Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние процессов свободнорадикального окисления и их коррекция у больных с алкогольными поражениями печени

!.U3 £1 Г.-

в4гчей цкнт^ иггипщзттязу ftwikin^ трудря

Вв

ЩЯВН1 ДЮШВ1

БИЯДО Виталий Вуагьфспяга

TSR 5ie.3S-099rei2.393»Ii6I2.CI5.II CDCT0SH2S ПРОЦЕССОВ СЗОБОДНОРАДЖДШЮГО ОИЕЛЕИЯВ

и ях кпррейцш 7 ншшх с ажзголшш горазжши

ПЕЧЕВИ

14.00.05 - дадхренине бояезвя

АВТО РЕ«ВРАТ досермага на соискание ученой степени

ЯВЯДС5ЕИВ мймициняви» BBJS.

LEA-tSL - 1991

йкЗота татлттанв в Карагандинском государственном иедл-гияягои инцдяута Минздрава КазССР

Научные рувовсиятшш: доктор ившшининм ннуз» яро/?ессор

В.М.Яарлзнсюй

ЛОКТОр 11Ви,и|1лтг.пш 88(7$, ПрОАвССОр

Г»М.Пячхадзв

Офипиальные оггггоявнта? доктор мялипинсаих наук, профессор

A.К.Яяягзйшдв

кандидат яедацанеяих наук, допзнт

B.Б.Маэкшенно

Ведущее учрендение: Московская иедигшяскня академия г». ИЛ.Саченаэа

Зашита состоится *_" 199 года в ** |м_» час

вз заседании Сдепиадизироваяяого'совета Д 001.35.01 Научного

центра региональных пробеги питания

Адрас: 480009, р^Алма-Ата, уг.Кяочкэва, 53. '

С диссертацией могно ознакомиться в бийгкотекв Научного центра региональных проблем патаняя

Автореферат разослан " "_1991 г.

Ученый секретарь Спецсализароваяного совета доктор ивдицяясянх наук

З.СДугмакзва

•.jjuifitiiwan л» fKii

ОБЩАЯ ХАРАШРЙШКА РАБОТЫ , TÍwya^bsog?b тгтюбленк. Вгспераагнуэ проявления хронического ал-

тации

в последние года больше® взпкекйз тиааяшсстов Появилось зпачитольноз коде^зстзо работ, з готортд* ио~

яззя CRCTBKÜK« хэрзггтвр позрбтаэнЕЯ внутренних ОрГйЕОЗ 2рЗ ЕЛКС1*5—

aras® /С.Шабажза, 39Э5; В.ИЛ'акслккв а др., 1SS8; Л.П.Нягкова, .Л.Грзбеягв» 1353/. Пэягрвлввоэ место з срганоаатсаогнг sjstovoznsss 2H3R3S? печэзь, порагенп® которой встречается у 60-80/5 ¿ельякк zpo-гчвекки алкоголизмом. Некотезяш азторгий вкшшуагн ггпогезн. э кс~ spi?x петкоргаякостъ алкогольно™ виспэрогггнн ебьясаггзтся развгтнэя язгеяггельяого стресса в связи с гктивепгза езободкоракпяадькьт дрз~-secos /M.u.Dianzzni t 1985; С.£. Lieber , 1S33; RJorefmann &í ai. , 9Б8; I.F. Stater , 1953/. В зкотгврга/ентазънкх j-елозякх ждалось дока-£?ь, ^rrs прг ютреес«альнеи окисле нет зтанска гензргрустсй гщрок-пэтаювне свсбоанке раштазк, число ксторвг значительно возрастает ps хрогпгаеекой алкогольной нктсксгкапан /г. Albane et a!. t 1988/. арялу с бсаьтзям кояачзством экспврпувнтальЕнх работ с хгротвверэчк—

ЧМЯ внводемп., 3 ЗОСЛЙДНЭЗ время ПОЯВЕЗЕСЬ Едннгчесзназ ЕССЛЗЯСБаКГЛ,

зддетзльетвугяш od аатгвашя: препзееоз свобаднорздЕкального оето-5япя /СТО/ прг аякогодязхга н слпсгальнсР: гешяопатва /R.FirtK г-;

1Я35; A.CJIczrrcns, s гр.Р 1BS5, 1985; ?. Д. Золотая s го., 1937; ,Surra oie-L, 12Z2: eí ai 1983/. Однако бояавяк»

г ees »"sr? егтеагагяазгё rsrptzrap я оставлял? ворэгагагшз ряд «?зе-зссЕ. Езляяг сг.е:т7.г73як:о установившей шйогоявтетоот^а

ззь е^евззкг дрошеооз €РЗ 2 пстврэгдзнзн почэкя прж алкогедгзкз. i Ep02CZXSDS5 ЕГССЛЭДОВЗНЯЙ SKTIEBHOCTIí ЩЗОПЗССОЗ ÍPQ,

;от5'.'ьт антког.сидантной зыпггр /САОЗ/ н фуккптовзяьнсго состояния геени при остро? ж хрогшчэской алкогольной иггохссжаетш, прз разнк* ■алиях алкогольной гепатоттатиЕ, не изучено влияние абстггЕчкгтпк, )алшконной тератган г внтяоксидантов на дгкатеку показателей CF0 с

САОЗ. Отсутствие чаткнх црздставлеетй о данная прайса«« пока es позволяет проводить рациональную антиоковдаетную separan при забакева-наях печен®» вндуотрованнкх алкоголем.

Рель работе: изучение роет яропассов СРО s состоятя САОЗ в реализации гепатотоксичеекаго зф$аг«еа этанола я ярогрэевярованаЕ ääRQ-гаяьнкзс поражений печена.

Основнка задата тгеотадоваттая:

- осенять состояшга прогассов СРО s САОЗ вра острой аякогаяьно£ янтоксинапяв и хроническом алкоголизма;

- выяснить особанностЕ сдвигов показателей СРО к САОЗ .ара раз-Л5£чянх кор^ологнчееюис формах алкотшюй болэзни

- изучить взаимосвязи кекду «зузкэ1ГШШя кшцшоетя СЮ, САОЗ

s фунхгпяональиого состояния печени прз trpsavs яексглчзскгос доз этако-ш, хроккчоскок алзоголязмэ к алкогольной гзпмсгштён;

- определить возмоаностн кспользовагшг пэказаталай ©О, САОЗ s других биологических маркеров алкоголизма дяя скржшята бсяьирх алкоголизмом и алкогольной гапатопатшй;

- опенеть эффективность дополнительного прямвнэпая разлЕчянх антнонсидантов ups леченкк болькнк е алкогольными пораяеняяш печет в сравнений с общепринято! sepaimsfi.

