Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде.

Сальников, Виталий Геннадьевич

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сальников, Виталий Геннадьевич Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.20

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде.

¡54609670 На правах рукописи

Сальников Виталий Геннадьевич

СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

¡1 С СЕН 2010

Санкт-Петербург 2010

004609670

Работа выполнена на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Александрович Юрий Станиславович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Кондратьев Анатолий Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Гаврилин Сергей Викторович

Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «20» сентября 2010 г. в 10:00 час. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)

Автореферат разослан « /1 » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мазур В.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из ключевых задач анестезии является защита пациента от хирургического воздействия и операционного стресса. Необоснованный выбор тактики введения препаратов для общей анестезии приводит к стимуляции механизмов дистресса, которые являются источником периоперационных осложнений (Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д., 1990).

С целью выбора и поддержания уровня медикаментозной защиты используется методика внутривенной инфузии препаратов общей анестезии по целевой концентрации (ИЦК), которая на основе фармакокинетических моделей анестетиков позволяет рассчитывать их концентрации в плазме крови (Absalom A.R., Struys М., 2007). Но данный подход не учитывает фармакологическое взаимодействие препаратов для наркоза при их комбинации (Bouillon T.W., 2008). Поэтому методика ИЦК позволяет только ориентировочно создавать необходимый, по мнению врача-анестезиолога, уровень медикаментозной защиты. В связи с этим необходима выработка критериев оценки течения анестезии и обеспечения оптимизации введения препаратов.

В соответствии с концепцией многокомпонентности анестезии, в последнее время получили развитие способы оценки ее различных компонентов, и, в частности, гипнотического (Ширинбеков Н.Р., 2009). Вместе с тем, до настоящего времени не существует показателя анальгетического компонента общей анестезии, который может быть представлен в виде баланса ноцицепции и антиноцицепции, то есть как результат действия хирургической стимуляции и анестезиологической защиты (Bischoff Р. et al., 2008).

О существовании взаимосвязи симпатической активации и периферической вазоконстрикции известно давно (Hertzman A.B., Roth L.W., 1942), но недостаточное техническое обеспечение ограничивало дальнейшие исследования этой проблемы. Современные представления о связи супраспинальных структур, участвующих в передаче ноцицептивных сигналов и регуляции сосудистого русла, в совокупности с уровнем развития методик исследования усилили интерес к изучению показателей периферического кровообращения в качестве индикаторов активности симпатической нервной системы во время хирургической операции (Shelley К.Н., 2007; Korhonen I., Yli-Hankala A., 2009).

На основе параметров периферической гемодинамики, таких как перфузионный индекс и время распространения пульсовой волны, предлагались критерии оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции. В частности, был предложен индекс хирургического стресса (SSI), основанный на комбинации нормированных величин амплитуды пульсовой волны и интервала сердечных сокращений (Huiku М. et al., 2007). Но не все исследователи показали преимущество предложенного индекса над его составляющими в отдельности (Struys М. et al, 2007; Gruenewald М. et al., 2009) Так, амплитуда пульсовой волны оказалась наиболее чувствительным параметром оценки ноцицепции во время общей анестезии в сравнении с SSI (Kallio Н. et al., 2008).

Таким образом, необходима разработка критерия оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции, основанного на динамике показателей периферического кровообращения.

Цель исследования:

Повысить безопасность пациента во время наркоза на основании инструментального мониторинга показателей периферической гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга, позволяющего осуществлять раздельное управление компонентами общей анестезии.

Задачи исследования:

1. Исследовать характер изменений показателей периферической гемодинамики в периоперационном периоде.

2. Изучить особенности фармакокинетики основных препаратов для анестезии в зависимости от способа введения и длительности оперативного вмешательства.

3. Выявить наличие корреляции между мониторируемыми параметрами и концентрацией препаратов для анестезии в периоперационном периоде.

4. Исследовать зависимость изменения концентраций миорелаксанта и показаний акселеромиографа.

5. Предложить критерий оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции, основанный на параметрах периферической гемодинамики.

Научная новизна исследования

Впервые для оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции было предложено использовать общую энтропию, характеризующую вариабельность показателей периферического кровообращения (ПИ и R-PWV). Автором установлено, что расчетные концентрации миорелаксантов в плазме крови могут быть использованы для оценки уровня нервно-мышечного проведения в периоперационном периоде. Разработана методика контроля компонентов наркоза с применением общей энтропии, основанной на показателях периферической гемодинамики, и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы. Показано, что периоперационный мониторинг общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы позволяют улучшить качество анестезии при инфузии анестетиков по целевой концентрации. Создан комплекс компьютерных программ для одновременного контроля расчетных концентраций препаратов для анестезии в плазме крови и показателей периферической гемодинамики.

Практическая значимость работы

контролем общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы. Для расчета концентрации препаратов для анестезии в плазме крови предложено использовать компьютерную программу ПУАЛ^^егРго, основанную на фармакологических моделях анестетиков.

Внедрение работы в практику

Рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, а также внедрены в практическую деятельность отделения анестезиологии и реанимации «Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России», отделения анестезиологии и реанимации Клинической больницы СПбГПМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Анализ общей энтропии, отражающей вариабельность показателей периферической гемодинамики, позволяет объективно оценить баланс ноцицепции и антиноцицепции в интраоперационном периоде.

2. Введение миорелаксантов по целевой концентрации в плазме крови обеспечивает контроль необходимого уровня нервно-мышечной блокады наряду с использованием ТОР-мониторинга.

3. Оценка общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы обеспечивает дифференцированное управление основными компонентами анестезии, что способствует повышению безопасности пациента в периоперационном периоде.

Личное участие автора в проведенном исследовании

Автором выполнено планирование диссертации, разработана методика контроля наркоза с применением общей энтропии, основанной на показателях периферической гемодинамики, и энтропии спектральной мощности ЭЭГ, а также анализ материала, представленного в работе, обсуждение полученных результатов исследования и написание диссертации.

Апробация работы

Материалы работы доложены на Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов (Москва, 2007), IV съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2007), IV Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии кровообращении (Москва, 2008), Всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов «XI съезд Федерации анестезиологов-реаниматологов» (Санкт-Петербург, 2008), опубликованы в 11 печатных изданиях, в том числе в 4 журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 26 таблицами. Список литературы содержит 241 библиографический источник, из них 15 работ отечественных авторов и 226 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА в отделении анестезиологии-реанимации Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России в период с декабря 2008 по апрель 2010 года.

Обследовано 111 пациентов женского пола, которым проводились гинекологические операции лапароскопическим методом. Возраст больных составил 32 (28 - 38) года, рост 169 (165 - 170) см, масса тела 62 (55 - 74) кг. В табл.1 представлено распределение обследованных пациентов по виду оперативного вмешательства, в табл. 2 - возрастная структура пациентов.

