Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Первичный гиперпаратиреоз

На правах рукописи

МОКРЫШЕВА НАТАЛЬЯ ГЕОРГИЕВНА

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ)

(14.01.02-эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2011

7 АПР 2011

4842166

Работа выполнена в отделении нейроэндокринолопш и остеопатий ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (Академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный консультант: Академик РАН и РАМН

Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна Доктор медицинских наук, профессор Галстян Гагик Радикович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится /£/¿/^¿-¿1/2011 года в 14 часов на заседании

специализированного диссертационного совета Д.208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвигая РФ

1

Автореферат разослан марта 2011 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор.:

Е.А.Трошина

АКТУАЛЬНОСТЬ

Своевременная диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) всё решительнее занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения благодаря исследованиям, проведённым в странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время. По их результатам выявлена широкая распространённость ПГПТ, получены новые данные о многообразии клинических его проявлений и обозначена роль в формировании здоровья населения.

В настоящее время, по разным данным, распространённость ПГПТ составляет, в среднем, во взрослой популяции - от 0,5 до 34 случаев на 1000 населения, т.е. около 1%, а среди лиц старше 55 лет-около 2%. Ежегодная заболеваемость: 0,4 - 18,8 случаев на 10000 чел. Пик заболеваемости приходится на 60 -70 лет. У женщин ПГПТ выявляется в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [AACE/AAES Position Statement, 2005; Shetty et al. 2007, Ning Yu et al, 2009].

К сожалению, масштаб проблемы в российской популяции не известен, так как этому вопросу не уделялось должного внимания.

До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией, рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем, все пациенты подвергались хирургическому лечению. В 60% случаев заболевание манифестировало патологией почек, в 25% - костными нарушениями, и лишь в 2% случаев наблюдалась асимптомная форма. В последние годы, после того, как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования было введено определение кальция крови, представление о клинической картине этого заболевания претерпело существенные изменения._Было выявлено, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее, за счет малосимптомных и бессимптомных форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся классической высокой гиперкапьциемией. В результате, возник вопрос о медицинской и экономической целесообразности проведения поголовного хирургического лечения среди выявленных пациентов. В 1990 году был принят Первый Консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [NIH Consensus Development Panel 1990]. Однако, до сих пор в связи с отсутствием полной информации о многообразии клинических проявлений ПГПТ, а также предикторах его прогрессирования, не достигнуто определенности ни в критериях классификации заболевания, ни в показаниях к различным тактикам ведения [AACE/AAES Position Statement, 2005]. Остается не ясным, является ли мягкая форма самостоятельной формой заболевания или это начальная стадия манифестного течения. Ряд исследований

свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения асимптомного ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессировать, по результатам ряда авторов, составляет от 23 до 62% в течение 10 лет [5ПуегЬег§ 1999, ЭПуеЛе^ 2002, ВПег1ктп 2004].

В свете разработки методов лечения особый интерес представляет исследование нормокальциемической формы ПГПТ, выявляемой в последнее время все более часто.

Вопрос подбора адекватного лечения для пациентов с мягкими формами ПГПТ и выбора между оперативным вмешательством и консервативным ведением диктует также необходимость разработки более подробных алгоритмов обследования. По результатам ряда исследований риск преждевременной смерти и инвалидизации среди этой категории больных выше популяционного. Причиной этого (могут быть как уже известные нарушения функции почек, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и развитие других заболеваний в результате возможных метаболических нарушений. В последнее время получены данные о повышении частоты нарушений жирового, углеводного обмена, развитии ожирения, более частом выявлении развития сахарного диабета второго типа у пациентов этой группы. Значительный интерес при оценке формирования повышенного риска смерти представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, оценка возможного повышения частоты ее заболеваний и поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов. При этом очень важным является вопрос зависимости возможных нарушений от степени тяжести ПГПТ, что позволило бы разработать дополнительные критерии в выборе тактики лечения. Отдельные исследования, проводимые по данному вопросу включали лишь пациентов с манифестным, клинически выраженным ПГПТ.

Таким образом, учитывая высокую медицинскую и экономическую значимость, изучение распространенности, патогенетических и этиологических основ и синдромальной структуры ПГПТ является одним из наиболее актуальных вопросом российской эндокринологии. Разработка алгоритмов диагностики и лечения пациентов с различными формами позволит определить объемы необходимой и наиболее рациональной высокоспециализированной медицинской помощи, оценить качество и адекватность проводимого лечения.

Цель: Изучение распространенности, определение современной синдромальной структуры и диагностических критериев ПГПТ; разработка оптимальных алгоритмов

лечения и мониторинга. Для реализации поставленной цели были сформулированы

/

следующие задачи:

1. Изучить распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, оценить результаты с точки зрения международных эпидемиологических стандартов. Создать Российскую базу данных пациентов с ПГПТ.

2. Исследовать синдромальную структуру с выделением мягких и манифестных форм.

3. Изучить клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа.

4. Оценить состояние фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулирующих гормонов.

5. Исследовать состояние костной ткани и костного метаболизма

6. Изучить особенности жирового, углеводного и пуринового обменов.

7. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, почек.

8. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения.

9. Определить эффективность и безопасность консервативного ведения пациентов.

10. Разработать алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ. Научная новизна.

• Впервые в России изучена распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, и создана первая база данных пациентов с ПГПТ. .

• Впервые определены группы риска развития заболевания в российской популяции, что позволит начать плановую работу по улучшению выявления и профилактике осложнений заболевания.

• Впервые на основании широкого динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования с привлечением наиболее современных высокотехнологических методов диагностики и лечебных средств последнего поколения оценена синдромальная структура ПГПТ в российской популяции.

• Впервые в России изучены клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

• Впервые определены особенности нормокальцемической формы ПГПТ

• Определен риск развития костных, висцеральных и метаболических нарушений на фоне ПГПТ, что позволит оценить вклад организации раннего его выявления и профилактики в поддержании здоровья нации.

• Впервые представлена клиническая классификация ПГПТ.

• Впервые в России разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.

• Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности консервативного ведения женщин в менопаузе с ПГПТ, относительно хирургического лечения и естественного течения заболевания.

• Оценены отдаленные результаты хирургического лечения большой группы пациентов с ПГПТ и определены принципы послеоперационного ведения пациентов с различными формами заболевания.

Практическая значимость работы

Проведенная работа является первым в России исследованием эпидемиологии ПГПТ на большой выборке, продемонстрировавшей широкую распространенность заболевания, высокую актуальность широких эпидемиологических исследований, которые позволят оценить масштаб необходимой высокотехнологичной медицинской помощи по поводу ПГПТ в России. По полученным результатам определены основные группы риска развития ПГПТ и гиперкальциемии, что определяет направления первичного диагностического поиска, способствует разработке региональных программ, направленных на своевременное выявление и профилактику осложнений вышеуказанных состояний. Показана важность включения определения уровня кальция в обязательные биохимические исследования, что позволит обеспечить выявление мягких и асимптомных форм, составляющих, по результатам зарубежных исследований, основную массу случаев ПГПТ.

На основе полученных результатов определены возрастные и тендерные особенности первичного гиперпаратиреоза, современная синдромальная структура, особенности развития различных клинических форм, эффективность применения современных технологий в лечении и профилактике заболевания. Разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.

На основании представленной базы данных в 2009 году в ФГУ ЭНЦ созданы российские региональные базы данных пациентов с ПГПТ, и ведется работа над созданием Российского регистра по ПГПТ.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 10.10.2009, на межотделенческих научных конференциях ФГУ ЭНЦ, на заседаниях Московского общества эндокринологов по теме ПГПТ, в рамках Совещания по вопросам эпидемиологии ПГПТ представлены результаты базы данных ЭНЦ по ПГПТ в г.Москва (2009,2010гг.,Москва), на Муеждународном Форуме по вопросам патологии околощитовидных желез (май 2010, Санкт-Петербург), на Первом Международном Конгрессе по ПГПТ (Pisa, Italy, февраль 2010), на Двенадцатом Международном Симпозиуме по синдрому множественных эндокринных неоплазий (Gubbio, Italy, сентябрь 2010), на совместном заседании Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, отдела кардиологии НИ Клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий,2009 г., Всероссийском Конгрессе

«Современные технологии в эндокринологии», (ноябрь 2009, Москва), на Пятом Всероссийском Конгрессе эндокринологов (2006, Москва), Восьмом международном Конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (ноябрь 2007,Москва), Пятнадцатом Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 2008,Москва) на Десятом Научно-образовательном Форуме «Кардиология 2008» (февраль 2008, Москва), на Восьмом Европейском Конгрессе по остеопорозу (апрель 2008г, Стамбул), на Балтийском Форуме современной эндокринологии (июнь 2008г, Санкт-Петербург); на Тридцать шестом Европейском Симпозиуме кальцифицирующих тканей (май 2009, Вена), на Четырнадцатом Конгрессе ENEA (Liège, Belgium,сентябрь 2010 г.), на Двенадцатом Европейском Конгрессе по эндокринологии (Prague, Czech Republic, April, 2010), на региональных, областных и городских эндокринологических конференциях и т.д.

По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы, из них 27- в отечественной, и 7 - в зарубежной, печати, в том числе в центральных, рецензируемых ВАК Министерства Образования РФ, медицинских журналах - 16. Отдельных глав в федеральных руководствах -3.

Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. Разработанные в ходе работы алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ПГПТ используются в работе Института Клинической эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова, Эндокринологического диспансера ДЗ г.Москва и рекомендованы для федерального внедрения. На их основе разработаны стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи МЗ РФ. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедрой детской эндокринологии и в куре диабетологии ФППО ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова

Структура п объем диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций; содержит 66 таблиц и 63 рисунка. Библиографический указатель включает 282 источника.

Материалы и методы:

Согласно поставленным целям и задачам в исследование были включены: 643 человека для исследования ПГПТ - 561 пациент с ПГПТ, 82 человека группы контроля с нормальным уровнем ПТГ; 932 человека случайных выборок из трех регионов России, для определения уровня кальция крови. Критериями постановки диагноза ПГПТ служили обнаружение повышенного ПТГ в сочетании с повышенным или верхне-нормальным уровнем кальция, при условии исключения вторичного и третичного ГПТ. Манифестную форму диагностировали на основании критериев Консенсуса Национального института здоровья

США 2002 года по показаниям к хирургическому лечению, без учета возраста: уровень Ca в крови на 0,25 ммоль/л превышает норму; СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2; наличие висцеральных проявлений; суточная экскреция кальция более 400 мг; снижение МГТС более чем на 2,5 SD по Т-критерию в костях с кортикальным типом строения [Bilezikian JP, Potts JT, Fuleihan GE-H, et al.,2002]. Хирургическое лечение рекомендовалось всем пациентам с манифестной формой, а также лицам моложе 50 лет без учета формы заболевания. Консервативная терапия бисфосфонатами рекомендовалась женщинам в менопаузе с мягкой формой заболевания, при наличии костных нарушений - снижения МПК в любом отделе скелета более, чем на -1,5 SD., либо с манифестной формой заболевания при невозможности проведения хирургического лечения по каким-либо причинам. Динамическое наблюдение проводилась за пациентами с асимптомной формой заболевания, либо при отказе пациентов от консервативного или хирургического лечения. Распределение пациентов по группам, согласно поставленным задачам представлено в таблице 1.

Методы исследования: Оценка показателей метаболических процессов. Уровень кальциемии (с определением общего и ионизированного кальция), фосфатемии, OXJ1, ЛПНП, ЛПВН, ТГ, гликемии, уровень кальциурии за сутки и кальции/креатининовое соотношение в моче натощак определялся на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche; кальций ионизированный - ионоселективным методом на аппарате Копе; уровень интактного паратиреоидного гормона (ПТГ), иммуно-реактивного инсулина (с последующим расчетом индекса НОМА по формуле: (ИРИ х уровень гликемии) / 22,5 - для выявления возможного наличия инсулинорезистентности), а также С-терминального телопептида (СТх), остеокапьцина (ОК)-на электрохемолюминесцентном анализаторе фирмы Roche «Elecsys 1010/20110 Е170» (Германия), уровень 250Н- витамин Д с использованием того же метода- на аппарате «Liason». Количественная оценка состояния костной ткани (L2.4, Neck, Troch, Total hip, R33%, RUD, R Total) с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA)- на аппарате Prodigy «GE Lunar». Рентгенологическое исследование костей таза, кистей и, при снижении роста пациента более чем на 2-4 см, для исключения компрессионных переломов позвонков -костей позвоночника - проводилось на аппарате Axiom Yconos R 200 фирмы Siemens (Германия).

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы: стандартная 12-канальная электрокардиография, эхокардиграфическое исследование с допплероэхокардиографией и тканевым допплеровским исследованием -на аппарате VIVID 7 GE (General Electric) с использованием монитора SHILLER BR 102 (SHILLER МТ-200);суточное мониторирование ЭКГ по Holter (Аронов, Аксельрод) на 2-х канальном мониторе SHILLER МТ-100;

нагрузочный тредмил-тест на аппарате MARQUETTE МАХ 1, беговая дорожка -MARQUETTE 2000 TREADMILL на базе клиники кардиологии ММА им.И.М.Сеченова. Табл.1 Общий объем и структура проведенных исследований.__

Раздел работы п

Эпидемиология ПГПТ по обращаемости в ЭНЦ: Ретроспективная группа Проспективная группа 561: 153 408

Распространенность гиперкальциемии среди населения различных регионов России 932

Нозологическая и клиническая структура по данным морфологического исследования послеоперационного материала 381

ПГПТ при МЭН 1 37

Одномоментное исследование клшшко-днатостичсскнх особенностей спорадического ПГПТ 394

Клиника Состояние фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и костной системы 365

контроль 66

Состояние жирового и углеводного обмена 109

контроль 36

Состояние пуринового обмена 192

контроль 82

Состояние ССС 78

контроль 36

Состояние почек 365

Проспективное исследование на фоне различных методов ведения

Хирургическое лечение Анализ радикальности лечения 358

Анализ рецидивирования ПГПТ 214

Динамика: состояния костной ткани 106

состояния почек 82

Открытое сравнительное проспективное исследование эффективности хирургического и консервативного лечения бисфосфонатами пациенток с ПГПТ в менопаузе

Исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена, костной ткани и почек 132

Группа на фоне бисфосфонатов 44

Группа на фоне хирургического лечения 44

Группа на фоне динамического наблюдения 43

Исследование состояния жирового обмена и ССС 65

Группа на фоне бисфосфонатов 22

Группа на фоне хирургического лечения 43

Характеристики групп представлены в соответствующих разделах.