Научная- нозкзнз тяботн. Впервые на болыгам клшгачаснс« материала предпринято комплексное исследование процессов СРО, САОЗ к функционального состояния пэченг ups острой алкогольной ¡знтсксккацан, хроническом аякоголнзш к алкогольной гепатовагва. Такой подход йоа-вояжя получить в ышнкческнз: условкгх притщипнальво ковка дояазгтеш 'стза патогенетической роли нарутязняй равновесия между СРО е САОЗ з гешеготохсхчаском действия этанола. Установлена завяезшость изжду Bf рагатгаое?ы> патологических. сдвнгов показателей дяпопзроксядалгя н ai ?-яскя«угателыш* мегаккзмов» с одной сторояк, в глуйкной фунотжойажь-SH)C^spy!sgir3tt .E94eira - с другр2г Похазако, что евтиватая прогэссоз

ЗКЗ под действием алкоголя прглшэотзузг поэрезженяз печегш.

На основании проведенного ибслзяовашаг прэдлозшп яовнЗ способ отегностшси аянягоднзш,' позволявший с энсокой степзаь» яадегностя >супестаихь сщзевенг й бхюхмпнеснрз зерафнкзхпй) алкпголкзт а а®~ согольной этпояогна ворааения внутренних органов /затека на хгз о Сретение В 4550335/14-03&19Э, полояитеаьпаэ ренкнвз ст 22.05.S0 г/.

Ватчно«-птактвчдскзя знзтатаста. Показана гозикшость есгсользо-шния показателей СЮ и САОЗ з качестве доаолнгтгльзого крптерЕЯ да осенкя тязестя течения алкогольной болззна пгчеше ез прогноза ! определения рацЕОнальнкх подходов к лечент, Вагшл для гсхгнг^эо-:ой практик является вкзод о отсокоЗ диагностической ценности оп-)вдзленЕя некоторых показателей СРО а САОЗ для заявления алкоголизма н алкогольной гепагопатии» разграничения алкогольных н зируеннг :оракениЗ печенл- Непосредственное практическое значение киек? теоретическое обоснованно анизоксдзшЕтной терапка ерн алноголяз?га а :олок2тельнзя оцешэ эЖфзктйнкостп аекоторше пресератоэ о анткокои-аитншаз сзойствакз, йспэльзовзншг при леденил алкогольной гесато-атш» .

Осноая-^з' яолз~ения дассертзешп. зззоегккэ нз згаитт:

- о важной ролп активация процессов сзобздкорадзкзльЕого 0520-енак в состояния сизтенз яэтгаясггантноИ залвтн з мзхаЕЕзнгз: гепэ-этоеспчнсстз алкоголя;

- об ускяенки ЕЕрупзнвЭ равновесия изгзу СВЭ я САОЗ по мере рогресспрозззЕя алкогольной гвпатопатйз;

- о целесообразности использования антЕокоидЕзтоз в лечэндз хтанах с алкогольные пораяекЕтхн печени; •

- о возкогностн использования показателей СРО я САОЗ Для скря-шга алкоголизма и алкогольной гепатопатип.

Аяообапия таботн. Основные положения диссертация долсхены на УП билатеральном симпозиуме СССР-ЧССР /Ужгород, 1339/, на XIX научно-практической конференции, проводимой совместно с президиумом ВЭ01 /Смоленск, 1991/, на Республиканском съезде терапевтов Казахстана /Караганда, 1990/, на научных конференциях ""«гуртт ученых и специалистов Карагандинского медицинского института Л967-1991/, на заседаний мекяабораторной комиссия Научного центра региональных проблем питания АШ СССР /Алма-Ата, 1991/.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 155 стр машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания,материала я методов исследования, пяти глав собственных Еаблвдений, заключения и указателя литература. Библиография включает 190 литературных источников, в той числе 73 - на русском языке. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 18 рисунками.

ШЗРИАЛ и метода иссдвдмнш

Основу настоящего исследования составили клянико-биохииическне данные, полученные при обследовании 202 человек, злоупотреблявших алкоголем. Влияние острой алкогольной интоксикации бшго изучено у 82 здоровых мукчня, не страдающих хроническим алкоголизмом, составивших первую группу. -7Б из них были доставлены в медицинский вытрезвитель. Для изучения данауики показателей обследовано 6 добровольцев в разные сроки после приема 40 в 120 ш этилового алкоголя. Во вторув группу вошш 40 больных хроническим алкоголизма« 1-П стадии, находившихся на лечении в наркологическом диспансере. 10 из обследованных этой группа, у которых при тцательвоа клиника-биохимическом тестировании не бшго выявлено признаков поражения печени, использованы в качества условно контрольной группы дош пациентов с алкогольной гепатопатией. Третья группа состояла из 80 больных с различными стадиями алкогольной болезни печени. У 60 больных диагноз гепатопатаг был верафицирова иорфсяогнчасгг». в тоа числе - у 5о на основания исследования пункта-

тоз, полученных при чрескожной игловой биопсии, у 4 - пра аутопсии. На основавши кшнжЕю—бвохшшчйских, шрфологичаскнх в инструментальные данныг алкогольная дистрофия печени диагностирована у 14 пациентов, алкогольный гепатит - у 43 /у Г7 - острый, у 2S - хронический/, цирроз печена - у 23 / в том числе у 8 — острый алкогольный гепатит на стадии u¿puuva печени/.

Для оценки активно ста процессов СТО и состояния САОЗ определяли содержание диеновых конъвгат /М/ в дпшгдах плазмы Еровн /В.Б.Газрг-лов, М.Й.!Лишкорудная, 1983/, индуцироваянув хемялпкинесценцни эрит-роцнтоз /В.А.Еестаков и др., 1932/, активность супероксЕддис&утазн /СОД/ эритроцитов /Й. [[.Дубинина и др.» 1983/, глутатионпероксддазн /ГЛ/ эритроцитов /Г,В.Кругликова, Ц.М.Штутман, I97S/ в наязей модификации /рад.предложение 'á SS от 25.05.85 г/, церулоплазыина з плазиэ крови /З.В.Тен, 1981/ в модификация Л.Е.Ууравлевой л соазт./1988/, устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу /Я. Ja^er , 1954/. У части обследованных определяли концентрацию овободнорадикальянх молекул в крови еетодой электронного парамагнитного резонанса. В качестве производного показателя, характеризупцего суммарные сдвиги процессов липояерокслдации а антиокисдетельяой система» использован коэффициент CP0/CAD3, равный отношении содержания ДК в плазме к сумме активности СОД в ГП эритроцитов, выраженных в процентах от нэр.мы.