Таблица 1

Вид оперативного вмешательства Количество пациентов

Абс. %

Лапароскопическая цистаденомэктомия яичника 105 94,5

Лапароскопическая консервативная миомэктомия 6 5,5

Распределение исследуемых больных по возрасту (абс., %)

Таблица 2

Воз раст

Молодой возраст (20-44) Средний возраст (45-59)

Женщины абс. 99 12

Женщины % 89,2 10,8

Критерии включения в исследование:

• возраст от 20 до 55 лет;

• масса пациентов от 45 до 85 кг;

• пациенты с риском анестезии по ASA I-II класса;

• плановые лапароскопические вмешательства;

• длительность операции от 1 до 2 часов. Критериями исключения:

• пациенты, которым в интраоперационном периоде проводилась инотропная и вазопрессорная поддержка;

• пациенты с риском анестезии по ASA III-V класса;

• наличие в анамнезе заболеваний головного мозга;

• наличие метастазов в легких, головном и спинном мозге;

• хирургическая патология, обнаруженная в ходе оперативного вмешательства и утяжеляющая состояние пациента (острая кишечная непроходимость, перитонит, новообразования органов брюшной полости и малого таза);

• сердечная недостаточность III-IV степени по классификации NYHA;

• дыхательная недостаточность III степени;

• сахарный диабет;

• психические заболевания;

• аутоиммунные заболевания;

• туберкулезная инфекция;

• ВИЧ-инфекция;

• исходная анемия НЬ < 90.

В соответствии с поставленными задачами все пациенты были разделены на 7 групп, представленные в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика исследуемых групп пациентов_

Группа Кол-во пациентов Возраст (лет) Рост (см) Масса тела (кг) Длительность операции (мин.)

1 (контрольная) 12 33 (30 - 44) 167 (165 - 169) 58 (55 - 64) 67 (55 - 74)

2 (основная) 12 33 (29 - 39) 170(167- 171) 62 (57 - 73) 76 (66 - 86)

3 12 32 (29 - 37) 168(161-171) 64 (58 - 68) 67 (64 - 68)

4 12 33 (28 - 35) 171 (165- 173) 71 (60-78) 110(106-116)

5 13 32 (31 -36) 170(168- 173) 63(53 - 74) 85 (72 - 99)

6 17 31 (27-34) 168 (164- 170) 62 (56 - 75) 79 (70 - 86)

7 33 32 (28 - 36) 170(164- 171) 62 (55 - 75) 88 (77 - 100)

Всего 111 32 (28 - 38) 169(165- 170) 62(55 - 74) 85 (71 -99)

Для оценки динамики исследуемых показателей при общей анестезии с болюсным введением препаратов и анестезии с инфузией по целевой концентрации образованы соответственно 1 (контрольная) и 2 (основная) группы, которые не отличались по возрастным и антропометрическим данным, а также по длительности оперативного вмешательства.

Пациенты, вошедшие в 3 и 4 группы, были сгруппированы по длительности операции. Длительность операции в 3 группе составила 67 (64 -68) минут, в 4 группе - 110 (106 - 116) минут. Группы не отличались по возрастным и антропометрическим данным.

У пациентов в 1, 2, 3 и 4 группах проводили регистрацию исследуемых показателей на 9 этапах периоперационного периода в режиме реального времени: 1 этап - исходное состояние до операции; 2 этап - индукция в анестезию; 3 этап - интубация трахеи; 4 этап - перед разрезом кожи; 5 этап -разрез кожи; 6 этап - травматичный этап операции; 7 этап - нетравматичный этап операции; 8 этап - пробуждение пациента после операции; 9 этап -восстановление самостоятельного эффективного дыхания (БрСЬ > 93%).

В группе 5 исследовали зависимость параметров периферической гемодинамики от сердечного индекса (СП) в течение интраоперационного периода. Исследовано 13 пациентов, возраст которых составил 32 (31 - 36) лет, рост 170 (168 - 173) см, а масса тела 63 (53 - 74) кг.

В группе 6 у 17 женщин в возрасте 31 (27 - 34) лет проводили анализ динамики мониторируемых показателей на этапе пробуждения. Для проведения этого исследования оценивали показатели АД, ЧСС, ПИ, R-PWV, энтропии ПИ и ЯР\УУ, общей энтропии и концентраций фентанила и пропофола, измеренные ежеминутно в течение 8 минут на этапе пробуждения.

В группу 7 вошло 33 женщины в возрасте 32 (29 - 36) лет, массой тела 62 (55 - 74) кг. Исследовали зависимость показаний акселеромиографа TOF-Watch SX и рассчитанных концентраций рокурония бромида (Ci и Се) по модели Wierda J.M. et al. (1991).

Методика проведения общей анестезии

Накануне операции всем пациентам назначали премедикацию, включавшую феназепам 1-2 мг per os на ночь. За 30-40 мин до операции внутримышечно вводили седуксен в дозе 0,15 мг/кг. Индукцию анестезии осуществляли внутривенным введением фентанила в дозе 2,5-3,5 мкг/кг и пропофола 2,5-3,2 мг/кг. Интубацию трахеи проводили эндотрахеальной трубкой с манжетой низкого давления в условиях тотальной миоплегии, которая достигалась внутривенным введением недеполяризирующего миорелаксанта - рокурония бромида (Эсмерон®) в дозе 0,6-0,7 мг/кг с последующим переводом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) аппаратом Drâger Fabius Plus. При проведении ИВЛ частота дыхания и МОД выбирались в соответствии с уровнем С02 на выдохе (35-45 мм рт. ст.), ПДКВ 0 см вод. ст., соотношение вдох:выдох = 1:2. После перевода на ИВЛ начинали подачу газонаркотической смеси кислорода и закиси азота в соотношении 30%:70%. Поддержание анестезии в группе 1 осуществляли болюсным введением фентанила 1,5-2,5 мкг/кг и пропофола 1,5-2 мг/кг. Во второй-шестой группах анестезию поддерживали микроструйным введением фентанила 3,40 (3,17-3,70) мкг/кг/час и пропофола 4,02 (3,84-4,36) мг/кг/час при помощи перфузоров. Скорость микроструйного введения анестетиков определяли целевыми концентрациями препаратов в плазме крови, рекомендованными Miller R.D. (2009). В группе 7 поддержание анестезии осуществляли как болюсно, так и микроструйно. При необходимости продления миоплегии во всех группах вводили рокурония бромид согласно рекомендациям производителя в дозе 0,17 (0,15-0,18) мг/кг. Инфузионную терапию проводили физиологическим раствором натрия хлорида из расчета 8-12 мл/кг/час.

Методы исследования

Объективное клиническое и лабораторное обследование больных включало оценку общих анализов крови и мочи; биохимический анализ крови (общий белок, альбумины, трансаминазы, билирубин, мочевина, креатинин); исследование коагулограммы, электрокардиограммы, группы крови и резус-фактора. Во время анестезии осуществляли капнографию, неинвазивное измерение систолического, среднего и диастолического АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧД), сатурации гемоглобина кислородом (Sp02), которое проводили при помощи анестезиологического монитора «КАРДИОЛАН» (Лана-Медика, Россия). Кроме этого, проводили оценку почасового темпа диуреза (мл/кг/час).

Анализ перфузионного индекса (ПИ) осуществляли при помощи созданного нами программного обеспечения (Программа для ЭВМ AMPUWAVE, 2008), на основании данных фотоплетизмографии, получаемых с анестезиологического монитора «КАРДИОЛАН».