Оценка состояния почек проводилась с использованием ультразвукового исследования на аппарате Valuson Е8 фирмы General Electric (Америка), определения фильтрационной функции почек с исследованием уровня мочевины, креатинина- на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche, с расчетом СКФ по формуле MDRD (СКФ = 0,742 х 186 * (креатинин (мкмоль/л) * 0,0113)"1'154 * возраст"0'203). Оценка состояния ЖКТ- проводилась эзофагогастродуодуноскопия (ЭГДС) на аппарате Olympus EVIS EXERA (Япония). Топическая диагностика ОЩЖ проводилась с использованием: ультразвукового исследования на базе отделения функциональной диагностики ГУ ЭНЦ на

аппарате Valuson Е8 фирмы General Electric (CUIA)(V(cm3)=(AxBxC)xO,523)), сцинтиграфин ОЩЖ с технетрилом (99мТс) - в отделении лучевой диагностики ММА им. Н.И. Сеченова; мсКТ области шеи и средостения для визуализации атипично расположенных объемных образований ОЩЖ на аппаратах «Somatom Emotion 16» фирмы Siemens (Германия) и Aquilion One фирмы Toshiba (Япония) (320-срезовый объемно-динамический МСКТ) на базе отделения рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ. Морфологический анализ проведен с использованием гистологического исследования удаленного послеоперационного материала на базе отделения патоморфологии ФГУ ЭНЦ.

Статистически анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6,0 (Stat-Sofl, 2001). Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным квадратичным отклонением (M±SD) и, при необходимости, доверительного интервала при нормальном распределении, и в виде медианы и значений 25-го и 75-го квартилей при отсутствии нормального распределения (Me [25;75]). Достоверность различий для параметрических показателей определялась с помощью критерия t Стьюдента, для непараметрических -критерия х2 • Для сравнения независимых выборок использован критерий Манна-Уитни, Крускола-Уоллиса, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (г). Для оценки влияния одного или нескольких признаков на другой использовались однофакторный (коэффициент регрессии R) и многофакторный регрессионные методы (коэффициент beta). Сравнение исследуемых параметров до и после лечения осуществлялось при помощи критерия Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиология ПГПТ по обращаемости в ФГУ ЭНЦ.

В первой части работы изучались распространенность, заболеваемость, половые, возрастные и клинические особенности ПГПТ по обращаемости в ФГУ ЭНЦ МЗиСР, а также распространенность, половые и возрастные особенности гиперкальциемии как основного биохимического маркера ПГПТ в различных регионах России.

В исследование вошли 561 пациент с различными формами лабораторно подтвержденного ПГПТ (ПТГ 201[130;410] от 70 до 5592 пг/мл, кальций 2,87±0,35 ммоль/л (от 2,23 до 4,3)), наблюдавшиеся в отделениях нейроэндокринологии и остеопатий (зав. отд. д.м.н. Рожинская Л.Я.) и эндокринной хирургии (зав. отд. д.м.н., проф. Кузнецов Н.С.) Института клинической эндокринологии (директор-член.корр. Г.А.Мельниченко) ФГУ Эндокринологический научный центр (директор-академик РАН и РАМН И.И.Дедов) с 1990 по 2009 г. Ретроспективно оценено 153 истории болезни пациентов, оперированных по

поводу ПГПТ в отделении хирургии в ФГУ ЭНЦ с 1990 до начала 2005 года. Одномоментно обследовано 408 пациентов с впервые выявленным ПГПТ за период с 2005 по 2009 гг.

Среди обследованных пациентов наблюдались жители всех регионов России, но превалировали пациенты из Москвы (62%) (348/561). 1 1% (63/561) составили жители Московской области и 27% (150/561) - пациенты из других регионов России. Прицельное внимание к проблеме в ФГУ ЭНЦ с 2004 года, привело к пику заболеваемости ПГПТ по обращаемости в ЭНЦ в 2007 году - в целом и по Москве в частности.

В результате, заболеваемость ПГПТ в Москве в 2007 году составила 6,8 на 1 млн. взрослого населения. Однако, в связи с отсутствием активного выявления пациентов, эти данные в сотни раз меньше, чем результаты широких эпидемиологических зарубежных исследований, где заболеваемость ПГПТ составляет от 38 (Швейцария) до 413 (Шотландия) человек на 1 млн. жителей (рисунок 1). Распространенность ПГПТ в Москве в 2007 году составила 2,42 на 100 тыс. взрослого населения, а к 2009 году достигла 3,1 на 100 тыс. взрослого населения, что также не достигает уровня других стран (от 0,5 до 34 случаев на 1000 жителей).

По полученным данным, основной группой риска развития заболевания является женская часть населения - соотношение мужчин и женщин в среднем составляет 1:8. Пик заболеваемости приходится на период 50-60 лет, средний возраст 54±14 лет (от 16 до 83 лет), медиана срока заболевания 2 [1 ;5] года (от 0 до 40).

Наиболее часто заболевание проявляется костной патологией, которая выявляется изолированно в 43% случаев и в сочетании с висцеральными нарушениями в 46% случаев. По полученным результатам, в России за период с 2005 по 2009 гг. отмечается повышение внимания к состоянию ОЩЖ и фосфорно-кальциевого обмена, что привело к улучшению выявления мягкой формы ПГПТ (асимптомной и малосимптомной костной). В результате, доля мягкой формы за последние 5 лет достигла 31,8%, относительно 7% за предыдущие 14 лет, что, однако, значимо ниже, чем в Европе и США, где частота мягких форм уже к 70-м годам прошлого века достигала 52%, а к началу XXI века составила более 80% [Jorde, R., 2000, Melton LJ,1997] (рисунок 2). В 7% случаев (27/408) заболевание не сопровождается костными и висцеральными нарушениями (аснмптомиая форма) (схема 1). Половых и возрастных особенностей мягкой и асимптомной форм не выявлено. Таким образом, основная часть пациентов с ПГПТ в России имеет манифестную форму заболевания (в

Рис.1 Заболеваемость ПГПТ в России в сравнении с данными развитых стран.

общем по группе 79%) и, по прежнему, нуждается в проведении хирургического лечения

(443/561).

40% /

32%

Рис.2 Динамика выявления мягкой формы ПГПТ по результатам базы данных ЭНЦ за 19 лет (1990-2009 гг.)

30%

20%

^ —2%_

.Л —,

10%

0%

1990-2004 гг. 2005-2009 гг.

Спорадический ПГПТ. Доминирует среди пациентов с ПГПТ спорадическая форма заболевания (93,5%), при этом, соотношение мужчин и женщин - 1.9, пик заболеваемости наблюдается в старшем возрасте (50-60 лет). Основную группу риска составляют женщины в менопаузе (69%) (средний возраст 61 ±8 лет), что свидетельствует о потенцирующей роли гормональной перестройки в развитии заболевания. Мягкая форма при спорадическом ПГПТ выявляется в 21% случаев (106/524) и среди них 74% -составляют женщины в менопаузе. Клинические особенности течения спорадического ПГПТ подробно рассмотрены в соответствующих разделах.

ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа. Частота выявления среди пациентов с ПГПТ синдрома МЭН 1 типа несколько превышает международные данные (5%) и составляет 6,5% (37/561), что объясняется спецификой отделения нейроэндокринологии, на базе которого проводилось исследование. 50% случаев выявлено наличие мутации гена тешп.

По результатам зарубежных работ, при ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1 типа частота выявления заболевания среди мужчин и женщин практически одинакова, манифестация заболевания приходится на возраст 20-25 лет, а клиническое течение в большинстве случаев малосимптомно или бессимптомно. По результатам проведенного исследования, в России начало заболевания фиксируется значительно позже, что объясняется мягким течением ПГПТ и отсутствием ранней диагностики. В 32% случаев (12/37) ПГПТ при МЭН синдроме имеет мягкое течение, а отсутствие клинических проявлений наблюдается в 2 раза чаще, чем при спорадической форме (11%). В результате, значительно чаще, чем при спорадической форме (65% уэ 46%) ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1 типа при выявлении уже характеризуется наличием и костных и висцеральных нарушений. Как и при спорадической форме, в большинстве случаев ПГПТ в рамках синдрома МЭН в России выявляется среди женщин (1:6), а соотношение 1:1 выявлено только в группе до 30 лет. Таким образом, группу риска по наличию синдрома МЭН 1 типа составляют

пациенты с ПГПТ моложе 40 лет. Наиболее часто наблюдается сочетание ПГПТ с опухолями гипофиза (в 70% случаев, с преобладанием пролактином - 34%), поджелудочной железы (в 40% случаев, с преобладанием инсулином - 38% и гастрином -33%), что обуславливает необходимость введения исследования уровня кальция в алгоритм обследования пациентов с данными патологиями. В 30% случаев выявлялись объемными образованиями надпочечников.

Более мягкое течение и высокая частота рецидивов (25%) после радикального хирургического вмешательства обуславливает дифференцированный подход к ведению данной группы пациентов.

Пилотный скрининг кальциемии.

Основным маркером наличия ПГПТ является выявление гиперкальциемии, что лежит в основе исследования распространенности заболевания. Пилотные скрининговые исследования кальциемии были проведены нами на независимых выборках взрослых жителей трех регионов России, различных по своим экологическим и социальным условиям (Сургут п=191, Иркутск п=243, Москва п=499), всего 932 чел. По полученным результатам, частота гиперкальциемии по группам составила 9%, 5% и 3% случаев соответственно, что в среднем составило 5% (рисунок 3).

По России

5% 11 %

ИЁШШР^

84% Ш гиперкальцемия ■гипокальцемия □ норма

гиперкальцемия

Рнс.З Средняя частота выявления Рнс. 4 Частота гиперкальциемии в

нарушений кальциемии различных возрастных группах

по результатам скрининга

Наибольшей группой риска развития гиперкальциемии являются лица в возрасте старше 50 лет (8% случаев, р<0,05), с преобладанием среди женщин (9,6%)(рисунок 4). Значимых региональных различий в частоте выявления гиперкальциемии не выявлено (р=0,338).

Сравнение распространенности гиперкальциемии и ПГПТ среди жителей Москвы (3% уэ 0,003%), демонстрирует высокую распространенность гиперкальциемии, и неадекватно редкое выявление ПГПТ, являющегося основной причиной повышения кальция крови.

Клиника, диагностика, дифференциальная диагностика.

Особенности течения и симптоматики ПГПТ проанализированы на группе 394 пациентов со спорадической формой заболевания (37 мужчин (9%) и 357 женщин (91%)). По полученным результатам в соответствии с патогенетическими механизмами

гиперпаратиреоза превалирующей патологией является поражение опорно-двигательного аппарата (таблица 2).

Табл.2 Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ

Частота Жалобы Пояснения Частот

Гиперпаратиреоидная остеодистрофия 91% Боли в костях 66%

Деформации скелета 20%

Патологические переломы Всего: Из них множественные 36% 63%

Снижение роста 33%

Костные разрастания 8%

Артралгии Всего: В мелких суставах кисти В крупных суставах Из них в т/б суставах 58% 12% 88% 49%

Нарушение походки 37%

Миопатия 46% Мышечная слабость 46%

Атрофия мышц 30%

Нефропатия 60% Нефролитиаз Почечные колики 24%

Инсипидарный синдром Полидипсия 18%

Полиурия,никтурия 40%

Нейропатия 75% Общая слабость 75%

Судороги 14%

Депрессии 60%

Психотические состояния 6%

Задержка стула 46%

Анорексия 20%

Гастропатия 22% Боли в эпигастрии 18%

Кардиопатия 61% АГ 61%

аритмии 16%

Однако, вопреки бытовавшему ранее представлению о том, что основными висцеральными нарушениями являются патология почек и желудочно-кишечного тракта, полученные результаты свидетельствуют о широком поражении сердечно-сосудистой системы, актуальность диагностики которой выходит на передний план в связи с обсуждением возможности консервативного ведения пациентов с мягкими формами ПГПТ.

Полученные данные свидетельствуют о более тяжелом течении ПГПТ в исследуемой когорте пациентов, в сравнении с группами описанными в зарубежных работах. Это является результатом значительно более редкого выявления пациентов с мягкой и асимптомной формой заболевания, а также отсутствием ранней диагностики манифестных форм. Отчасти, причиной столь поздней диагностики является неспецифичность основных жалоб, предъявляемых пациентами с ПГПТ. В большинстве случаев - это общая слабость (75%), повышенная утомляемость, депрессия или чувство нервозности (66%). Наиболее частыми

первыми клиническими маркерами развития мягкой формы заболевания являются мышечная слабость (20%) и боли в костях (19%); манифестная форма в большинстве случаев впервые проявляется вьивлением нефролитиаза (24%) и оссалгией (21%).

Значимо чаще, чем в зарубежных исследованиях, в российской популяции выявляются признаки тяжелого ПГПТ - малотравматичные переломы (36% Ув 15%), нефролитиаз (48% уя 7-30%), поражения верхних отделов ЖКТ (22% УБ 11%).

Связь клинических форм ПГПТ с уровнем ПТГ, полом п возрастом.

В результате проведенного лабораторно-инструментального обследования, в 44% случаев выявлена костная форма заболевания, в 6% случаев - висцеральная, в 46% случаев -смешанная и в 4% случаев - асимптомная форма ПГПТ.

