57 (31; 71) 60,5 (39; 72) >0.05

Паратгормон, пг/мл 211(84; 1506) 186 (85; 350) >0.05

Общий Са, ммоль/л 2,83 (2,27; 3,47) 2,67 (2,26; 2,94) >0.05

Са2+,ммоль/л 1,32 (1,18; 2,0) 1,32(1,17; 1,43) >0.05

Фосфор, ммоль/л 0,8 (0,6; 1,1) 0,74 (0,91; 1,3) <0.05

ИМТ, кг/м' 25 (21; 35) 25 (23; 31) >0.05

Курение, % (чел) 5,7% (2) 11,8% (2) к).05'

Мочекаменная болезнь, % (чел) 58,8% (20) 23,3% (4) <0.05

Длительность ПГПТ, года 3,0(1,0; 13) 3,0 (1,0;7,0) >0.05

Артериальная гипертония, чел 42,8% (15) 52,9% (9) >0.05

Степень повышения АД (/1/11/111),чел. 5/10/0 1/4/4 <0,05

Гипотензивная терапия, % (чел) 66,7% (10) 100% (9) >0.05

Ингибиторы АПФ/АРА, % (чел) 66,7% (10) 66,7% (6) >0.05

Бета-адреноблокаторы, % (чел) 46,7% (7) 44,4% (4) >0.05

Антагонисты кальция, % (чел) 26,7% (4) 22,2% (2) >0.05

Мочегонные, % (чел) 0% (0) 0% (0) >0.05

Статины, % (чел) 11,4% (4) 11,7% (2) >0.05

В группе с консервативной терапией было отмечено более тяжелое течение артериальной гипертонии. Все пациенты получали адекватную гипотензивную терапию, которая была сходна в обеих группах (табл.6).

После операции отмечалась стойкая ремиссия в виде нормализации уровня ГПГ, общего Са и Са2+ и фосфора крови (табл.7), тогда как на фоне консервативного лечения, несмотря на значимое снижение уровня общего Са и Са2+ крови, полностью нормокальциемии достичь не удалось, уровень ГПГ практически не изменился (табл.7). Липидный спектр также не претерпел значимых изменений как на фоне хирургического, так и консервативного лечения.

Табл. 7, Уровень ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора на фоне лечения (медиана (90%ДИ), *-р<0.05)

До операции Через 9 месяцев после операции До терапии Через 9 месяцев терапии

ПТГ, пг/мл 211* (84; 1506) 43* (13; 70) 186 (85; 350) 154 (70; 215)

Са общий,ммоль/л 2,83* (2,32:3,47) 2,30* (1,45; 2,47) 2,67* (2,26; 2,94) 2,62* (2,42; 2.79)

Са 2+, ммоль/л 1,32* (1,11; 2,0) 1,05* (0,98; 1,2) 1,32* (1,17; 1,43) 1,20* (1,11; 1,5)

Фосфор, ммоль/л 0 8* (0,6; 1,1) 1,13* (0,7; 13) 0,94 (0,71; 1.3) 0,86 (0.75; 1,12)

По данным СМАД достоверных изменений срСАД и срДАД ни в группе с хирургическим (116,5 мм рт ст и 74,5 ммртсти118ммртсти74 мм рт ст, соответственно), ни в группе с консервативным лечением не было (118 мм рт ст и 75 мм рт ст и 117 мм рт ст и 74 мм рт ст, соответственно).

После операции отмечалась тенденция к снижению частоты выявления ГЛЖ (40% и 28,6%, соответственно, р=0.11). Регресс имеющейся исходно ГЛЖ (снижение ИММЛЖ > на 10 г/м2) отмечался в 64,3% случаев, в том числе у всех пациенток с нормальным АД.

Консервативная терапия не привела к значимому снижению частоты выявления ГЛЖ (41% и 35,5%, соответственно), более того у 35,3% пациенток отмечалось увеличение ИММЛЖ. Вероятно, это связано с отсутствием нормализации уровня ПТГ, так как была выявлена прямая взаимосвязь между уровнем ПТГ на фоне терапии бисфосфонатами и толщиной стенок (для МЖП -11=0.46, р=0.11, для ЗСЛЖ - Я=0.42, р=0.12) и индексом массы миокарда левого желудочка (11=0.45, р=0.13).

После хирургического лечения отмечалось недостоверное улучшение диастолической функции левого желудочка (45,7% и 28,5%, соответственно, р=0.07), тогда как в группе с консервативной терапией частота ее выявления, наоборот, увеличилась (52,9% и 58,8%, соответственно, р>0.05). В целом, диастолическая функция улучшилась у 56,3% женщин, подвергшихся операции. Было выявлено значимое влияние уровня ионизированного кальция (г=0.36, р=0.06) и длительности ПГПТ (г=0.37, р<0.05) через 9 месяцев консервативной терапии на наличие диастолической дисфункции.