О функциональном состояния печени судили на основании определения билирубина в его франций, активности фруктозо-1-фос$атальдолазк /Ф-1-ЗД/, холинэстеразы, аланш- и аспартатаминотрансфераз /АлАТ 2 АсАТ/, изоформ АсАТ,. щелочной фосфатазы, общего белка а его фракций. При оценке степени функционально* недостаточности печени-были попользованы критерии V. К.Le Ibach. Д972/ и В.Г.Скатила Д975Лз модификации В.М.Карлшского /1377/. Выраженность цнтолктяческого синдрома определяли по критериям А.Ф.Блкгера, Й.Н.Новицкого Д384/.

Средняй корпускулярный объам эритроцитов определяла расчетнш . методой г использовали его величину г качестве биологического мар кера алкоголизма. С этой га целью изучали' активность, мятохондрпагз ной изофораа Ас AT, ее отношение к общей активности фермента, a Tai se все исследованные показатели СРО и С&ОЗ. Чувствительность таете определяли по наличию додааатедьного результата у лцдей, известны: как регулярные потребители алкоголя /обследованные второй, л треть« групп — 120 человек/, специфичность — по наличии отрицательного рг зуяьтата у употрэбдящах алкоголь нерегулярно и в небольших количествах. .

Обследование бальных второй и третьей групп проводилось в динамике: при поступлении в стационар, через 10-14 дней в перед выше кой. Контролен являлись SO здоровых иуаотн, не злоупотребдяяяих аг гютолва. В качестве условно контрольной группы при исследовании да агвостическзх воэкостостей показателей СЮ и CAQ3 использованы дав шкз» полученные при обследовании Зв соматических больных, в том чг да S - с неалкогольными поразанияш печени.

В зависимости от проводимого лечения больные алкогольной гепа топатией /без цирроза/ были разделена на 5 групп, в какдув аз кото рых входило ng 10-12 человзк. Больные первой группа получала базис ну» терапия, которая заклзяалаоь в соблюдении предписанного резина диетн, парентеральном введении растворов.глжозы и приеме виташно в вида сбалансированных поливитаминных смесей. Пациентам второй ^группы'дополнительно назначали зссенциале по 2 капсулы 3 раза в де третьей - легален по 210 мг/сут, четвертой - альфа-токоферол по 30' азг/сут, пятой - альфа-токоферол в сочетании с зссенциале ила лега-йоноя. Для объективизации оценки влияния гепатопротекторов нами вы , чесхчлся коэффициент терапевтической эфТективности, который являет частным от деления сумма результатов лечения на число случаев ' /ЕЛ^аркгаенко в-др., 1986/. Нормализацию изучаемых показателей

оценивали в 3 балла, значительное улучшение - в 2 балла, незначительное улучшение - в I балл, отсутствие изменений - О баалов. 3 кавдой группе определяли два показателя, учитывающая динамику показателей СР0-СА03 и, отдельно, функционального состояния печени. Оценку зй^-ектинности лечения проводили по следующим критериям: содержанке ДК, активность СОД и ГП, устойчивость эритроцитов к перэ-кясному гемолизу, содергаязе кояьигированнэго билирубина, активность Ф-Т-фа и митоховдряальной изофорш АсА1 /иАсАТ/.

Статистическая обработка получешш: данннх проведена общепринятыми методами вариационного, • корреляционно-регрессионного а непараметрического анализа с оценкой достоверности различай по критериям Стьддентав^

результаты исследования и их скужденж

Результаты комвяексвого изучения показателей СРО л САОЗ при острой и хронической алкогольной интоксикация представлены в табл.1, У всед обследованных з состоянии острой алкогольной интоксикации выявлены признаки активации сзободнорадикальянх процессов. Об этой свидетельствовало резкое увеличение сзэтоеукма индуцированной хемзлтае-несдеЕции, более чем двукратное повышение уровня диеновнх конъшгат. Прямые доказательства усиления СРО бнли подучены при использовании электронного парамагнитного резонанса, зафиксировавшего значительное возрастание концентрации свободнорадикальяых молекул в крови. У 42 /55,3?/ обследованных заявлено снижение устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу. Активность ферментов САОЗ была снижена незначительно: СОД - на 5%, Ш - на 11%, но з половине случаев она бнла з пределах норма либо повышена. ■ - .

Сдвиги показателей СРО и САОЗ у больных хроническим алкоголизмом имели аналогичную направленность, но бати зыражэна в больией степени- Отмечалось четкрех-пятикратиое усиление, индуцированной хемкла-

Таблица № I.

Показатели свободнорадикального окисления и системы антиоксидатной защиты (М - м) при острой и хронической алкогольной интоксикации

Показатели СРО и САОЗ

Группы обследованиях

контроль ¡острая алкогольная¡хроническая алкоголь- Т---- I ! !

п = 30 : интоксикация \ . п = 76 ;ная интоксикация | п = 40

3,33 ± 0,22 12,6 + 0,25х 14,98 + 0,76х ** _____

51,0 + 0,5 0,70 + 0,01 46,3 + 0,36х 1,59 + 0,06х 44,0 * 0,61х ** 1,68 + 0,03х

3,98 + 0,04 7,69 + 0,38х 11,2 + 1,04х хх 1 Со

263,8 + 1,3 250,1 + 2,56х 220,6 + 5,65х ** 1

23,0 + 0,07 20,5 + 0,29х 17,1 + 0,62х **

40,1 + 1,1 38,4 +1,02 . 35,3 + 1,3х

0,5 +0,02 ' 1,27 + 0,05х 1,5 + 0,06х 3011

Икдуцщюванная хемилвминесцевдш эритроцитов,усл. ед/мл

Антиокислительная активность мембран эритроцитов,сек

Диеновое коиъюгата^Г^/мл

Перекисный гемолиз эритроцитов,$

Активность супероксиддисмутазы эритроцитов,ед/мл.мин

Активность глутатионпероксидазы э ритроцитов, мг/ч. л

Активность церулоплазшна плазш, ед/мл

Коэффициент СРО/САОЗ

х-достоварно /р< 0,05/ по сравнению с контролем - тгг.оФппйпнп пп ппятшягтю п I гпх/пппй