Анализ зависимости развития той или иной формы от уровня ПТГ и длительности ПГПТ не выявил различий у пациентов с изолированными висцеральными и костными нарушениями, что может свидетельствовать о роли вариабельности и распространенности рецептора к ПТГ в развитии клинических проявлений ПГПТ. Тяжесть гиперпаратиреоза, приводящего развитию асимптомной формы сопоставима с таковой при костной и висцеральной, однако нормокальциемия наблюдалась достоверно чаще (39%). Сочетанная костная и висцеральная патология является результатом значимо более тяжелого (Х^гг^О.ООО!) и длительного гиперпаратиреоза (х2=15;р=0,002), приводящего к достоверно более выраженной гиперкальциемии. (рисунок 5).

5000 4000 3000 2000

1000 0

• 1000

«...

Рис.5 Уровень ПТГ в зависимости от формы ПГПТ (1-асимптомная форма, 2-висцеральная форма, 3-костная форма, 4 -смешанная форма).

• №<Ыап Г~1 25%-75% X Мп-Мм

12 3 4

форма

Значимых половых и возрастных различий в уровне ПТГ не выявлено, но отмечено достоверно более частое выявление изолированной костной формы среди женщин в менопаузе (51% УБ 28%, 27% и 0%)и изолированной висцеральной среди мужчин старше 50 лет (18% уб 2%,7% и 8%,р<0,05), что обусловлено возрастным увеличением частоты соответствующей патологии и повышенным вниманием к состоянию здоровья среди лиц старшего возраста. Доминирующей формой ПГПТ (93%) у молодых мужчин является тяжелая смешанная форма, в результате отсутствия выявления среди них мягких и асимптомных случаев.

Нормокальцемическая форма ПГПТ. Основным лабораторным маркером развития ПГПТ является стойкая гиперкальциемия, выявляемая в 91% случаев, выраженность которой прямо зависит от тяжести гиперпаратиреоза и обуславливает тяжесть висцеральных нарушений. При проведении диагностических мероприятий, основанных на скрининге капьциемии.необходимо учитывать возможность нормокальцемического варианта заболевания (9%).По результатам сравнительного анализа основных показателей, характеризующих заболевание у 53 пациентов с нормальным уровнем общего и ионизированного кальция и 297 пациентов с гиперкальциемией получены данные о том, что нормокальцимический вариант является результатом достоверно более низкого уровня ПТГ (144±65 пг/мл Ув 453±216 пг/мл; Р=0,005) (таблица 3).

Табл.3. Сравнительная характеристика групп пациентов с гиперкальциемическим и нормокальциемическим вариантами ПГПТ.

Гиперкальциемия (297) Нормокальциемия (53) Р

ПТГ,пг/мл 453±216 144±65 Р=0,005

V о/о ОЩЖ.смЗ 2,5±0,74 1,03±0,54 Р=0,02

Срок заболевания,лет 5 ±3 9±2 Р=0,06

Са,ммоль/л 2,9 ±и 0,3 2,44±0,08 Р=0,0005

Са 2+,ммоль/л 1,38±0,16 1,16±0,07 Р=0,04

Р,ммоль/л 0,85 ±0,19 • 0,99±и0,17 Р=0,03

Са суточной мочи 8,6 ±4,5 7 ±3,2 ЫБ

Частота гиперкапьциурии,% 50% 47% N8

Са/креатинин 0,8±0,45 0,6 ±0,3 Р=0,006

СКФ, Мл/мин/1,73м2 84,8±31 92,6±33,3 ЫБ

250НД, нг/мл 16 ±9 17±13 N8

СТх, нг/мл 1,39±1,08 0,77±0,32 Р=0,005

ОК, нг/мл 90 ±55 43±33 Р=0,005

Учитывая значимо менее частое и менее выраженное нарушение показателей костного обмена (Р=0,005), более редкое выявление костных и висцеральных нарушений (смешанная форма - в 25% случаев, асимптомная - в 13%) можно предположить, что нормокальциемический вариант является начальным этапом гиперкальцемического течения заболевания. Это подтверждается развитием гиперкальциемии у 60% пациентов с нормокальциемией после 24 месяцев динамического наблюдения.

Связь основных характеристик заболевания н клинических форм с морфологической картиной объемного образования ОЩЖ. С целью определения ранних признаков различных морфологических типов объемных образований ОЩЖ, проведен анализ клинико-лабораторных показателей в зависимости от морфологической картины послеоперационного материала 358 пациентов с ПГПТ (таблица 4). По полученным результатам, значимых различий половых, возрастных, гормонально-биохимических

14

показателей, характеризующих заболевание, развивающееся в результате доброкачественной гиперплазии или аденомы ОЩЖ не выявлено (р>0,05). Единственным предиктором наличия гиперплазии ОЩЖ является наименьший размер образования при УЗИ визуализации (р=0,04)(таблица 4).

Табл.4 Основные лабораторно инструментальные характеристики заболевания пациентов с различной морфологической картиной объемного образования ОЩЖ._

Параметр Аденомы Гиперплазия Рак Р1 (а-г),2(а-р),3 (г-р)

Ы,% 273, 76% 66,19% 19, 5%

ПТГ,пг/мл 262 [155; 5901 243 [150; 4621 590 [252; 16501 Р2=0,04,РЗ=0,03

Са 2+,ммоль/л 1,47±0,28 1,4 ±0,24 1,6 ±0,2 Р2=0,004,РЗ=0,002

Р,ммоль/мл 0,81 ±0,25 0,87±0,26 0,72±0,17 Р1=0,04,РЗ=0,01

с1 о/о ОЩЖ,см 2,4±1 2,2±1,2 3,2±1,8 Р1 =Р2=0,04,РЗ=0,005

V о/о ОЩЖ,смЗ 1,4 Г0,5; 3,4] 0,95 [0,5; 21 3,2 [1,1; 10,51 Р1 =0,04,Р2=0,01 ,РЗ=0,01

Основными клинико-диагностическими маркерами злокачественной трансформации ОЩЖ, выявляемой в 5% случаев и характеризующейся наибольшей склонностью к рецидивам (20%), являются: тяжелая гиперкальциемия (р2=0,004, рЗ=0,002) на фоне крайне выраженного гиперпаратиреоза, а также большой объем образования околощитовидной железы (объем образования более 10 смЗ увеличивает риск наличия рака ОЩЖ в 5 раз, р=0,005)(таблица 4).

Состояние костной ткани.

Состояние костной ткани оценено у 365 пациентов с ПГПТ и сопоставлено с данными обследования 66 пациентов группы контроля. Патология костной системы на фоне заболевания выявлена в 91% случаев. По результатам количественного исследования, снижение МПК до уровня ОП хотя бы в одном отделе скелета, наблюдается в 64% случаев, до уровня остеопении - в 27%. В 38% случаев (139/365) наблюдаются малотравматичные переломы, являющиеся основной характеристикой снижения прочности кости. В 26% случаев, значимо чаще, чем по литературным дынным (10-15%), наблюдается фиброзно-кистозный остеит, в 5% случаев проявляющийся внешними разрастаниями трубчатых костей, ассоциированный с уровнем ПТГ (г=0,3;р<0,001) и не зависящий от длительности заболевания (р=0,8). При отсутствии значимых различий в уровне ПТГ, наиболее тяжелые костные нарушения, в сравнении с контролем, наблюдаются среди молодых пациентов, и в большей мере у мужчин (р<0,001), что является следствием отсутствия среди них мягких и асимптомных форм (рисунок 6).

По полученным результатам относительный риск развития остеопороза у пациентов молодого возраста на фоне ПГПТ в сравнении с группой контроля увеличивается

ЕЗПГПТ ■ контроль

Ж. о м/п ^'ТК'ДЖаТТТО" М.> SO лет Ж. до м/п М.<50 лет

б)

УПГПТ Шкощроль 46%

Рнс.6 Частота развития остеопороза в области кортикальной (Rj3%)(a) и трабекулярной костной ткани (L2.4X6) у пациентов с ПГПТ и сопоставимых групп контроля.

многократно, как в областях богатых кортикальной костной тканью (у мужчин в 9 раз [95%ДИ 1,4;58], у женщин в 2,6 раза [95%ДИ 0,7;10](р<0,01)), так и в отделах с преимущественно трабекулярным строением (у женщин также в 2,6 раз[95%ДИ 0,7;9,7](р0,01)), у мужчин в связи с отсутствием ОП в контроле и выявлении в 75% случаев при ПГПТ оценка по х2=151, р<0,001).

Среди лиц старшего возраста относительный риск развития остеопороза на фоне ПГПТ увеличивается значительно меньше и в отделах, богатых кортикальной костной тканью у мужчин составляет 3 [95%ДИ 0,45;22,4](р<0,01) (х2Кзз%=33,р<0,01; x2TR=59, р<0,01), и только в 1,4 раза [95%ДИ0,16;11,4](р<0,05) в отделах с трабекулярным строением. Среди женщин в менопаузе наблюдается кумулятивный эффект, и относительно контрольной группы, имеющей остеопороз в области L^ в 30% случаев, риск его развития увеличивается в 1,5 раза [95%ДИ 0,86;2,5] (р<0,01) (46%), а в области периферического скелета - в 2,6 раз [95%ДИ 1,4;4,8] (65% vs 24%;р<0,01). В результат, относительный риск развития малотравматичных переломов на фоне ПГПТ у лиц старшего возраста возрастает в 1,5 раза, при сохранении в 2 раза более частого их возникновения среди женщин. У лиц молодого возраста риск развития переломов возрастает многократно с преобладанием их возникновения в трубчатых и плоских костях. Риск развития перелома шейки бедра на фоне ПГПТ составляет около 6% (22/365), что в 10-15 раз выше риска его развития в популяции у лиц старшего возраста (0,4%).

По результатам многофакторного регрессионного анализа при котором оценивалась взаимосвязь риска развития малотравматичных переломов костей на фоне ПГПТ с различивши параметрами, характеризующими заболевание (уровень Са, Р, ЩФ, КР, ПТГ, ОК, СТх, объем аденомы ОЩЖ, МПК L2-4, МПК Total hip, МПК R33V.), а также с возрастом и ИМТ, наиболее значимыми независимьми предикторами высокого риска являются снижение МПК средней трети дистального отдела предплечья, возраст и ИМТ (R=0,364, R2=0,133, р=0,000006). При этом, МПК R33% объясняет 5,8% дисперсии кол-ва переломов, возраст 2,4%, ИМТ 1,8% (таблица 5).

Табл.5. Результаты многофакторного регрессионного анализа взаимосвязи риска развития переломов на фоне ПГПТ и основных параметров заболевания.

1 II Р II В II р 1

| 1п (МПК) 1*33% |-0,25Л -0,95 ¡0,0008]

| 1п (возраст) ] 0,16 || 0,006 10,03 6 I

| 1п (ИМТ) 1-0,13 I -0,012 II 0,065 I

Наибольшее влияние на МПК всех отделов, с преобладанием заинтересованности отделов богатых кортикальной костной тканью, не зависимо от пола и возраста оказывает уровень ПТГ (таблица 6).

Табл. 6. Связь МПК различных отделов с уровнем ПТГ в зависимости от пола и возраста.

МПК |_2-1_4 №ск ТгосИ ть РШ 33% ЯТ

мужчины до 50 лет Р -0,45 -0,63 -0,62 -0,63 0,6 -0,73 -0,65

Р 0,12 0,01 0,01 0,01 0,03 0,01 0,03

п 15 15 15 15 12 11 11

мужчины старше 50 пет -0,43 -0,52 -0,44 -0,56 -0,46 -0,6 -0,56

Р 0,05 0,01 0,04 0,008 0,04 0,006 0,01

п 21 21 21 21 19 19 19

женщины до менопаузы К -0,65 -0,72 -0,62 -0,65 -0,41 -0,76 -0,72

Р 0,000 0,000 0,000 0,000 0,0025 0,000 0,000

п 63 60 60 58 51 51 51

Женщины в менопаузе И -0,35 -0,29 -0,1 -0,32 -0,28 -0,43 -0,19

Р 0,000 0,000 0,11 0,000 0,000 0,000 0,003

п 275 265 260 265 238 236 237

Отделы, богатые трабекулярной костной тканью, находятся в меньшей, но значимой зависимости от состояния фильтрационной функции почек (Ьг-|Г=0,21, р=0,03). Показатели костного метаболизма достоверно повышены у всех пациентов с костными нарушениями (костной и смешанной формами), независимо от пола и возраста в сравнении с контролем и пациентами с висцеральной формой (рв-к=0,00078,рв-с=0,0004), и достоверно коррелируют с уровнем ПТГ (гок=0,68; р=0,00б;гстх=0,38; р=0,01) и между собой, что отражает сопряженное стимулирование обоих составляющих костного метаболизма. Среди пациентов с асимптомной формой не отмечено достоверных отличий в среднем уровне показателей маркеров костного метаболизма (СТх-1,03 [0,57;1,8], ОК39[22;11б]) в сравнении с костной (СТх-1[1;1,3];ОК-46[58;82])(рстх=0,73;рок=0,2), что свидетельствует о высоком риске развития у них костных потерь в дальнейшем.

В последнее время доказана значимая роль витамина Д в поддержании фосфорно-кальциевого обмена и сохранности костной ткани, однако, по результатам обследования 166 пациентов с ПГПТ в сравнении с группой контроля, нами сделан вывод об отсутствии диагностической ценности исследования уровня 25(ОН)Д при ПГПТ для оценки обеспеченности витамином Д. Выявленное достоверное снижение уровня 25(ОН)Д в сравнении с контролем (дефицит (менее 15 нг/мл) в 60-80% случаев), вероятнее всего является результатом усиления синтеза 1,25(ОН)2Д на фоне ПГПТ, так как получены

данные о наибольшей обратной ассоциации уровня 25(ОН)Д с уровнем ПТГ (г=-0,33;

1

р=0,00004, п=1 66) и значимо более высоком уровне 25(ОН)Д у женщин в менопаузе с ПГПТ (в отличие от группы контроля), среди которых преобладает мягкая форма заболевания.

Висцеральные нарушения

Состояние почек. Патология почек - одно из самых распространенных висцеральных осложнений ПГПТ. Расширенное клинико-лабораторное обследование состояния почек 365 пациентов показало, что на фоне ПГПТ относительный риск развития нефролитиаза увеличивается в 3,7 раза [95%ДИ1,6;83], а снижения фильтрационной функции почек до степени ХПН - в 6,5 раз [95%ДИ 1;45]. В результате, у 50% пациентов (186/365) наблюдается нефролитиаз (НЛ), сочетающийся с ХПН в 11% (40/365). Изолированное снижение фильтрационной функции почек отмечено у 7% пациентов (26/365), а 42% пациентов (153/365) не имели описанной патологии (рисунок 7). Признаки инфекции мочевых путей (ИМП) выявляются у 36% (83/230) пациентов.

