Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Диагностика и хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза

На правах рукописи

рГБ ОД О 5 ФЕВ 2001

Котова Ирина Владимировна

ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА

14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Мазурин Валентин Сергеевич

Доктор медицинских наук,

профессор Ветшев Петр Сергеевич

Доктор медицинских наук,

профессор Александров Юрий Константинович

Ведущая организация: Московский государственный

медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится « »_ 2004 г. в 14 часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.049.01 при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) по адресу: 129110, ул. Щепкина дом 61/2, корп. 15.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МОНИКИ Автореферат разослан « »_2004 г.

Калинин Ариан Павлович Тишенина Раиса Степановна

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

Астахов П.В.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

ГБ - гипертоническая болезнь

ТОТОД- гиперпаратиреоидная остеодистрофия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИПФР -1 - инсулиноподобный фактор роста

КТ - кальцитонин

МАУ - микроальбуминурия

МЭН - множественная эндокринная неоплазня

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОК - остеокальцин

ОЩЖ - околощитовидные железы

ПГПТ - первичный гиперпаратиреоз

ПТГ - паратиреоидныи гормон

РКТ - рентгенокомпьютсрная томография

САД - систолическое артериальное давление

-н- ~

Са - ионизированный кальции Саобщ.-общий кальций УЗИ - ультразвуковое исследование Ф - фибрнноген

ФГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ШРЛТ - шкала реактивной и личностной тревожности Спилбергера -Хашша

ЩЖ - щитовидная железа ЩФ- щелочная фосфотаза ЭКГ - электрокардиограмма Р - фосфор

TAS - Торонтская Алекситимическая Шкала TI - талий Тс - технеций

RT - реактивная тревожность LT - личностная тревожность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) в последние два десятилетия все больше привлекает внимание врачей различных медицинских специальностей как в нашей стране, так и за рубежом, хотя впервые он описан очень давно (S. Bevan, 1843; F.O. Rehlinghausen, 1891). Интерес в значительной степени связан с расширением представлений о семиотике ПГПТ, а именно с большим полиморфизмом его клинических симптомов, вовлечением в патологический процесс, наряду с органами-мишенями, других органов и систем.

Частота ПГПТ во многих странах различна и зависит от социальных программ, направленных на его выявление. Так, в США ПГПТ распознается у 10% больных, действительно страдающих этим заболеванием. По данным различных авторов частота выявления ПГПТ колеблется от 1:500 до 1:2000 населения в зависимости от пола и возраста (соотношение мужчин и женщин в среднем составляет 1:4) (О.Н. Clark, 1997; Q.Y. Duh, 1997). В Швеции проводилось тщательное обследование всего населения и указывалось, что заболеваемость составляет 1:200 (Cristensson Т. et all., 1976). Во многих регионах России ПГПТ практически не диагностируется, больным проводится длительное лечение заболеваний, являющихся не самостоятельными, а его следствиями (нефрокальциноз, нефрокалькулез, холелитиаз, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, остеопороз). И это несмотря на то, что окончательно доказана вариабильностъ клинических форм ПГПТ (костная, почечная, нервно-психическая, висцеропатическая, сердечно-сосудистая). Признана обусловленность ПГПТ не только солитарной аденомой одной из ОЩЖ, но и гиперплазией всех ОЩЖ.

В 60-70 годах XX столетия паратиреодология бурно развивалась. Была открыта тригормональная система регуляции фосфорно-кальциевого обмена, уточнены и более углубленно изучены физиологические эффекты паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D3, кальцитонина (KT), ионов кальция и фосфора. Различным аспектам проблемы ПГПТ были посвящены работа отечественных и зарубежных ученых (В.И. Корхов, 1960; А.Л. Стуккей, 1966; О.В. Николаев и В.Н. Таркаева, 1974; О.Л. Тикпшский и соавт., 1976,1986; A.C. Игнатьев и соавт., 1978,1983;

А .П. Калинин и соавт., 1992; Н.Н. Голохвастов, 1995; О. Clark et al., 1989,1997; G. Akestrom et al., 1984, 1997; K. Collins, 1988), Вместе с тем и в настоящее время остается много вопросов, требующих окончательного разрешения.

На современном этапе развития медицины не существует медикаментозного лечения ПГПТ, единственным методом является хирургический. Лишь при легком его течении иногда возможны наблюдение и симптоматическое лечение. Но если успехи отечественных и зарубежных ученых в изучении патогенеза и патоморфологических форм ПГПТ несомненны, этого нельзя сказать о прижизненной верификации изменений ОЩЖ, включая интраоиерациоиную. С другой стороны, различная частота неудовлетворительных результатов хирургического лечения по данным различных авторов связана с отсутствием одинакового подхода к трактовке гистологических критериев паратиреоаденомы и аденоматознои гиперплазии ОЩЖ, а также с не достаточным объемом операции при не вызывающей сомнений аденоматозной гиперплазии.

Особый интерес в проблеме ПГПТ связан с бессимптомным и нормокальциемическим ПГПТ, при которых показания к операции требуют особого подхода и значительного опыта в паратиреодологии.

Особое место в проблеме ПГПТ занимают ПГПТ, развившийся в рамках МЭН, и семейный ПГПТ. Даже хирурги, имеющие значительный опыт в паратиреоидной хирургии, не имеют значительного опыта в этих разделах. В доступной литературе мы не нашли сообщений, посвященных сочетанию ПГПТ и опухолей различных органов. Сочетанию ПГПТ с образованиями в щитовидной железе (ЩЖ) (кроме сочетания с ее медуллярным раком) придавалось значение лишь с позиций эндоскопической хирургии. Патогенетическая связь праютгчески не изучалась. Не проводилось углубленных исследований, в которых нарушения сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной, нервной систем при ПГПТ рассматривались бы как единый патофизиологический процесс, обусловленный при этом заболевании гормонально-метаболическими нарушениями. Явно недостаточно внимания уделялось причинам и большой частоте послеоперационного гипопаратиреоза.

Последняя монография, посвященная ПГПТ, была выпущена 12 лет назад (А.П. Калинин и соавт., 1992). За последние 10 лег, применительно к различным вопросам ПГПТ, не защищено ни одной докторской диссертации, а в

немногочисленных других исследованиях рассматривались чаще лишь его частные аспекта. Из сказанного очевидна необходимость дальнейшей комплексной разработки проблемы ПГПТ с акцентированием особого внимания на углубленном изучении отдаленных результатов хирургического лечения. Комплексному исследованию проблемы ПГПТ и посвящена настоящая диссертация.

Цель исследования

Комплексная разработка клинико-диагностических подходов, направленных на улучшение результатов хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ гормонально-метаболических нарушений, приводящих к различным изменениям в органах и системах при первичном шперпаратиреозе.

2. Определить диагностическую значимость специфических лабораторных маркеров первичного гиперпаратиреоза, биохимических маркеров костного метаболизма, данных остеоденситометрии и рентгенографии костей на основании сопоставительного анализа.

3. Оценить результаты хирургического лечения в связи с патоморфодогической формой первичного гиперпаратиреоза.

4. Установить причины послеоперационного гипопаратиреоза после различных по объему операций на околощитовидных железах.

5. На основании анализа ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза с использованием того же комплекса диагностических исследований, который применяли до операции, выяснить причины неудовлетворительных результатов.

6. Проанализировать причины летальности в ближайшие и отдаленные сроки после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза.

Научная новизна исследования

При изучении коррелятивных связей между клиническими, биохимическими и гормональными характеристиками уточнен патогенез нарушений при первичном шперпаратиреозе, которые приводят к развитию изменений в костной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, пищеварительной системах. Дана комплексная сопоставительная оценка костного метаболизма на основании

лабораторных маркеров, данных остеоденситометрии и рентгенологических исследований костей. Определены роль и место двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Выявлено, что поражение костной ткани преимущественно губчатого строения является наиболее ранним диагностическим признаком первичного гиперпаратиреоза, а положительная динамика минеральной плотности костной ткани может быть одним из критериев эффективности его хирургического лечения.

Проведен анализ сочетания ПГТГТ и опухолей других органов, показавший преобладание синхронных опухолей над метахронными.

Впервые для оценки психологического статуса больных ПГПТ до и в отдаленные сроки после хирургического лечения применены верифицированные психологические тесты.

Уточнены патоморфологические признаки гиперплазии, аденоматозной гипераплазии, аденомы и рака околощитовидных желез в связи с тактикой их хирургического лечения.

Показано, что гипокальциемия в ближайшие сроки после операции при смешанной или костной формах первичного гиперпаратиреоза может быть обусловлена не только гипоплазией или нарушением кровоснабжения оставшихся окодощитовидных желез, но и синдромом «голодных костей».

Установлены основные причины послеоперационной летальности и обсуждены их патогенетические механизмы.

Практическая значимость работы

Показана научно-практическая значимость разработанного в клинике эндокринной хирургии МОНИКИ алгоритма клинико-лабораторной, инструментальной и дифференциальной диагностики первичного гиперпаратиреоза.

Определена необходимость включения биохимических маркеров костного метаболизма и остеоденситометрии в комплекс исследований больных первичным гиперпаратиреозом с целью раннего выявления изменений в костях и их динамики после операции.

Доказана диагностическая значимость ортопантограммы с целью определения возможных специфических для первичного гиперпаратиреоза изменений в челюстях.

Расширен комплекс диагностических исследований, позволяющих выявлять изменения в различных органах и системах при первичном гиперпаратиреозе.

Показано, что после удаления лишь 1-3 гиперплазированных ОЩЖ первичный гиперпаратиреоз часто персистирует, патоморфологическая верификация аденомы и аденоматозной гиперплазии ОЩЖ затруднена, еще более затруднена визуальная макрохаракгеристика ОЩЖ, только отдаленные результаты хирургического лечения являются самым объективным тестом, позволяющим решать вопрос об имевшихся до операции изменениях ОЩЖ.

На достаточно большом материале изучены отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза и установлены причины их неудовлетворительности в наблюдениях, в которых он был обусловлен гиперплазией ОЩЖ или раком ОЩЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Успешную диагностику первичного гиперпаратиреоза обеспечивает использованный диагностический алгоритм, предусматривающий последовательное проведение специальных клинических, лабораторных и визуализирующих ОЩЖ исследований.

2. Повышенный уровень ПТТ и гиперкальциемия вызывают нарушения гомеостатического метаболизма, приводящие к изменениям в костной, сердечнососудистой, мочевыделительной, пищеварительной, нервной системах организма.

3. При решении вопроса об объеме хирургического вмешательства первостепенное значение имеет интраоперационное патоморфологическое исследование не только удаленной железы, но и биоптата другой на той же или противоположной стороне.

4. Объем хирургического вмешательства зависит не только от патоморфологических изменений ОЩЖ, но и от изменений, выявленных в щитовидной железе. При выявлении опухолей других органов возможны симультанные операции.

5. Повторные операции при первичном гиперпаратиреозе должны проводиться после максимально точной визуализации ОЩЖ с использованием всех современных

ее методов в специализированных лечебных учреждениях, имеющих опыт в паратиреоидной хирургии.

6. Только изучение отдаленных результатов иногда может дать окончательный ответ о полноте ремиссии первичного гиперпатиреоза после его хирургического лечения. Послеоперационный гипопаратиреоз развивается часто как после удаления паратиреоаденомы, так и после удаления шперплазированных ОЩЖ.

Апробация работы и публикации

Основные положения и материаты диссертации доложены на Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии» (Воронеж, 2000), 45-й ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Харьков, 2001), X (XI) Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Смоленск, 2002), XX съезде хирургов Украины (Тернополь, 2002), Научно-практической конференции «Современные перспективы развития эндокринологии» (Дружеские Данилевские чтения) (Харьков, 2003), XI (XIII) Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием (Санкт-Петербург, 2003), заседании Ассоциации врачей хирургического профиля Пермской области (Пермь, 2003). Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников отделений хирургической эндокринологии, терапевтической эндокринологии, урологии, рентгенологического отдела, биохимической лаборатории, радиоизотопной лаборатории, кафедр хирургии, лучевой диагностики, терапевтической, хирургической и детской эндокринологии, курса урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 2 октября 2003 г.

Публикации

Результаты исследования представлены в 33 научных работах, в том числе в руководстве для врачей, пособии для врачей, учебном пособии.

Структура и объем работы

Диссертация изложена страницах машинописи, состоит из введения,

обзора литературы, главы, в которой представлены материалы и методы исследования, 5 глав, в которых изложены собственные данные, общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34

таблицами, 42 рисунками и схемами. Библиография включает в себя 362 публикации, в том числе 127 отечественных и 235 зарубежных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы работы включают комплексное клинико-лабораторное обследование 209 больных, госпитализированных в отделение хирургической эндокринологии (руковод. - член-корр. РАМН, проф. А.П.Калинин) Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского в 1987 - 2002 гг. с целью диагностики и хирургического лечения ПГПТ. Использовались данные, полученные при непосредственном обследовании больных лично автором, а также при изучении архивных материалов: историй болезни, протоколов операций и гистологического исследования ОЩЖ.

Из 195 пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, ПГПТ при гистологическом исследовании удаленных ОЩЖ установлен у 161 больного. У 34 пациентов с неподтвержденным гистологически ПГПТ операции производились в связи с тем, что клинически и по некоторым биохимическим показателям исключить его было невозможно.