югаеспеншш эритроцитов, уровень ДК превышал нориу в 2-3 раза у 38 из 40 больных /95*/. Снижение устойчивости эритроцитов к перекисно-иу гемолизу различной степени выраженности отмечено у 26 /65?/. Ан-гиокислятельная активность мембран эритроцитов снизалась в среднем за 13,7*. Активность СОД, ГП эритроцитов, церулоплазшша была, соответственно, на 16,4?, 25,8« и 12,4* ник, чем в контрольной группе. Заруиення равновесия между СТО и САОЗ при второй стадии алкоголизма Зали вырагенн значительно сильнее, чем при первой. Эти различия определялись, главный образом, активностыа ферментов САОЗ, которая ыа-во отличалась от нормы в начальной стадии заболевания и существенно ¡отжалась при его прогрессировали. Активность СОД была низе нормы 7 2 из 14 бальных хроническим алкоголизмом первой стадии и у 24 аз В обследованных со второй стадией заболевания, активность ГП - у 5 а 26« соответственно. Перенвсный гемолиз эритроцитов прл второй ладги алкоголизма достоверно выше, чем при первой /14,73 + 1,16$ и 5,07 + 0,77?; р< 0,001/.

В пределах.каждой группы нами отмечена значительная варгабель-тость показателей я разнонаправленные сдвиги активности ферментов 1А03. В значительной пере это оказалось связанным с функциональным »стоянием печени. Патологические значения печеночных тестов были иквленн у большинства обследованных I и 2 групп. Повышение содерка-шя конъвгироваяного билирубина, возрастание сывороточной активнос-га Ф-1-ФА я мАсАТ были статистически достоверными /р< 0,05/. Легкая ггепень ^национальной недостаточности печени была выявлена у 41 об-надеванного первой группы и 23 - второй, средняя - у 7 больных хро~ шческим алкоголизмом, у 55 пациентов первой группы и . 1р~- второй, пзраженив печени (Зало маловероятным или отсутствовало. Анализ завиез-взсти показателей СР0-СА03 я функционального состояния печена выяви*. геткую тенденции к углублении нарушений равновесия между ними по ме- : зе зарастания тяжести функциональной недостаточности органа. У боль-

еых хроническим алкоголизмом без признаков повреждения печени уровень Ш< был равен 1,57 + 0,02 ЬГ^/ал, ара легкой степени недостаточности - 1,70 + 0,03 :Г5А'Л, при средней -1,79 + 0,05 ЗГ5/ш:. Пере-кзсный гемолиз эритроцитов в данных группах бнл равен 7,2 + 0.5%; П,4 + 0,7;?; 16,0 + 1,1%. Величина коэффициента СР0/СД03 при легкой степени недостаточности варьировала в пределах 1,2 - 1,8; при средней - 1,5 - 2,0 , а при отсутствии поражения органа на превышала 1,2.

По мнению B.Haüi'wc II и J.W.GuHerid^e, ДЗЕ4/, существует два возможных механизма вовлечения свободнорадикальных процессов: заболевание шш токсин приводят к гибели клетки /цитолизу/, в результате чего усиливается продукция свободных радикалов /гипотеза "следствия"/; заболевание или токсин зазывают продукцию свободних радикалов, повргждаюшЕх клетку /гипотеза "причины*/. Подученные нами данные подтверждают причинный характер активации СРО: уровень первичных продуктов парзкисяого окисления липидов у больных хроническим алкоголизмом и при острой алкогольной интоксикации статистически достоверно превышал вортф /р<0,001/ даге при отсутствии признаков поразения печени, более вырааенкая активация СРО и угнетение СА.03 приводили к развитию цитолиза гепатоцитов.

Как при осурой, так и при хронической алкогольной интоксикации

проявления цитолитического синдрома не выявлялись при условии нор-1

мальноЗ или погашенной активности ферментов СОД и ГП. Цри легкой степени функциональной недостаточности печени активность этих ферментов "была в норме или снияена, при средней степени - снихена у всех обследованных. Это позволяв! предположить, что одним из факторов, опреде-" лязссшх различную чувствительность к гепатотоксическоцу эффекту этанола, является, возможно, состояние антисксждавтной системы.

■ . Более полное представление о характере нарушений равновесия мея-•ду жшоозроксвдацней а антиоксадантной заэдтой даст данные о динамике зт2г-показателей. Посла.приема 120 т этанола наблюдались кратко-

• - II -

5ремекныэ я обратите сдвига показателей уровня ДК а антзоксидант-шх ферментов. ?Лаясимальяая аетавацш сзободнораднкальнш: процессов i угнетение активности СОД а Ш эритроцитов наблюдались через 12 ча-:ов после употребления алкоголя» а через 24 часа активность СОД, Ш i уровень первичных продуктов перекасяого окисления лапцдов прибли-гались я норме. При хроническое алкоголизме эти изменения носили болея стойкий характер. Содержание ДН гг активность $ерцевтов САОЗ триходили к норме через 7-14 дней, чувствительность эритроцитарннх «ембран я действию свободных радикалов оставалась повышенной а через дасяп абстиненции.

Показатели СРО и САОЗ у болвннх с различиями корфологпчесгешв рор^амл алкогольной болезни печена представлены а табл.2. Патологические отклонения в системе СРО-САШ у больных алкогольной. гепатопа-тяей база выраззяа значительно сильнее, чем у бальннг хроническим алкоголизмом без признаков яорагеняя печена» Показателя СРО а САСЗ оря алкогольных поражениях печени значительно варьировали з зазиса-мости от стадии я активности процесса» Максимальный уровень М з плазме отмечался при остром алкогольном гепатите /ОАГ/ а ОАГ на ста-, дай цирроза печени /ЦП/» минимальный - при субкошенсировашои ЦП у 4 больных, прекративших потребление алкоголя /0,6-1,0 М~^/мл/. При алкогольной дистрофии печена, хронической алкогольном гепатите /Х&лГ/ и ЦП с умеренной активностью этот показатель существенно не отличался» Индуцированная хе>лялшияесценцпя эритроцитов достигала максимума при ОАГ а достоверно снизалась яри ЦП. Устойчивость эритроцитов к па-? рекисноцу гемолизу была снижена при всех формах алкогольной гепатапа-тиа. Установлено, что угнетение активности Ферментов САСЗ. прогресса-, рует по мере нарастания тя&естн паражеяая печени. Активность СОД ара стеатозе была снинена на 20Х., при ХАлГ - на 25а, при 0ДГч~ наЛ5^ при ОАГ на стадии 1Ш - на пря ЦП с умеренной активностей -;яа

Таблица £ 2.