Рис.7. Распределение пациентов с ПГПТ з зависимости от наличия НЛ и ХПН.

39%

42%

у, в норма 0НЛ+ХПН □ НЛ

■ХПН

11%

Нефролитиаз при ПГПТ. В 38% случаев (70/186) выявление НЛ являлось первым симптомом ПГПТ. Сравнение основных характеристик пациентов с НЛ и без него показало, что наличие конкрементов характерно для более молодых пациентов (Р=0,02), с более ранней манифестацией заболевания (р=0,0001), и его большей продолжительностью (р=0,00003) на фоне более выраженного повышения ПТГ (р=0,0001), приводящего к более тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена (р=0,0001) и значимому ухудшению фильтрационной функции почек (р=0,02)(таблица 7). Подтверждено наибольшее патогенетическое влияние гиперкальциемии в развитии НЛ (г=0,27; р=0,00008), без значимой роли гиперкальциурии (г=0,06; р=0,33).

Табл.7 Основные характеристики пациентов с наличием и отсутствием НЛ на фоне ПГПТ.

Параметр НЛ (186) Без НЛ (179) Р

Возраст, лет 55±14 59±10 0,02

Длительность ПГПТ, лет ЗП;81 2Г1;41 0,00003

Возраст дебюта ПГПТ,лет 50±15 56±11 0,0001

ПТГ, пг/мл 230[143;526] 172[120,269] 0,0001

Са, ммоль/л 2,93±0,3 2,76±0,27 0,0001

Са2+,ммоль/л 1,4±0,2 1,3±0,03 0,00001

Фосфор, ммоль/л 0,85±0,23 0,9±0,19 0,002

Са мочи за сутки 7,6Г5;101 7,4[5;101 N8

Са/креатинин 0,75[0,4;1,12] 0,69[0,45;1,02] N8

Креатинин,мкмоль/л 85±42 75±35 0,00001

СКФ,мл/мин/1,73м2 79±33 83±24 0,02

Среди мужчин выявлено выраженное обратное влияние возраста на размер конкрементов (г^0,524;р=0,0017), что обуславливает необходимость гетерогенного подхода к ведению пациентов старшего возраста, с возможностью расширения показаний к динамическому наблюдению у мужчин с НЛ. При этом, достоверно меньшая длительность заболевания у пациентов обоего пола без НЛ свидетельствует о возможности манифестации данных нарушений со временем, и целесообразности проведения хирургического лечения еще до развития висцеральных нарушений. Фильтрационная функцня почек на фоне ПГПТ.

Снижение фильтрационной функции почек играет важную роль в повышении риска внезапной смерти при ПГПТ, что нашло отражение в критериях Консенсуса по отбору пациентов для хирургического лечения. Среди обследованных пациентов снижение СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2, характеризующее утрату более 50% нефронов, наблюдалось у 18% пациентов с ПГПТ (средняя СКФ 45±14 [ДИ42; 49] мл/мин/1,73м2) (рисунок 7). Из них у 61%(40/6б) наблюдалось сочетанное поражение почек - в сочетании с НЛ, в 39% случаев (26/66) наблюдалась изолированная ХПН. В 6% случаев (4/66) ХПН явилась единственным признаком манифестации ПГПТ, что не исключает снижения фильтрационной функции почек в результате сопутствующей патологии. По полученным результатам, развитие ХБП 3-5 при ПГПТ происходит в большей мере у пациентов достоверно более старшего возраста (р=0,0009, Критерий Манна-Уитни), со значимо более длительным (р=0,006) и тяжелым течением заболевания. При оценке показателей фосфорно-кальциевого обмена и уровня ПТГ необходимо учитывать роль самой ХПН в формировании их более высоко уровня, которая наблюдается при снижении СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 (ХБП4-5 выявлены в 15%). Для определения независимого влияния факторов риска развития ХПН был проведен многофакторный регрессионный анализ, где в качестве независимых переменных были оценены основные показатели, характеризующие заболевание, а также ИМТ и возраст пациентов. Пациенты с СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 были исключены из общего анализа, а частное рассмотрение корреляционных связей СКФ в группе ХБП4-5 показало значимую роль только длительности ПГПТ (г=08, р=0,01) и возраста его манифестации (г=0,7, р=0,02).

По полученным результатам анализа, в общей группе наряду с возрастом (ИЛюлучаст 1пвозр= 0,132), наиболее важную роль в изменении фильтрационной функции почек на фоне

ПГПТ играет уровень ионизированного кальция (^получает |„са 2+= 0,144) (таблица 8). Достоверно ассоциированным независимым фактором также является экскреция кальция с мочой, при этом значимость уровня кальция в суточной моче близится к достоверности (К2получаст |„с„с>т= 0,159, р=0,053), а отношение кальций/креатинин в моче натощак имеет более высокий уровень значимости (^получает |„са/кр«т= 0,073;р<0,05).

Табл.8 Результаты многофакторного регрессионного анализа взаимосвязи СКФ на фоне ПГПТ и основных параметров заболевания.

Таким образом, снижение фильтрационной функция почек на фоне ПГПТ на 14,4% обусловлено уровнем ионизированного кальция, на 13,2% определяется возрастом, и на 7,3% характеризуется кальций-креатининовым соотношением в утренней моче натощак, а имевшаяся корреляция СКФ и ПТГ полностью утрачивается после учета возраста. Это подтверждает необходимость проведения хирургического лечения молодым пациентам с ПГПТ с целью предотвращения нарушения функции почек сочетанного генеза, но отсутствие зависимости СКФ от длительности заболевания свидетельствует о возможности консервативного ведения пациентов с сохранной функцией длительное время при условии поддержания нормального уровня кальциемии и кальциурии.

ИМП при ПГПТ. Частота развития ИМП бьша оценена у 230 пациентов с ПГПТ, среди которых у 36% пациентов с ПГПТ выявлена бактериурия (83/230), в 71% сопровождавшая нефролитиаз. В отличие от популяционных данных, свидетельствующих о преобладании развития ИМТ среди лиц старшего возраста, в группе молодых пациентов с ПГПТ ИМП выявляется достоверно чаще относительно лиц старше 50 лет (54% vs 44%,р>0,05), и по результатам однофакторного корреляционного анализа находится в достоверной, хотя и слабой зависимости от уровня ПТГ (1=0,26; р=0,00006) и кальция (г=0,2; р=0,002), что подтверждает потенцирующую роль заболевания. Значимо чаще возникает ИМП у пациентов с сочетанным поражением почек, что дополнительно утяжеляет статус пациентов (59%)(р<0,01).

Состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени тяжести ПГПТ.

Состояние ССС на фоне ПГПТ исследовано на группе из 114 женщин (44 - с мягкой формой, 34 - с манифестной) и 34 женщин контрольной группы без ПГПТ (таблица 9). Значимых различий в частоте АГ не вьивлено (62% при манифестной, 45% при мягкой,

Р В Р

1п (возр) -0,37 -29,7 0,0000001

1п (Са2+) -0,4 -64,1 0,0000001

1п (Са/сг) 0,28 8,2 0,000053

Табл. 9,Основные характеристики групп на момент включения в исследование (Ме(90% ДИ))

Группа1 Манифестная форма Р1 Группа 2 Мягкая форма Р2 Группа контроля

Количество пациентов, чел. 34 - 44 - 36

Возраст, лет 60 (31; 72) 0,018 54(38; 70) 0,79 56 (37; 69)

ИМТ, кг/м2 26 (17; 34) 0,19 27 (20; 35) 0,92 27 (19; 37)

Менопауза, % (чел) 79,4% (27) 0,31 68,2% (30) 0,81 72,2% (26)

ПТГ, пг/мл 334 (133;2600) <0,001 140 (85; 310) <0,001 56 (25; 64)

Са общий, моль/л 2,91 (2,29; 3,49) <0,001 2,64 (2,28; 2,88) <0,001 2,40 (2,30;2,50)

Са 2+, ммоль/л 1,39 (1,28; 2,0) <0,001 1,24(1,07; 1,44) <0,001 1,18 (1,09;1,23)

Фосфор, ммоль/л 0,8 (0,5; 1,0) <0,001 0,94 (0,7; 1,2) <0,001 1,14(1,0; 1,3)

Курение, % (чел) 5,9% (2) 0,67 6,8% (3) 1,0 5,6% (2)

Длительность ПГПТ, года 6,0 (1,0; 15) <0.001 1,0 (0,5; 5,0) -

Артериальная гипертония, чел 61,8% (21) 0,26 45,5% (20) 1,0 47,2% (17)

Степень повышения АД (Л/Н/Ш), чел. 4/13/4 0,025 9/7/4 0,35 6/8/3

Длительность АГ, года 5,0 (2,0; 15) 0,03 4,0 (0,5; 10) 0,72 3,0(2,0;15)

Гипотензивная терапия, % (чел) 61,9% (13) 0,55 55% (11) 0,62 64,7% (11)

р1-для различий между группой с манифестной и мягкой формами, р2-для различий между группой с мягкой формой ПГПТ и группой контроля

А Группа1 (п=13) Р1 Группа 1 (п=24) Р2 контроль (п=19) Е Группа 1 (п=21) Р1 Группа 2 (п=20) Р2 контроль (п=17)

ГЛЖ, V. (чел) 38,5% (5) 0,07 12,5%(3) 1,0 10,5%(2) 71.3% (15) 0,09 40% (8) 1,0 35,3% (6)

ИММЛЖ г/м2 105(60;143) 0,001 84(60;115) 0,88 87(48;119) 136,5(71; 175) <0,01 106(81; 147) 0,75 101(80;148)

ММЛЖ,г 161(88;261) 0,004 144(99;198) 0,45 151(76; 230) 231(101; 324) 0,012 198(131;271) 0,85 177(146;287)

МЖП, см 0,9(0,8; 1,2) <0,001 0,8(0,7; 1,0) 0.80 0,9(0,6; 1 Л) 1,2 (0,9; 1,5) <0,01 1,0(0,85; 13) 1,0 1,0(0,8; 1,3)

ЗС,см 0,9(0,8;1,2) <0,001 0,85(0,7;1,0) 0,99 0,9(0,6;1,1) 1,1 (0,9; 1,4) <0,01 1,0(0,85; 1,2) 0,66 1,0 (0,8; 1,3)

47%(17) случаев в группе контроля; (р1/2=0,2Ь;р2/к=1,0), как и различий в проводимой гипотензивной терапии. По данным СМАД значимых отличий срСАД и срДАД между группами не выявлено (как при повышенном, так и нормальном АД), но ГЛЖ достоверно чаще отмечалась в группе с манифестным ПГПТ (56% уэ 25% и 22%, р<0.05) (рисунок 8). Для того чтобы устранить влияние артериальной гипертонии на полученные результаты, каждая из трех групп дополнительно была разделена на подгруппы в зависимости от наличия артериальной гипертонии. По результатам ряда лабораторных исследований ПТГ приводит к активации гипертрофических процессов в клетке. Это подтверждается достоверным повышением основных показателей ГЛЖ на фоне манифестной формы ПГПТ, как при АГ, так и без нее (таблица 10), при недостоверно более частом выявлении ГЛЖ в данной группе (38,5% У5 12,5%, р=0,07). Относительный риск развития ГЛЖ значимо увеличивается в зависимости от тяжести ПГПТ (в 2 раза между группами; р<0,05), а на фоне нормального АД выявлено еще большее влияние степени тяжести заболевания (в 3,1 раза 95%ДИ 1,35;7,1). Выявлена достоверная связь уровня ПТГ на ИММЛЖ (г=0,37), увеличивающаяся в группе с АГ (г=0,45), но многофакторный анализ показал, значимо меньшее, чем со стороны срСАД (Ье1а=0,57), влияние уровня ПТГ на ИММЛЖ (Ье1а=0,24).

На фоне развития ПГПТ значительно ухудшаются показатели диастолической функции ЛЖ (таблица 10), что приводит к повышению частоты дисфункции, достоверно на фоне манифестной формы (59%; рм/м<0,05;р<0,05) и недостоверно на фоне мягкой формы заболевания (20,5% уэ 13,8% в группе контроля; р>0,05)(рисунок 8).

50% 40% 30% 20% 10% 0%

манифестная форма

а мягкая форма

контроль

ДДЛЖ АВI ст. АВII ст. СВРЛ-

Рис.8. Частота развития нарушений ССС при различных формах ПГПТ в сравнении с группой контроля

Тяжесть нарушений серьезно зависит от степени тяжести ПГПТ и значимо более важным прогностическим фактором, чем среднесуточное САД (beta=0,15), ИММЛЖ (beta=0,29) и возраст пациенток (beta=0,14) является уровень ионизированного кальция (beta=0,32), что подтверждено при многофакторном регрессионном анализе.

Относительный риск развития диастолической дисфункции левого желудочка достоверно

выше, чем в контроле, как при манифестной форме (в 5 раз;р<0,05), так и при мягкой (в 1,6 раз 95%ДИ 1,06; 2,25;р<0.05).

Нарушения проводимости у пациентов с ПГПТ, а в особенности при манифестной форме регистрировались чаще, чем в группе контроля. С равной частотой (23%) на фоне манифестной формы отмечалась АВ-блокада I степени и преходящая АВ-блокада I степени по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, что было в три раза выше, чем при мягкой форме. При использовании множественного регрессионного анализа для оценки влияния на длительность QTc толщины МЖП и Са2+, последний оказался более сильным прогностическим фактором (Са2+ beta=-0,34,p=0,001, МЖП beta=0,24,p=0,014). По сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития нарушений реполяризации левого желудочка был в 4,1 раза выше (р<0,05). Суправентрикулярные нарушения ритма с большей частотой отмечались в группе 1, но достоверно отличалась только частота эпизодов ускоренного суправентрикулярного ритма и суправентрикулярной тахикардии (30% vs 7,5%)(рисунок 8).