Для оценки времени распространения пульсовой волны использовали

методику измерения R-PWTT с помощью программы AMPUWAVE. Программа осуществляла автоматизированный поиск зубца R на ЭКГ, начало пульсовой волны на фотоплетизмограмме, полученных с анестезиологического монитора «КАРДИОЛАН», и проводила расчет R-PWTT(c). Скорость пульсовой волны (R-PWV) рассчитывали по формуле: R-PWV = L / R-PWTT (м/с), где Цм) - расстояние от яремной вырезки до ногтевой фаланги пальца, на котором установлен пульсоксиметрический датчик.

Вариабельность ПИ и R-PWV оценивали при помощи информационной энтропии, которую рассчитывали по Шеннону и представляли в виде избыточности энтропии (Гайдышев И.П., 2001).

Исследование функции ЦНС во время анестезии проводили при помощи электроэнцефалографа «МИЦАР-ЭЭГ-201» (Мицар, Россия). Анализ электроэнцефалограммы осуществляли в соответствии с рекомендациями Nunes R.R. et al. (2004) путем оценки спектральной мощности ЭЭГ. В качестве критерия оценки использовали интегральный параметр спектральной мощности, который был назван «энтропией спектральной мощности ЭЭГ» (SN) (Красносельский К.Ю., 2009). Для расчета on первоначально вычисляли относительные значения спектральных мощностей для каждого диапазона. Влияния каждого диапазона на конечный результат было учтено после умножения относительных мощностей на весовые коэффициенты. После нормирования полученных значений была вычислена энтропия по формуле:

SN = 1/ 1п(4)*Е(Рп)*1п(1/Рп), где п=Д, 8, а, Р; Р„- значение нормированной спектральной мощности с учетом весового коэффициента.

Дозы препаратов для общей анестезии рассчитывали при помощи авторской программы TIVAManagerPro (Программа для ЭВМ TIVAManagerPro, 2009). Расчет концентраций осуществляли на основе фармакологических моделей, предложенных Scott J.C., Stanski (1987) для фентанила, Gepts Е. et al. (1987) для пропофола и Wierda J.M. et al. (1991) для миорелаксанта рокурония бромида (Эсмерон®). Выбор доз осуществляли в соответствии с рекомендациями Miller R.D. (2009). Выбранные нами фармакологические модели препаратов удовлетворяли международным требованиям по точности: MDPE до 10-20% и MDAPE до 20-40% (Absalom A.R., Struys М., 2007).

С помощью TIVAManagerPro рассчитывали контекст-чувствительный период полувыведения (Ti/2) препарата после достижения концентрации 1,0 нг/мл для фентанила и 1,0 мкг/мл для пропофола. Выбор данного уровня концентрации для расчета Tj/г обусловлен сохранением анальгетического эффекта и отсутствием влияния на сознание и самостоятельное дыхание данных препаратов (Barash P.G. et al., 2009).

Для оценки центральной гемодинамики (сердечного индекса, СИ) -использовали прибор NICO (Novametrix Medical Systems Inc., США).

Уровень миорелаксации оценивали путем мониторинга показателя акселеромиографии, которую проводили при помощи TOF-Watch SX (Schering-Plough Corporation, США).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA v. 8.0 (StatSoft, 2007). Использовали

корреляционный анализ и непараметрический знаковый критерий. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (Каминский Л.С., 1964). Производили расчёт трёхмерной графической иллюстрации зависимости общей энтропии периферического кровообращения от концентраций фентанила и пропофола.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование изменений показателей периферической гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга в зависимости от концентрации препаратов для общей анестезии в плазме крови и метода введения этих препаратов

Проведен поэтапный сравнительный анализ исследуемых параметров при общей анестезии с болюсным введением препаратов и анестезии с ИЦК. Результаты исследования представлены в табл. 4-7.

Таблица 4

Динамика концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови

на этапах периоперационного периода

Этап Расчетные концентрации фентанила (нг/мл) Расчетные концентрация пропофола (мкг/мл)

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2

1 0 0 0 0

2 2,58 (2,24-2,91)' 3,12 (2,98-3,28)* 4,38 (3,61-5,00)" 5,08 (4,72-6,03)*

3 2,02 (1,81 -2,28)' 2,74 (2,68-2,88) * + 3,63 (3,00-4,11)" 4,50 (4,27-5,32) * +

4 9,39 (7,03 - 14,54)* 2,50 (2,36-2,58) * + 3,15 (1,59-4,83) 3,10 (2,92-3,25)'

5 5,91 (4,92-8,99)' 2,50 (2,37-2,58) + 2,90 (1,43 -4,86)* 3,03 (2,92 - 3,17)

6 2,33 (1,89-2,69)" 2,54 (2,38 - 2,64) 1,26 (1,00-2,23)* 3,00 (2,92 - 3,17)+

7 1,60 (1,33- 1,84)* 2,54 (2,35-2,70)+ 1,25 (0,98 - 1,45) 3,00 (2,97-3,23)+

8 1,33 (1,14-1,38)' 1,29 (1,15 - 1,38)" 0,98 (0,77- 1,07)" 1,25 (1,17- 1,37)' +

9 1,23 (1,12-1,30)' 1,13 (1,03-1,21)* 0,92 (0,75-1,01)* 1,07 (1,00-1,17)'

где + - значимое (р<0,05) отличие значений на этапе между группами, - значимое (р<0,05) отличие от значений на предыдущем этапе.

Суммарные дозы фентанила (контрольная группа - 7,25 (6,21-8,74) мкг/кг/час, основная группа - 5,84 (5,32-6,39) мкг/кг/час) и пропофола (контрольная группа - 5,54 (4,79-6,74) мг/кг/час, основная группа - 6,26 (5,726,85) мг/кг/час, введенные в течение анестезии, значимо не отличались в сравниваемых группах. Но в контрольной группе наблюдалось значимое изменение концентраций анестетиков в плазме крови на этапах анестезии обусловленное непостоянством их введения. Концентрация фентанила в контрольной группе была ниже (р<0,05) значений основной группы на этапах 3 и 7, а на этапах 4 и 5 была больше (р<0,05), чем в основной группе после

введения фентанила болюсом. Концентрация пропофола в контрольной группе на этапах 3, 6, 7, 8 была значимо (р<0,05) ниже, чем в основной группе.

Таблица 5

Этап Sn

1 группа 2 группа

1 0,62 (0,6 - 0,64) 0,60 (0,55 - 0,62)

2 0,12(0,12-0,23)°' 0,15(0,13-0,17)°'

3 0,2 (0,18-0,27)° 0,25 (0,20 - 0,26) °'

4 0,18(0,11-0,3)° 0,14(0,11-0,18)°'

5 0,17(0,1-0,21)° 0,16(0,14-0,22)°'

6 0,19(0,15-0,24)° 0,17(0,15-0,26)°

7 0,34 (0,28 - 0,42)0' 0,18 (0,14-0,26) ° +

8 0,62 (0,6 - 0,67)' 0,56 (0,52-0,59)' +

9 0,65 (0,63 - 0,68)" 0,66 (0,59 - 0,70)'

где + - значимое (р<0,05) отличие значений на этапе между группами, 0 - значимое (р<0,05) отличие от значений на исходном этапе, - значимое (р<0,05) отличие от значений на предыдущем этапе.