Показатели овободйорадикайьйого окисления и сйстеш антиокскдайтной защиты (М + м) у больных хроническим алкоголизмом без признаков поражения печени (условно контрольная гр?пло-УК)4при алкогольной дистрофии печени (АДП)»остром (ОАГ) й.хроНйчеоком алкогьльйом гепатите (ХАлГ), алкогольной цирроэе печени (АЦП)

Показатели ОРО И 6А03

^ УК 'Мс

-,-------—оймшшщг-----„------^----------т—..

______________и^жлт^итлтЛ____

ЙХЛЭ,уол.еД/мл АОА.оек да,г5/мл ПГЭД

СОД,ед/мЛ.мин П1,мг/ч»Л Щ1,ед/мл К СР0/СА03

13,6 + 0,7 44(5 V 0,5 1,57 + 0,02 7,2 +"о,8

287,6 ¿3,7 26,3 +0,3 35,8 + 1,1 1,1 +~0,06

10,7 + 0,9 46,7 I 1,0 2,25 + 0,14*

11.3 ± 1,3* 211,3 ¿3,0х

15.4 ¿ 0,3* 54,0 ¿ 2,4* 2-,18 + 0,29*

И»1 ¿ 0,8

45.7 + 1,4 2(16 ¿ 0,12х 12,5 + 0,6х 195,2~+ 2,1х

13.8 ¿"О,2х 60,5 ¿ 2,3х 2,24 + 0,19х

14,5 ¿ 1,0

38.2 ¿ 1,3х 2,81 + 0,16х 14,7 ± 1,2х 172,0 + 2,3х 12,4 ¿ 0,45Х

52.3 + 2,15х 3,32 + 0,28х

8,9 + 1,1х 42,4~+ 2,4 2,13 + 0,23х 13,9 I 1,0х ^ 166,2 + 2,0х п,о/2,зх '

30,5 + 1,9 3,41 + 0,32х

ИХЛЭ - индуцированная хемилюмйнеоЦештя эритроцитов,АОА - антиокиолительная активность мембран 0ритроЦитов,ПГЭ - перекионый гемолиз эритроцитов, ЦП - ^ерулойлазМин,К СРО/САОЗ - коэффициент СР0/СА03

х - различия с условно контрольной группой статистически достоверны

36«. Активность ГП при алкогольной болезни печаня сказалась значительнее: ори стеатозе она составляла 57Й от нормы, оря ХДлГ -60$, яря ОАГ - 54$, при умеренной активности ЦП - 422, пря ОАГ на стадия [Ш - 40£. 7 4. больных с субкошенсарованншг ЦП, прекративших потребление алкоголя за 1-2 года до обследования, показателя СОД и деруло-злазмина практически не отличались от нормы, активность ГП бага умеренно снизена. Четких закономерностей в изменениях уровня церулоплаэ-шгна при начальных стадиях алкогольной гепатопатиа обнаружить на удалось, хотя прослеживалась общая тенденция к повышения его активности. Зря декомпвясарованнам ЦП он баз связен в среднем на 37%.

Учитывая значительную вариабельность параметров СГО п САОЗ з пределах каздой морфологической формы алкогольной гелатопатяа, вамп был проведен анализ зависимости величины коэффициента СРО/САОЗ от степени функциональной недостаточности печена я выраженности цитолвтичес-аого синдрома. Установлена четкая зависимость казду тягестьз ^уякда-овальянх сдвигов г величиной коэффициента СРО/САОЗ г в контрольной группе он бкд равен 0,5 + 0,08; в условно контрольной - 1,1 £ 0,07? пря легкой степени йгункцяоЕзльной недостаточности - Г,5 ¿0,33; пра средней - 2,4 + 0,38; пря тягелоЗ - 3,7 £.0,45» Выявлен такке параллелизм между степенью наруиеная равно вес пя в сцстсиэ СРОлСАШ а проявлениями цитолитического синдрома: пря легкой течения цитолиза ведя-, чина коэффициента СРО/САОЗ составляла 1,3 ± 0,27; пра среднетяжелоя -2,3 + 0,59; пря тяяелом - 3,8 + 0,41.

Анализ длительных опытоз аа животных, а такие клинические данаые /[Л. Nakaao tt &!-, l982;C.s.Lieber , 1988/, свидэтвльствугт о возможности развития, при длительном аведении алкоголя сначала фиброза, а затем цирроза печени без явной промежуточной стадия алкогольного гепатита. В связи с этим нами была предпринята попытка изучзнш;активности лшоперохсидацип в зависшостя от наличия фибротяческого. процесса в печени. Установлено» что яри стеатоза урозеяьнЛК был:;равен;

- 14 -

2,11 + 0,П ВГ5/мд, при era сочетать с фиброзом - 2,37 + 0,09 /р>0,1/, при ОАГ без фиброза - 2,59 + 0,12; С; фиброзом - 3,07 + С /рс 0,01/, при ХАлГ без фиброза - 1,87+ 0,12, с фиброзом - 2,16 ч 0,05 /р<0,05/. Активность СОД при стеатозе, ОАГ и ХАлГ без фиброз составляла 218,9 + 2,5; 181,7_± 1,9; 201,3 + 3,8 ед/мл.мин, а при лкчив фиброза, соответственно - 205,0 + 2,4 /р<0,05/; 164,7 + 2,1 /рс 0,001/; 175,7 ±0,9 /р< 0,001/. Различия между другими показаа лями СРО я САОЗ были недостоверными. Понижая ограниченность возмоз ЕостеЁ "слепой" биопсии в диагностике фиброза, а такке зависимом! показателе! СРО г САОЗ от многих других факторов, тем не менее мог отметить, что наличие фибротячесюго процесса в печени сопровоздае ся более высоким уровне» липоперэксвдацзи и более выраженным угне! нием активности СОД эритроцитов. Этот.факт может косвенно подаверз дать вовлечение процессов СТО в механизмы развитая фиброза печени действием алкоголя и вх участие .в альтернативном пути дрогрессвро! ния алкогольной гепатопатик /без атак ОАГ/.