У 80 из 161 больного верифицирована аденома одной из ОЩЖ, у 13 выявлен рак ОЩЖ, у 68 ПГПТ был обусловлен гиперплазией ОЩЖ.^У 11 из этих 68 больных удалена одна ОЩЖ; у 26 - 2; у 3 - 2,5; у 21 - 3; у 7 - 3,5. В соответствии с гистоструктурой удаленных ОЩЖ пациенты разделены на три группы: больные с верифицированной аденомой ОЩЖ (I группа), больные с верифицированной гиперплазией ОЩЖ (II группа), больные, у которых выявлен рак ОЩЖ (III группа). Деление на группы в зависимости от гистоструктуры ОЩЖ сделано в связи с возможным выявлением различий в клиническом течении гиперпаратиреоза, обусловленного паратиреоаденомой, гиперплазией ми раком ОЩЖ (табл.1). Как показано в табл.1, возраст большинства больных был более 40 лет, а большинства женщин с верифицированной паратиреоаденомой более 50 лет. В соответствии с особенностями клинических проявлений выделены 4 клинические группы: висцеральная (А) (преимущественное поражение почек, ЖКТ), костная (В) (выраженные изменения в костях), смешанная (С) (костно-висцеральная), бессимптомная ф) (незначительная выраженность или полное отсутствие клинических симптомов) (табл.2).

Таблица 1

Распределение больных по группам в соответствии с гистоструктурой околощитовидных желез, полом, возрастом

Возраст больных Гнстроструктура ОЩЖ

Аденома ОЩЖ® (п - 80) Гиперплазия ОЩЖ(П) (п - 68) Рак ОЩЖ(Ш) (п- 13) Всего (п-161)

м ж м ж м ж м ж

14-30 2 6 2 8 1 1 5_ ¡5

31-40 2 5 3 8 - 1 5 14

41-50 4 17 4 7 1 1 9 25

51-60 3 27 6 13 1 2 10 41

>60 1 13 5 12 2 3 8 27

Всего 12 68 20 ! 48 5 8 37 124

Таблица 2

Распределение больных по группам в соответствии с полол», гистоструктурой околощптовидных желез и клшшческпм течением

Гистоструктура ОЩЖ Клинические формы

Висцеральная (А) Костная (В) Смешанная (С) Бессимптомная (I» Всего

м ж м | ж м ж м ж 1 м ж

Аденома ОЩЖ 5 19 2 И 4 39 - 3 11 69

Гиперплазия ОЩЖ 7 17 2 12 11 19 - - |20_ 48

Рак ОЩЖ 2 1 - - 4 5 - ^ 1 6 7

Всего 14 37 4 23 | 19 63 - 4 37 124

о/ /0 27,5 72,5 15,6 86,4 I 23,8 76,2 - 100 23 77

Таблица 3

Распределение больных ПГПТ, обследованных в отдаленные сроки после операции, в соответствии с полом, гистоструктурой околощитовидных желез и сроками, прошедшими после нее

Сроки проведения операции Аденома ОЩЖ(1) (п - 54) Гиперплазия ОЩЖ(П) (и-36) Рак ОЩЖ(Ш) (п-б) Всего (п - 96)

м ж м ж м ж м ж

1987-1991 (1 гр.) 2 8 5 12 - 1 7 21

1992-1997 (2 гр.) 2 10 3 9 - - 5 19

1998-2002 (3 гр.) 3 29 2 5 3 2 8 36

Всего 7 47 10 26 3 3 20 76

Кроме указанных 209 больных, госпитализировались еще 14 пациентов, которые не были оперированы. У них при дифференциальной диагностике ПГПТ не подтвердился.

Отдаленные результаты хирургического лечения ПГПТ у 96 больных углубленно проанализированы автором в 2000-2002 гг. Из них верифицированы аденома ОЩЖ у 54, гиперплазия ОЩЖ у 36 (у 15 удалены 3 ОЩЖ; у 6 - 3,5; у 2 -2,5; у 11 - 2; у 2 - 1), рак ОЩЖ у 6. 8 обследовались дважды, 3 - трижды, 1 - четыре раза, остальные по одному разу. В соответствии со сроками операции больные разделены на 3 группы: оперированные в 1987-1991 гг. (1 группа), в 1992-1997гг. (2 группа), в 1998-2002гг. (3 группа) (табл. 3).

С разрешения Центра Эндокринной хирургии Санкт-Петербурга (руковод,-проф. А.Ф. Романчишен) в диссертации указывается на 13 больных, у которых паратиреоаденома была обнаружена случайно во время операций, производимых по поводу различных заболеваний ЩЖ. Кроме этого, после окончания работы над диссертацией, обследованы еще 2 больных, у которых паратиреоаденомы выявлены во время операции, которую в одном наблюдении производили по поводу узлового зоба, во втором - по поводу предполагаемого не верифицированного до операции в другом лечебном учреждении опухолевидного образования на шее. Клинико-лабораторные данные и результаты аугопсийных исследований 2 больных, у которых ПГПТ был диагностирован посмертно, представлены Воронежской областной клинической больницей. Эти дополнительные материалы использованы как с целью подчеркнуть трудность диагностики ПГПТ, так и с целью более углубленного изучения изменений, развивающихся при гилерпаратиреозе в различных органах и системах.

С целью определения норм различных биохимических показателей обследована контрольная группа лиц, включающая 28 человек (женщин -16, мужчин-12; средний возраст - 42,4+1,7 г.). У них отсутствовали какие-либо указания на заболевания эндокринных желез, на активный воспалительный процесс, на заболевания скелета или мочевыделительной системы.

В связи с поставленной целью планируемый комплекс исследований состоял из двух разделов: диагностического и оценки эффективности хирургического лечения. Комплекс предоперационных исследований дублировался в отдаленные сроки после операции. Биохимические показатели и уровень ПТГ определялись не менее чем в двух пробах с интервалом в несколько дней. В ближайшем послеоперационном периоде в крови не менее 2-4 раз определялся уровень Са^, не менее 2 раз - основные биохимические показатели, в последние годы - не менее 1 раза уровень ПТГ.

Лабораторные методы

1. Общий анализ крови, мочи, белок Бенс-Джонса, пробы по Зимницкому и Нечипорепко выполнялись унифицированными методами в клинико-диагностической лаборатории МОНИКИ (руковод. - проф. С.Н. Шатохина).

2. Биохимические и гормональные исследования проводились в биохимической лаборатории МОНИКИ (руковод. - проф. P.C. Тишенина). Они осуществлялись на биохимическом анализаторе «Хитачи 911» с использованием наборов фирмы «Roche». Определение уровней ионизированного Са++, Na, К в крови проводилось на ионоселективном анализаторе "Микролит" фирмы КОНЕ (Финляндия). Показатели микроальбуминурии, липопротеинограмма крови определялись на тест-системах "Roche" с использованием полуавтоматического анализатора ФП - 901 (Финляндия).

Гормоны в крови определяли РИА, ИРМА и ИФА-методами, ПТГ -с использованием наборов реактивов RIA - mat РТН, Mallinckrodt Diagnostica (Германия) и ELSA-PTH CIS bio international (Франция), OK - ELSA - OSTEO, CIS bio- international (Франция); KT - ELSA - CIS, bio international (Франция), ИПФР-I -ELSA- CIS, bio international (Франция), АКТГ - ELSA - АСТН CIS, bio international (Франция), кортизол - CORTISOL «Иммунотех» (Чехия), альдостерон - ALDO -RIACT, bio international (Франция), ТТГ - ТТГ-ELSA - «Иммунотех» (Чехия), ТЗ,Т4-«Иммунотех» (Чехия). Катехоламины мочи определяли флуорометрическим унифицированным методом в модификации Э.Ш. Матлиной (1967).

Инструментальные методы

1. В рентгенологическом отделе МОНИКИ (руковод. - проф. Л.М. Портной) проводились УЗИ, рутинные рентгенографические исследования, РКТ и МРТ. Для УЗИ использовался аппарат Alaba SSD-1700 (Япония). УЗИ области шеи осуществлялось с запрокинутой при помощи специального валика головой в передней, боковой и косых проекциях. УЗИ брюшной полости проводилось с целью выявления возможных конкрементов в желчном пузыре; забрюшинного пространства - с целью выявления конкрементов в почках и возможной феохромоцитомы. В последние 3 года часто использовали KT и МРТ не только шеи, но и переднего средостения с целью лучевой верификации ОЩЖ как в типичных местах их расположения, так и в эктопических. РКТ проводилась на стационарном и мобильном варианте аппарата «Сити-Макс» фирмы «Дженерал электрике», МРТ - на аппарате «Сигнаколдз» той же фирмы.

Рентгенологическое исследование осуществлялось на рентгеновском генераторе ТОР-Х 6S0HF фирмы Innomed (Италия). Обязательно выполнялись рентгенограммы черепа в двух проекциях, кистей, стоп, мест патологических переломов. Часто проводилось рентгенологическое исследование рёбер, ключиц, плечевых костей и костей предплечий, грудного и поясничного отделов позвоночника, таза, бедренных костей и костей голени.

Ортопантография до 1999г. проводилась выборочно больным с костной формой ПГПТ и подозрением на остеобластокластому челюстей. С 2000г. ортопантограмма выполнялась практически всем больным.

При подозрении на нефрокалькулёз или нефрокальциноз у ряда больных с нарушением функции почек выполнялась обзорная или экскреторная урография.

3.2. Определение МПКТ в 65% наблюдений проводилось на остеоденситометре «Lunor»-DPXi- и в 35% на аппарате «Expert« Lunar. МПКТ с использованием метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии определялась с 2000г. (у 98% больных, которые проходили предоперационное обследование по поводу ПГПТ, и у 94% пациентов, у которых изучались отдалённые результаты хирургического лечения). Результаты оценивались на основании абсолютных значений МПКТ (ВМД, г/кв. см), а также по Т (величина стандартного отклонения - SD от средних значений «пиковой» костной массы) и Z (МПКТ исследуемого субъекта в % от средне-популяционных возрастных нормативных значений) критериям. Оценка количественных характеристик нормы, остеопении и остеопороза производилась по Т-критерию в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1994): снижение МПКТ до - 1 SD - норма; от -1 до - 2,5 SD - остеопения; снижение МПКТ более чем на 2,5 SD - остеопороз. Измерение МПКТ проводилось в шейке бедра (Neck), треугольнике Варда (Ward), большом вертеле (Trohanter) с вычислением общего показателя бедренной кости (Total hip). МПКТ измеряли в поясничных позвонках, используя среднюю МПКТ L2 - L4.

3.3. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) проводилась в эндоскопическом отделении МОНИКИ (руковод. - проф. Г.А. Романов). Она выполнялась больным, у которых в анамнезе отмечалась язва желудка или двенадцатиперстной кишки или у которых отмечались боли в эпигастрии. Некоторым больным в ходе исследования проводилась биопсия слизистой желудка с целью выявления кальцинатов.

3.4. Сцинтиграфия ОЩЖ проводилась в радио диагностической лаборатории МОНИКИ (зав.-Т.Г. Талалаева) с помощью 758е-метионииа активностью 10 мБк в сочетании со сцинтиграфией ЩЖ 95тТс-пертехнетатом активностью 37 мБк. В последние 2 г. - с помощью двухизотопной методики с 99mTc-sestamibi (технетрилом) и т\ (радиодиагаостическая лаборатория института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, руковод.-проф. В.Б. Сергеенко). Внутривенно вводились радиофармпрепараты (99шТс-технемек или пентатех активностью 1 ЮМБк), в гамма-камере «Picker» (США) или «Сцинтикарт» МВ-9100 осуществлялась регистрация изображения с применением метода компьютерного вычитания.

Ренография выполнялась на реиографе Р 3-51 (Венгрня) с помошыо 13,1 -гиппурана в радиодиагностической лаборатории МОНИКИ.

3.5. Электроэнцефалография (ЭЭГ) проводилась в неврологическом отделении МОНИКИ (руковод. - проф. В.Я. Неретан) на электроэнцефалографе фирм «Medicor» (Венгрия) и «Nihon Konden» (Япония).

3.6. С 2000г. все больные как в отдаленные сроки после операции, так и те, которым предстояло хирургическое лечение, проходили обследование в офтальмологическом отделении МОНИКИ (руковод. - проф. A.A. Рябцева).

3.7. Некоторым больным выполнялись миографические исследования в отделении функциональной диагностики МОНИКИ (руковод. - проф. С.С. Кольцуй).

Электрокардиограмма (ЭКГ) записывалась в этом же отделении (преимущественно на аппарате «Schiller»-AT - 1 (Швейцария)).

4. Психологический статус больных определялся соискателем с использованием верифицированных психологических гестов (Торонтская Алекситимическая Шкала (TAS), шкалы реактивной и личностной тревожности Спилбергера - Ханина (ШРЛТ), опросника Гоулдберга (G)). Обследование включало консультацию психоневролога.

5. Интраоперационная визуализация ОЩЖ.

В 80-х - начале 90-х годов проводилась интраоперационная визуализация ОЩЖ с использованием метиленопого синего. В настоящее время метод не применяется (метиленовый синий отечественной фармацевтической промышленностью не производится).

6. Цитограмма пункционного биоптата ОЩЖ оценивалась в клинико-диагностической лаборатории МОНИКИ (руковод. - проф. С.Н. Шатохина). Биопсия подвздошной кости выполнялась незначительному числу пациентов.

7. Гистологические исследования (срочное и плановое) удалённых ОЩЖ осуществлялись в паталогоанатомическом отделении МОНИКИ (руковод. - проф. И.А. Казанцева).

8. Статистическая обработка цифровых данных производилась общепринятыми методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием стандартных статистических программ: Statistika Biostat, SPSS 7.5.2., Microsoft Exel-8 для Windows 98, «Stadia-2».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен углубленный анализ основных клинических симптомов ПГПТ (табл.4).