Динамика энтропии спектральной мощности ЭЭГ определялась изменениями концентраций анестетиков. В основной группе благодаря поддержанию постоянной концентрации анестетиков удалось выявить влияние ноцицептивных раздражителей на Бм в виде ее значимого увеличения на этапе 5 в сравнении с предыдущим этапом.

Таблица 6

Этап ПИ R-PWV

1 группа 2 группа 1 группа 2 группа

1 474 429 2,85 2,93

(252 - 972) (375 -591) (2,79-2,91) (2,90 - 2,97)

2 3952 3428 2,46 2,61

(2662 - 4525)0 * (3140-3996)°* (2,36 - 2,52) °' (2,38-2,68)°*

3 2838 2582 2,50 2,62

(2155 -3659)°' (1494 - 3243)0' (2,41-2,57)° (2,46 - 2,69) °

4 4068 5316 2,51 2,54

(3839 - 6444) °' (4267 - 5939) °' (2,41-2,61)° (2,39 - 2,63)0

5 3364 3473 2,50 2,55

(1609-5401)° (2717-3914)°* (2,42 - 2,59) ° (2,39 - 2,66) °

6 1938 2339 2,64 2,54

(1170-2643)°* (1480-4677)° (2,50-2,71)°' (2,43 - 2,75) °

7 3617 5685 2,66 2,63

(2858-4538)°* (4156-7203)°" (2,58 - 2,84) (2,54 - 2,87)

8 591 904 2,78 2,70

(291 - 1685)* (828-2058)°* (2,64 - 2,96) (2,65 - 2,82) °

9 532 788 2,81 2,82

(243 - 1221) (666- 1317)°* (2,69 - 3,00) (2,72-2,86)*

Индукция в анестезию сопровождалась значимым (р<0,05) увеличением

перфузионного индекса и уменьшением скорости пульсовой волны (табл. 6). Рост интенсивности ноцицептивного воздействия вызывал обратные изменения этих показателей. Но исходный уровень этих показателей на травматичных этапах (этапы 3, 5, 6) достигнут не был. Инфузия анестетиков по целевой концентрации в сравнении с болюсным введением препаратов характеризовалась более стабильными значениями 11-Р\УУ. При пробуждении пациентов параметры периферической гемодинамики возвращались к фоновым значениям. Исключение составил ПИ в основной группе, который при пробуждении оставался значимо выше исходного уровня.

Таблица 7

Динамика энтропии ПИ, энтропии 11-Р\УУ и общей энтропии на этапах

Этап Энтропия ПИ Энтропия Я-Р\¥У Общая энтропия

1 группа 2 группа 1 группа 2 группа 1 фуппа 2 группа

1 19 33 17 21 29 47

(12-37) (28 - 42) (13-25) (13-36) (19 - 42) (42 - 53)

2 0 1 4 9 7 17

(0-7)°" (0-13)°' (0-14) (3-32) (2 - 16)0 * (7 - 34)0 *

3 38 45 21 22 43 54

(28-43)' (40-48)' (9-35)' (6-37) (34 - 60) °' (43-62)*

4 4 4 21 24 25 25

(0- 16)°' (0-12)"' (13-34) (9-36) (14-35)* (11-37)°'

5 33 39 21 24 39 45

(28-37)* (34-42)* (8 - 33) (6-29) (35-45)* (34-51)'

6 49 35 18 27 59 54

(31-59)* (24 - 53) (12-41) (18-43) (42-73)' (39 - 65)

7 0 0 5 1 5 1

(0-6)°* (0 - 0)0" (4-16) (0-2)°* + (4-18)°' (0 - 2) ° *+

8 52 36 40 37 70 59

(37-60)' (28-64)* (32 - 63) ° * (32-54)°' (53 - 89) °" (41-79)'

9 39 38 25 26 45 48

(28 - 58)0 (20 - 52) (15-34)' (20 - 42) (32 - 64)' (32 - 65)

где + - значимое (р<0,05) отличие значений на этапе между группами, ° - значимое (р<0,05) отличие от значений на исходном этапе, - значимое (р<0,05) отличие от значений на предыдущем этапе.

Коэффициент корреляции между показателями энтропии ПИ и энтропии варьировал в зависимости от периоперационного этапа от 0,27 до 0,48, что подтверждает влияние на величину 11-Р\УУ кровотока в ногтевом ложе. С учетом невысоких значений коэффициента корреляции предложенный комплексный показатель вариабельности ПИ и R-PWV - общая энтропия периферического кровообращения - рассчитывали по формуле, не учитывающей это влияние:

Е0бщ = ^(Ешг+ Ек.р\\>у:), где Еобщ- общая энтропия, Епи - энтропия ПИ, - энтропия R-PWV.

Значения общей энтропии периферического кровообращения, находящиеся в диапазоне от 20 до 60%, характерны для пациента в предоперационном периоде. Смещение баланса в сторону антиноцицепции после индукции анестезии, а также на нетравматичных этапах, сопровождалось

снижением общей энтропии ниже 20%. При увеличении интенсивности ноцицептивного воздействия или снижении уровня антиноцицептивной защиты общая энтропия возрастала выше 60%, как наблюдалось на 8 этапе в контрольной группе (табл. 7). Только на нескольких этапах исследования АДср и ЧСС отражали различие концентраций анестетиков в сравниваемых группах. Более низкие концентрации пропофола и фентанила в контрольной группе, по сравнению с основной, на нетравматичном этапе сопровождались увеличением АДср выше исходного уровня (р<0,05). Наблюдался значимый (р<0,05) рост ЧСС в контрольной группе на травматичном этапе на фоне сниженных концентраций фентанила и пропофола в сравнении со значениями на предыдущем этапе исследования. Поддержание постоянных концентраций анестетиков в основной группе сопровождалось стабильными показателями системной гемодинамики на этапах 4, 5 и 6. Полученные результаты продемонстрировали отдельные, но не систематические реакции АДср и ЧСС на изменения концентраций анестетиков в течение операции.

Таким образом, поддержание рекомендованных концентраций препаратов при микроструйном введении анестетиков при помощи шприцевых дозаторов нашло отражение в стабильности мониторируемых показателей в основной группе и показало преимущества инфузии анестетиков по целевой концентрации над тактикой болюсного введения препаратов. Полученные значения перфузионного индекса и К-Р\УУ значимо отличавшиеся на протяжении всей операции от исходных значений позволяли оценивать количество вводимых анестетиков в соответствие с этапом операции. Высокой чувствительностью при оценке ноцицептивно-антиноцицептивного баланса обладает общая энтропия периферического кровообращения, характеризующая вариабельность ПИ и Я-РШУ.