Состояние метаболических процессов на фоне ПГПТ. Состояние жирового и углеводного обменов. В связи с тем, что наибольшую роль в развитии ССЗ играют наличие избыточного веса, атерогенный эффект нарушений липидного спектра крови, нарушение углеводного обмена и развитие инсулинорезистентности, нами предпринято одномоментное исследование состояния жирового и углеводного обменов у пациентов с ПГПТ. Первым этапом, на основании результатов опроса и первичного клинического обследования у 220 пациентов с впервые выявленным ПГПТ была оценена динамика веса и риск развития ожирения на фоне заболевания. Средний возраст группы составил 58 лет, Me срока заболевания 2[1;5], уровня ПТГ 201[130;410], средний уровень кальция крови 2,87±0,35 ммоль/л (от 2,23 до 4,3). По полученным результатам, увеличение веса на фоне ПГПТ наблюдалось только в 9% случаев (18/220) (в среднем на 6±3 кг), а в 25% случаев (55/220) - наблюдается его снижение (в среднем на -10±7 кг)(рисунок 9).

ISDQi ---

1 400 .......................................................................................

1200 ....................................................................................................

§ 1000.........................................................................................................

Ч 800 ..............-.....................................................—'...........................

Ё 600 ..........................................................................................................

400 .........................................................................................................

о-

прибавка веса снижение веса без динамики

Рис.9.Динамика веса на фоне ПГПТ. Рис.10 Связь динамики веса на фоне

ПГПТ с уровнем ПТГ [М±95%ДИ]

Динамика веса находится в зависимости от тяжести гиперпаратиреоза (КШ-Н=56,5;р=0,0000) и в меньшей степени - гиперкальциемии (К^-ЬИб,6^=0,000002) (рисунок 10) и, в результате, на фоне мягкой формы ПГПТ увеличение веса наблюдается в 15% случаев, а при манифестной форме - в 8% случаев. Следует отметить, что пациенты, характеризующиеся наиболее тяжелым гиперпаратиреозом (31% от манифестной формы) отмечает снижение веса на фоне заболевания.

В результате описанной динамики, на момент первичного осмотра 36% пациентов с ПГПТ имели нормальный ИМТ (18,5-24,9 кг/м2), 1% пациентов страдает дефицитом веса (ИМТ менее 18,5 кг/м2), у 64% пациентов наблюдается избыточный вес. При этом, ожирение наблюдается у 24% пациентов с ПГПТ (ИМТ более 30 кг/м2), а 1% пациентов имеет морбидное ожирение (ИМТ более 40 кг/м2). Таким образом, частота выявления избыточной массы тела у пациентов е ПГПТ в России не превышает популяционные данные (Госкомстат,2002).

Однако относительный риск развития ожирения на фоне мягкой формы заболевания в 1,4 раза [ДИ95%0,82;2,4] больше, чем при манифестной (43% уэ 30%) (рисунок 11). Причиной увеличения веса, по нашему мнению, является снижение физической активности при сохраненном пищевом поведении в результате появления неспецифических жалоб, начальных нарушений опорно-двигательного аппарата, а также влияние гиперкальциемии и повышенного ПТГ на ЦНС, приводящее к стимуляции центра голода, а также развитию депрессивных состояний, способствующих бесконтрольному увеличению потребления жирной и углеводистой пищи. Также, значимую роль играет нарушение углеводного обмена, рассмотренное ниже. Одной из причин снижения веса на фоне тяжелой формы заболевания, имеет развитие аноректического эффекта гиперкальциемии, гиперпаратиреоза

и ХПН (К\У: Н=7;р=0,009).

60%

42% 43%

ш частота при мягкой форме

40'

20%

10«

у

частота при

манифестной

форме

0%

дефицит норма избыточный ожирение веса вес

Рис.11. Распределение пациентов по ИМТ в зависимости от формы ПГПТ.

Состояние липидного спектра крови и показателей углеводного обмена.

Для оценки гормонально-биохимических показателей углеводного и жирового обмена на фоне ПГПТ обследовано 109 пациентов с ПГПТ (ИМТ=27±5 кг/м2) и 36 пациентов группы контроля сопоставленной по возрасту и полу, а также ИМТ (ИМТ=27±5 кг/м2).

По полученным результатам на фоне ПГПТ в сравнении с группой контроля отмечается умеренное достоверное увеличение ОР повышения уровня ЛПНП и ТГ в 1,5-2 раза (таблица 11). Роль ПГПТ в формировании выявленных нарушений заключалась в значимом влиянии уровня кальция крови на уровень ТГ (р=0,39, р<0,05).

Таким образом, у большинства пациентов с ПГПТ наблюдается дислипидемия На или Пб класса, характеризующаяся гиперхолестеринемией за счет повышения триглицеридов ЛПНП, но аналогичные нарушения наблюдаются и у пациентов контрольной группы и в большей мере зависят от ИМТ и СКФ.

Табл.11 Характеристика метаболических нарушений при ПГПТ и в группе контроля,

сопоставимой по возрасту, полу, ИМТ.

ПГПТ Контроль ОР 95%ДИ

Нарушение ЖО Дислипидемия 75% (81/109) 66%(24/36) 1,1 0,86;1,4

Повышение ОХЛ 70% (76/109) 62%(21/36) 1,2 0,89; 1,62

Повышение ЛПНП 70% (76/109) 44% (15/36) 1,66 1,1;2,48

Снижение ЛПВП 2%(2/109) 0%

Повышение ТГ 16% (17/109) 9%(3/36) 1,95 0,6;6,3

Нарушение УО НГН 3% (3/101) 3% (1/35) 1,04 0,11;9,7

НТГ 12% (10/81) 8%(3/34) 1,4 0,4; 4,6

СД2 8% (8/109) 2,8% (1/36) 2,6 0,3; 20

Повышение НОМА 23% (23/101) 28% (10/35) 0,8 0,4; 1,4

В общей группе обследованных нами пациентов с ПГПТ сахарный диабет (СД) 2 типа был выявлен в 8% случаев, нарушение гликемии натощак наблюдалось в 3% случаев, нарушение толерантности к глюкозе - в 12% случаев (таблица 11). Пациентов с СД 1 типа в нашем исследовании не выявлено. Таким образом, относительный риск развития нарушения гликемии натощак на фоне ПГПТ не возрастает по сравнению с группой контроля (р<0,05), сопоставимой по ИМТ и возрасту, а развитие СД 2 типа встречается в 2,6 раза чаще, что сопоставимо с результатами аналогичных исследований (Kumar S, Olukoga АО, Gordon С. 1994, Chiu КС,2000).

Причины выявленных изменений при ПГПТ на данный момент не ясны. Анализ базального уровня гликемии, ИРИ и индекса НОМА значимых различий между группами с различной степенью тяжести заболевания не продемонстрировал (р=0,43).Однако, обнаружены признаки контринсулярного действия ПГПТ, характеризующегося

тенденцией к повышению постпрондиапьного уровня гликемии среди пациентов с манифестной формой заболевания, относительно ответа на фоне мягкой формы (р<0,06), и

25

достоверное повышение ее уровня в соответствии с повышением уровнем ПТГ (К^:Н=8,2; р=0,04) (рисунок 12). Достоверно более высокий постпрондиальный ответ продукции инсулина, выявленный среди пациентов с манифестной формой (р<0,01), не ассоциирован с уровнем ПТГ, но имеет прямую связь с уровнем ионизированного кальция крови (г=0,3;р=0,006) (рисунок 13). В результате, относительный риск развития СД 2 типа среди пациентов с манифестной формой ПГПТ (8,5%) в 2,3 раза выше [95%ДИ 0,3;18],чем среди пациентов с мягкой формой заболевания (3,7%) результаты которой сопоставимы с группой контроля. При этом, чувствительность тканей к инсулину (по ИР НОМА), на фоне манифестной формы (23%), была снижена недостоверно реже, чем при мягкой форме (27%) и в группе контроля (28%).

4,40 4.20

3,95

3,70

3.55

3,25

3.10

2,80 2,65 ---- - -V - V, V*. • fr^ ... -•- - - —

2,50

2,35 2,2Сг

ПТГ, лг/мл

Рис. 12 Уровень постпрондиальной гликемии в зависимости от уровня ПТГ (Mean±SD).

ИРИ 120, мкЕд/мл

Рнс.13. Связь инсулинового ответа на ОГТТ с уровнем кальция.

Зависимости уровня ИР НОМА от каких-либо показателей характеризующих течение ПГПТ, при регрессионном анализе не выявлено, но подтверждена зависимость от увеличения веса на фоне заболевания (в основном, при мягкой форме), вероятно реализующего генетическую предрасположенность к инсулинорезистентности (KW:H=26,8,p=0,0000). У лиц с повышением веса на фоне ПГПТ ОР выявления инсулинорезистентности (67%) в 2,6 раза превышает таковой при стабильном весе (26%). Среди пациентов с тяжелым ПГПТ, характеризующихся снижением веса частота инсулинорезистентности составляет всего 4%, что в 17 раз меньше, чем у пациентов со стабильным весом (р<0,02). Учитывая высокую значимость изучения механизмов влияния ПГПТ на показатели углеводного обмена, целесообразно продолжение исследования с проведением проспективных исследований с использованием клэмп-метода.

Состояние пуринового обмена на фоне ПГПТ. По результатам ряда последних работ при ПГПТ выявляется нарушение пуринового обмена с возможным развитием вторичной подагры (Yamamoto S, Hiraishi К, 1987, Alok Sachdeva, Bruce E. 2008). Механизм подобных изменений может заключаться в повреждающем действии гиперкальциурии, и гиперпродукции 1,25(ОН)2Д приводящих к снижению чувствительности почечных канальцев

26

к антидиуретическому гормону и снижению скорости клубочковой фильтрации. По результатам проведенного исследования уровня мочевой кислоты (МК) у 192 пациентов с ПГПТ (ПТГ 344±230 пг/мл, Са 2,78±0.3 ммоль/л, МК 360±118 мкмоль/л) и 82 человек контрольной группы (ПТГ 41±19 пг/мл, Са 2,39±0,3 ммоль/л, МК 340±90 мкмоль/л), сопоставимой по возрасту и полу, значимых различий не выявлено, однако, обнаружено достоверное повышение относительного риска развития гиперурекимии на фоне ПГПТ в 1,5 раза [0,93 ;2,59] (27% (53/192) уз 18% (15/82)), как на фоне ХПН (16%), так и без таковой (11%). По результатам корреляционного анализа подтверждена прямая зависимость средней силы между уровнем МК, ПТГ (г=0,35, р=0,000002) и кальция (г=0,37, р=0,0001; Са2+ г=0,23, р=0,002), но роль сохранности фильтрационной функции почек более значима (г=-0,44, р=0,0000).

Таким образом, ПГПТ является дополнительным фактором риска развития вторичной гиперурекимии, вероятнее всего как следствия сокращения канальцевой секреции и дисфункция постсекреторной реабсорбции в результате недостаточной перфузии капиллярной сети на фоне снижения СКФ со снижением экскреции, как кальция, так и урата.

Хирургическое лечение является единственным видом помощи пациентам с ПГПТ, приводящим к стойкой ремиссии заболевания и, в большинстве случаев, при своевременной диагностике, к полному восстановлению развившихся на его фоне нарушений костной системы и висцеральных органов.

Результаты морфологического исследования послеоперационного материала.

По результатам оценки морфологической картины послеоперационного материала 381 пациента в преобладающем большинстве случаев ПГПТ обусловлен развитием аденом ОЩЖ - 75% (286/381) причем, в 71% (269/381) наблюдались единичные аденомы, в 1% случаев (4/381) множественные аденомы, а в 3% случаев аденомы сочетались с гиперплазией других ОЩЖ (13/381) (рисунок 14). Изолированная гиперплазия ОЩЖ явилась причиной ПГПТ в 19% (76/381) случаев. Злокачественное образование ОЩЖ выявлено в 5% случаев (19/381).

ЛЕЧЕНИЕ

Рнс.14. Распределение пациентов с ПГПТ в зависимости от морфологической картины объемного образования ОЩЖ.

□ аденома

и множественные аденомы

□ гиперплазия Баденома+ГП_

По результатам динамического обследования 358 пациентов нерадикальные хирургические вмешательства имели место в 8% случаев, что сопоставимо с данными литературы. Рецидивы наблюдались в 5% случаев из 214 пациентов оцененных в течение 5 лет. Наибольшая частота рецидивирования наблюдается при раке ОЩЖ (20%). Среди доброкачественных трансформаций ОЩЖ наибольшей частотой рецидивирования характеризуются гиперплазии (7,5% уб 3%). При синдроме МЭН 1 типа рецидивы наблюдаются после 25% радикальных ПТЭ. Клиника рецидивов ПГПТ на фоне гиперплазии и аденомы ОЩЖ протекает преимущественно в мягкой форме и проведенное ранее хирургическое лечение способствует снижению активности имеющихся нарушений. В послеоперационном периоде наблюдается восстанавление метаболизма костной ткани и снижается активность потери МПК. Гнпокальциемия в раннем послеоперационном периоде и в отдаленные сроки. Хирургическое достижение ремиссии приводит к достоверному снижению показателей костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена. В результате отмечается восстановление костных потерь и регресс имевшихся висцеральных нарушений. Значимую роль в активности восстановительных процессов костной ткани играет наличие послеоперационной гипокальциемии, являющейся результатом синдрома «голодных костей» и наблюдающейся в 54% случаев (193/358) в раннем послеоперационном периоде (средняя доза заместительной терапии кальцием составила 2000 мг/сут, альфакальцидолом-1,75мкг/сутки). В 57% случаев гипокальциемия сохраняется и через 12 месяцев, но наблюдается уменьшение потребности в препаратах кальция в среднем до 500 мг/сутки и альфакальцидола до 0,5 мкг в сутки.

Динамика состояния костной ткани после хирургического лечения в зависимости от стспепи тяжести ПГПТ.