Наиболее ранними проявлениями нарушения функции почек являлись изменения канальцевого аппарата. Особый интерес представляли суточные изменения диуреза, фильтрации и реабсорбции (проба Реберга проводилась во всех наблюдениях). Поэтому состояние процессов мочеобразования оценивалось не по коротким клиренсным периодам, а по данным суточного диуреза. Выявлены статистически достоверная слабая обратная корреляционная связь (г=-0,36) между уровнем ПТГ и скоростью клубочковой фильтрации и линейная связь (г=+0,39) между уровнем ПТГ и уровнем креатинина крови. Это указывает на то, что почечные нарушения обусловлены именно ПГПТ.

Увеличение диуреза при ПГПТ можно объяснить снижением концентрационной способности почек, что подтверждается более низким концентрационным индексом. Данные, полученные при исследовании по Ребергу, подтвердили результаты радиоренографии. Выявлена статистически достоверная прямая корреляционная связь между объемной скоростью клубочковой фильтрации и показателями секреторного и экскреторного сегментов ренограммы (г=+0,39).

Получена статистически значимая положительная линейная корреляция между МАУ и ПТГ (i=0,25), МАУ и С а" (г=0,32) до хирургического лечения ПГПТ. Получена линейная корреляционная связь ДАД и скорости клубочковой фильтрации

(г=+54, р<0,01) у больных с выявленной МАУ. Выявлена статистически достоверная (р<0,01) линейная связь уровня ПТГ крови до операции и САД (г=+0,34), ДАД (г=+0,36), МАУ и САД (г=+0,46), ДАД (г=+0,46) (табл.5).

Таблица 4

Клиническая семиотика в зависимости от морфологических форм ПГПТ

Симптомы п Аденома ОЩЖ п=80 п Гиперплазия ОЩЖ п=68 п Рак 01ДЖ п=13

Артериальная гипертензия 80 41(51,3%) 68 32(47%) 13 4(30,7%)

ЭКГ-нарушения дисметаболического характера, связанные с гиперкальциемией 80 76(95%) 68 62(91%) 13 9(69,2%)

Рентгенологические изменения в костях 80 59(73,7%) 68 48(70,6%) 13 9(69,2%)

Кератокальциноз или отложения кальция под конъюкгивой век 22 2(9%) 3 1(33,3%) 3

Нефрокалькулез 80 57(71,3%) 68 52(76,5%) 13 9(69%)

Нефрокальциноз 80 4(5%) 68 2(2,9%) 13 2(15,4%)

Хроническая почечная недостаточность 80 7(8,7%) 68 3(4,4%) 13 2(15,4%)

Язва желудка или 12-ти перстной кишки 39 11(28,2%) 31 10(32,3%) 3 1(33,3%)

Холелитиаз 56 23(41%) 41 18(43,9%) 11 4(36%)

Хронический панкреатит 67 20(29,8%)^ 58 18(43,9%) 10 3(30%)

Гиперкальциемия (общий кальций) 79 71(89,8%) 68 59(86,7%) 12 8(66,6%)

Гилерпаратиреоидемия 62 62(100%) 49 47(96%) 8 8(100%)

Гипофосфатемия 54 7(13%) 52 8(15,4%) 9 5(55,5%)

Гипергликемия натощак 72 14(19%) 40 7(17,5%) 10 2(20%)

Микроальбуминурия 33 13(39,4%) 3 2(66,6%) 1 1(100%)

Повышение активности свертывающей системы крови 80 49(61,3%) 68 38(56%) !3 6 (46%)

Гиперхолестеринемия 68 27(39,7%) 52 19 (36,5 %) 11 4 (36,4%)

п - число больных, у которых проводились специальные обследования

Гипергликемия натощак, МАУ>30мг/сут., гиперхолестеринемия, повышение активности свертывающей системы крови, развиваются в результате различных гормонально-метаболических нарушений, которые являются следствием характерных для ПГПТ патофизиологических процессов и определяют тяжесть состояния больного. В таблице анализировались данные, касающиеся больных, у которых

верифицирована паратиреоаденома (результаты у пациентов с верифицированной гиперплазией ОЩЖ значимо не отличались).

Таблица 5

Связь гормонально-метаболических нарушений и гипертонии у больных с верифицированной паратнрсоадсномой

Показатели г до операции г в отдаленные сроки после операции

САД (а)

ДАД(в) га-с + 0,34; Гь-с + 0,36; - 0,60; гы- 0,35;

ПТГ (с) га-е+0,46; Ге.г-0,43; гЬ-е-0,60;ге-5- 0,73;

Са++((1) 0,46; гЕ.г+ 0,50; Га-1 +0,41; ге.1+0,45;

МАУ (е) ге.г +0,31; ге.1+0,46; г№+ 0,43;

фибриноген (0 г« + 0,35; 0,30;

тромбиновое ге.г - 0,50

врем (§)

холестерин (к)

глюкоза (I)

1. * р <0,05;

2. Указаны только статистически значимые корреляции (г).

Как показано в табл.5, гормонально-электролитные, клинические и лабораторные показатели гормонально-метаболических нарушений коррелируют между собой, то есть имеют причинно-следственную связь. Прямая статистически достоверная корреляционная связь уровней фибриногена (г=+62), общего холестерина крови (г=+58) и глюкозы крови, а также связь этих показателей и МАУ позволяет сделать заключение, что МАУ у больных с ПГПТ ассоциируется с повышенным уровнем атерогенных факторов риска, что может способствовать развитию сосудистых осложнений и смертности. Между уровнем АД и фибриногеном, холестерином, глюкозой крови существует лишь опосредованная связь, что позволяет выявить определенную патогенетическую закономерность в развитии гормонально-метаболических нарушений у больных ПГПТ с АГ.

При ПГПТ, особенно при костной и смешанной его формах, наблюдаются значительные нарушения резорбции и образования костной ткани, которые можно контролировать в послеоперационном периоде па основе анализа биохимических маркеров костного метаболизма и ДЭРА. Достаточно точно отражают состояние костного обмена показатели ЩФ, ПТГ, ОК, Са++ в крови и концентрация Са в суточной моче (табл.6).

Таблица 6

Лабораторные показатели кальций - фосфорного обмена, кальцийрегулирующих гормонов и маркеров костного метаболизма у больных с первичным гиперпаратиреозом, обусловленным паратиреоаденомой (а - среднестатистический, б - пределы колебаний)

Клинические формы ПГПТ Лабораторные показатели

ПТГ пг/мл (п-69) ОК пг/мл (п-16) ИПФР-1 нг/мл (п-11) КТ пг/мл (п-7) Са++ ммоль/л (п-62) С а общ ммоль/л (п - 76) Р ммоль/л (п-54) ЩФ ед/л (п-73) Са мочи ммоль/л (п-24)

Висцеральная (п-21) а 123,12 ±68,5 *** 41,9 ±5,8 121,0 ±4,2 - 1,55 ±0,29 * 2,86 ±0,73 * 0,722 ±0,03 313,5 ±31,5 *** 6,1 ±1,85

б 32,5-258 10,7-47,7 53-126 1,28-1,98 2,52-3,49 0,5-1,3 130-478 1,4-7,2

Костная (п-12) а 299,44 ±142,24 * 144,95 ±51,13 - - 1,44 ±0,11 * 2,81 ±0,31 * 0,764 ±0,02 558,29 +20,64 *** -

б 20,7-1000 15,3-56,3 1,26-1,51 2,55-3,38 0,6-1,35 275-1703

Смешанная (п-44) а 304,26 ±64,66 *** 179,96 ±65,4 143,75 ±21,56 * 4,62 ±1,79 1,54 +0,44 * 3,69 ±0,46 * 0,782 ±0,087 463,92 ±67,83 *** 4,12 ±0,68

б 51-1539 13-692 56-231 1,9-11,6 1,22-2,62 2,54-3,57 0,54-1,49 158-1739 1,8-8,4

Здоровые (п-28) а б 32,1 +3,0 11-62 19,45 ±1,15 8,8-55 95,2 ±11,48 38-314 2,05 ±0,15 1,0-2,8 1,14 10,02 1,08-1,31 2,34 ±0,24 2,21-2,56 0,8 ±0,03 0,65-1,29 119,2 ±9,3 80-295 2,68 +1,19 2,5-7,5

Примечание: 1. достоверность различий при сравнении со здоровыми (* р<0.05; ** р-'0.0{: *** р<0.001).

2. В таблицу не вкгсючены данные 4 больных с бессимптомным ПГПТ.

Таблица7

Динамика минеральной плотности костной ткани до операции и в отдаленные сроки после удаления паратиреоаденомы

Область измерения до операции (n - 12) в отдаленные сроки после операции (п- 10)

BMD г/см2 T SD Z% BMD г/см2 Т SD Z%

Neck 0,797+ 0,0015 -1,55± 0,01 88,1± 6,92 0,86+ 0,032* -1,055+ 0,27* 95,14± 6,57

Wards 0,624+ 0,07 -2,2± 0,075 82,29+ 7,63 0,649+ 0,04* -1,7+ 0,309 91,27+ 10,24

Trochanter 0,653+ 0,02 -1,54+ 0,45 87,52+ 7,82 0,708± 0,04* -0.86+ 0,32 90,0+ 8,4

Total hip 0,829+ 0,022 -1,575 ±0,15 89,18+ 7,35 0,991+ 0,04* -1,17+ 0,33 91,71+ 7,38

L2-L4 0,868+ 0,017 -2,775 ±0,2 83,26± 6,62 0,935+ 0,045* -1,39+ 0,338 * 83,71± 2,91

*- достоверность различий при сравнении с данными до хирургического лечения ПГПТ(* р<0.05)

Примечание: ВМБ (г/см2) - МПКТ в абсолютных значениях, Т (ЭО) - МПКТ в сравнении с пиковой костной массой (разница в стандартных отклонениях), Ъ°А - МПКТ исследуемого субъекта в % от средне-возрастных нормативных значений. Курсивом обозначены значения Т-критерия, соответствующие остеопении, жирным шрифтом - остеопорозу.

Таблица 8

Корреляция показателен двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и биохимических маркеров костного метаболизма

NECK OK KT ЩФ птг Са++ Ca мочи

BMD -0,21926 -0,4158 -0,46824 -0,51847 -0,41669 0,439435

Т -0,21742 -0,39975 -0,50312 -0,52672 -0,43002 0,436724

г -0,45572 -0,19122 -0,81956 -0,74517 -0,57075 0,122692

WARDS

BMD -0,1268 -0,52913 -0,42136 -0,42196 -0,37949 0,556896

Т -0,12377 -0,53746 -0,43498 -0,42345 -0,37794 0,550532

Z -0,36031 -0,98032 -0,85499 -0,67146 •0,54549 0,157966

TROCH

BMD -0,1832 -0,39132 U^31223j -0,43284 -0,29374 0,430491

Т 0,071996 -0,52017 -0,50637 -0,33626 -0,29038 0,482218

z -0,08041 -0,42577 -0,6436 -0,47525 -0,37306 0,351774

TOTAL

BMD -0,28654 -0,46306 -0,43707 -0,52346 -0,41554 0,447942

т -0,1727 -0,52675 -0,55409 -0,49708 -0,43947 0,48117

г -0,35907 -0,42577 -0,78715 -0,67619 -0,56238 0,248242

L2-L4

BMD 0,004353 -0,32466 -0,4319 -0,38448 -0,28704 0,44899

Т 0,03322 -0,31917 -0,47819 -0,38104 -0,30845 0,455055

Z -0,26249 0,611796 -0,92693 -0,59921 -0,45307 -0,18963

Примечание: жирным шрифтом выделены статистически достоверные корреляционные связи

Корреляционный анализ выявил очень высокую статистически значимую прямую связь (г =+0,92) между уровнями ОК и ЩФ, уровнем креатинина в крови н концентрацией Са в суточной моче (г=+0,99), высокую прямую связь (г =+0,84) между уровнями ОК и ПТГ, значительную прямую связь (г=+0,61) между активностью ЩФ и уровнем ПТГ, активностью ЩФ и концентрацией Са в суточной моче (г=+0,63), между уровнем ПТГ и концентрацией Са в суточной моче (г=+0,34), умеренную линейную связь (г =+0,31) между уровнями ИПФР-1 и Са""", обратную связь между уровнями КТ и ПТГ (г=-0,42), обратную - между уровнем КТ и концентрацией Са в суточной моче (г=-0,57), что свидетельствует о том, что при ПГПТ указанные показатели имеют причинно-следственную связь.

По данным ДЭРА, наиболее выраженное снижение МПКТ выявляется в поясничных позвонках и области Варда, что указывает на преимущественное поражение костной ткани губчатого строения (табл. 7). Так как эти изменения отмечались и у больных с не выявленными рентгенологическими признаками ГПТОД, можно сделать заключение: поражение губчатой костной ткани является наиболее ранним диагностическим признаком ПГПТ. Установлена прямая зависимость между увеличением числа переломов и выраженностью повышения уровня ПТГ (г=+0,72) и ОК (г=+0,49) как у больных с верифицированной паратиреоаденомой, так и с гиперплазией ОЩЖ. Выявлена значительная линейная обратная зависимость между В\Ш, Т-, г-критериями во всех исследуемых областях скелета и уровнями ПТГ, Са+*, КТ, активностью ЩФ, между 2-критерием в области шейки бедренной кости, области Варда, бедренной кости в целом и уровнем ОК. Прямая линейная связь установлена между показателями ДЭРА и уровнем Са в суточной моче (табл.8).

При помощи ДЭРА выявлен дефицит костной массы у больных с висцеральной формой, а при ренографии, нефросцинтиграфии, пробе Реберга, анализе мочи на микроальбуминурию - патологические изменения в почках у пациентов с костной формой, что свидетельствует об условности деления ПГПТ на клинические формы.

При сопоставлении рентгенограмм костей и показателей ДЭРА установлено, что начальные рентгенологические признаки ГПТОД соответствуют средним значениям ВМО, Т-, г-критериев при остеопении. Рентгенологическая картина

выраженных форм ГПТОД сопоставима со средними значениями ДЭРА, характеризующими остеопороз.