Неблагоприятное течение алкогольной болезни печени сзпровзгдЕ лось сохранение« ш углублением дисбаланса мвзду СРО и САОЗ, а в которых случаях: лаге при положительной -клинической динамике отиеча лесь стойкие отклонения в системе СР0-СА03. Участие процессов пере кленаго окисления дшщдив б яровизации патологического процесса в чени при прекращении потребления алкоголя когет быть связано с тш; что активация СРО является одни,? из этапов реализации повреадазще1 эффекта воспалительной и аутоиммунной реакции /D.L.TпЬЫе Ы at. , 1937/, гипоксии /Ф.З.Меерсоц, 1984/. Взаимосвязь мезду нарушениям равновесия СР0-СА03 к тяаестьи поразения печени /стадией заболеваг степень® функциональной недостаточности, цитолиза, фиброза/, учаез этих процессов в прогрессировать и хронизации алкогольной гепатог тии, создают основу для использования этих тестов в качестве доцол 'ротг^рку критериев при оценке активности и тянесги процесса, опреде

яии эффективности лечения 'а прогноза алкогольной болезни печени.

Высокая частота патологических сдвигов показателей СЮ-САОЗ у больных хроническим адкоголизшн я jbm, страдаших алкогольной гепа-то патией, их значение в рвял^э^ц^и токсических эффектов этанола, определила целесообразность изучения возаоаностей использования этих тестов в качестве бюлоютвсяязт маркеров алкоголизма. Наиболее чувствительным из показателей СРО-САОЗ оказался уровень диеновых яоньвгат в плазме крова. Величина этого показателя превышала верх mm гранищг нормы у 38 больных хроническим ааетгализшн /чувствительность - 95%/ и у 77 пациентов с адкоголЕной гепатопатиеЯ /2Б,2£&/. Чувствительность возрастания среднего корпускулярного объема эритроцитов- /СЕЛ/ составила 62,52 во второй груша и 77,5?' - а третьей, увеличения отношения мАсАТ/АсАТ - ЗОл и 97,Важно отаетнть, что чувствительность повэ-шеаяя уровня ДК практически не зависит or наличия алкогольной гетаго-патии, что особенно цанно дан заявления ранних стадий злоупотребления алкоголем. Недостатком, снийавдва диагностическую эффективность опрэ- ' деления ДК, является сравнительно низкая специфичность зтпго теста /76,6^/, уступавшая аналогичной характеристика традиционно используемого определения СТО /30,6%/ а недавно предложенного для скрининга алкоголизма отпоивши иАсАТ/АсАТ /37,53/- Креме того, уровень диеновых конъвгат увеличивается шзслв приема токсических доз этанола- здоровыми ледьми, умеренно потребьаявдюга алкоголь. Всэ это ограничиваем возможности самостоятельного применения этого, показателя' а опредвлнат необходимость его включения в диагностический блок совместно- с более специфичными тестами. Исходя из максимальной чувствительности a'ces-.' • цнфичноста, на-,м были отобрана три теста, • составившие диагностический блок: определение ДК, отношения кАсАХ/АсАТ в СКО, ПреддазоншгЗ наая. способ диагностики алкоголизма основан на.следузздеы принципе? 'диагноз: заболевания или алкогольная этиология порвленлй внутренних: органов ; -устанавливаются при павннениа. выше нормы двух показателе^. га,

трех. Чувствительность предложенного набора тестов оказалась равной -5Î при отсутствии клинических признаков гепатопатии и 93,752 при алкогольной болезни печени, специфичность - 94.1%• Диагностическая лзнпость данного набора тестов значительно превышает таковую любого известного биологического маркера алкоголизма и сопоставима с диагностическими возгязаносткми блокоз, вклзечатаих определение 4-6 показа телей ./R.ft.Waisoa, ISBS/.

Basiofi клинической задачей является раннее выявление больных с начальным стадиями алкогольной гёпатопатяи среди лиц, злоупзтребля-assx алкоголе«. Наряду с клиническими и высокочувствительными биохимически?® печеночными тестами, определенную роль в резеяии этой проблема могут играть показатели CF0 и САОЗ. Хотя четких диагностических критериев на основании показателей СТО и САОЗ выявить не удается, обнаружение сниженной активности СОД и ГП зритроцитоз и повышенна коэффициенте CP0/GA03 ваза 1,0 /особенно вниз 1,8/ у лиц, злоупотребляющих алкоголен, кокет свидетельствовать о высокой вероятности поразе-нея печени.

Разнонаправленный характер сдвигов активности таркзнтсв САОЗ npi алкоголышх и вирусных гепатитах позволяет использовать эти тесты для атзалзгичеекзй диагностики гепатитов . Цри острой вирусном гепатите отмечается повшеяне активности СОД и ГП, при ОАГ - они сниаены. При хроническом активной ь перепетпрушем гепатите вирусной зтиологии наблюдалось повышение активности СОД и сникевие *ГП, тогда как при ХАлГ активность этих фзрмэнтов снизалась. При .циррозах печени вирусной и алкогольной этиологии различий выявить не удалось.

Одной из самых существенных проблем гепатологии является лечение алкогольных-поражений печени. Единственным общепринятым положением считается необходимость прекращения потребления алкоголя. Наряду с ШЕроко используемой базисной терапией, ветшающей соблюдение диеты, pssrtssa, инггузнк растворов глюкозы, прием витаминов группы В и С, пред

заена группа препаратов-гепатопротаятороз, основании представителями зторой является эссенциаза, легален, ватамиа S, ляпоевая кислота, абоксин. Терапевтическая эффективность этих препаратов оценивается ра£не противоречиво. Некоторые авторы считает, что большинство из зх не является гепатотокспчньша и в ряде случаез оказывают положа-гльноэ действие при алкогольной гшштопатлн /СЛ.Подамова, ISS4; ,С.Логинов, Ю.И.Елок, 1937/. Другие полностью отказались от их при-;нения /5.Sherlock , 1332; Н.Thaler , 1952/. Хотя научно аргутлзнтз-гаанншс доказательств эффективности гепатопротекторов нет, интерес к ¡карствензнм препаратам этой группа не ослабевает. Продолжает уточ-[ться показания, дозн и сроки терапии, механизмы действия препаратов, ним из ведущих путеЗ влияния гепатоггротекторов признается антзоксв-ятный эффект, но комплексных исследований состояния CPD-CA03 яра пользовании атзгх лекарственных средств у больных с алкогольными ношениями печена не проводилось.