В проспективное исследование состояния костной ткани, показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма на фоне достижения ремиссии после хирургического лечения ПГПТ были включены 106 пациентов с исходным наличием костных нарушений (23 пациента с мягкой [87% женщины в менопаузе] и 93 пациента с манифестной [75% женщины в менопаузе] формой). Все пациенты с мягкой формой исходно имели остеопению (МПК от -1 до -2,5 80), при манифестной форме в 81% случаев наблюдался ОП хотя бы в одном отделе скелета.

Достижение ремиссии ПГПТ приводит к достоверной положительной динамике показателей костного метаболизма независимо от формы заболевания. Однако, при манифестной форме в 16% случаев не наблюдалось нормализации показателей костного метаболизма, что явилось прямым следстием развития вторичного гиперпаратиреоза на фоне некомпенсированной послеоперационной гипокальциемии (г=-0,4; р<0,05).

28

Наиболее активное восстановление костных потерь на фоне ремиссии ПГПТ наблюдается в первые 6 месяцев не зависимо от предшествовавшей тяжести заболевания . При манифестной форме в 1.24 Ме динамики достигает +10%[6;26](р<0,001) и сохраняется к концу 24 месяца +11%[8;Зб](от 2% до 153% от исходной) с постепенным восстановлением оставшихся костных потерь. В Язз% через б месяцев медиана прироста достигает +6%[2,5;16],(р<0,001), с дальнейшим сохранением на этом уровне до 24 месяца (+7%[2;19] от исходной МПК) (рисунок 15).

ВохкЯМмкагРМ

№

"О"

ГШ

Рис. 15. Динамика МПК на фоне ремиссии при манифестной форме ПГПТ (А- в Ь2.4,, р<0,001; В- Язз%, р<0,05)

При мягкой костной форме ПГПТ положительная динамика МПК не достигает

достоверности ни в одном отделе даже через год, что является результатом исходно

незначительной потери. Через 24 месяца выявлена тенденция к снижению МПК в области

1,2-4, что вероятнее всего является результатом возрастных изменений и требует

динамического наблюдения и, при необходимости, назначения антиостеопоротической

терапии.

В результате, вне зависимости от формы заболевания, через 12 месяцев после ПТЭ на 40% уменьшается количество пациентов с остеопорозом, на 16% - с остеопенией и на 57% увеличивается количество пациентов с нормальной МПК. У молодых пациентов и мужчин в возрасте после 50 лет устранение ПГПТ приводит к полному восстановлению костных потерь, с сохранением кистозных дефектов. У женщин в менопаузе после умеренного, но достоверного восстановления на фоне ремиссии ПГПТ в первые 2 года (в Ь2.4+3,9%;р=0,017; №ск+6%;р<0,001; 11зз%+14,3%;р<0,001) в среднем через 2-3 года наблюдается тенденция к снижению костной плотности, требующая назначения препаратов для лечения остеопороза. Факторами, в наибольшей мере определяющими возможность восстановления МПК в областях богатых трабекулярной костной тканью, является активность резервных восстановительных процессов костного формирования (ЮК=0,65, р=0,000000002) и тяжесть предшествовавшего гиперпаратиреоза (гПТГ=0,5, р=0,0000002). Динамика МПК Яз3%

достоверно зависит только от степени исходных потерь (г=-0,5;р=0,0000003), что свидетельствует о хорошем восстановительном прогнозе на фоне ремиссии гиперпаратиреоза. Значимой зависимости динамики МПК всех отделов от фильтрационной функции почек на фоне ремиссии не выявлено. У женщин с ПГПТ степень восстановления МПК во всех отделах скелета не имеет связи с состоянием менструального цикла, длительностью предшествующей менопаузы.

Проспективное исследование состояния почек после хирургического лечения ПГПТ Оценка динамики состояния почек на фоне ремиссии проведено у 82 пациентов (72 женщины, 10 мужчин) (возраст 55±12 лет, срок ПГПТ 2[3;4,5], ПТГ 281[450;850], Са общий 3±0,35ммоль/л), 49% из которых исходно имели НЛ на фоне ПГПТ. 29% (24/82) исходно имели ХПН (СКФ менее 60 Мл/мин/1,73м2): 18 пациентов с ХБПЗ (75%), 4 человека с ХБП4 (17%) и 2 пациента с ХБП5 (8%). При УЗИ почек через 12 месяцев после хирургического лечения у 50% пациентов имевших ранее конкременты НЛ не был выявлен (20/40). Все они исходно имели микролиты (Ме 4 мм [2;8]).

Динамика СКФ после хирургического лечения ПГПТ. Достижение ремиссии ПГПТ сопровождается динамикой фильтрационной функции почек в соответствии с исходной ее сохранностью до операции (г=0,44;р=0,05) (рисунок 16). При развитии на фоне заболевания ХБП 5 стадии характеризующейся полной гибелью нефронов, после хирургического лечения не наблюдается восстановления функции почек. Оба пациента, с терминальной стадией ХПН (СКФ 11±1,6 Мл/мин/1,73м2) в послеоперационном периоде были направлены на диализ в связи с прогрессированием почечной недостаточности и снижения фильтрационной функции почек в среднем на 20% (8,9±1,7 Мл/мин/1,73м2)(рисунок 16).

(N1 100

!►

80

< 60

X

X 40

20

« 0 ^

и

•~*-ХБП5

—-ХБП4

""♦"""ХБПЗ ~без

ДО

Рис. 16. Динамика средней СКФ в послеоперационном периоде в зависимости от исходного состояния почек (рХБП 4=0,06;рХБПЗ=0,0001).

21%

□регресс ХПН 0 сохранение ХПН

79%

Рис.17. Частота регресса ХПН на фоне ремиссии ПГПТ.

Положительная динамика наблюдается у 58% пациентов с исходно сниженной фильтрационной функцией почек (14/24), при этом, у 21% пациентов (5/24) она привела к регрессу ХПН и в 4% случаев к улучшению функции от ХБП4 до ХБПЗ (1/24)(рисунок 17).

Особого внимания заслуживает факт возможности прогрессивного снижения СКФ на фоне ремиссии заболевания, которое наблюдалось у 10% пациентов, с исходно нормальной фильтрационной функцией почек. Через 6 месяцев после наступления ремиссии было выявлено снижение СКФ на 37±21%[-54%;-21%] (41±14 Мл/мин/1,73м2 уз 67±7 Мл/мин/1,73м2)(рисунок 18). Данная группа не имела значимых отличий в возрасте (р>0,05), длительности ПГПТ (р>0,05), ИМТ (р>0,05), но характеризовалась исходно более тяжелым гиперпаратиреозом и нарушением показателей фосфорно-кальциевого обмена (р<0,05).

Рис.18.

Частота развития ХПН после хирургического лечения ПГПТ у пациенток с исходно сохранной функцией почек

Все пациенты имели выраженное исходное повышение ПТГ (более 300 пмоль/л) и в 50% случаев уровень ПТГ превышал 1000 пмоль/л (780[325;1430] пмоль./л), а исходная кальциемия у 90% превосходила 3 ммоль/л (3,17±0,33 ммоль/л [2,9;3,44]. Предикторами отрицательной динамики фильтрационной функции почек после операции являются более выраженные повышение ПТГ (г=0,55; р<0,05;п=84) и тяжелая гипофосфатемия (г=0,46;р<0,05 п=84). Полученные результаты обуславливают необходимость тщательного контроля фильтрационной функции почек у пациентов с консервативным ведением мягкой формы заболевания и срочного радикального хирургического вмешательства при выявлении ХБП 3-5 стадий.

Консервативное лечение.

Результаты открытого сравнительного проспективного исследования эффективности п безопасности консервативного лечения пациенток с ПГПТ в менопаузе.

В последние годы, в связи с увеличением частоты выявления заболевания и особенно его мягких форм, обсуждается возможность применения консервативного лечения антирезорбтивными препаратами. Для оценки эффективности и безопасности применения бисфосфонатов у пациентов с ПГПТ и костными нарушениями проведено открытое проспективное двухлетнее исследование, в которое вошли 130 пациенток с ПГПТ в

10%

90%

□ развитие

ХПН 0без ХПН

менопаузе (уровнем ПТГ не более 500 пг/мл). 43 женщины в течение 24 месяцев получали алендронат (фосамакс, Merck Sharp & Dohme) 70 мг еженедельно (группа 1), 44 женщины проходили обследование до и в течение 24 месяцев после ПТЭ (группа 2). Результаты группы 1 также сравнивались с данньми динамического обследования 43 пациенток, не получавших в течение 24 месяцев ни один вид лечения. Характеристика групп представлена в таблице 12. Значимых различий по ИМТ и показателям, характеризующих ПГПТ на момент начала исследования между группами не выявлено (таблица 12), не смотря на то, что пациенты группы 1 были достоверно старше других (р<0,05).

Табл.12 Характеристика групп пациентов на момент включения в исследование

норма Группа 1 (п=43) Группа 2 (п=44) Группа 3 (п=43)

Возраст, годы 65±8 57±10** 59±8***

ИМТ, кг/м2 25±3 25±4 28±4***

Max d ОЩЖ, см 1,3±0,6 1,9±0,7** 1,4 ±0,6

Caos,,,, ммоль/л 2,15-2,55 2,7 [2,6; 2,851 2,81[2,6;2,91 2,64 [2,52; 2,831

Са2\ ммоль/л 1,03-1,29 1,29 [1,2; 1,33] 1,36[1,25;1,46] 1,28 [1,21; 1,38]

ПТГ, пг/мл 15-65 183[130; 217] 186[115;3061 122 [107; 2051

ОК, нг/мл до 41,3 53 [33;58] 58[34;10Ц 47 [28; 64]

СТх, нг/мл до 0,60 0,9 [0,7; 1,21 1,15[0,7;1,91 0,80 [0,70; 1,111

Сасут, ммоль/сут 2,5-7,5 8,4 [5;10] 7,3[4,5;10] 7,0 [4,9; 10,2]

СКФ, мл/мин 74 [65; 87] 70[63;831 87 [71; 1021**

МПК L2.4, t/cm¿ 0,899±0,14 0,974±0,165 1,034±0,198**

МПК R33%, г/ш* 0,488[0,421;0,559] 0,518[0,444;0,563] 0,599 [0,497;0,6661**

* - р<0,05, *** - р<0,01, *** - р<0,001.

По результатам проведенного исследования подтверждено достижение ремиссии ПГПТ у всех пациентов после хирургического лечения (группы 2), что привело к значительному улучшению самочувствия, восстановлению имеющихся костных потерь к концу второго года после операции до степени остеопении в 47%(16/35) случаев. На фоне приема алендроната признаки прогрессирования заболевания отмечены значительно реже относительно группы наблюдения (27% (8/44) vs 40% (17/43)). Значимого изменения среднего уровня СКФ ни в одной группе не наблюдалось.

В отличие от хирургического лечения, прием алендроната не приводит к ремиссии гиперпаратиреоза, но за 1 год терапии было достигнуто достоверное снижение уровня кальциемии (р=0,00005) и кальциурии (р=0,007), сохраненные и к концу второго года лечения без ответного повышения ПТГ (158 [113; 205] vs 157 [124;201] пг/мл). В группе наблюдения отмечена достоверная отрицательная динамика кальциурии (7,7[5,7;13] vs 7[4,9;10],р=0,003). Положительное влияние алендроната на показатели костного метаболизма также достоверны (СТх снизился на 66% [37%;77%], OK на 39% [29%;55%], р<0,01), а в группе 3 отмечено повышение СТх за второй год на 53% [13%;160%], (р=0,01).

Изменения МПК на фойе различных тактик ведения пациенток с ПГПТ в менопаузе.

После ПТЭ среди женщин в менопаузе в среднем наблюдается достоверная положительная динамика МПК во всех отделах скелета (рисунок 19,а). В 1,2.4, наиболее уязвимом в постменопаузе, положительная динамика МПК к концу первого года после ПТЭ наблюдалась в 88% (34/39) случаев (+10±7%), с последующим приростом у остальных пациентов. Терапия алендронатом, уже через год также приводила к достоверному приросту МПК в общем по группе в Ьг-4 +3±4,9%[1;5]; Ме 3,5(0;5)(р=0,0001), с сохранением в течение следующего года лечения (р<0,05) (рисунок 19,6), что в наибольшей мере зависело от стойкости снижения СТх на фоне лечения (г =-0,76, р=0,004).

1)а*

исждно 24 мес. 12мес.

-

.................г р

б*

2)

о,ее

0,51 0,5( 2 0.5' •У 0.5: 0,5( 0,4< 0.4С 0,4. 0.4: 0,41*

□о

0,6( 0,5! 0,5( 0,5. 0,5:

2 о,5(

£ 0,4( 0,4( 0,40,4: 0,4(

о.э;

ФФО

иаодно 24 мес. 12 мес.

б.

исяздно 24М0С. 12 мес.

Рис.19 Динамика МПК Ьг-4 (1) и Язз% (2) при ПГПТ за 24 месяца на фоне различных методов ведения (а.-хирургическое лечение; б.-алендронат; в.- динамическое наблюдение)(М±50), *р<0,05.

Одним из основных вопросов эффективности применения бисфосфонатов является возможность снижения костных потерь в области кортикальной костной ткани. По полученным результатам на фоне лечения алендронатом динамика МПК Язз% в общем по группе была положительной, но изменения не достигали уровня достоверности даже к концу второго (п=37;1=300;р=0,б)(рисунок 19,6) и третьего года лечения (п=28;1=30;р=0,2), в отличие от достоверного улучшения после ПТЭ. При этом стоит отметить, что после операции положительная динамика наблюдалась только в 57% случаев (21/37) (+7,5±8% [95% ДИ 4; 11]). В 51% случаев на фоне лечения алендронатом динамика была также достоверно положительной уже к концу первого года лечения, сохранилась к концу второго

года и при попарном сравнении - сопоставима с динамикой МПК за 24 месяца после ПТЭ (р=0,7), что свидетельствует об эффективности консервативной терапии (таблица 13). По результатами корреляционного анализа динамика МПК в области 11зз% на фоне лечения алендронатом в большей мере обусловлена уровнем ПТГ (г=-0,56,р=0,00001) и его динамикой на фоне лечения (г=-0,49, р=0,01), а также исходными МПК (г =-0,34, р=0,04) активностью костного метаболизма (СТх исходным г=-0,44,р=0,01; с ОК на лечении г= -0,39,р=0,03). Таким образом, в целом, увеличение уровня ПТГ в дополнение к недостаточному снижению СТх может стать маркером низкой эффективности алендроната.