Опухолевидные образования нижней челюсти выявлены в 9 наблюдениях (у 5 - верифицированы паратиреоаденомы, у 4 - гиперплазия ОЩЖ, у 1 - рак ОЩЖ). Стоматологами они принимались за остеобластокластому. Больные подвергались неоднократным хирургическим вмешательствам на нижней челюсти. Кроме этих 9 больных, ортопантография производилась еще у 23. У 12 из них определялась зернистая перестройка, у 3 выявлено диффузное разряжение костей лица, у 2 отмечен остеосклероз. Кроме указанных симптомов, у 11 отмечалась резорбция замыкающих пластинок зубных альвеол, у 8 - субпериостальная резорбция коркового слоя нижней челюсти.

При оценке психологического статуса установлена статистически достоверная (р<0,05) линейная корреляционная связь между LT и Са" (r=+0,44), LT и ПТГ (r=+0,36), TAS и ПГТ (r=+0,42) TAS и Са++(г=+0,32), что подчеркивает взаимосвязь между выраженностью ПГПТ и психоэмоциональным состоянием больного. На основе выявленных корреляционных связей можно утверждать, что ПГПТ влияет не на реактивное психоэмоциональное состояние, а непосредственно на личностные психологические характеристики.

Изменения ЩЖ выявлены у 96 (59,6%) из 161 больного. Из 80 больных, у которых верифицирована аденома одной из ОЩЖ, они отмечены у 43. У 17 диагностирован диффузный коллоидный эутиреоидный зоб, у 12 - узловой коллоидный зоб, у 5 - аденома ЩЖ. Рак ЩЖ отмечался в 4 наблюдениях (папиллярный - 3, медуллярный - 1). В одном наблюдении аденома ОЩЖ сочеталась с аденомой ЩЖ и узловым коллоидным зобом, в другом - с коллоидным зобом и формирующейся макрофолликулярной аденомой. Из 68 больных с верифицированной гиперплазией ОЩЖ изменения ЩЖ выявлены у 47 (у 15 - диффузный коллоидный зоб, у 12 - узловой коллоидный зоб, у 11 - аденома ОЩЖ). Из 13 больных с выявленным раком ОЩЖ в одном наблюдении он сочетался с узловым макрофолликулярным зобом, в другом - выявлен синхронно с листовидным раком правой молочной железы и папиллярным раком ЩЖ. В одном наблюдении карцинома ОЩЖ располагалась в средостении и сочеталась с аденомой ЩЖ фолликулярного строения. Еще у одной больной аденома ОЩЖ располагалась в

левой доле ЩЖ, а в правой ее доле верифицировал сосочковый рак. У 16 в биоптате ЩЖ выявлен аутоиммунный тиреоидит.

Экстрафаецнальная экстирпация ЩЖ произведена у 7, тиреоидэктомия - у 11, гемитиреоидэктомия - у 16, субтотальная резекция обеих долей - у 18, субтотальная резекция одной доли - у 27, экономная резекция доли ЩЖ - у 17. До операции гипотиреоз выявлен у 12 (7,4%) из 161 больного, в отдаленные сроки после операции - у 47(44,95%) из 96.

Общее число опухолей других органов, выявленных до или во время операции по поводу ПГПТ, составило 153. Преобладали доброкачественные новообразования (90,8% от общего числа опухолей (табл.9)). Метахронные опухоли составляли 43,2% от общего числа опухолей, синхронные - 56,8%, что противоречит данным литературы о преобладании метахронных опухолей над синхронными (В.И.Чиссов, 2000) и подчеркивает тот факт, что возможно первично - множественные опухоли и ПГПТ имеют причинно-следственную связь.

Таблица 9

Сочетание новообразований различных органов н первичного гипериаратпреоза

Локализация новообразований ОЩЖ

Аденома п=80 Гиперплазия п=68 Рак п=13 Всего п=161

Злокачественные: Молочная железа Матка, яичники Щитовидная железа Другие органы 1(1,5%) 1(7,7%) 2(1,2%)

4(5%) 1(1,5%) - 5(3%)

4 (5%) - 1(7,7%) 5(3%)

2(2,5%) - - 2(1,2%)

Доброкачественные: Молочная железа ■ Матка, яичники Надпочечники Щитовидная железа Другие органы 17(21,25%) 11(16%) 3(23%) 31(19,25%)

9(11,25%) 8(11,7%) 1(7,7%) 18(11,2%)

3(3,75%) - - 3(1,9%)

34(42,5%) 38(56%) 3(23%) 75(46,6%)

7(7,75%) 5(7,7%) 2(15,4%) 14(8,7%)

До хирургического лечения ПГПТ 39 больных оперировались по поводу опухолей различных локализаций. Симультанно с операцией по поводу ПГПТ произведено 83 операции (из них 80 по поводу узлового зоба или аденомы ЩЖ, 2 - по поводу опухолей мягких тканей, 1 - по поводу опухоли надпочечника). 14 больных подверглись хирургическому лечению по поводу первично-множественных опухолей через различные сроки после хирургического лечения ПГПТ. Знали о наличии доброкачественных опухолей (аденомы молочной железы

или фибромиомы матки) 10 пациентов, но от хирургического лечения воздерживались.

Сахарный диабет II типа выявлен в 12 (7,45%) наблюдениях.

Кроме больных, которым проводилось хирургическое лечение по поводу ПГПТ, в 1987-2002 гг. в связи с предполагаемым ПГПТ госпитализированы 14 пациентов, которые не были оперированы. У этих больных отмечались неспецифические клинические признаки ПГПТ. В результате дифференциальной диагностики у 2 выявлена миеломная болезнь, у 1- гиперальдостеронизм, у 2 -постменопаузалышй остеопороз, у 1- метастазы злокачественной опухоли в кости, у 2 - вторичный гиперпаратиреоз, 2 пациента отказались от хирургического лечения по личным соображениям. У 4 ПГПТ был сомнителен и им рекомендовано дальнейшее наблюдение. В 2001-2002гг эти 4 больных повторно обследованы, ПГПТ не подтвердился (у 1 выявлен гиперальдостеронизм, у 3 - постменопаузальный остеопороз).

В алгоритме клинико-лабораторной диагностики ПГПТ (рис.1) отражены наиболее важные моменты дифференциальной диагностики.

Акцент делался на наиболее сложных хирургических и связанных с ними патоморфолошческих аспектах проблемы ПГПТ. У 80 больных выявлена аденома ОЩЖ. У 41 она развилась в нижних ОЩЖ, у 34 - в верхних. Четыре локализовались в одной из долей ЩЖ. В трахеоэзофагеальной бороздке она выявлена у 3 больных, на задней поверхности ЩЖ над пищеводом - у 1. У одного больного паратиреоаденома 2,5x3,5x2,0см, обнаружена под стволом нижней щитовидной артерии, интимно связанная с общей сонной артерией, трахеей, пищеводом, возвратным нервом. У другого - паратиреоаденома в виде песочных часов (1,5x1x0,8) располагалась около левой ключицы, между сонной артерией и яремной веной. Еще у 12 больных она также имела форму песочных часов. Об этой форме необходимо всегда помнить хирургу (персистирующий ПГПТ иногда бывает обусловлен тем, что удаляется только часть аденомы). У одного больного после мобилизации правого сосудисто-нервного пучка выявлено образование 4x2x2см между общей сонной артерией, трахеей и пищеводом. У 5 аденома была интимно связана с возвратным нервом. В 21 из 80 паратиреоаденом наблюдались очаги обызвествления и гиалиноза, в 18 имелись кисты, заполненные коричнево-бурой кашеобразной жидкостью. В 3 кистозная дегенерация была очень выраженной и сочеталась с участками фиброза,

кальцификации и гемосидероза. Наименьший размер аденомы - 0,4x0,3x0,2см, наибольший - 11,7x7,4x6,0см. Вес паратиреоаденом был в пределах 1,4-15 гр.

Аденома из главных клеток (главноклеточная аденома) выявлена в 48 из 80 наблюдений, онкоцитома (онкоцитарная аденома) - в одном. Паратиреоаденома с вакуолизированными клетками (светлоклеточная аденома) верифицирована в 7, аденомы полиморфного строения в 17 наблюдениях. В 2 они практически в равной степени были представлены главными, промежуточными, светлыми и онкоцитарными клетками, в 15-главными (темными) и светлыми (вакуолизированными) клетками, в 4 верифицирована атипичная аденома, которая представляла неинвазивное образование, состоящее из главных клеток с различным количеством онкоцитов и транзиторных онкоцитов, с некоторыми чертами карциномы, но без несомненной инвазии капсулы и кровеносных сосудов.

Гиперплазия ОЩЖ верифицирована у 68 (42 %) больных, в то время как по данным зарубежных авторов, она отмечается лишь в 15%. Такая диспропорция связана с тем, что в нашей клинике вопросам первичной гиперплазии ОЩЖ уделялось особое внимание в последние 20 лет. Гиперплазия главных клеток выявлена у 47. Симметричное увеличение всех ОЩЖ наблюдалось у 14 из 47, асимметричное - у 33. Выделялась узловая (аденоматозная) гиперплазия ОЩЖ (пролиферация паренхиматозных клеток часто приводит к формированию узелков). Аденоматозно измененные ОЩЖ выявлены у 6, у 5 из них они локализовались в средостении. Наибольший вес ОЩЖ при гиперплазии - 9 г., наибольший размер -7,0x6,5x6,0 мм.

Основными дифференциально-диагностическими критериями первичной гиперплазии главных клеток и аденомы ОЩЖ являются: увеличение при гиперплазии более чем одной ОЩЖ, наличие при аденоме ободка неизмененной ткани ОЩЖ и фиброзной капсулы. Атипия клеток, ядерный полиморфизм, митозы более характерны для аденомы ОЩЖ, но все эти признаки не абсолютно значимы. Светлоклеточная (из клеток с вакуолями) гиперплазия, выявленная у 4 из 68 больных, была симметричной. У 17 из 68 больных гиперплазированные железы имели полиморфное строение и были представлены как главными (темными), так и светлыми клетками. У 3 из этих 17 они были увеличены ассиметрично. Описываемые в литературе наблюдения двух паратиреоаденом, по-видимому, являются пли

о-.

Дифференциальная диагностика

Гиперкальциемия или нормохальциемия, повышение уровня ПТГ, активности ГЦФ, гиперкреатининемия, гиперфосфатемия, ХПН

1

Гиперкальциемия, нормофосфатемия

или гиперфосфатемия, ускоренное СОЭ, повышение активности ЩФ, анемия

Гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гкпо- или нормокальциурия, в семейном анамнезе хроническая гиперкальциемия у прямых родственников

Возможны псевдогиперпаратиреоз (рак бронхов, почек, молочной железы), миеломная болезнь, саркоидоз, лимфогранулематоз

Определение общего белка сыворотки крови, электрофорез белков сыворотки крови, анализ мочи на белок Бене-Джонса, стернальная пункция, биопсия лимфоузлов, проба Дента

Гиперглобулинемия, белок Бенс-Джонса в моче,

миеломнокдеточная метаплазия костного мозга, положительная проба Дента

А.

Положительная гиетаминовая проба и проба Дента, поражение

внутригрудпых и легочных лимфоузлов

Вторичный

или третичный гиперпара-тиреоз

Миеломная болезнь

т

Саркоидоз

Обнаружен рак той или иной локализации, положительная проба Дента

X

Лимфоаденопатия, клетки Березовского-Штернберга, нейтрофильный лейкоцитоз, абсолютная лимфопения

Пссвдо-гиперпара-тиреоз

Остео-лиз при метастазах в

Лимфогранулематоз

Семейная гнпокаль-циурическая гиперкальциемия

диагностики морфологических форм ПГПТ заключается в том, что при паратиреоаденоме остальные ОЩЖ гипоплазируются не одинаково, некоторые из них могут быть нормальных размеров.

У 12 верифицирован рак ОЩЖ. Еще одна пациентка была оперирована в другом лечебном учреждении. У нее верифицированы рак ОЩЖ и папиллярный рак ЩЖ (была представлена подробная выписка из истории болезни). В нашем институте произведена операция по поводу рака молочной железы. Возраст больных варьировал от 21 до 71 г. У большинства пациентов (69%) он был выше 50 лет. У 3 производилось только удаление карциномы ОЩЖ, так как не было подозрений на рак. Еще у одного, у которого также не было подозрений на рак, кроме удаления карциномы правой нижней ОЩЖ, произведена резекция противоположной доли ЩЖ по поводу узлового зоба. У 7 предположения о раке ОЩЖ во время операции возникли в связи со сращением опухоли с тканью ЩЖ и окружающими структурами. Кроме удаления карциномы, у одного из них произведена резекция доли ЩЖ, у 3 -гемитиреоидэкгомия, у 1 - тотально-субтотальная резекция ЩЖ. Последняя больная, как указывалось выше, была ранее оперирована в другом лечебном учреждении, у нее рак левой нижней ОЩЖ сочетался с папиллярным раком левой доли ЩЖ (при плановом гистологическом исследовании выявлены метастазы папиллярного рака в регионарные лимфатические узлы шеи). Через два месяца она оперирована в нашем институте по поводу железистого рака правой молочной железы. Экстирпация ЩЖ произведена 3 пациентам. У 2 из них двусторонний рак ОЩЖ сочетался с многоузловым зобом, у одной - с коллоидным зобом. У 2 из этих 3 больных рак ОЩЖ верифицирован во время операции при срочном гистологическом исследовании. Отдаленные результаты в сроки от 6 месяцев до 15 лет после операции изучены у 6 больных. Признаки рецидива опухоли, регионарного и отдаленного метастазирования не выявлены.