Ремиссия заболевания на фоне хирургического лечения сопровождалась достоверным улучшением АВ проводимости (рис.3).

Рис.3. Динамика нарушений проводимости на фоне хирургического (А) и консервативного (Б) лечения

40

Исходно Через 9 месяцев Исходно Мере 9 месяцев

Ш АВ-блокад» I степени (ЭКГ покоя) И АВ-блокада I степени (суточное мониторирование ЭКГ)

□ АВ-блокада й степени

□ Синоатриальная блокада И степени

Изменение АВ проводимости на фоне консервативной терапии зависело от наличия положительной или отрицательной динамики уровня общего и ионизированного кальция. Коэффициент регрессии при оценке взаимосвязи между уровнем общего кальция крови и наличием АВ-блокады I степени составил 0,53, р<0.05.

После операции было выявлено увеличение длительности QTc (0,4с (0,34; 0,42) и 0,43с (0,40; 0,45), соответственно, р<0.05) у 94% пациенток. По данным однофакгорного регрессионного анализа для изменения длительности QTc на фоне терапии бисфосфонатами прогностически значимым был уровень ионизированного кальция крови (R=0.72).

Достоверные изменения среди нарушений ритма были отмечены после операции только для частоты выявления СВ тахикардии или эпизодов ускоренного СВ ритма (25% и 9,4%, соответственно), тогда как на фоне консервативного лечения наблюдалось увеличение частоты их выявления (5,9% и 17,5%, соответственно, р>0.05).

Выводы:

1. У женщин с 111 111 наряду с костными и нефрологичесхямн проявлениями наблюдается поражение сердечно-сосудистой системы. По сравнению с группой контроля у пациенток с 111111 относительный риск развития ГЛЖ выше в 1,73 раза, диастолической дисфункции левого желудочка в 2,68 раза, АВ-блокады I степени в И раз, суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма в 3,14 раз, нарушений реполяризации левого желудочка в 4,1 раза

2. Изменения сердечно-сосудистой системы у женщин с ill ill тесно взаимосвязаны с уровнем общего и ионизированного кальция и ПТГ крови. 1Ш оказывает значимое влияние на выраженность ГЛЖ (г=0.37, р<0.05) как у пациенток с артериальной гипертонией, так и без нее. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с ПГПТ в

большей степени связано не с возрастом, повышенным АД или ГЛЖ, а с увеличением уровня ионизированного кальция крови (R (Са2+)=0.32, р<0.05). Уровень общего и ионизированного кальция достоверно влияют на длительность интервала PQ (R=0.53) и QTc (R=-0,72), то есть связаны с нарушениями АВ-проводимости и реполяризации левого желудочка.

3. У женщин с клинически выраженным ПГПТ достоверно чаще, чем у пациенток с малосимптомным ПГПТ развиваются гипертрофия (55,9% и 25%) и диастолическая дисфункция левого желудочка (58,8% и 20,5%), суправентрикулярная тахикардия и ускоренный суправенгрикулярный ритм (30% и 7,5%), АВ блокада I степени (23,5% и 6,8%).

4. У женщин с малосимптомным ПГПТ отмечается большая частота развития АВ блокады I степени (6,8% и 0%), диастолической дисфункции левого желудочка (20,5% и 13,8%), а также более короткие интервалы QTc по сравнению с группой контроля.

5. Хирургическое лечение является методом выбора у пациенток с ПГПТ, поскольку ремиссия заболевания у них после операции сопряжена с достоверным обратным развитием нарушений со стороны сердечнососудистой системы. Регресс ГЛЖ отмечен у 66,7% пациенток, улучшение диастолической функции - у 56,3%, увеличение длительности интервала QTc - у 94% и исчезновение АВ блокады I степени - у 57,1%.

6. Консервативное лечение ПГПТ, в отличие от хирургического, приводит к регрессу нарушений сердечно-сосудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации. В связи с тем что на фоне лечения уровень паратгормона не изменяется, не происходит обратного развития гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Выявление у пациентов с малосимпгомным 11111T нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и отрицательная их динамика при наблюдении в течение года, а также наличие гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с малосимпгомным lll 11Т, в особенности не имеющих артериальной гипертонии, может служить дополнительным критерием в пользу хирургического лечения.

2. Назначение пациентам с ПГПТ лекарственных средств, замедляющих АВ проведение (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) или укорачивающим интервал QT (дигоксин) необходимо проводить под контролем ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ для

предотвращения возникновения нарушений ритма и проводимости.