Табл.13 Сравнительная характеристика состояния костной ткани в области Я33% в группах с положительной динамикой МПК на фоне консервативного и хирургического лечения в первый год.

Консервативное лечение Хирургическое лечение Р

п МПК R33% SD д% п MnKR33% SD Д%

Исходно 19 0,463 ±0,069 -3,5±0,9 21 0,504 ±0,07 -2,9±1 NS

Через 12 месяцев 19 0,491 ±0,065** -3,1±0,9 +6±5,7 [0,7;20] 21 0,550 ±0,1** -2,3±1,4 +9±10 Г2;161 NS

Через 24 месяца 19 0,484 ±0,087* -3,1±1 +4±12 [-23;32] 21 0,539 ±0,115* -2,8±1,2 +6±8 Г-0,3;131 NS

"■достоверность различий с исходной <0,05;** р<0,01,*** р<0,001

Помимо этого, в отличие от зарубежных работ, нами по результатам дисперсионного анализа выявлены статистически достоверные различия между динамикой МПК в L2.4 (р=0,00004), Neck (р=0,005), ТН (р=0,001), R33% (р=0,006) на фоне терапии алендронатом и на фоне естественного течения заболевания в группе 3, в которой выявлено достоверное снижение МПК всех отделов (рисунок 19,с). Это подтверждает эффективность приема бисфосфонатов не только для отделов, богатых трабекулярной, но и кортикальной костной тканью.

Таким образом, терапия антирезорбтивными средствами не устраняет причину заболевания и по эффективности набора МПК, не является альтернативой хирургическому вмешательству при ПГПТ, однако, у пациенток в менопаузе может предотвратить прогрессирование костных потерь с наилучшим результатом среди пациенток с относительно мягким течением заболевания. Для большинства более тяжелых случаев, при невозможности применения хирургического лечения прием алендроната позволяет предотвратить прогрессирующее снижение МПК, наблюдающееся при естественном течении болезни.

Проспективное исследование динамики показателей жирового обмена у женщин в менопаузе па фоне хирургического н консервативного лечения ПГПТ.

Для сравнительной оценки динамики показателей липидного спектра крови на фоне различных методов лечения обследовано 65 пациенток в менопаузе, 43 из которых в последствии были подвергнуты хирургическому вмешательству по поводу ПГПТ, 22 в течение 12 месяцев принимали алендронат. Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ и основным показателям, характеризующим заболевание.

По полученным результатам, достижение ремиссии после хирургического лечения приводит к достоверному снижению уровня ТГ у 60% пациентов, характеризующихся исходно более тяжелым гиперпаратиреозом (х2=4,с1Г=1,р=0,04) (рисунок 20,а). Однако, сохраняется риск проатерогенных изменений липидного спектра крови, так как в результате достоверного повышения уровня ЛПНП (р=0,03) ИА также повышается (20% УЭ 8%) (рисунок 20,6). Причиной отмеченной динамики вероятнее всего является повышение веса на фоне ремиссии заболевания, которая отмечена у 70% пациенток.

2,2 2,0 1,8

5 1,6

? 1.4 1 1,2 * 1,0

О,в 0,6 0,4

о

о

4,8 4.6 4,4 4,2 4,0 3,8 И 3,6 1 3,4 I 3,2 3,0 2.8 2,6 2,4 2,2

О

ТГ иоо дно □ ±БЕ

ТГ11 Ю® „1!«« пЦ"

А* б*

Рис.20 Динамика ТГ (а) (р=0,01) и ЛПНП (б)(р=0,03) после операции,*р<0,05. Консервативное лечение не сопровождается значимой динамикой показателей, но имеется

тенденция к снижению как частоты выявления повышенного уровня ОХЛ (80% уэ 90%) и ЛПНП (76% уэ 88%), объясняемое, вероятнее всего, более тщательным контролем за состоянием здоровья, так и повышенного уровня ТГ. Динамика уровня ТГ ассоциирована с тяжестью гиперкальциемии до (г=0,54; р=0,02) и на фоне лечения (г=0,54; р=0,04), что можно расценить, как свидетельство снижения риска метаболических и сердечнососудистых нарушений на фоне консервативного лечения у пациентов с мягкой формой ПГПТ и гиперлипидемией 26 класса при условии нормализации кальциемии.

Проспективное исследование состояния ССС на фоне хирургического и консервативного лечения ПГПТ.

35 пациенток группы после ПТЭ (группа 1) и 17 женщин на фоне лечения алендронатом (группа 2) были подвергнуты динамическому обследованию состояния ССС исходно и через 9 месяцев лечения. На момент включения группы были сопоставимы и получали сходную

35

адекватную терапию при наличии АГ. По полученным результатам, достижение ремиссии ПГПТ приводило к достоверному улучшению АВ проводимости, а на фоне консервативного лечения ее динамика зависела от динамики уровня общего и ионизированного кальция, что было подтверждено результатами регрессионного анализа (Я=0,53, р<0,05) (рисунок 21). Уровень кальция является наиболее значимым прогностическим фактором и для восстановления длительности С>Тс на фоне терапии бисфосфонатами (11=0,72), а после ПТЭ достоверное увеличение его длительности было выявлено в 94% случаев (0,43с (0,40; 0,45) уэ 0,4с (0,34; 0,42),р<0,05). Среди нарушений ритма ПТЭ приводила к достоверному изменению только частоты СВ тахикардии или эпизодов ускоренного СВ ритма (9,4% ув 25%), однако, на фоне консервативного лечения наблюдалось увеличение частоты их выявления (и 17,5% Ув 5,9%, р>0,05). По данным СМАД значимой динамики срСАД и срДАД ни в одной группе выявлено не было, а частота ГЛЖ имела тенденцию к снижению только на фоне ремиссии ПГПТ (28,6% уэ 40%, р=0.11). Регресс имеющейся исходно ГЛЖ (снижение ИММЛЖ > на 10 г/и2) отмечался у 64% оперированных пациентов, в том числе у всех пациенток с нормальным АД, а на фоне консервативного лечения у 35% отмечалось увеличение ИММЛЖ. Это подтверждалось прямой взаимосвязью уровня ПТГ на фоне терапии бисфосфонатами и толщиной стенок (для МЖП - К=0,46, р=0,11, для ЗСЛЖ -11=0,42, р=0,12) и индексом массы миокарда левого желудочка (Я=0,45, р=0,13). Диастолическая функция ЛЖ на фоне ремиссии заболевания недостоверно улучшилась (28% уэ 45%,р=0,07), а на фоне консервативной терапии частота ее выявления, имела тенденцию к повышению (59% ув 53%, р>0,05), что обусловлено значимым влиянием уровня ионизированного кальция (1=0,36, р=0,06) и длительности ПГПТ (1=0,37, р<0,05).

Группа 1

60% -50% -

40%--

30% -

20%---

10%--

0% -

Группа 2

80% 60% 40% 20% 0%

53% 59%

41% осс

-- 1? !4% !3%18%

В Гипетрофия ЛЖ

в Диастолическая дисфункция ЛЖ

■ АВ блокада I степей

■ Групповые СВ нарушения ритма

Исходно 9 мес.

Рис. 21. Динамика показателей состояния ССС на фоне различных методов лечения

выводы

1. Результаты эпидемиологического исследования демонстрируют крайне редкое выявление ПГПТ в России (по базе данных ФГУ ЭНЦ из 561 пациента распространенность по Москве - 0,003%, заболеваемость 6,8 человек на 1 млн.), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения (932 человека). Это свидетельствует о необходимости внедрения комплексной федеральной программы, направленной на оценку реальной распространенности заболевания, на повышение информированности пациентов и врачей, и определение адекватных объемов высокотехнологичной медицинской помощи для улучшения здоровья нации.

2. Широкое клинико-инструментальное обследование с использованием современных технологий (гормонально-биохимической лабораторной диагностики, рентгеновской денситометрии, мультиспиральной компьютерной томографии и т.п.) показало, что в России, диагноз ПГПТ в 80% случаев ставится уже на этапе тяжелых системных нарушений, требующих срочного хирургического лечения. В структуре клинических проявлений преобладают костные (43%) и смешанные формы (46%). В последние 5 лет наблюдается тенденция к улучшению ранней диагностики заболевания на этапе мягких форм (32%), доминирующей группой риска которой являются женщины в менопаузе.

3. ПГПТ в 6,5% случаев является компонентом синдрома МЭН 1 типа, при котором группу риска составляют пациенты моложе 40 лет. В 70% случаев ПГПТ сочетается с опухолями гипофиза (с преобладанием пролактином - 34%), в 40% случаев - с образованиями поджелудочной железы (инсулином - 38%, гастрином - 33%). В результате ранней клинической манифестации и отсутствия своевременной диагностики в большинстве случаев ПГПТ при МЭН синдроме выявляется уже на этапе костных и висцеральных нарушений (65%), что свидетельствует о необходимости внедрения стандартов ранней диагностики, поиска и прогноза развития синдромов МЭН.

4. Основным лабораторным маркером развития ПГПТ является стойкая гиперкальциемия, выявляемая в 91% случаев, прямо коррелирующая с тяжестью гиперпаратиреоза и тяжестью вторичных нарушений. ПГПТ с нормокальциемией встречается в 9% случаев, характеризуется более мягкими костными и висцеральными изменениями, но в 50% случаев требует хирургического вмешательства.

5. Костная патология при ПГПТ (91%) характеризуется широким спектром нарушений: от фиброзно-кистозного остеита (26%) до начальной остеопении (27%). Повышение активности всех процессов костного метаболизма на фоне высокого уровня ПТГ, приводит к увеличению относительного риска развития остеопороза кортикальной костной ткани в 5 раз и трабекулярной кости в 3 раза, что многократно повышает риск развития атравматичных переломов, в том числе перелома шейки бедра (в 10 раз).

6. Состояние почек при ПГПТ характеризуется повышением относительного риска развития не только нефролитиаза (в 3,7 раза), но и снижения фильтрационной функции почек до стадии ХПН (в 6,5 раз). По полученным результатам, актуально расширение алгоритмов обследования моче-выделительной системы у пациентов с ПГПТ с последующим введением понятия «гиперпаратиреоидная нефропатия» на основании новой классификации NKF/KDIGO для формулировки диагноза по стадиям ХБП и наилучшего отражения истинного состояния почек при ПГПТ.

7. Современный алгоритм диагностического поиска при ПГПТ помимо обследования костной системы, почек и ЖКТ должен включать оценку состояния ССС в связи с повышением риска развития ГЛЖ (в 1,7 раз), диастолической дисфункции левого желудочка (в 2,7 раза), АВ-блокады I степени (в 11 раз), суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма (в 3 раза), нарушений реполяризации левого желудочка (в 4 раза), в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек;

8. ПГПТ характеризуется развитием значимых метаболических нарушений, а именно:

- является дополнительным фактором риска развития ожирения, приводя к повышению риска развития инсулинорезистенстности в прямой зависимости от динамики веса на фоне заболевания.

- характеризуется нарушением углеводного обмена прямо ассоциированным с тяжестью гиперкальциемии и приводящим к увеличению относительного риска развития СД 2 типа в 2,6 раза;

- развитием проатерогенных нарушений липидного спектра крови в прямой зависимости от уровня кальция, сохранности фильтрационной функции почек и динамики веса на фоне ПГПТ

развитием вторичной гиперурекимии, ассоциированной со снижением фильтрационной функции почек.

9. Методом выбора для лечения ПГПТ является хирургическое вмешательство, позволяющее в 92% случаев достичь выздоровления. Преобладающее большинство случаев ПГПТ обусловлено развитием аденомы околощитовидной железы (76%), имеющей наименьшую частоту рецидивирования (3%). Рак составляет 5% и рецидивирует в 20% случаев, а основными клинико-диагностическими маркерами злокачественности являются: тяжелые гиперкальциемия, гиперпаратиреоз и большой объем образования (риск выявления рака увеличивается в 5 раз при объеме образования более 10 мл). Ремиссия ПГПТ приводит к регрессу имеющихся костных, висцеральных и метаболических нарушений, однако сохраняется риск развития избыточного веса и гипехолестеринемии 2а класса.

10. Консервативное лечение антирезорбтивными препаратами может быть рекомендовано при мягкой форме ПГПТ с остеопенией, а также при невозможности или неэффективности хирургического лечения. Терапия бисфосфонатами снижает риск прогрессирования костных и висцеральных нарушений на фоне заболевания. При условии нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена, наблюдается достоверный регресс нарушений проводимости и ритма, но в связи с отсутствием нормализации ПТГ положительной динамики состояния миокарда левого желудочка не наблюдается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо включение исследования уровня кальция в стандарты обследования пациентов, составляющих группы риска по ПГПТ (при остеопеническом синдроме, нефролитиазе, рецидивирующих язвенных поражениях верхних отделов ЖКТ, артериальной гипертензии и нарушении ритма сердца, при нарушениях жирового и углеводного обменов).

2. При проведении скрининговых исследований кальциемии необходимо учитывать возможность нормокальцемического варианта ПГПТ. Следует помнить, что нормальный уровень общего кальция может наблюдаться у пациентов с ПГПТ на фоне рецидива заболевания, даже при исходно крайне тяжелой форме, а также у пациентов, длительно соблюдающих ограничение молочных продуктов, например при соблюдении религиозных постов.

3.На основании проведенного анализа рекомендуется использовать новую клиническую классификацию ПГПТ, учитывающую степень тяжести заболевания (схема 1).

4. При подозрении на наличие ПГПТ необходимо проводить комплексное обследование, и при подтверждении диагноза, лечение по представленному алгоритму (схема 2).

5. От 2 до 10% пациентов с ПГПТ, характеризующиеся тяжелым течением заболевания со снижением веса, могут иметь нарушение фильтрационной функции почек, не выявляемое при расчете СКФ с использованием формул МРИ) и Кокрофта-Голта. Для правильной оценки у данной группы целесообразно использование пробы Реберга.