Исследование изменений показателей периферической гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга при введении препаратов для общей анестезии путем инфузии по целевой концентрации в зависимости от длительности операции

Данные проведенного исследования показали отсутствие значимых различий между концентрациями анестетиков в течение интраоперационного периода (2-7 этапы). Это свидетельствует о том, что инфузия по целевой концентрации пропофола и фентанила определяет постоянство гипнотической и антиноцицептивной защиты в течение хирургической операции. На этапе 9 более высокие (р<0,05) значения концентраций фентанила в третьей группе (1,19 (1,16 - 1,23) нг/мл), по сравнению с четвертой (1,06 (0,99 - 1,13) нг/мл) определялись накоплением фентанила при увеличении длительности анестезии. Накопление анестетиков происходит с разной скоростью в зависимости от фармакокинетики конкретного препарата. Пропофол накапливается с низкой скоростью. Это отражалось отсутствием значимых различий между значениями контекст-чувствительного периода полувыведения (Т1/2) пропофола в третьей (49 (47 - 51) мин) и четвертой (69 (68 - 90) мин) группах. Распределение фентанила в тканях организма при увеличении длительности инфузии препарата привело к возрастанию Тщ. Контекст-чувствительный период

полувыведения фентанила в третьей группе (192 (181 - 231) мин) был ниже (р<0,05)), чем в четвертой - (329 (288 - 368) мин). Так как Т]/2 отражает время падения концентрации препарата, то при невысоких значениях Т1/2, но больших концентрациях анестетика происходит быстрое восстановление эффективного самостоятельного дыхания, как в третьей группе (4 (3 - 5) мин) в сравнении с четвертой (13 (8 - 16) мин). Более продолжительная инфузия фентанила в группе 4 привела к увеличению Тщ и необходимости снижения концентрации фентанила в плазме крови до более низкой (р<0,05), чем в третьей группе, для обеспечения эффективного самостоятельного дыхания. Более высокая концентрация фентанила в группе 3 на этапе восстановления эффективного дыхания сопровождалась значимо (р<0,05) большим ПИ и меньшим 11-Р\УУ, чем в группе 4. Накопление препарата сопровождалось необходимостью снижения скорости введения анестетика для поддержания выбранной концентрации. Это отразилось на суммарной дозе введенных препаратов, рассчитанной на час, которая в третьей группе (фентанил - 6,33 (6,07 - 6,54) мкг/кг/час, пропофол - 6,50 (6,31 - 6,69) мг/кг/час) была больше (р<0,05), чем в четвертой (фентанил - 4,80 (4,58 - 4,94) мкг/кг/час, пропофол - 5,61 (5,45 - 6,02) мг/кг/час).

Уровень концентраций анестетиков, при которых происходило восстановление сознания пациентов, не отличался в группах 3 и 4. Программа TIVAManagerPro позволила прогнозировать пробуждение пациентов независимо от длительности операции.

Исследование корреляции между показателями периферической гемодинамики, биоэлектрической активности головного мозга и концентрациями препаратов для общей анестезии в плазме крови на нетравматичных этапах хирургического вмешательства

Результаты исследования объединенной группы пациентов (группа 2 и группа 3), представленные в таблицах 8 и 9, показывают наличие корреляционных связей между исследуемыми параметрами и концентрациями анестетиков при отсутствии внешнего хирургического воздействия на пациента, как до нанесения травмы (1 и 2 этапы), так и после (4, 7, 8 и 9 этапы).

Таблица 8

Коэффициенты корреляции концентраций фентанила (Кс|ф) и пропофола

Исследуемые параметры Кс,ф Кс]П

АДср -0,23' -0,34"

ЧСС -0,24' -0,27'

SN -0,76' -0,75"

ПИ 0,71' 0,61'

Я-Р\УУ -0,56' -0,56'

Энтропия ПИ -0,61' -0,55'

Энтропия Я-Р\¥У -0,38" -0,34'

Общая энтропия -0,53' -0,48'

- р<0,05

Коэффициенты

корреляции между показателями системной

гемодинамики (АДср, ЧСС) и концентрациями пропофола и фентанила низкие. Параметры периферической гемодинамики ПИ и R-PWV, а также Ьм, имеют высокую и среднюю корреляционную связь с концентрациями анестетиков в плазме крови. Степень корреляционной связи между энтропиями характеристик периферического кровообращения и концентрациями фентанила и пропофола средняя.

Таблица 9

Коэффициенты корреляции между АДср, ЧСС и показателями

пи R-PWV Энтропия ПИ Энтропия R-PWV Общая энтропия

АДср -0,29* 0,32' 0,23* -0,0006 0,13

ЧСС -0,51* 0,22* 0,17 -0,02 0,10

- р<0,05

Низкая корреляционная связь между характеристиками периферической и системной гемодинамики свидетельствует о большой инертности АД и ЧСС и высокой динамичности показателей периферического кровообращения на этапах анестезии, что свидетельствует об информационной ценности параметров периферической гемодинамики.

Анализ показателей системной и периферической гемодинамики и концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови на травматичном и нетравматичном этапах операции

Результаты исследования для объединенной группы пациентов (группа 2 и группа 3) приведены в табл. 10. Исследуемые этапы отличались наличием (этап 6) или отсутствием (этап 7) активного хирургического воздействия, при постоянных концентрациях анестетиков. Неизменность гипнотического компонента анестезии (8М) на обоих этапах позволила выявить, что энтропия ПИ, энтропия Я-Р^Л'У и общая энтропия являются параметрами наиболее чувствительными к ноцицептивному воздействию. Показатели системной гемодинамики на 6 и 7 этапах значимо не отличались. ПИ изменялся в широком диапазоне значений, а R-PWV значимо не отличалась на исследуемых этапах.

Таблица 10

Сравнительный анализ системной гемодинамики, энтропии ПИ, энтропии

Травматичный этап (этап 6) Нетравматичный этап (этап 7)

Концентрация фентанила (нг/мл) 2,64 (2,39 - 2,80) 2,71 (2,49-3,03)

Концентрация пропофола (мкг/мл) 3,12(2,91-3,30) 3,02 (2,95 - 3,35)

Sn 0,21 (0,15-0,26) 0,17(0,14-0,27)

АДср (Topp) 86(67 - 99) 87 (77 - 97)

ЧСС (1/мин) 68(64 - 74) 66(65 - 73)

ПИ 2339(1480-4677) 5673 (3752 - 7203)'

R-PWV (м/с) 2,52 (2,38-2,71) 2,59 (2,47 - 2,78)

Энтропия ПИ (%) 46 (28 - 57) 0 (0 - 0)'

Энтропия R-PWV (%) 34(17-51) 0 (0 - 2)'

Общая энтропия (%) 60 (47-70) 0 (0 - 2)*

где - значимое (р<0,01) отличие показателей на этапах.

Таким образом, наиболее информативными параметрами меры ноцицептивного воздействия являются показатели вариабельности периферической гемодинамики.

Исследование зависимости общей энтропии периферического кровообращения от концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови

Зависимость общей энтропии периферического кровообращения от концентрации лекарственных средств для анестезии в плазме крови показана на рис. 1.

Общая энтропия = 52,9+0,87*(концентрация нропофола)-5,3*(концентрация фентанила).

Рис. 1. Связь общей энтропии периферического кровообращения с концентрациями пропофола и фентанила на этапах исследования.