Бессимптомный ПГПТ имел место у 4 больных с верифицированной паратиреоаденомой и у одной пациентки с двусторонним раком ОЩЖ. Он не отмечался у больных с верифицированной гиперплазией желез.

Нормокальциемический ПГПТ выявлен у 4 больных с верифицированной гиперплазией ОЩЖ и у 3, у которых при гистологическом исследовании верифицирована паратиреоаденома. Нормокальциемический ПГПТ характеризовался перемежающимся минимальным увеличением уровня кальция и часто отмечался у

пациентов с нефролитиазом. У таких больных ГТГПТ диагностировался лишь при многократном определении уровня Са^ (перемежающаяся гиперкальпиемия) и выявлении повышенного уровня ПТГ.

У 10 из 161 больного выявлены эктопированные в средостение патологически измененные ОЩЖ (у 2 - паратиреоаденома, у 1- рак ОЩЖ, у 7 - гиперплазпрованные ОЩЖ). Наиболее частой локализацией эктопированных патологически измененных ОЩЖ являлось переднее средостение, при этом гиперплазпрованные ОЩЖ, эктопированные в вилочковую железу, встречались чаще, чем паратиреоаденомы.

«Плановая» травма возвратного нерва имела место в 4 наблюдениях (табл.10) и была связана с техническими сложностями. У одной больной паратиреоаденома сочеталась с раком ЩЖ и нерв «входил» в опухолевый конгломерат. У другого пациента она располагалась между нижним полюсом левой доли ЩЖ, пищеводом и подключичной артерией и охватывала нерв единым конгломератом. У больной с аденоматозно измененнной гиперплазированной ОЩЖ нерв также был интимно связан с ОЩЖ. У пациентки, которая была оперирована по поводу карциномы ОЩЖ, «программное» иссечение части возвратного нерва было связано с большим объемом операции.

Таблица 10

Частота ннтраоперационпых, ранних послеоперационных осложнений и послеоперационной гнпокальциемни

Осложнения Патоморфологическая форма Всего

Аденома ОЩЖ (п = 80) Гиперплазия ОЩЖ (п = 68) Рак ОЩЖ (п=13)

«Плановая» травма возвратного нерва 2(2,5%) 1(1,5%) 1(8%) 4(2,5%)

Послеоперационное кровотечение - 1(1,5%) 1(0,6%)

Гематома 1(1,25%) 2(3%) - 3(1,8%)

Нагноение послеоперационной раны 1(1,25%) - 1(8%) 2(1,24%)

Гшокальциемия 72(90%) 46(68%) 11(85%) 129(80%)

Гиперкальциемический криз 2(2,5%) - - 2(1,24%)

Свищ 1(1,25%) - - 1(0,6%)

Послеоперационные кровотечение, гематома развились у 3, нагноение раны -у 2. У 2 больных развился шперкальциемический криз, который был купирован введением кортикостероидов и комплексообразующих соединений.

Послеоперационная гипокальциемия наблюдалась у 129 из 161 больного. Из этих 129 гипокальциемия развилась у 72 больных с верифицированной ларатиреоаденомой, у 46, у которых выявлены гилерплазированные ОЩЖ (у 7 удалены 3,5 ОЩЖ, у 21 - 3, у 2 - 2,5, у 15 - 2, у 1-1), у 11, у которых верифицирована карцинома ОЩЖ.

Более подробно течение послеоперационной гипокальциемии изучено у 96 больных, обследованных в отдаленные сроки после операции. Из них у 46 из 54 пациентов с верифицированной ларатиреоаденомой гипокальциемия отмечалась в ближайшие дни после операции. У 26 из 46 гипокальциемия развилась на 1-2 сут., у 14 - на 3-6, у 6 - на 7-8. У 8 из 54 клинических и лабораторных данных, указывающих на развитие гипокальциемии, не отмечено. Средний уровень Са++ на 2-3 день после операции у больных с верифицированной паратиреоаденомой при висцеральной форме ПГПТ составил 1,47+0,13 ммоль/л, при костной — 1,072+0,07 ммоль/л, при смешанной - 0,965±0,059 ммоль/л. Из 6 больных, у которых верифицирован рак ОЩЖ, гипокальциемия в первые двое суток развилась у 2, на 3-6 сут. - у 1, на 7-8 сут- у 2. У 1 больной гипокальциемии не отмечалось. У 27 из 36 больных, оперированных по поводу ПГПТ, обусловленного гиперплазией ОЩЖ (у 6 удалены 3,5 ОЩЖ; у 15 - 3; у 2 - 2,5; у 4-2), выявлены клинические и лабораторные признаки послеоперационной гипокальциемии. У 9 из 27 - в первые - вторые сут., у 8 - на 3-6 , у 3 - на 7-8. У 9 из 36 (у 1 удалены 3 железы; у 5 - 2; у 1 - 2,5; у 2 - 1) гипокальциемии не отмечалось.

Менее чем через месяц эупаратиреоз отмечен у 18 больных, у которых верифицирована паратиреоаденома, у 3, у которых выявлена карцинома ОЩЖ, и у 11, у которых гиперпаратиреоз был обусловлен гиперплазией желез (у 7 удалены 3 ОЩЖ; у 1 - 3,5; у 1 - 2,5; у 2 - 2). У всех других при отмене препаратов кальция развивалась симптоматика гипокальциемии.

Через 9, 10, 12 дней умерло 3. Причиной смерти больной, умершей на 9 день, явилась острая сердечно-легочная недостаточность, развившаяся на фоне прогрессирующей почечной недостаточности. Уровень ПТГ до операции был 1000 пг/мл, Са++ - 2,8 ммоль/л. Ей произведены ревизия мест типичного расположения ОЩЖ, стернотомия, тимэктомия. В одном из фрагментов тимуса с признаками возрастной инволюции имелись 2 ОЩЖ с явлениями светлоклеточной гиперплазии. Еще один больной с верифицированной карциномой ОЩЖ, эктопированной в

переднее средостение, умер на 12 день (уровень ПТГ до операции - 680пг/мд, Са++-1,12ммоль/л). При аутопсии выявлены некроз головки поджелудочной железы, множественные жировые некрозы парапанкреатической клетчатки, брыжейки и сальника; отек легких; отек головного мозга. У больного, умершего на 10 день после операции, верифицированы 2 эктопированные в переднее средостение гиперплазированные ОЩЖ. Уровень ПТГ до операции составлял 1025 пг/мл, Са^-1,01ммоль/л. Непосредственной причиной смерти »вилась острая почечная недостаточность.

У умерших в ближайшие сроки или через 2-3 мес. после операции уровень ПТГ до операции был>600 пг/мл. Секреция ПТГ связана с уровнями дофамина, серотошша, гистамина, кагехоламинов, гормона роста, пролактина, глюкагона, кальцитонина, Д-гормона, инсулина, эстрагенов. Так как именно различные гормоны служат регуляторами метаболизма в органах и тканях, вполне возможно, что при высоком уровне ПТГ, отмечаемом в течение длительного времени, организм переходит на иной уровень гомеостаза. Операция на ОЩЖ является стрессом, который приводит к срыву компенсаторной адаптации метаболических процессов. В процессе приспособления к новому уровню функционирования адаптационная перестройка эндокринно-метаболического статуса проявляется в активизации углеводного и липидного обмена на фоне повышения глюкокортикоидной и симпатико-адреналовой активности. До операции, во время и в ближайшие сроки после нее может произойти снижение активности цАМФ в клетках. В случае развития ишемии в клетках (в том числе в тромбоцитах) происходит деполяризация мембраны с соответствующей потерей энергии трансмембранного потенциала, возникает нарушение гомеостаза клетки с ограниченной возможностью утилизировать энергию, субстраты и адекватно воспринимать поступающую информацию. Развиваются метаболические нарушения, при которых страдает внутриклеточная регуляция гомеостаза. Существует «цепь» цАМФ-зависимых реакций. Особенно важна активация каскада протеинкиназ, ответственных за фосфорилирование ионных каналов белков митохондрий, рибосомального аппарата мембран многих ферментов. цАМФ опосредованно через систему протеинкиназ влияет на ионную проницаемость, деполяризацию мембран, активацию расхода АТФ. Результатом всех этих процессов является агрегация тромбоцитов, что может способствовать развитию ДВС-синдрома.

В отдаленные сроки после операции уровни Г1ТГ и Са++ у больных с паратиреоаденомой резко снизились по сравнению с этими же показателями до операции (р<0,05; р<0,01). По сравнению с исходным уровнем выявлено статистически достоверное снижение концентрации Са в суточной моче во всех 3 клинических группах (р<0,05) до нормальных величин. Средний уровень ОК приблизился к нижней границе нормы при всех формах Ш ИТ. Получены статистически значимые различия между уровнем ОК до операции и в отдаленные сроки после нее при костной и смешанной формах ПГПТ (р<0,05). Уровень КТ достоверно не отличался от такового до операции. Во всех трех группах, выявлены достоверные различия между активностью ЩФ до и после хирургического лечения (р<0,05). ЩФ относится к биохимическим маркерам формирования костной ткани, и полученные данные характеризуют высокую скорость костного метаболизма при ПГПТ. Средний уровень ИПФР-1 достоверно отличался от показателей до операции (р<0,05).

У всех больных, которым проводилась ДЭРА в отдаленные сроки после операции, отмечались нормальные значения маркеров костного метаболизма. Через 6 мес.-2г. после операции наблюдался значительный прирост МПКТ во всех исследуемых областях скелета. Однако по средним значениям Т-критерий достиг нормы только в Trochanter. Получены достоверные различия (р<0,05) показателей ДЭРА (BMD, Т-критерия) до и в отдаленные сроки после операции (табл.7). При этом у одних больных процессы ремоделмрования костной ткани протекали достаточно быстро, а у других для этого требовались годы. Так, у 5 больных МПКТ восстановилась до нормальных значений в поясничных позвонках (L 2 -L 4) и области Варда уже через год после операции. Данные биохимических маркеров костного метаболизма соответствовали результатам ДЭРА как до операции, так и в отдаленные сроки после нее. Применение этих методов в практической медицине не является взаимоисключающим, так как они отражают разные стороны единого процесса резорбции и восстановления костной ткани.

В ближайшие и отдаленные сроки после операции, несмотря на то, что исчезали жалобы на психоэмоциональные расстройства, плохо поддавались коррекции изменения психологического статуса, которые за время болезни стали личностными характерологическими особенностями. Хотя в психологическом статусе по сравнению с показателями до операции отмечалась существенная положительная

динамика, оставались высокие показатели (соответствующие умеренным) RT и LT, а также TAS.

При изучении отдаленных результатов из тех, у кого в ближайшем послеоперационном периоде выявлялась гипокальциемия, эупаратиреоз при отмене препаратов кальция через 5-6 мес. отмечен у 20 с верифицированной паратиреоаденомой, у 2, у которых имел место рак ОЩЖ, у 6 больных с верифицированной гиперплазией ОЩЖ (у 4 удалены - 3; у 1 - 2,5; у 1 - 2) - через 2-3 мес. после операции, у 4 (у 2 удалены 3,5; у 2 - 3) - через 5-6 мес. Гипопаратиреоз выявлен у 14 (у 7 удалена паратиреоаденома, у 6 имела место гиперплазия ОЩЖ (у 2 удалены 3 железы, у 3 - 3,5, у 1 - 2), у 1 - верифицирован рак ОЩЖ). 7 из них (у 5 удалена паратиреоаденома и у 2 - гиперплазированные железы (удалены 3 и 3,5)) обследованы через 6 мес. - Зг., 5 (у 1 удалена паратиреоаденома, у 1 верифицирован рак ОЩЖ, у 3 удалены гиперплазированные железы (2; 3 и 3,5)) - через 4-10 лет. Уровень ПТГ был ниже нормы или находился на ее нижней границе у 9 из указанных 14, а у 5 через 3-8 лет, несмотря на гипокальциемию, он соответствовал средним значениям.

В отдаленные сроки у больных с послеоперационным гипопаратиреозом, у которых удалена паратиреоаденома, при отмене препаратов кальция при висцеральной форме средний уровень Са++ составил - 1,076+0,02 ммоль/л, ПТГ -12,3±0,14 пг/мл, при костной форме Са^ - 1,068±0,03, ПТГ - 11,8±1,04, при смешанной форме Са++ - 1,064±0,02, ПТГ - 14,2+0,08. У 14 больных (у 8 верифицирована паратиреоаденома, у 6 - гиперплазия желез) наблюдались лишь эпизодически возникающие парестезии или судорога мышц рук, ног, тогда как при многократных определениях уровня Са*^, его снижения не отмечалось.

Восстановление функции гипоплазированных желез после удаления паратиреоаденомы или гиперплазированных ОЩЖ у некоторых больных, как уже отмечалось выше, происходило лишь через 5-6 мес. Если после удаления 3-3,5 желез через 3 мес. после операции эупаратиреоз не наступал, гипопаратиреоз, как правило, был стойким.

На основе литературных данных и анализа собственных наблюдений мы пришли к заключению, что профилактика послеоперационного гипопаратиреоза должна заключаться в проведении одномоментной или отсроченной аутотрансплантации криоконсервированного фрагмента паратиреоидной ткани.

Медикаментозная коррекция послеоперационного гипопаратиреоза осуществлялась препаратами кальция, магния или «пересадкой» «бульонной» косточки.

Только у 1 из 4 через 3 г. после операции сохранился односторонний парез голосовых связок. У 2 через 2-3 мес. парез не отмечался, у одного исчез через 1г.