■к

3. При обнаружении гипертрофии левого желудочка у женщин, не имеющих видимых причин для ее развития, или нарушений АВ проводимости в сочетании с укороченным интервалом QTc рекомендуется определить уровень паратгормона, общего и ионизированного кальция крови для исключения ПГПТ.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вороненко И.В., Сыркин A.JL, Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Гиперпаратиреоз и патология сердечно-сосудистой системы. // Остеопороз и остеопатии. - 2006. - № 2. - С. 33-42.

2. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Крючков Н.А., Сыркин А.Л. Диастолическая дисфункция и гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. // 7-й международная конференция «Здоровье и образование в 21 веке». Тезисы докладов. - 2007. С. 28.

3. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Оценка взаимосвязи между гипертрофией миокарда и уровнем паратгормона у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008». - 2008. - С.18-19.

4. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Нарушения проводимости и реполяризации миокарда при первичном гиперпаратиреозе. XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». // Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. Москва -2008. - С.74-75.

5. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе. // Ожирение и метаболизм. - 2008. - №4. - С. 18-25.

6. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с клинически выраженным и малоснмптомным первичным гиперпаратиреозом. // Проблемы эндокринологии. - 2009. - №3. - Т.59.- С. 25-29.

Список сокращений

АВ=атриовенгрикулярный

АД=артериальное давление

АПФ=ангиотензинпревращающий фермент

АРА=антагонисты к рецепторам ангиотензина II

ГЛЖ=гипертрофия левого желудочка

ДИ=доверительный интервал

ЗС= толщина задней стенки левого желудочка

ИММЛЖ=индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ=индекс массы тела

ЛЖ=левый желудочек

МЖП= толщина межжелудочковой перегородки ММЛЖ=масса миокарда левого желудочка ОР=относительный риск ПТГ=паратиреоид1шй гормон ПГПТ^первичный гиперпаратиреоз Са=кальций

Са2+=ионизированный кальций

СМАД=суточное мониторирование артериального давления срСАД=среднее систолическое АД за сутки ЭКГ=электрокардиография

БТ=время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка

1У11Т=время изоволюметрического расслабления левого желудочка (ЗТс=корригированный интервал ОТ

ММЛ им.И.М.Сеченова Подписано в печать ^ ^• 2009 г.

Тираж 100 экземпляров

1.1. Актуальность проблемы

В последнее время врачам разных специальностей, в том числе кардиологам, все чаще приходится встречаться с таким эндокринным заболеванием как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Заболеваемость первичным гиперпаратиреозом за последние 20 лет увеличилась в пять раз [105]. В основном это связано с улучшением диагностики этого заболевания, обусловленным широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа крови. Благодаря этому, стали чаще выявляться так называемые малосимгггомные, или «мягкие» формы ПГПТ, имеющих стертую клиническую картину и не сопровождающиеся классической высокой гиперкалыдаемией, тяжелым поражением костей, образованием камней в почках, поражением нейромышечного аппарата, развитием язвенной болезни. Вопрос о необходимости проведения пациентам с такими «мягкими» формами ПГПТ паратиреоидэктомии, являющейся основным методом лечения в группе со средне-тяжелым и тяжелым ПГПТ, остается дискутабельным. На настоящий момент существуют рекомендации по ведению пациентов с малосимптомным ПГПТ, имеются современные критерии отбора для оперативного лечения [19]. Однако значительная часть пациентов не соответствует данным критериям и, возможно, их можно вести консервативно, с использованием средств, позволяющих уменьшить гиперкальциемию и предотвратить патологическое действие повышенного паратиреоидного гормона (ПТГ) на костную ткань. Актуальной проблемой является определение тактики ведения этой группы пациентов. При этом на настоящий момент нет точных данных о долгосрочной эффективности консервативной терапии малосимптомных костных форм или безопасности наблюдения асимптомных форм. По данным ряда исследований, у четверти пациентов без паратиреиодэктомии (ПТЭ) отмечается пр огр е с сир ов ание заболевания [18]. 8

Исследования показали, что смертность среди больных с ПГПТ достаточно высока, причем как при клинически выраженном, так и при малосимптомном ПГПТ, и основной причиной такой высокой смертности являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), риск развития которых повышен у больных с данной патологией [54, 55, 98].

В связи с высоким риском смерти пациентов с ПГПТ от ССЗ актуален поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов у больных с заболеванием околощитовидных желез. Кроме того, выявление среди пациентов с малосимптомной формой ПГПТ групп высокого риска по развитию нарушений со стороны ССС и оценка изменений выявленных нарушений при оперативной и консервативной тактике лечения, возможно, помогли бы в разработке дополнительных критериев для решения вопроса о выборе тактики лечения этих пациентов.