Уровень вариабельности показателей периферической гемодинамики у пациентов в сознании соответствовал значениям общей энтропии периферического кровообращения 20-60%. Высокие концентрации фентанила (3-4 нг/мл) "удерживали" общую энтропию в диапазоне, не превышающем 60%, что соответствовало значениям у пациентов в сознании. Это характеризует достижение равновесного состояния между внешним воздействием и антиноцептивным влиянием опиоидного анальгетика. Влияние пропофола оказало существенную роль в смещении этого равновесия в сторону увеличения антиноцицептивной защиты, что проявлялось в уменьшении общей энтропии.

Таким образом, подбор необходимых концентраций анестетиков обеспечивает достаточный уровень антиноцицептивной защиты, который характеризуется величиной общей энтропии в диапазоне 20-60%.

Исследование корреляционной связи между сердечным индексом, АД, ЧСС, ПИ, R-PWV и концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови

Для исследования корреляционной связи между центральной и периферической гемодинамикой (группа 5) было произведено 170 замеров сердечного индекса (СИ) при помощи прибора NICO, которым

соответствовали, для данного момента времени, значения артериального давления, ЧСС, ПИ, Я-Р\УУ и рассчитанные концентрации в плазме крови фентанила и пропофола. Была выявлена статистически значимая (р<0,05) низкая корреляционная связь при сравнении СИ и АДсист (г=0,16), СИ и АДциаст (г=0,15), СИ и R-PWV (г=0,2). С другими показателями (АДср, ЧСС, ПИ, концентрации фентанила и пропофола) корреляционная зависимость сердечного индекса статистически незначима.

Таким образом, выполненный корреляционный анализ связи сердечного индекса и исследуемых параметров показал, что отсутствует связь сердечного индекса с показателями периферического кровообращения, что подтверждается низкими значениями коэффициента корреляции.

Исследование динамики концентрации препаратов для общей анестезии в плазме крови, АД, ЧСС, ПИ, 11-Р\УУ и энтропий при восстановлении созпапия

С целью анализа динамики показателей на этапе пробуждения (группа 6) оценивались показатели, измеренные ежеминутно в течение 8 минутного временного интервала. На первых 7 минутах сознание пациентов отсутствовало, а на 8 минуте наступало пробуждение пациентов (табл. 11 и 12).

Таблица 11

Динамика концентраций пропофола и фентанила, Бн при пробуждении _пациентов после анестезии_

Фентанил нг/мл Пропофол мкг/мл

Первая минута 1,45(1,35-1,60) 1,46(1,38-1,66) 0,34(0,30-0,41)

Вторая минута 1,42(1,33-1,57)' + 1,41(1,34-1,58)' + 0,43(0,32-0,50) * +

Третья минута 1,40(1,31-1,54)' + 1,37(1,31-1,49)* + 0,39(0,31-0,44)

Четвертая минута 1,37(1,29-1,51)' + 1,33(1,28-1,44)' + 0,42(0,37-0,47)' +

Пятая минута 1,39(1,27-1,52)' + 1,30(1,25-1,42)' + 0,38(0,37-0,44)

Шестая минута 1,34(1,25-1,46) * + 1,27(1,23-1,38) * + 0,41(0,39-0,47)

Седьмая минута 1,31(1,22-1,43)* + 1,24(1,18-1,34)" + 0,49(0,47-0,53)'

Восьмая минута 1,29(1,20-1,41)' + 1,22(1,15-1,30)' + 0,58(0,52-0,61)' +

- значимая (р<0,05) разница с первой минутой, + - значимая (р<0,05) разница с предыдущей минутой.

Таблица 12

Динамика ПИ, R-PWV и общей энтропии при пробуждении пациентов после анестезии

ПИ (м/с) Общая энтропия (%)

Первая минута 5336(4272-7487) 2,56(2,43-2,69) 15(12-24)

Вторая минута 5019(4084-7406) 2,58(2,43-2,71) 15(8-26)

Третья минута 4917(3936-6882)_ 2,56(2,44-2,69) 23(19-39)

Четвертая минута 4488(2783-5769)+ 2,56(2,45-2,69) 36(15-55)

Пятая минута 4293(2933-5344)'+ 2,59(2,41-2,67) 37(19-46)

Шестая минута 3014(1782-4564) * + 2,62(2,47-2,67) 37(28-57)'

Седьмая минута 2191(1314-3032)' + 2,61(2,52-2,68) 47(28-63)'

Восьмая минута 999(647-1195)'+ 2,62(2,50-2,71)' 68(59-86)"

- значимая (р<0,05) разница с первой минутой, + - значимая (р<0,05) разница с предыдущей минутой.

Было выявлено, что перфузионный индекс, общая энтропия периферического кровообращения и энтропия спектральной мощности ЭЭГ (Бн) значимо и направленно изменялись, характеризуя многоступенчатость процесса восстановления сознания. В то время как АДср не изменилось за время пробуждения, а ЧСС отметилось значимым увеличением только при пробуждении пациентов. Это свидетельствует о высокой чувствительности выбранных показателей для прогнозирования пробуждения пациентов.

Исследование зависимости изменения концентраций мнорелаксанта рокуропия бромида (Эсмерона®) и показаний ТОГ

Для исследования зависимости изменения концентраций миорелаксанта рокурония бромида (Эсмерона®) и показаний ТОР (группа 7) было произведено 330 замеров показаний ТОР-ХУа^Ь БХ, которым соответствовали для данного момента времени рассчитанные концентрации рокурония (С] и Се). Результаты исследования представлены в табл. 13.

Таблица 13

Значения ТОР и расчетных концентраций С1 (плазма крови) и

ТОР (%) С) (мкг/мл) Сео (МКГ/МЛ)

0 1,38(1,10- 1,92) 1,71 (1,39-2,16)

1-19 0,86 (0,78 - 1,04) 1,07 (0,95 - 1,31)

20-39 0,78 (0,66 - 0,87) 0,94 (0,80 - 1,07)

40-59 0,69 (0,61 - 0,79) 0,83 (0,73 - 0,96)

60-79 0,67 (0,60 - 0,78) 0,80 (0,72 - 0,95)

80 - 100 0,00 (0,00 - 0,47) 0,00 (0,00 - 0,55)

Выявлена статистически значимая (р<0,01) обратная корреляционная связь между значениями ТОР и С! (К = -0,87), ТОР и Се (Я = -0,87).

ВЫВОДЫ

1. Показатели вариабельности перфузионного индекса и скорости пульсовой волны (энтропия ПИ и энтропия К-Р\УУ) обладают высокой чувствительностью к ноцицептивному воздействию и позволяют оценить адекватность анальгетического компонента анестезии.

2. Введение анестетиков по целевой концентрации, в отличие от болюсного введения, позволяет поддерживать необходимый уровень антиноцицептивной защиты на протяжении всей операции и прогнозировать сроки пробуждения пациентов независимо от длительности анестезии.

3. Выявлена корреляционная связь между концентрациями препаратов для анестезии и значениями перфузионного индекса (прямая корреляционная связь с фентанилом г=0,71; р<0,05, с пропофолом г=0,61; р<0,05) и скорости пульсовой волны (обратная корреляционная связь с фентанилом г=-0,56; р<0,05, с пропофолом г=-0,56; р<0,05) в периоперационном периоде.