В отдаленные сроки умерли 8 больных. Один из них, которому произведено симультанное удаление аденомы правой нижней ОЩЖ и корраловидного камня левой почки, умер через 2 мес. в результате острой почечной недостаточности (уровень ПТГ до операции - 1539 пг/мл). Другая больная, у ко юрой ГТГПТ был обусловлен паратиреоаденомой, умерла через 3 мес. У нее развилась острая сердечно-сосудистая недостаточность. Больной, у которого диагностирован синдром Сиппла (оперирован по поводу ПГПТ, феохромоцитомы и медулярного рака ОЩЖ), умер через 6 мес. Причиной смерти явилась раковая интоксикация (метастазы медулярного рака). Еще один пациент, у которого удалены 3 гиперплазированные ОЩЖ и который страдал эмфиземой легких, легочной гипертензией, постинфарктным кардиосклерозом, хронической аневризмой сердца, умер через 3 г. (повторный инфаркт миокарда). Двое больных, у которых удалены 2 гиперплазированные ОЩЖ, умерли через 5 и 6 лет в результате прогрессирования хронической почечной недостаточности. У одной больной выявлялись двусторонний нефролитиаз, хронический пиелонефрит. У нее при первой операции удалены 3 гиперплазированные ОЩЖ на шее, при второй - произведены стернотомия, тимэктомия (в тимусе имелась аденоматозно измененная гиперплазированная ОЩЖ). Причиной смерти через 4 г. также явилась хроническая почечная недостаточность. Еще одна больная погибла в автомобильной катастрофе. Трое больных, у которых до операции имелись ХПН или хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (у 2 они сочетались), прожили 4-6 лет, двое из них умерли в возрасте около 70 лет. Выявлена достоверная корреляционная связь (р<0,05) между длительностью ПГПТ (более 10 лет) и ХПН (г =+0,50), уровнем ПТГ>600 пг/мл и хронической сердечнососудистой недостаточностью (г= +0,40) у умерших больных.

У 7 из 161 больного с верифицированным при первой операции ПГПТ развился персистирующий ПГПТ, который у 6 обусловлен гиперплазией (или аденоматозной гиперплазией) оставшихся ОЩЖ (при первой операции у 2 удалена 1, у 2 - 2, у 1 -2,5, у 1 - 3), а у 1 больной - карциномой ОЩЖ. У 4 гиперплазированные железы, не обнаруженные при первой операции, располагались в переднем средостении или

вилочковой железе (при первой операции у 2 удалена 1 ОЩЖ, у 1 - 2, у 1 - 3), им производилась стернотомия. У одного из них при первой операции удалены 2 верхние ОЩЖ, расположенные в типичном месте, при повторной выявлены 2 аденоматозно измененные гиперплазированные ОЩЖ, эктопированные в вилочковую железу. У одной больной при первой операции удалены 2 гиперплазированные железы (верхняя и нижняя слева), при повторной выявлена аденоматозно измененная ОЩЖ, эктопированная в вилочковую железу. У другой - при первой операции удалена правая нижняя ОЩЖ, а при повторной - аденоматозно измененная железа, интимно связанная с дугой аорты. Так как еще 2 железы при ревизии области шеи и средостения выявлены не были, возможно, что у нее и в дальнейшем ПГПТ будет персистировать. Еще у одной больной, у которой при первой операции удалены 3 гиперплазированные ОЩЖ (правая верхняя, левая верхняя и нижняя), при повторной обнаружена аденоматозно измененная ОЩЖ, эктопированная в вилочковую железу. У двух пациентов с верифицированной гиперплазией ОЩЖ повторные операции ограничились областью шеи. У одного во время первой производились ревизия шеи и стернотомия, удаление аденоматозно измененной, эктопированной в тимус гиперплазированной ОЩЖ, а вторая операция, проведенная через год после первой, заключалась в удалении 2,5 гиперплазированных типично расположенных ОЩЖ. У другой больной были удалены 2,5 железы (верхняя и нижняя левые, нижняя правая), расположенные в типичных местах в области шеи, а через 10 лет выявлена аденоматозно измененная ОЩЖ, располагавшаяся на уровне типичной локализации верхней правой. Одна больная оперирована дважды в другом лечебном учреждении. Верифицированы аденомы верхней и нижней правых желез. После третьей операции, проведенной в МОНИКИ, верифицирована карцинома ОЩЖ той же, якобы удаленной железы. Возможно, что при двух первых операциях гистологическое заключение было не верным, а за вторую аденому ошибочно принята часть одной и той же аденомы, которая имела форму песочных часов. Причиной же персистирования ПГПТ был недостаточный объем первых двух операций. У 2 (удалены 2,5 и 3 ОЩЖ) из 6 больных с персистирующим ПГПТ в ближайшие сроки после первой операции отмечалась послеоперационная гипокальциемия.

Особо выделены 8 больных с нетяжелыми нарушениями функции почек, которые сохранялись в ближайшие и отдаленные сроки после произведенных операций. Уровни Са""" и ПТГ при динамическом контроле находились на верхней

границе или чуть выше нормы. У этих больных решено воздержаться от повторных операций. Небольшие нарушения функции почек замедляют клиренс ПТГ и в связи с этим у больных с нефролитиазом и умеренным нарушением функции почек может отмечаться некоторое повышение его уровня, трудное для интерпретации. У 6 из 8 верифицирована гиперплазия ОЩЖ (у 3 удалена 1, у 1-2, у 1-2,5; у 1-3). У 4 из них (у 1 удалена 1; у 1-2; у 1-2,5; у 1-3) продолжалось камнеобразование в мочевыводящих путях, а у 1 больной выявлены кистевидные просветления в кистях рук, которых не было до операции. Еще у 2 (верифицированы карцинома ОЩЖ и паратиреоаденома) из этих 8, отрицательной динамики в состоянии почек и костной системы не наблюдалось. У больного с верифицированным раком метастазов не выявлено. У 5 отсрочке повторной операции способствовало необъяснимое восстановление нормокальциемии через 2-6 месяцев после операции, при этом уровень ПТГ оставался на верхней границе или чуть выше нормы. С целью решения вопроса о персистирующем ПГПТ у них определялся уровень ^-терминального фрагмента ПТГ. У всех 8 данные соответствовали норме, ее верхней границе или были чуть повышенными. На основе этого можно говорить о персистирующем гиперпаратиреозе. Всем рекомендовано наблюдение с обязательным контролем уровней Са++, ПТГ, функции почек.

У 4 больных, у которых после первой операции ПГПТ не был верифицирован гистологически, производились повторные операции. Из 2 пациентов, которым при повторной операции проводилась стернотомия, у одного «подозрительное» образование оказалось жировой тканью, у другого произведена тимэктомия (имелась тимома). У других 2 при повторной операции удалены паратиреоаденомы, не найденные при первой операции (у одной больной она обнаружена в заднем средостении и ей проводилась стернотомия, у другой - в трахеоэзофагеалыюй бороздке). Перед повторной операцией тщательно изучались предыдущая история болезни, протокол операции, данные гистологического исследования. Определение уровней ПТГ и Са++ осуществляли в динамике. Особое значение приобретала топическая диагностика.

На аутопсийном материале изучены патогистологические изменения внутренних органов, характерные для ПГПТ и обусловленные специфическими гормонально-метаболическими нарушениями. Особое значение имеет отложение кальция в стенках сосудов, паренхиматозных органах, мышцах. В некоторых

наблюдениях соли кальция как бы пропитывали, имбибировали ткани. Иным вариантом являлось образование кальцинатов, которые иногда достигали больших размеров.

Анализируя результаты хирургического лечения ПГПТ, сложно дать им качественную характеристику (хорошие, удовлетворительные или неудовлетворительные). После удаления паратиреоаденомы можно говорить лишь о нормализации уровней ПТГ, Са или развитии стойкой гипокальциемии, другими словами, об устранении гиперпаратиреоза как такового и о радикальности операции. Изменения в органах и системах могут остаться, но это не значит, что результат операции неудовлетворительный. Сказанное касается и операций, проведенных по поводу гиперпаратиреоза, обусловленного гиперплазией 01ЦЖ. В этих случаях о результатах также можно говорить лишь в плане устранения гиперпаратиреоза в связи с количеством удаленных ОЩЖ и о его персистировании при нерадикальнон операции. Необратимые изменения в органах и системах могут оставаться даже после удаления всех ОЩЖ. Частота послеоперационного гипопаратиреоза также не является показателем удовлетворительных или неудовлетворительных результатов, а лишь показателем радикальности операции в ближайшие после нее сроки.

ВЫВОДЫ

1. Независимо от морфологической формы тяжесть течения первичного гиперпаратиреоза определяют клинические факторы, которые являются следствием гормонально-метаболических нарушений.

2. Изменения почек при первичном гиперпаратиреозе проявляются не только нефролитиазом и нефрокальцинозом, но и изменениями в канальцах (по данным ренографии и пробы Реберга) и клубочках (микроальбуминурия). Нарушения желудочно-кишечного тракта являются звеньями единого патогенетического механизма, в основе которого - гиперкальциемический синдром. Возможно, первтный шперпаратиреоз имеет прямую причинно-следственную связь с развитием изменений в матке, яичниках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной железах. В нашем исследовании преобладали синхронные первично-множественные опухоли, в связи с чем в ряде наблюдений проводились симультанные операции.

3. Достаточно точно отражают состояние костного метаболизма уровни паратиреоидного гормона, остеокальцина, ионизированного кальция, концентрация кальция в суточной моче, активность щелочной фосфотазы. Сопоставительный анализ показателей биохимических маркеров костного метаболизма, рентгенографии костей и остеоденситометрии подтвердил целесообразность определения минеральной плотности костной ткани. Динамика остеоденситометрических показателей может служить дополнительным критерием полноты ремиссии. Выделение клинических форм является условным: по данным остеоденситометрии, выявлена остеопения у ряда больных с висцеральной формой, а по данным нефросцинтиграфии и ренографии, уровня микроальбуминурии - выявлены изменения в почках у больных с костной формой первичного гиперпаратиреоза.

4. Срочное и даже плановое гистологическое исследование не всегда дает окончательный ответ о патоморфологическом субстрате первичного гиперпаратиреоза, который иногда можно получить лишь при изучении отдаленных результатов хирургического лечения. Если ранее диагностировалась паратиреоаденома, а через определенный промежуток времени развился персистирующий гиперпаратиреоз, значит в действительности была удалена не паратиреоаденома, а аденоматозно измененная гиперплазированная околощитовидная железа.

5. Гистострукгура превалирующего большинства паратиреоаденом и гипершшированных желез обусловливается главными клетками, а наиболее частой локализацией эктопированных патологически измененных околощитовидных желез является переднее средостение. Повторные операции обычно связаны с недостаточным объемом операции при обусловленности гиперпаратиреоза гиперплазией околощитовидных желез. Они могут быть связаны с оставленными экгопированными, не выявленными во время первой операции, паратиреоаденомой, рецидивом рака.

6. Послеоперационная гипокальциемия обычно обусловлена большим объемом операции при гиперплазии околощитовидных желез (тотальная или субтотальная паратиреоидэкгомия), гипоплазией оставшихся желез после удаления паратиреоаденомы, ятрогенным нарушением кровоснабжения паратиреоидной ткани и синдромом «голодных костей». Перспективными методами профилактики послеоперационного гипопаратиреоза являются одномоментная аутотрансплантация

или отсроченная аутотрансплантация криоконсервированного фрагмента паратиреоидной ткани. В то же время гипокальциемня в ближайшие сроки после операции у больных с верифицированной гиперплазией желез не всегда является показателем радикальности операции. Она отмечалась в 33% у наших больных с персистирующим гиперпаратиреозом. Восстановление функции гшюплазировашшх желез после удаления паратиреоаденомы может происходить не ранее чем через 5-6 мес. Если после удаления 3-3,5 гиперплазированных желез через 3 мес. эупаратиреоз не наступает, гипопаратиреоз, как правило, является пожизненным.

7. Об отдаленных результатах хирургического лечения следует судить на основании стойкого исчезновения гиперкальцнемии и гиперпаратиринемии, наступления эупаратиреоза или развития гипопаратиреоза. Изменения в органах и системах могут быть необратимыми, но это не значит, что операция была не эффективна.

8. Послеоперационная летальность обусловлена выраженными гормонально-метаболическими расстройствами и связанными с ними нарушениями мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем. Повышение в крови уровня кальция приводит к специфическим морфологическим изменениям внутренних органов, обусловленным образованием в них кальцинатов, пропитыванием солями кальция, что способствует развитию необратимых функциональных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения дифференциальной диагностики первичного гиперпаратиреоза рекомендуется использовать разработанный в клинике хирургической эндокринологии МОНИКИ алгоритм. При подозрении на это заболевание определять уровни ПТГ и Са^ необходимо не менее трех раз.

2. При всех клинических формах первичного гиперпаратиреоза следует определять маркеры костного метаболизма (ОК, ЩФ) и производить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбшюметрию, а так как наибольшее снижение костной массы выявляется в поясничных позвонках, в комплекс исследований целесообразно включить рентгенографию поясничного отдела позвоночника.

3. Так как «бурая опухоль» челюстей может быть одним из симптомов гиперпаратиреоза, всегда следует проводить ортопантографию.

4. Выявление нефрокальциноза, нефролитиаза, холелитиаза, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, панкреатита (в особенности, калькулезного) всегда

должно являться особым аргументом для проведения комплекса исследований, направленных на исключение или подтверждение гиперпаратиреоза.

5. Необходимо всегда проводить исследования, направленные на исключение МЭН (определение уровня кальцитонина в крови, уровня катехоламинов в суточной моче, МРТ гипофиза, УЗИ и РКТ забрюшинного пространства).

6. Вопрос об объеме операции при первичном гиперпаратиреозе должен решаться после срочного гистологического исследования удаленной, явно измененной ОЩЖ и другой кажущейся нормальной при визуальном осмотре на той же стороне или противоположной.