6. При рассмотрении возможности консервативного лечения пациенток с мягкой формой ПГПТ необходимо оценить состояние ССС с привлечением холтеровского мониторирования ЭКГ и ЭхоКГ. Наличие гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, особенно вне АГ служит дополнительным критерием в пользу хирургического лечения.

7. После проведения хирургического лечения необходим мониторинг состояния показателей фосфорно-кальциевого обмена и ПТГ 1 раз в 3-6 месяцев, МПК раз в 1-2 года, состояния почек (1 раз в 12 мес.) - как для своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, протекающих в более мягкой форме, так и для коррекции остаточных проявлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии.

8. У 70%-80% пациентов после хирургического лечения ПГПТ наблюдается гипокальциемия и синдром «голодных костей», что требует проведения в течение 12 месяцев и более терапии препаратами кальция и активных метаболитов витамина Б под контролем биохимических показателей.

9. Женщинам в менопаузе после достоверного восстановления костных потерь в послеоперационном периоде в среднем через 2-3 года требуется назначение антиостеопоротической терапии.

10. Консервативное лечение антирезорбтивными препаратами можно рекомендовать пациенткам с мягкой костной формой ПГПТ в менопаузе под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и МПК (по схеме 2 Б) для оценки прогноза эффективности и исключения прогрессирования заболевания. При отсутствии достижения ремиссии ПГПТ после ПТЭ, а также при невозможности проведения хирургического лечения или рецидиве возможно применения бисфосфонатов для снижения костных потерь и прогрессирования заболевания.

11. При нормальном уровне ионизированного и общего Са крови для подтверждения диагноза в 79% случаев достаточно динамического наблюдения в течение 6-12 мес. или проведение провокационной пробы с витамином Д (в дозе 0,5-1 мкг в сутки с контролем фильтрационной функции почек в первые 3 мес.) в течение 3-12 мес. При наличии выраженных костных потерь возможно назначение комплексной терапии препаратами вит Д и бисфосфонатами, что увеличит период наблюдения, но позволит предотвратить прогрессирование ОП.

Список печатных работ

1. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть II. Гиперпаратиреоз. (Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова и член-корр.РАМН Г.А. Мельннченко)/Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С.-М.,2010.-С.35

2. Национальное руководство по эндокринологии. (Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова и член-корр.РАМН Г.А. Мельниченко) Главы: синдром гиперкальциемии, синдром гиперпаратиреоза, первичный гиперпаратиреоз. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,М. 2007

3. Тяжелое течение гиперпаратиреоза у пожилых. Клинические наблюдения, (в соавтор. С.С.Гуляева, ЛЛ.Рожинская, В.Н.Сморщок, М.А.Лысенко, Н.С.Кузнецов). Проблемы эндокринологии. - 2009. -№1. - С.33-36.

4. Ошибочный диагноз гигантоклеточной опухоли кости у пациента с гиперпаратиреоидной остеодистрофией. (в соавтор. С.С.Гуляева, И.Н.Волощук, Л.Я.Рожинская). Архив патологии,- 2009.-Т. 71,- №5.-С.53-55.

5. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с клинически выраженным и малосимптомным первичным гиперпаратиреозом. (в соавтор. Вороненко И.В., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л). // Проблемы эндокринологии. - 2009. - №3. - Т.59.- С. 24-29.

6. Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе. (в соавтор. Вороненко И.В., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л.) // Ожирение и метаболизм. -2008. -№4.-С.18-25.

7. Применение алендроната и предикторы его эффективности у пациенток с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) в постменопаузе, (в соавтор. А.В. Беляева, Л.Я.Рожинская, А.В.Ильин, Г.С. Колесникова, Н.И. Сазонова, Т.О. Чернова, С.С. Мирная). Остеопороз и остеопатии -1010-№1-С.6-13

8. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. (в соавтор. И.И.Дедов, Л.Я.Рожинская, Т.О.Васильева). Остеопороз и остеопатии -1010-№1-С.13-21

9. Концентрационная функция почек при первичном гиперпаратиреозе». (в соавтор. Беляева А.В., Рожинская Л.Я). Ожирение и метаболизм. - 2009. - №1- Т. 18. -С.8-12.

10. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике первичного гиперпаратиреоза. (в соавтор. Дубровина Я.А., Рожинская Л.Я., Ростомян Л.Г.) // Лечащий врач. -2009 -№3. - Р. 22

11. Особенности метаболизма костной ткани при синдроме МЭН 1 типа, (в соавтор. Л.Г. Ростомян, А.Н. Тюльпаков, А.В. Воронцов, Н.О. Кирдянкина, Л.Я Рожинская). Ожирение и метаболизм. - 2009. - №4- С.42-46.

12. Трудности и ошибки диагностики первичного гиперпаратиреоза. // (в соавтор. Л.Г. Ростомян, В.Н. Сморщок, Л.Я. Рожинская). Остеопороз и остеопатии -2008. - №1. - Р.17-20

13. «Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза» (в соавтор. Дедова И.И., Васильева Т.О., Рожинская Л.Я.) Проблемы эндокринологии. - 2010. - №5 - Т.56 - С. 3-7.

14. Нарушение пуринового обмена у пациента с первичным гиперпаратиреозом и сахарным диабетом 2 типа, (в соавтор. Токмакова А.Ю., Воронкова И.А.,.Рожинская Л.Я.,. Бухман А.И.,. Кузнецов Н.С., Ильин А.В.) Ожирение и метаболизм - 2010 - №3(24)-С.43-48.

15. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза. (в соавтор. Л.Г. Ростомян, Л.Я. Рожинская Мирная С.С.) Остеопороз и остеопатии -2010 -№4. - Р.23-26.

16. Роль кальцийчувствительного рецептора в регуляции кальцевого гомеостаза. (в соавтор. Рожинская Л.Я., Пигарова Е.А., Беляева А.В., Мирная С.С.) Остеопороз и остеопатии -2010 -№3. - Р.3-7.

17. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза (в соавтор. Л.Г. Ростомян, Л.Я. Рожинская С.С.Мирная, Н.О. Кирданкина) Лечащий врач -2010 -№.11 - Р.25-28

18. Особенности течения нейроэндокринных опухолей при синдроме МЭН1 типа (в соавтор. Л.Г. Ростомян, Л.Я. Рожинская, Кирданкина Н.О.) «Consilium Medicum»-2010 -№.12-Р.13-16.

19. Применение алендроната у пациентов с остеопеническим синдромом при первичном гиперпаратиреозе. (в соавтор. С.С.Гуляева, А.В.Беляева, Н.И.Сазонова, Л.Я.Рожинская). Тезисы доклада на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», Москва, 23-26 ноября 2009 г.»

20. Динамика минеральной плотности кости и маркеров костного метаболизма у пациенток в постменопаузе после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. (в соавтор. Я.А.Дубровина, Л.Я.Рожинская, Н.С.Кузнецов, Н.И.Сазонова, Т.О.Чернова, А.В.Ильин, Г.С.Колесникова). Тезисы доклада на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», Москва, 23-26 ноября 2009 г.»

21. Применение алендроната у пациентов с мягкой (костной) формой первичного гиперпаратиреоза (в соавтор. С.С.Гуляева, Н.И.Сазонова, Г.С.Колесникова, Ростомян Л.Г., Л.Я.Рожинская) Материалы III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием, Тезисы докладов,- 2008,- С. 106

22. Клинический случай семейной формы синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 (МЭН1) (в соавтор Н.С.Кузнецов, Л.Г.Ростомян, Э.С.Кузнецова, О.В.Манченко, А.В.Кочатков, Д.Г.Бельцевич, А.В.Воронцов). Материалы Всероссийского

конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Тезисы докладов,- Москва. -2009.-С.35.

23. Характеристика синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа у больных с первичным гиперпаратиреозом. (в соавтор. Л.Г.Ростомян, А.Н.Тюльпаков, Л.Я.Рожинская, Д.Г.Бельцевич). Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Тезисы докладов.- Москва,- 2009.-С.23.

24. Динамика минеральной плотности кости (МПК) после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) (в соавт. Я.А.Дубровина, Л.Я.Рожинская, Н.И.Сазонова, Ростомян Л.Г.) Материалы III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием, Тезисы докладов,- 2008,- С.119-120

25. Взаимосвязь повышения мочевой кислоты с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена при первичном гиперпаратиреозе. (в соавтор. С.С.Гуляева, И.А.Воронкова, А.В.Ильин, Л.Я.Рожинская). Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Тезисы докладов.- Москва,- 2009.-С.41..

26. Эффект паратиреоидэктомии на частоту нарушений ритма, проводимости и реполяризации у женщин с первичным гиперпаратиреозом. (в соавтор. Вороненко И.В., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л). Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Тезисы докладов,- Москва.- 2009.-С32...

27. Оценка места ультразвукового исследования в современном алгоритме топической диагностики первичного гиперпаратиреоза. (в соавтор. Артемова A.M., Кузнецов Н.С., Рожинская Л.Я., Сморщок В.Н.,Бухман А.И., Ремизов О.В., Манченко О.В.). Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Тезисы докладов.- Москва,- 2009.-С.26..

28. Some epidemiological aspects of primary hyperparathyroidism in Russia (в соавт. L. Rostomyan, L.Rozhinskaya) тезисы докладов. 13th European Congress of Endocrinology Rotterdam, The Netherlands, 30 April - 4 May 2011

29. The Role of Osteoprotegerin / Receptor Activator of Nuclear Factor kappa В Ligand System for Bone Loss in Primary Hyperparathyroidism, //(в соавт., Gulyaeva S.S., Dubrovina Ya.A., Rostomyan L.G., Rozhinskaya L.Ya., Ilyin A.V., Kolesnikova G.S., Sazonova N.I.) тезисы докладов. ASBMR 30th Annual Meeting Palais des congrès Montréal, Quebéc, Canada.- 2008.

30. The use of biphosphonates for conservative treatment of the patients with a mild form of primary hyperparathyroidism, (в соавт. A.V.Belyaeva, S.S.Gulyaeva, L.Y.Rozhinskaya, N.I.Sazonova, A.V. Ilyin, G.S.Kolesnikova).Te3HCbi докладов. 36th European Symposium on Calcified Tissues, Austria, vol.44, supplement 2,2009,S439

31. Left ventricular hypertrophy in patients with symptomatic and asymptomatic primary hyperparathyroidism, (в соавт, I.Voronenko, A.Syrkin, L.Rozhinskaya) Тезисы докладов 36л European Symposium on Calcified Tissues Austria, vol.44, supplement 2,2009, S360-361

32. Primary hyperparathyroidism (PHPT): phosphoric-calcium metabolism and metabolism in bone mineral density (BMD) (в соавт. Y.Dubrovina, L.Y.Rozhinskaya) 36th European Symposium on Calcified Tissues. Austria, vol.44, supplement 2,2009,S421

33. Primary hyperparathyroidism (PHPT): changes in bone mineral density (BMD) after parathyroidectomy (PTX). //(в соавт Dubrovina Ya., Sazonova N., Rostomyan L) тезисы доклада 8th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis - ECCE08 - Istanbul, Turkey.- 2008

34. Clinical features and severity of multiple endocrine neoplasia (МЭН) 1- related primary hyperparathyroidism (PHPT). // (в соавт. L.Rostomyan, A.Tiulpakov, L.Rozhinskaya). Тезисы доклада Parathyroids 2010, Pisa, Italy.-2010

Список сокращений

АВ-атриовентрикулярный

АВ I ст. - атриовентрикулярная блокада первой степени АВ II ст. - атриовентрикулярная блокада второй степени АРА-антагонисты к рецепторам ангиотензина II ГЛЖ-гипертрофия левого желудочка ДИ-доверительный интервал

Д ЦЛЖ-диастолическая дисфункция левого желудочка

ЗС-толщина задней стенки левого желудочка

ИММЛЖ-индекс массы миокарда левого желудочка

ЛЖ-левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

Ме - медиана

МПК- минеральная плотность кости

МЖП-толщина межжелудочковой перегородки

ММЛЖ-масса миокарда левого желудочка

МК-мочевая кислота

НЛ - нефролитиаз

ОР-относительный риск

ОК - остеокальцин

ОХЛ - общий холестерин

ОЩЖ - околощитовидная железа

СМАД-суточное мониторирование артериального давления

срСАД-среднее систолическое АД за сутки

СВР/Т-суправентрикулярный ритм/тахикардия

ТГ - триглицериды

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

СТх - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа

П)Т-время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка Р - фосфор

1УКТ-время изоволюметрического расслабления левого желудочка (ЗТс-корригированный интервал ОТ

Схема 1. Клиническая классификация ПГПТ

Дифференциальный диагноз

Приложение 1 (А)

Костные и/или висцеральные симптомы или гигтеркапьцемия

I

Исследование уровня кальция крови Не менее 2 раз

гипокальцемия

гиперкальцемия

нормокальцеми;

ВГПТ, гипопаратиреоз

X

X

Норма ПТГ

Повышенный ПТГ

Норма ПТГ

ГПТ исключен

Повышенный ПТГ ■

ПГПТ (Р|, СКФМ„1)

ТГПТ (РТ. СКФ|)

ГПТ исключен

Гиперкальциурия, нормокальциурия

гипокальциурия

Миеломная болезнь; (СОЭ1, Р-Н, белок Бен Джонса в моче)

Дообследование

Функциональные пробы

X

X

I

вгпт

Метастазы в кости (Р-Ы,ЛТГ-1Ы) ;-,;,

Манифестная" формай ПГПТ

Мягкая форма ПГПТ

Повышенный ПТГ

Норма ПТГ

:: Болезнь Педжета

Г" (Р-ЧПТГЧЩФП

Малосимптомны? ПГПТ

Асммптомный ПГПТ

Мяпсая форма

ВГПТ

Дообследование и лечение

Приложение 1 (В)

Схема 2. Алгоритм дифференциальной диагностики (А), и обследования и лечения (В)ПГПТ.

Подписано в печать:

23.03.2011

Заказ № 5199 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499)788-78-56 www.autoreferat.ru