4. Расчет дозы мышечных релаксантов на основе их концентрации в плазме крови обеспечивает необходимый уровень миоплегии и позволяет осуществлять оценку нервно-мышечного проведения наряду с использованием ТОР-мониторинга.

5. Общая энтропия периферического кровообращения характеризует баланс ноцицепции и антиноцицепции, отражая равновесие при значениях в диапазоне 20-60%, увеличение ноцицептивного компонента при значениях выше 60% и смещение баланса в сторону антиноцицепции при общей энтропии менее 20%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мониторинг общей энтропии периферического кровообращения может быть рекомендован в качестве метода оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции в периоперационном периоде.

2. Для динамической оценки показателей периферической гемодинамики целесообразно использовать компьютерную программу АМР1^АУЕ, работа которой основана на обработке данных с анестезиологического монитора «КАРДИОЛАН».

3. Для оценки нервно-мышечного блока наряду с применением ТОР-мониторинга следует использовать расчетную концентрацию миорелаксанта в плазме крови.

4. С целью оптимизации проведения наркоза рекомендуется введение препаратов путем инфузии по целевой концентрации под контролем общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы.

5. Для расчета текущих концентраций пропофола, фентанила и рокурония бромида следует использовать компьютерную программу TIVAManagerPro, которая позволяет прогнозировать концентрации препаратов в течение периоперационного периода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Использование ЭЭГ и перфузионного индекса для оценки состояния больных с острыми и хроническими нарушениями сознания / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский, Ю.С. Александрович // Сборник тезисов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации». - 25-27 октября Москва, 2007. - С. 98-99.

2. Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузионного индекса на различных этапах периоперационного периода / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Сборник докладов и тезисов IV съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. - 8-10 октября Санкт-Петербург, 2007. - С. 151-152.

3. Сравнительный анализ параметров ЭЭГ и перфузионного индекса в периоперационный период / В.Г. Сальников, Н.Р. Ширинбеков, К.Ю. Красносельский и др. // IV Всероссийская с международным участием школа - конференция по физиологии кровообращения. Тезисы докладов. - 29 января - 1 февраля Москва, 2008. - С. 46.

4. Анестезия по целевой концентрации с использованием обратной связи на основе дипривана, фентанила, нимбекса/ В.Г. Сальников, Н.Р. Ширинбеков, К.Ю. Красносельский и др. // Сборник материалов Всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов, XI съезд. - 23-26 сентября Санкт-Петербург, 2008. - С. 450-451.

5. Мониторинг анестезии. ЭЭГ и пульсовой индекс / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Методическое пособие. — Санкт-Петербург: Лана-Медшса, 2008,- 14 с.

6. Программа для ЭВМ АМР1^АУЕ. Свидетельство о государственной регистрации программы № 2008610751. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 13 февраля 2008 г. Н.Р. Ширинбеков, К.Ю. Красносельский, В.Г. Сальников, Ю.С. Александрович.

7. Сравнительный анализ параметров электроэнцефалограммы и перфузионного индекса при коматозных состояниях у детей / Н.Р. Ширинбеков, Ю.С. Александрович, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2008. - № 4. - С. 94.

8. Динамика ЭЭГ и перфузионного индекса на различных этапах операции / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Эфферентная терапия. - 2008. -Т. 14, №3-4.-С. 44-49.

9. Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузионного индекса в периоперационном периоде и в коме / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - № 2. - С. 15-20.

10. Анализ состояния периферического кровообращения и параметров ЭЭГ при операционной травме / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 47-49.

11. Программа для ЭВМ Т1УАМа1^егРго. Свидетельство о государственной регистрации программы № 2009615540. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 06 октября 2009 г. Ю.С. Александрович, К.Ю. Красносельский, В.Г. Сальников, Н.Р. Ширинбеков.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ASA - American Society of Anesthesiologists (американское общество анестезиологов) Се - концентрация анестетика в эффекторной камере Ci - концентрация анестетика в плазме крови Hb - гемоглобин

MDAPE - median absolute performance error (средняя абсолютная рабочая ошибка) MDPE - median performance error (средняя рабочая ошибка) N2O - закись азота

NICO - non-invasive cardiac output (прибор для неинвазивного измерения сердечного выброса)

р - уровень статистической значимости

PWTT - pulse wave transit time (время распространения пульсовой волны) PWV - pulse wave velocity (скорость пульсовой волны) г - коэффициент корреляции SpC>2 - сатурация кислорода в крови

Sn- энтропия спектральной мощности электроэнцефалограммы SSI - surgical stress index (индекс хирургического стресса)

Т]/2 - контекст-чувствительный период полувыведения препарата после достижения

концентрации 1,0 нг/мл для фентанила и 1,0 мкг/мл для пропофола

TCI - target controlled infusion (инфузия по целевой концентрации)

АД - артериальное давление

АДциаст - диастолическое артериальное давление

АДсист — систолическое артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЦК - инфузия по целевой концентрации

МОД - минутный объем дыхания

ПИ - перфузионный индекс

СИ - сердечный индекс

ФПГ - фотоплетизмограмма

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Подписано в печать 09.08.2010. Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ 327

Отпечатано в типографии ООО «Адмирал»

199048, Санкт-Петербург, В. О., 6-я линия, д. 59 корп. 1, оф. 40Н

Оглавление диссертации Сальников, Виталий Геннадьевич :: 2010 :: Санкт-Петербург

Список условных обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Интраоперационный стресс и антиноцицептивная защита

1.2 Механизмы образования ноцицептивно-антиноцицептивного баланса

1.2.1 Анатомо-физиологические основы взаимосвязей ноцицептивно-антиноцицептивной и сердечно-сосудистой систем

1.2.2 Антиноцицептивное действие препаратов для общей анестезии

1.2.2.1 Антагонисты NMDA-рецепторов

1.2.2.2 Агонисты рецептора у-аминомасляной кислоты

1.2.2.3 Опиоидные анальгетики

1.3 Методы оценки периферического кровообращения

1.3.1 Плетизмография и лазерная допплерография

1.3.2 Время и скорость распространения пульсовой волны

1.4 Инфузия по целевой концентрации

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика исследуемых пациентов

2.2 Методика проведения общей анестезии

2.3 Методы исследования

2.3.1 Общеклинические и физиологические методы исследования

2.3.2 Физиологические методы исследования

2.3.3 Инструментальные методы исследования

2.3.4 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований 49 3.1 Исследование изменения концентраций препаратов для наркоза в плазме крови и мониторируемых показателей при общей анестезии

3.1.1 Исследование изменений показателей периферической гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга в зависимости от концентрации препаратов для общей анестезии в плазме крови и метода введения этих препаратов

3.1.2 Исследование изменений показателей периферической гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга при введении препаратов для общей анестезии путем инфузии по целевой концентрации в зависимости от длительности операции

3.2 Исследование корреляционных связей между мониторируемыми показателями и концентрациями препаратов для наркоза в плазме крови на этапах анестезии