7. При бессимптомном первичном гиперпаратиреозе хирургическое лечение следует рекомендовать всем пациентам моложе 50 лет, а при решении вопроса о показаниях к повторной операции при персистирующем гиперпаратиреозе важно помнить о том, что у больных с невыраженными изменениями в почках может наблюдаться функциональное повышение уровня ПТГ.

8. Если производится стернотомия (при первичной или повторной операции) и паратиреоаденома или гиперплазированная ОЩЖ при этом не обнаруживаются всегда рекомендуется производить тимэктомию, так как выявление в тимусе гиперплазированных желез или паратиреоадекомы при его пальпации может быть крайне затруднено. Более того, если эктопированная паратиреоаденома или гиперплазированная ОЩЖ обнаруживаются в клетчатке переднего средостения, и в этом случае тимэктомия обязательна, так как никогда нельзя исключить одновременное наличие эктопированной ОЩЖ и в вилочковой железе.

9. При послеоперационном гипопаратиреозе с целью подтверждения синдрома «голодных костей» необходимо многократное определение уровней Са^, Mg, Р и ПТГ, а для его лечения, кроме препаратов кальция и витамина D3, показано назначение препаратов Mg, так как при гипомагнеземии, важнейшем признаке этого синдрома, снижается синтез цАМФ в ОЩЖ. Об этом синдроме прежде всего нужно думать при резко выраженных изменениях в костях.

10. Профилактика послеоперационного гипопаратиреоза должна заключаться в одномоментной аутотрансплантации или в отсроченной аутотрансплантации криоконсервированной паратиреоидной ткани.

11. Повторные операции можно осуществлять только в специализированных клиниках, имеющих большой опыт в паратиреоидной хирургии и располагающих современными методами визуализирующих исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Калинин А.П., Струкова О.Н., Котова И.В., Сливкин В.А. Первичный гиперпаратиреоз: информационное письмо для врачей-эндокринологов, терапевтов, урологов, общих хирургов, стоматологов. - Воронеж, 2001. - 20 с.

2. Котова И.В., Титова Н.В. Гиперпаратиреоз и послеоперационный гипопаратиреоз // Хирургия на пороге XXI века: Сб. науч. тр., посвящ. 70-летию проф. Ю.Б.Кириллова. - Рязань, 2002. - С.48 - 53.

3. Котова И.В., Титова Н.В. Рецидив первичного гиперпаратиреоза (клиническое наблюдение) // Там же. - С.53 - 57.

4. Котова И.В., Тишенина P.C., Чекунова Е.В. Изменения костей при первичном гиперпаратиреозе // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы X(XII) Рос. симпоз. по хирургической эндокринологии (Смоленск, 12-14 сентября 2002г). - Смоленск, 2002. - С.210 - 212.

5. Котова И.В. Первичный гиперпаратиреоз и артериальная гипертензия // Там же-С.213 -215.

6. Котова И.В. Психосоматические нарушения при первичном гиперпаратиреозе // Там же.-С. 216-218.

7. Никитин A.A., Котова И.В., Титова Н.В., Никитин Д.А. «Коричневая опухоль» и периферичсекая форма остеобластокластомы при первичном гиперпаратиреозе // Там же. - С. 274 - 276.

8. Калинин А.П., Котова И.В. Опыт хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. // Материалы XX съезда хирургов Украины (Тернополь 17-20 сентября). - Тернополь, 2002. - Т.2. - С. 373 - 375.

9. Никитин A.A., Калинин А.П., Титова Н.В., Котова И.В., Никитин Д.А. Диагностика и лечение кистозных поражений челюстей // Материалы конференции, посвященной памяти проф. В.В.Паникаровского. - М., 2002. - С.96 - 100.

10. Котова И.В., Титова Н.В. Бессимптомный и нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз: (обзор литературы и собственные наблюдения) // Проблеми ендокринно! патологи. - 2003. - №2. - С.8 - 12.

11. Тишенина P.C., Котова И.В., Минченко Б.И. Первичный гиперпаратиреоз и гиперкальцийурия // Соучасш напрямки развитку ендокринологп (Друп Данилевсью читання): Материаты науч.-практ. конф., (Харьков, 27-28 февраля 2003г) - Харюв, 2003.-С. 195- 196.

12. Котова И.В. Отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза // Там же. - С. 106 - 108.

13. Калинин А.П., Тишенина P.C., Котова И.В., Титова Н.В. Двойная энергетическая абсорбциометрия и биохимические маркеры костного метаболизма при первичном гиперпаратиреоза // Материалы Всерос. науч.-практ. конф.: «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003г). - СПб, 2003.-С. 183 - 184.

14. Котова И.В., Калинин А.П. Первичный гиперпаратиреоз и синдром множественных эндокринных неоплазий // Проблемы эндокринологии. - 2003. - №3. -С. 37-39.

15. Калинин А.П., Никитин A.A., Богатырев О.П., Котова И.В., Титова И.В., Бритвин Т.А. Наблюдение нормокальциемического первичного гиперпаратиреоза (смешанная форма с изменениями в костях нижней челюсти) // Российский стоматологический журнал. - № 3. - 2003. - С. 33 - 35.

16. Неймарк М.И., Калинин А.П., Котова И.В. Заболевания паращитовидных желез // Периоперационный период в эндокринной хирургии: (Руководство для врачей).-М.: Медицина, 2003. - С. 108 - 136.

17. Котова И.В. Атипично расположенные околощитовидные железы, выявленные во время операций по поводу первичного гиперпаратиреоза // Материалы научно-практической конференции «Соучасш шдходи до д i агностики та Л1кування хворих на злояюсш пухлини головы та шш» (Судак, 29-30 мая 2003) - Кюв, 2003. - С. 99 - 100.

18. Kotova I.V., Kalinin А.Р., Tishenina R.S. Gastrointestinal tract and primary hiperparathyreoidism // VI International euroasian and azerbaijanian congress of gastroenterologists and surgeons (5-7 june 2003, Baku-Azerbaijan). - Baku, 2003. -P.232 -233.

19. Котова И.В., Калинин А.П. Щитовидная железа и первичный гиперпаратиреоз II Современные аспекты хирургической эндокринологии: XI (XIII) Рос. симпоз. по хирургической эндокринологии с международным участием, (Санкт-Петербург, 15-18 июля 2003). - СПб.: «WELCOME», 2003,- Т.2. - С. 96 - 99.

20. Котова И.В., Тишенина P.C., Богатырев О.П., Сивцова М.А. Послеоперационный гипопаратиреоз и паратиреоидная хирургия // Там же. - С. 100 - 102.

21. Котова И.В., Калинин А.П., Сивцова М.А. Первичный гиперпаратиреоз и первично-множественные опухоли // Проблеми эндокриншм патологи,- 2003. - №3 -С. 22 -25.

22. Котова И.В., Калинин А.П. Послеоперационный гипопаратиреоз - важный раздел паратиреоидной хирургии // Проблеми ендокринюл патологи. - 2003,- №3. - С. 69 -76.

23. Калинин А.П., Котова И.В. Нарушения желудочно-кишечного тракта - один из важнейших разделов проблемы первичного гиперпаратиреоза // Актуальные вопросы эндокринной хирургии, хирургической гепатологии и трансфузионной медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 60-летию проф. М.Ф. Заривчацкого. - Пермь, 2003. - С. 80 - 84.

24. Калинин А.П., Котова И.В. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза // Анналы хирургии. - 2003. - № 5. - С. 52-62.

25. Калинин А.П., Котова И.В. Щитовидная железа и первичный гиперпаратиреоз // Вестник хирургии. - 2003. - №5. - С.67-69.

26. Котова И.В., Калинин А.П. Современные методы диагностики первичного гиперпаратиреоза // Проблемы эндокринологии. - 2003. - №6 - С. 46 - 50.

27. Котова И.В., Бритвин Т.А., Богатырев О.П. Первичный гиперпаратиреоз и рак околощитовидных желез // Клшчна ендокринолопя та ендокринна xipypm. - 2003. -№ 3(4). - С. 43 - 47.

28. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., Казанцева И.А., Тишенина P.C. Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза: (пособие для врачей).- М.: МОНИКИ-2003.-46с.

29. Сивцова М.А., Королевская Л.И., Серова Л.Д., Чеботарева Е.В., Котова И.В. Диагностика, профилактика и лечение остеопороза: (учебное пособие) - М.: МОНИКИ - 2003. - 27с.

30. Котова И.В., Тишенина P.C., Талалаева Т.Г. Первичный гиперпаратиреоз и почки // Врач. - 2003. - №12. - С. 28-30.

31. Струкова О.Н., Котова И.В., Марьин Л.И., Богданов А.Н., Сливкин В.А., Клемешова В.А. Первичный гиперпаратиреоз-. информационное письмо для врачей-эндокринологов, терапевтов, нефрологов, гастроэнтерологов, общих хирургов, урологов, стоматологов. - Воронеж, 2003. - 5 с.

32. Тишенина P.C., Котова И.В., Богатырев О.П., Минченко Б.И., Подобедова Л.И. Сравнительное изучение биохимических маркеров костного метаболизма и показателей остеоденситометрии при первичном гиперпаратиреозе // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №1. - С. 9 - 12.

33. Минаков Э.В., Стогов В.А., Котова И.В., Бирюкова Е.А. Выраженный первичный гиперпаратиреоз, диагностированный только на аутопсии (клиническое наблюдение) // Клиническая медицина. - 2004. - №1. - С. 63 - 64.

Актуальность проблемы

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) в последние два десятилетия все больше привлекает внимание врачей различных медицинских специальностей как в нашей стране, так и за рубежом, хотя впервые он описан очень давно (S. Bevan, 1843; F.O. Rehlinghausen, 1891). Интерес в значительной степени связан с расширением представлений о семиотике ПГПТ, а именно с большим полиморфизмом его клинических симптомов, вовлечением в патологический процесс, наряду с органами-мишенями, других органов и систем.

Частота ПГПТ во многих странах различна и зависит от социальных программ, направленных на его выявление. Так, в США ПГПТ распознается у 10% больных, действительно страдающих этим заболеванием. По данным различных авторов частота выявления ПГПТ колеблется от 1:500 до 1:2000 населения в зависимости от пола и возраста (соотношение мужчин и женщин в среднем составляет 1:4) [156,176]. В Швеции проводилось тщательное обследование всего населения и указывалось, что заболеваемость составляет 1:200 [285]. Во многих регионах России ПГПТ практически не диагностируется, больным проводится длительное лечение заболеваний, являющихся не самостоятельными, а его следствиями (нефрокальциноз, нефрокалькулез, холелитиаз, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, остеопороз). И это несмотря на то, что окончательно доказана вариабельность клинических форм ПГПТ (костная, почечная, нервно-психическая, висцеропатическая, сердечно-сосудистая). Признана обусловленность ПГПТ не только солитарной аденомой одной из ОЩЖ, но и гиперплазией всех ОЩЖ.

В 60-70 годах XX столетия паратиреодология бурно развивалась. Была открыта тригормональная система регуляции фосфорно-кальциевого обмена, уточнены и более углубленно изучены физиологические эффекты паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D3, кальцитонина (КТ), ионов кальция и фосфора. Различным аспектам проблемы ПГПТ были посвящены работы отечественных и зарубежных ученых (В.И. Корхов, 1960; A.JI. Стуккей, 1966; О.В. Николаев и В.Н. Таркаева, 1974; О.Л. Тиктинский и соавт., 1976,1986; А.С. Игнатьев и соавт.,

1978,1983; А.П. Калинин и соавт., 1992; Н.Н. Голохвастов, 1995; О. Clark et al., 1989,1997; G. Akestrom et al., 1984, 1997; K. Collins, 1988). Вместе с тем и в настоящее время остается много вопросов, требующих окончательного разрешения.

На современном этапе развития медицины не существует медикаментозного лечения ПГПТ, единственным методом является хирургический. Лишь при легком его течении иногда возможны наблюдение и симптоматическое лечение. Но если успехи отечественных и зарубежных ученых в изучении патогенеза и патоморфологических форм ПГПТ несомненны, этого нельзя сказать о прижизненной верификации изменений ОЩЖ, включая интраоперационную. С другой стороны, различная частота неудовлетворительных результатов хирургического лечения по данным различных авторов связана с отсутствием одинакового подхода к трактовке гистологических критериев паратиреоаденомы и аденоматозной гиперплазии ОЩЖ, а также с не достаточным объемом операции при не вызывающей сомнений аденоматозной гиперплазии.

Особый интерес в проблеме ПГПТ связан с бессимптомным и нормокальциемическим ПГПТ, при которых показания к операции требуют особого подхода и значительного опыта в паратиреодологии.

Особое место в проблеме занимают ПГПТ, развившийся в рамках множественной эндокринной неоплазии (МЭН), и семейный ПГПТ. Даже хирурги, имеющие значительный опыт в паратиреоидной хирургии, не имеют значительного опыта в этих разделах. В доступной литературе мы не нашли сообщений, посвященных сочетанию ПГПТ и опухолей различных органов. Сочетанию ПГПТ с образованиями в щитовидной железе (ЩЖ) (кроме сочетания с ее медуллярным раком) придавалось значение лишь с позиций эндоскопической хирургии. Патогенетическая связь практически не изучалась. Не проводилось углубленных исследований, в которых нарушения сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной, нервной систем при ПГПТ рассматривались бы как единый патофизиологический процесс, обусловленный при этом заболевании гормонально-метаболическими нарушениями. Явно недостаточно внимания уделялось причинам и большой частоте послеоперационного гипопаратиреоза.