Оптлмальнкм способом сравнения эффективности лекарственных прз-ватов является деоЯной слепой гяетод, но допустило тзкнэ проведение енкп- эффективности з открытом контролируемом исследования /AS Кта-гт-, 1389/. Нами било изучено влияние препаратов с антвонсядантныма зйствамя - зссенциале, легалоЕа, альфа-токоферола — ка показатели аяцаоналвкогсг состояния печени, СРО и САОЗ у болышх с алкогольной гатопатяей. Описание груш представлено выше. Со количественно?.?/ п гественному составу грушш были сопоставима, исходный покззатзла V САОЗ и Функционального состояния печеня существенно не различать,. Анализ результатов лечения не позволил сделать однозначных •о а об эффективности изученных препаратов, -Расчет коэффициента терн-зтячаской эффективности на основг? показателей СЮ а САОЗ на вызвал явственных преимуществ эссенциалз я лзгалона по сравнензэ страдали- . юй базисной терапией- /соответственно, 2,0; 2,0; 1,3/. ..Антиоксядант-; i эффект альфа-токоферола и его . сочетаний а мембраностабилизйтрраяз ■

был несколько внве - 2,38 и 2,7. Величина коэффициента терапевтаче« кой эффективности, определенного по дннямивв 'показателей функционального состояния печени, составила в первой группе 2,1; во второ1 2,4; в третьей - 2,33; в четвертой - 2,38 и 2,6 - в пятой. Проведе!

ннй напараиетрический статистический анализ с использованием крите]

с?

Г* дал возможность более объективно оценить влияние применявшихся лекарственных средств.. Через шсяц лечения лишь при использовании альфа-токоферола в сочетании с мамбраноетабшгазаторами величина крз терся .превышала табличцрэ /6.,729 против 5,991 при р< 0,05/, т.е. в остаЕшш: гр^чшнх различия с контролем могла быть. обусловлены нэ з< аиснашмп от лечения факторами, Такжг образом, при лзгаении больных i потенциально обратпшки формами алкогольной гепатопатии .в течение ¡ сяца динамика показателей GPO, СА03 функционального состояния печени достоверна не отличалась при использовании базисной терапии, эссзнциаяе, легалэяа и альфа-токоферода. Тем не иенее, через две -h¡ дзли лечения значения этих показателей в 4 и 5 грушах бшш значительно бдитз к норме-и стагштачзскЕ'-достоверно отличались /рс 0,01 от таковых в 1-3 группах. Это позволило сделать вывод .<зб ускорении положительной динамики под влиянием витавина Е и его сочетаний с и браностайЕдвзгтораьа на фонз базисной терапии, Гскореяие. .динагшкЕ i кагателей цитолиза гепатогштоз и яипоперсксвдадшз шзжет сократить зре?ля лечения этой категории больнах , ^то позволяет рзкокеадовагь использование антвоксидавтйв /сочетания альфа-токоферола с эссенци-ase иди лзгалоноа/ -в-кошлексязвЁ терапии алкогольной гепатопатии. : больных декошенсирозанныгл циррозом- печени применявшиеся лекарстве) ные средства не оказывали существенного влияния на течение заболев ния: в трех случаях наступил летальный исход, в остальных наблэден ях клиническая и лабораторная динамика была незначительной. Окончательные заключения об эффективности ннтиоксидаятов в лечении алког ной болэзЕй печ^нг,-особенно цирроза, возникни лишь при проведений

длительных ярооаектазшя: исследований с сериямвг пззторжпс биопсий и учетом средней вкгаваемости.

По мнения d.L.Tribbte. я созбт.ЛЗЗ?/, для определения причинной роля сзобсднорадакальних пропзесоз в цатотоясичностя.химического агента яда при патологическом состояний необходимо ссзтвзтстзие по следрваим критериям:I/ активация С?0 долзна наблвдаться во всех случаях токсичности данного взгазстаа; 2/ протесан СРО додана быть причиной гибели кл-зткя, а не ее одэдстзиам; 3/ гргзпа существовать корреляция между стзпаназ усаленгя лпяопероксшжшз и тжастаа порезэ-ная и, наконец, 4/ уменьшение или нормалззаапя активности процессов CF0 шзмоксадантами яла "ловушками" свободнее радикалов долгш ограничивать зараженность токсического дейстset. Прогодеянне нами в соответствии с таким методагтеошл водходоа гссгадзааася позвзлаэт рассматривать нарушения равяовзояя мезду свзбзгпорздйкальзта прэаесса-мя я системой аитаоксаааотноЗ зааэта ко» ваза гз езжйя взтзгензтз-ческях механизмов рэалгэагсл гзпатотскеглесгиго гффзкта этанола :> прогрессирования алкогольных пораззнзЗ пзчэня. Об зтом сеядзтсльст-вует активация свобокаорадисалыйк грсцессзз кря острой а хрокдчге-кой алкогольной интоксикация» которая на&вшется дазэ з отсутствия повреждения гепатопятсз, параллелизм меяду глубиной нарутаяий CFC-CAG3 я стадией гэпатопятая, cTsosaso СуаюшойалзгоЗ яздзотптатазстг» знрагенностыэ цятолитичеокого оияярока, а такхз юшзатеяьнаЭ • с^ааг аятяоксадавтов.

ВЫВОДЯ

I. Прием токсических доз этанола заоровкла лвдьма ц spoHS«iscs3il алкоголизм сопровождаются актявэдзэй схйбгдяорадикашяк. ераазсссв» о чем свидетельствует повышение коанентрааяи свободяорад^Еагвша-молекул в ярови, диеновых яэнбюгат: а слазив-,а уоялзяаая ван-

ная хемилвиинесцеяайя эратрооятоз,

- 20 -

2. Активность Фзк,;зягав антиоксидагштой защиты — судерзксдд-дгсмутазь* и гаутетяпшгераксидазн, - является с дням ез факторов, оп-ределяЕЗйх различную чувствительность к цгготоксгчзскзму эффекту этанола: при сгакения их активности выявляется признаки цитолиза гелатозитов, при нормальной или пзвьиенноЕ активности проявлений пэврегдеяня гглзтоххитоБ, как правило, не наблюдается.

■ 3. Степень нарушения разновесен мааду СЮ ш САОЗ при алкогольной гепатопатжи достоверно вкгз, чess при хронической алкоголгзш баз клинико-бнохзвшческюс првзнакав пзразэния печени. Выразенность эти нар|уззнйй прогрессирует ат стеатоза к .циррозу е значительно зарькруе? в пределах кагдой мзр5агогетеско£ форкы алкогольное боле г ед CS4SZZ в зависимости от cseqshe веетоззз2 геаатощжзз, функциональной недостаточности яачезз и ЕажЕчзк" s еоЛ фабрзза.