Рядом исследователей ранее уже были отмечены структурные и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы in vitro и in vivo, по-видимому, связанные непосредственно с повышенным уровнем ПТГ или нарушением фосфорно-калыдаевого обмена: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), не зависящая от уровня артериального давления (АД) [72, 99, 133, 139], нарушение диастолической функции левого желудочка (JDK) [70, 133], эндотелиальная дисфункция [64], увеличение ригидности [12] и утолщение сосудистой стенки [103], повышение уровня АД [33, 76], наличие кальцинатов в сердце [46, 70] и сосудах, нарушения ритма и проводимости [78, 84, 134]. В последнее время также все больше внимания стали обращать на различные метаболические нарушения у пациентов с ШИТ: на большую частоту развития ожирения или избыточной массы тела [22], дислипидемии [47, 48, 79, 135], нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) [68, 106], сахарного диабета (СД) 2 типа [106].

Главным образом, это было показано на больных с клинически выраженным ПГПТ, либо на смешанных группах, в которых не проводилось подразделения на малосимптомный и клинический выраженный ПГПТ.

В России исследований, посвященных взаимосвязи между патологией ССС и ПГПТ, как клинически выраженным, так и малосимгггомным, не проводилось.

Таким образом, в настоящее время изучение изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с ПГПТ является очень актуальным по ряду причин: во-первых, на сегодняшний день имеются противоречивые данные относительно возможных причин высокой смертности от ССЗ среди пациентов ПГПТ, во-вторых, не установлена степень выраженности нарушений работы ССС у пациентов с малосимптомной формой ПГПТ, не изучено влияние консервативной тактики лечения пациентов на динамику изменений со стороны ССС, не выяснена взаимосвязь между достижением ремиссии заболевания и снижением риска ССС смертности у пациентов с данной нозологией.

8. Выводы

1. У женщин с ПГПТ наряду с костными и нефрологическими проявлениями наблюдается поражение сердечно-сосудистой системы. По сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития ГЛЖ выше в 1,73 раза, диастолической дисфункции левого желудочка в 2,68 раза АВ-блокады I степени в 11 раз, суправентрикулярной тахикардии и ускоренного суправентрикулярного ритма в 3,14 раз, нарушений реполяризации левого желудочка в 4,1 раза

2. Изменения сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ тесно взаимосвязаны с уровнем общего и ионизированного кальция и ПТГ крови. ПТГ оказывает значимое влияние на выраженность ГЛЖ (п=0.37, р<0.05) как у пациенток с артериальной гипертонией, так и без нее. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с ПГПТ в большей степени связано не с возрастом, повышенным АД или ГЛЖ, а с увеличением уровня ионизированного кальция крови (R (Са2+)=0.32, р<0.05). Уровень общего и ионизированного кальция достоверно влияют на длительность интервала PQ (R=0.53) и QTc (R=-0,72), то есть связаны с нарушениями АВ-проводимости и реполяризации левого желудочка.

3. У женщин с клинически выраженным ПГПТ достоверно чаще, чем у пациенток с малосимптомным ПГПТ развиваются гипертрофия (55,9% и 25%) и диастолическая дисфункция левого желудочка (58,8% и 20,5%), СВ тахикардия и СВ ритм (30% и 7,5%), АВ блокада I степени (23,5% и 6,8%).

4. У женщин с малосимптомным ПГПТ отмечается большая частота развития АВ блокады I степени (6,8% и 0%), диастолической дисфункции левого желудочка (20,5% и 13,8%), а также более короткие интервалы QTc по сравнению с группой контроля.

5. Хирургическое лечение является методом выбора у пациенток с ПГПТ, поскольку ремиссия заболевания у них после операции сопряжена с достоверным обратным развитием нарушений со стороны сердечнососудистой системы. Регресс ГЛЖ отмечен у 66,7% пациенток, улучшение

108 диастолической функции - у 56,3%, увеличение длительности интервала QTc - у 94% и исчезновение АВ блокады I степени - у 57,1%.

6. Консервативное лечение ПГПТ, в отличие от хирургического, приводит к регрессу нарушений сердечно-сосудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации. В связи с тем что на фоне лечения уровень паратгормона не изменяется, не происходит обратного развития гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка.

9. Практические рекомендации

1. Выявление у пациентов с малосимптомным ПГПТ нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и отрицательная их динамика при наблюдении в течение года, а также наличие гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с малосимптомным ПГПТ, в особенности не имеющих артериальной гипертонии, может служить дополнительным критерием в пользу хирургического лечения.

2. Назначение пациентам с ПГПТ лекарственных средств, замедляющих АВ проведение (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) или укорачивающим интервал QT (дигоксин) необходимо проводить под контролем ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ для предотвращения возникновения нарушений ритма и проводимости.

3. При обнаружении гипертрофии левого желудочка у женщин, не имеющих видимых причин для ее развития, или нарушений АВ проводимости в сочетании с укороченным интервалом QTc рекомендуется определить уровень паратгормона, общего и ионизированного кальция крови для исключения ПГПТ.