Последняя монография, посвященная ПГПТ, была выпущена 12 лет назад [42]. За последние 10 лет, применительно к различным вопросам ПГПТ, не защищено ни одной докторской диссертации, а в немногочисленных других исследованиях рассматривались чаще лишь его частные аспекты. Из сказанного очевидна необходимость дальнейшей комплексной разработки проблемы ПГПТ с акцентированием особого внимания на углубленном изучении отдаленных результатов хирургического лечения. Комплексному исследованию проблемы ПГПТ и посвящена настоящая диссертация.

Цель исследования

Комплексная разработка клинико-диагностических подходов, направленных на улучшение результатов хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ гормонально-метаболических нарушений, приводящих к различным изменениям в органах и системах при первичном гиперпаратиреозе.

2. Определить диагностическую значимость специфических лабораторных маркеров первичного гиперпаратиреоза, биохимических маркеров костного метаболизма, данных остеоденситометрии и рентгенографии костей на основании сопоставительного анализа.

3. Оценить результаты хирургического лечения в связи с патоморфологической формой первичного гиперпаратиреоза.

4. Установить причины послеоперационного гипопаратиреоза после различных по объему операций на околощитовидных железах.

5. На основании анализа ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза с использованием того же комплекса диагностических исследований, который применяли до операции, выяснить причины неудовлетворительных результатов.

6. Проанализировать причины летальности в ближайшие и отдаленные сроки после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза.

Научная новизна исследования

При изучении коррелятивных связей между клиническими, биохимическими и гормональными характеристиками уточнен патогенез нарушений при первичном гиперпаратиреозе, которые приводят к развитию изменений в костной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, пищеварительной системах. Дана комплексная сопоставительная оценка костного метаболизма на основании лабораторных маркеров, данных остеоденситометрии и рентгенологических исследований костей. Определены роль и место двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Выявлено, что поражение костной ткани преимущественно губчатого строения является наиболее ранним диагностическим признаком первичного гиперпаратиреоза, а положительная динамика минеральной плотности костной ткани может быть одним из критериев эффективности его хирургического лечения.

Проведен анализ сочетания ПГПТ и опухолей других органов, показавший преобладание синхронных опухолей над метахронными.

Впервые для оценки психологического статуса больных ПГПТ до и в отдаленные сроки после хирургического лечения применены верифицированные психологические тесты.

Уточнены патоморфологические признаки гиперплазии, аденоматозной гипераплазии, аденомы и рака околощитовидных желез в связи с тактикой их хирургического лечения.

Показано, что гипокальциемия в ближайшие сроки после операции при смешанной или костной формах первичного гиперпаратиреоза может быть обусловлена не только гипоплазией или нарушением кровоснабжения оставшихся околощитовидных желез, но и синдромом «голодных костей».

Установлены основные причины послеоперационной летальности и обсуждены их патогенетические механизмы.

Практическая значимость работы

Показана научно-практическая значимость разработанного в клинике эндокринной хирургии МОНИКИ алгоритма клинико-лабораторной, инструментальной и дифференциальной диагностики первичного гиперпаратиреоза.

Определена необходимость включения биохимических маркеров костного метаболизма и остеоденситометрии в комплекс исследований больных первичным гиперпаратиреозом с целью раннего выявления изменений в костях и их динамики после операции.

Доказана диагностическая значимость ортопантограммы с целью определения возможных специфических для первичного гиперпаратиреоза изменений в челюстях.

Расширен комплекс диагностических исследований, позволяющих выявлять изменения в различных органах и системах при первичном гиперпаратиреозе.

Показано, что после удаления лишь 1-3 гиперплазированных ОЩЖ первичный гиперпаратиреоз часто персистирует, патоморфологическая верификация аденомы и аденоматозной гиперплазии ОЩЖ затруднена, еще более затруднена визуальная макрохарактеристика ОЩЖ, только отдаленные результаты хирургического лечения являются самым объективным тестом, позволяющим решать вопрос об имевшихся до операции изменениях ОЩЖ.

На достаточно большом материале изучены отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза и установлены причины их неудовлетворительности в наблюдениях, в которых он был обусловлен гиперплазией ОЩЖ или раком ОЩЖ.

Связь работы с планами соответствующих отраслей науки

Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ отделения хирургической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Положения, выносимые на защиту

1. Успешную диагностику первичного гиперпаратиреоза обеспечивает использованный диагностический алгоритм, предусматривающий последовательное проведение специальных клинических, лабораторных и визуализирующих ОЩЖ исследований.

2. Повышенный уровень ПТГ и гиперкальциемия вызывают нарушения гомеостатического метаболизма, приводящие к изменениям в костной, сердечнососудистой, мочевыделительной, пищеварительной, нервной системах организма.

3. При решении вопроса об объеме хирургического вмешательства первостепенное значение имеет интраоперационное патоморфологическое исследование не только удаленной железы, но и биоптата другой на той же или противоположной стороне.

4. Объем хирургического вмешательства зависит не только от патоморфологических изменений ОЩЖ, но и от изменений, выявленных в щитовидной железе. При выявлении опухолей других органов возможны симультанные операции.

5. Повторные операции при первичном гиперпаратиреозе должны проводиться после максимально точной визуализации ОЩЖ с использованием всех современных ее методов в специализированных лечебных учреждениях, имеющих опыт в паратиреоидной хирургии.

6. Только изучение отдаленных результатов иногда может дать окончательный ответ о полноте ремиссии первичного гиперпатиреоза после его хирургического лечения. Послеоперационный гипопаратиреоз развивается часто как после удаления паратиреоаденомы, так и после удаления гиперплазированных ОЩЖ.

Апробация работы и публикации

Основные положения и материалы диссертации доложены на Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии» (Воронеж, 2000), 45-й ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Харьков, 2001), X (XI)

Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Смоленск, 2002), XX съезде хирургов Украины (Тернополь, 2002), Научно-практической конференции «Современные перспективы развития эндокринологии» (Дружеские Данилевские чтения) (Харьков, 2003), XI (XIII) Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием (Санкт-Петербург, 2003), заседании Ассоциации врачей хирургического профиля Пермской области (Пермь, 2003). Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников отделений хирургической эндокринологии, терапевтической эндокринологии, урологии, рентгенологического отдела, биохимической лаборатории, радиоизотопной лаборатории, кафедр хирургии, лучевой диагностики, терапевтической, хирургической и детской эндокринологии, курса урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 2 октября 2003 г.

Результаты исследования представлены в 33 научных работах, в том числе в руководстве для врачей, пособии для врачей, учебном пособии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 268 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, главы, в которой представлены материалы и методы исследования, 5 глав, в которых изложены собственные данные, общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 42 рисунками и схемами. Библиография включает в себя 362 публикации, в том числе 127 отечественных и 235 зарубежных работ.

ВЫВОДЫ

1. Независимо от морфологической формы тяжесть течения первичного гиперпаратиреоза определяют клинические факторы, которые являются следствием гормонально-метаболических нарушений.

2. Изменения почек при первичном гиперпаратиреозе проявляются не только нефролитиазом и нефрокальцинозом, но и изменениями в канальцах (по данным ренографии и пробы Реберга) и клубочках (микроальбуминурия). Нарушения желудочно-кишечного тракта являются звеньями единого патогенетического механизма, в основе которого - гиперкальциемический синдром. Возможно, первичный гиперпаратиреоз имеет прямую причинно-следственную связь с развитием изменений в матке, яичниках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной железах. В нашем исследовании преобладали синхронные первично-множественные опухоли, в связи с чем в ряде наблюдений проводились симультанные операции.

3. Достаточно точно отражают состояние костного метаболизма уровни паратиреоидного гормона, остеокальцина, ионизированного кальция, концентрация кальция в суточной моче, активность щелочной фосфотазы. Сопоставительный анализ показателей биохимических маркеров костного метаболизма, рентгенографии костей и остеоденситометрии подтвердил целесообразность определения минеральной плотности костной ткани. Динамика остеоденситометрических показателей может служить дополнительным критерием полноты ремиссии. Выделение клинических форм является условным: по данным остеоденситометрии, выявлена остеопения у ряда больных с висцеральной формой, а по данным нефросцинтиграфии и ренографии, уровня микроальбуминурии -выявлены изменения в почках у больных с костной формой первичного гиперпаратиреоза.

4. Срочное и даже плановое гистологическое исследование не всегда дает окончательный ответ о патоморфологическом субстрате первичного гиперпаратиреоза, который иногда можно получить лишь при изучении отдаленных результатов хирургического лечения. Если ранее диагностировалась паратиреоаденома, а через определенный промежуток времени развился персистирующий гиперпаратиреоз, значит в действительности была удалена не паратиреоаденома, а аденоматозно измененная гиперплазированная околощитовидная железа.

5. Гистоструктура превалирующего большинства паратиреоаденом и гиперплазированных желез обусловливается главными клетками, а наиболее частой локализацией эктопированных патологически измененных околощитовидных желез является переднее средостение. Повторные операции обычно связаны с недостаточным объемом операции при обусловленности гиперпаратиреоза гиперплазией околощитовидных желез. Они могут быть связаны с оставленными эктопированными, не выявленными во время первой операции, паратиреоаденомой, рецидивом рака.

6. Послеоперационная гипокальциемия обычно обусловлена большим объемом операции при гиперплазии околощитовидных желез (тотальная или субтотальная паратиреоидэктомия), гипоплазией оставшихся желез после удаления паратиреоаденомы, ятрогенным нарушением кровоснабжения паратиреоидной ткани и синдромом «голодных костей». Перспективными методами профилактики послеоперационного гипопаратиреоза являются одномоментная аутотрансплантация или отсроченная аутотрансплантация криоконсервированного фрагмента паратиреоидной ткани. В то же время гипокальциемия в ближайшие сроки после операции у больных с верифицированной гиперплазией желез не всегда является показателем радикальности операции. Она отмечалась в 33% у наших больных с персистирующим гиперпаратиреозом. Восстановление функции гипоплазированных желез после удаления паратиреоаденомы может происходить не ранее чем через 5-6 мес. Если после удаления 3-3,5 гиперплазированных желез через 3 мес. эупаратиреоз не наступает, гипопаратиреоз, как правило, является пожизненным.

7. Об отдаленных результатах хирургического лечения следует судить на основании стойкого исчезновения гиперкальциемии и гиперпаратиринемии, наступления эупаратиреоза или развития гипопаратиреоза. Изменения в органах и системах могут быть необратимыми, но это не значит, что операция была не эффективна.

8. Послеоперационная летальность обусловлена выраженными гормонально-метаболическими расстройствами и связанными с ними нарушениями мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем. Повышение в крови уровня кальция приводит к специфическим морфологическим изменениям внутренних органов, обусловленным образованием в них кальцинатов, пропитыванием солями кальция, что способствует развитию необратимых функциональных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения дифференциальной диагностики первичного гиперпаратиреоза рекомендуется использовать разработанный в клинике хирургической эндокринологии МОНИКИ алгоритм. При подозрении на это заболевание определять уровни ПТГ и Са44" необходимо не менее трех раз.

2. При всех клинических формах первичного гиперпаратиреоза следует определять маркеры костного метаболизма (ОК, ЩФ) и производить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, а так как наибольшее снижение костной массы выявляется в поясничных позвонках, в комплекс исследований целесообразно включить рентгенографию поясничного отдела позвоночника.

3. Так как «бурая опухоль» челюстей может быть одним из симптомов гиперпаратиреоза, всегда следует проводить ортопантографию.

4. Выявление нефрокальциноза, нефролитиаза, холелитиаза, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, панкреатита (в особенности, калькулезного) всегда должно являться особым аргументом для проведения комплекса исследований, направленных на исключение или подтверждение гиперпаратиреоза.

5. Необходимо всегда проводить исследования, направленные на исключение МЭН (определение уровня кальцитонина в крови, уровня катехоламинов в суточной моче, МРТ гипофиза, УЗИ и РКТ забрюшинного пространства).

6. Вопрос об объеме операции при первичном гиперпаратиреозе должен решаться после срочного гистологического исследования удаленной, явно измененной ОЩЖ и другой кажущейся нормальной при визуальном осмотре на той же стороне или противоположной.

7. При бессимптомном первичном гиперпаратиреозе хирургическое лечение следует рекомендовать всем пациентам моложе 50 лет, а при решении вопроса о показаниях к повторной операции при персистирующем гиперпаратиреозе важно помнить о том, что у больных с невыраженными изменениями в почках может наблюдаться функциональное повышение уровня ПТГ.

8. Если производится стернотомия (при первичной или повторной операции) и паратиреоаденома или гиперплазированная ОЩЖ при этом не обнаруживаются всегда рекомендуется производить тимэктомию, так как выявление в тимусе гиперплазированных желез или паратиреоаденомы при его пальпации может быть крайне затруднено. Более того, если эктопированная паратиреоаденома или гиперплазированная ОЩЖ обнаруживаются в клетчатке переднего средостения, и в этом случае тимэктомия обязательна, так как никогда нельзя исключить одновременное наличие эктопированной ОЩЖ и в вилочковой железе.

9. При послеоперационном гипопаратиреозе с целью подтверждения синдрома «голодных костей» необходимо многократное определение уровней С a"14", Mg, Р и ПТГ, а для его лечения, кроме препаратов кальция и витамина D3, показано назначение препаратов Mg, так как при гипомагнеземии, важнейшем признаке этого синдрома, снижается синтез цАМФ в ОЩЖ. Об этом синдроме прежде всего нужно думать при резко выраженных изменениях в костях.

10. Профилактика послеоперационного гипопаратиреоза должна заключаться в одномоментной аутотрансплантации или в отсроченной аутотрансплантации криоконсервированной паратиреоидной ткани.

11. Повторные операции можно осуществлять только в специализированных клиниках, имеющих большой опыт в паратиреоидной хирургии и располагающих современными методами визуализирующих исследований.