4. Зисо.чаа частота еэтолзгичзскех сsbztcb сю ets алкоголизме

позволяв!*' еспйдзз£©2ть едказотвлз jieikjcspdickqjeqsise дзз скренйнгэ

аглсго.'оз^а г czraraxsEsIi rsnaronains:.

5» Згшигназаг ajajs-roaaiepasa г era сз^эгазвё с зссенциалз глт .zsvsr.Qns'«: ускоряет пахозгггль^тг- деззепцт' ссзЕзате^гС функцго- , ННХЬНОГО СССГ0ДЗД£? EE^SHE, CKJ Е CAD3 у ЙОЛЬН£Е£ С аДлЗГЗЛЬ2С£ гспа-

iSCSFHSll IfD CpSSSSESSS С ТраДСЦЗОНЕОЙ 6S3ECHSS "SffpSSuSS.

НгьНЗНЕСКИг ШС0:£22Щ1Е Г» cicpiisnuxis ezzjTСЛЕЗКЕ psKDiiaHSJs-rcs Есаадьзэвать дск&-зггель трзвня jEsessisx етньнга? в плаггн.- крзвз егззЕраЕгзгэ с сдрэ-деление« среднего йцрчусгуааразгс ocaes® эриграят» г otebsssbs стярогсганой актнзноетг агигоЕОК^галЬЕОй Езпззры АсАТ к общей ен-гдгзаста йашектг. ¿цгагноз ыеэ?зеезкз .ess асазгальная этиология юржгнвй внутренних органов yeisssEAZsasscs при повышении выше норки ueeesjeb двух показатЕззвй ез spsu

2., Целесообразно црозадэнве ношхеэесноЕ оценки состояния СРО Е САСВ:

- у больных аЛКОГОЛЗЗМОМ, что позволяет выявить группу ЛИД с шсогзльяоа гепатосативй ядк высоким риском зе развития;

- у больных алкогольными порааенажта печени для контроля за )ггйект2зностьз лечения а определении прогноза;

- з качества вспогязгательного критерия для разграничения ална-чльннх я вярусннх гепатитов.

3. 3 комплексную терапиэ больных с алкогольными поражениями ечена предлагается включение антяоксидантов. При алкогольной д£с-рофпз печена -целесообразно применение альфа-токоферола ацетата по 00 мг/cyr в течение 10-14 дней, прз хроническом алкогольном гзсага-е - в течение'2-3 недель, при остром алкогольном гепатите и циррозе зченз рекомендуется сочетали® альфа-токоферола с зссенциале зли-лезло нагл в течение 3-4 недель. Крзтериек эффективности лечения счз-та-гся исчезновение зли уменьшение внрагэяностя цзтолвтячаского сзкз-зиа гепатоцнтов и нормализация показателей СНМШ)3.

РАБОТЫ, ОПШИНОВДННЦЗ Ш ЗЕЛЕ ДЙССЗРИШЕ

I. Ерейдо В.Б. Перекясное окисление ляпидов- крови я антиокез-штвая система при остроЗ алкогольной интоксияацип//Актуад5яыа зоп->сы клинической и экспериментальной медицины. Тез»доет„ойя. науч. «нф. - Караганда, ISB7. - С.22-23.

2« Брейдо 3.3. Состояние свободно радикального окисления- у бсль-пс алкогольными оораяениями печени //йолодыэ ученые з спзшшшстн -рестройке здравоохранения. Таз.докл. обл. науч. конф. - Караганда,

88. - С. 123-124.

3. Брейдо В.В» Процессы свободнорадакадьного окисления з состо-иа систэмн аятиоксидантной зашиты при, ажогольноЗ болезни печеня// ободнорадикальноа окисление з-эксперименте и кланина. — Караганда,

89. -С. ПО-ПЗ. , _ -

КаршгаскэЭ В.М.¿ Брейдо aÜB., БреЗдо SJ3, Возкозетета скоа-яга алкоголизма- г. алкогольно! rscasonaras- при оомсзз ¡геяоторнз

биологических маркеров // Современна© асяектк теоретической з дрвн-дгдгой гастроэнтерологии: srao-, екдоэкакогая я йедудочнэ-кктечйый траку. Тез,докл. ТО билатерального сядаозяука СССР-ЧССР. - Ужгород, 1939. - С. 77-78.

5. Брейдо 3,В. О возможностях использования маркеров свободно] дакальнсго окисления в диагностике алкоголизма я алкогольной гепат< затЕи//АкгуельЕы» аройгэма кгшшгеоской и экспериментальной квдшввя Тез.докл. обл. науч. - Кзрагавяа, I9S3. - С. S-S. .

6. Брейдо В.З., Apscrarosa H.H. Состоянге прзцессоз егобсдкорад. каявного онигаазая и as коррекция прз сдкзголгвой гепагаяатла // I съезд тзраяезтоз Казксстага. Tes.докл. - Караганда, ISS0. - С»114-

7. Куравлева Л.Е., EpsS&o B.B. Еэреквавое окисление лияидов и сзота:-.'.а аЕгкзксгдаггкой згетга яря острой е хронической адкогсусьно eht0kc2skse2 // tí2.í ss. » С. Í82-IS2. *

8. йарзаhsïsë Е.И., Бройдо Б.З., Epsiöo E.B. Eaojjonrcscicse m pa алкоголизм в елкогельнзЗ геагтогапэ // Псахсхзга-деошюлогйче аспекта с нова«? направления в т^строэстзрояогяв. ГЬлскв. Ривмшя. сйизи«кИ., ISST. - С. 223-230.

9. Ерзйдо В.В, Влияние снтиоксидангов на показателя пэратгнз osEssßEisx лааэдс® и ^нгетонзяьного состояния печени у Сольнш: с £ котельной уевагозагавй // ¿кг/адьшз пройяеш клинической а skcjkj шагадьнсй к-здкекнэ. Тез. дзет, обд. вдуч. кзкф, - Караганда, ISSj i* t ■

\J» H-, -

Ï0. ЕарзавсзиЗ Б."., Брсйдо В «В., Брайдо Е.Б. О хсзшааэстяз: польз авшшг; лаборащршк шгодое док sзря$лкают алкоголизма к аж голыша этиологии порагезкй сергда /Л съезд кардиологов йазахстаî Тез.докл.: - Алма-Ате, I9SI. - Ï.2.- С. 82.

П. Брейдэ Е.В.; Бра£до В.З. Способ диагностика алкоголизма /Икфоршетонянй листок/, - ¿лж-Ата:КазШ5ЕТй, 1991,-- 2 С.

föjAnpm? ППШу Заказ 177е5.Тираж 100.