3.2.1 Исследование корреляции между показателями периферической гемодинамики, биоэлектрической активности головного мозга и концентрациями препаратов для общей анестезии в плазме крови на нетравматичных этапах хирургического вмешательства

3.2.2 Анализ показателей системной и периферической гемодинамики и концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови на травматичном и нетравматичном этапах операции

3.2.3 Исследование зависимости общей энтропии периферического кровообращения от концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови

3.3 Исследование корреляционной связи между сердечным индексом, АД, ЧСС, ПИ, R-PWV и концентраций препаратов для общей анестезии в плазме крови

3.4 Исследование динамики концентрации препаратов для общей анестезии в плазме крови, АД, ЧСС, ПИ, R-PWV и энтропий при восстановлении сознания

3.5 Исследование зависимости изменения концентраций миорелаксанта рокурония бромида (Эсмерона®) и показаний TOF

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Сальников, Виталий Геннадьевич, автореферат

Актуальность темы

В соответствии с концепцией многокомпонентное™ анестезии, в последнее время получили развитие способы оценки ее различных компонентов, и, в частности, гипнотического (Ширинбеков Н.Р., 2009). Вместе с тем, до настоящего времени не существует показателя анальгетического компонента общей анестезии, который может быть представлен в виде баланса ноцицепции и антиноцицепции, то есть как результат действия хирургической стимуляции п анестезиологической защиты (Bischoff P. et al., 2008).

О существовании взаимосвязи симпатической активации и периферической вазоконстрикции известно давно (Hertzman А.В., Roth L.W., 1942), но недостаточное техническое обеспечение ограничивало дальнейшие исследования этой проблемы. Современные представления о связи супраспинальных структур, участвующих в передаче ноцицептивных сигналов и регуляции сосудистого русла, в совокупности с уровнем развития методик исследования усилили интерес к изучению показателей периферического кровообращения в качестве индикаторов активности симпатической нервной системы во время хирургической операции (Shelley К.Н., 2007; Korhonen I., Yli-Hankala A., 2009).

На основе параметров периферической гемодинамики, таких как перфузионный индекс и время распространения пульсовой волны, предлагались критерии оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции. В частности, был предложен индекс хирургического стресса (SSI), основанный на комбинации нормированных величин амплитуды пульсовой волны и интервала сердечных сокращений (Huiku М. et al., 2007). Но, не все исследователи показали преимущество предложенного индекса над его составляющими в отдельности (Struys М. et al, 2007; Gruenewald М. et al., 2009). Более того, амплитуда пульсовой волны оказалась наиболее чувствительным параметром оценки ноцицепции во время общей анестезии в сравнении с SSI (Kallio Н. et al., 2008).

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Исследовать характер изменений показателей периферической гемодинамики в периоперационном периоде.

4. Исследовать зависимость изменения концентраций миорелаксанта и показаний акселеромиографа.

Научная новизна исследования

Впервые для оценки баланса ноцицепции и антиноцицепции было предложено использовать общую энтропию, характеризующую вариабельность показателей периферического кровообращения (ПИ и R-PWV). Автором установлено, что расчетные концентрации- миорелаксантов в плазме- крови могут быть использованы для оценки уровня* нервно-мышечного проведения в периоперационном периоде. Разработана методика контроля компонентов? наркоза с применением общей энтропии, основанной на показателях периферической гемодинамики, и энтропии спектральной- мощности электроэнцефалограммы. Показано, что периоперационный мониторинг общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы позволяют улучшить качество анестезии при инфузии анестетиков по целевой концентрации. Создан комплекс компьютерных программ для одновременного контроля расчетных концентраций препаратов для анестезии в плазме крови и показателей периферической гемодинамики.

Практическая значимость работы

Автором разработана методика мониторинга основных компонентов анестезии, основанная на оценке общей энтропии, отражающей состояние периферической гемодинамики, и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы. Для оценки нервно-мышечного блока предложено использовать расчетную концентрацию миорелаксанта в плазме крови без применения дополнительных технических средств. Рекомендовано проведение анестезии с использованием инфузии препаратов по целевой концентрации под контролем общей энтропии периферического кровообращения и энтропии спектральной мощности электроэнцефалограммы. Для расчета концентрации препаратов для анестезии в плазме крови предложено использовать компьютерную программу TIYAManagerPro, основанную на фармакологических моделях анестетиков.

Внедрение работы в практику

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Введение миорелаксантов по целевой концентрации в плазме крови обеспечивает контроль необходимого уровня нервно-мышечной блокады наряду с использованием TOF-мониторинга.

Личное участие автора в проведенном исследовании

Апробация работы

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде."

ВЫВОДЫ

1. Показатели вариабельности перфузионного индекса и скорости пульсовой волны (энтропия ПИ и энтропия R-PWV) обладают высокой чувствительностью к ноцицептивному воздействию и позволяют оценить адекватность анальгетического компонента анестезии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для динамической оценки показателей периферической гемодинамики целесообразно использовать компьютерную программу AMPUWAVE, работа которой основана на обработке данных с анестезиологического монитора «КАРДИОЛАН».

3. Для оценки нервно-мышечного блока наряду с применением TOF-мониторинга следует использовать расчетную концентрацию миорелаксанта в плазме крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Сальников, Виталий Геннадьевич

1. Белицкая, Е.Я. Учебное пособие по медицинской* статистике / Е.Я. Белицкая. Ленинградское отделение: Медицина, 1972. - 178'с:

2. ИЦК w автоматизированная система анестезии на основе дипривана / ВЖ Лихванцев, В.В. Субботин, А.В. Ситников и др. // Вестник интенсивно®терапии: 2000. - № 3. - С. 58-61.

3. Калакутский, Л.И. Аппаратура и методы клинического мониторинга: Учебное пособие / Л.И. Калакутский, Э.С. Манелис. Самара: Самар. гос. аэрокосм, ун-т., 1999. - 161 с.

4. Лебединский, К.М. Анестезия и системная гемодинамика / К.М. Лебединский. СПб.: Издательство: Человек, 2000. - 200 с.

5. Михайлович, В'.А. Болевой синдром / В.А. Михайлович, Ю.Д. Игнатов. -Л.: Медицина, 1990. 336 с.

6. Морган, Д.Э. Клиническая анестезиология. Книга 1 / Д.Э. Морган, М.С. Михаил. СПб.: Бином, Невский Диалект, 2006. - 400 с.

7. Программа для ЭВМ AMPUWAVE / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, Ю.С. Александрович, К.Ю. Красносельский // Свидетельство о государственной регистрации программы №2008610751. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 13 февраля 2008 г.

8. Программа для ЭВМ TIVAManagerPro / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, Ю.С. Александрович, К.Ю. Красносельский // Свидетельство о государственной регистрации программы №2009615540. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 6 октября 2009 г.

9. Савицкий, Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики / Н.Н. Савицкий.— М.: Медицина, 1974. -311с.

10. Тотальная внутривенная анестезия пропофолом по целевой концентрации / А.А. Бунятян, Е.В.Флеров, В.И. Стамов, К.М. Толмачев // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 1. — С.3-11.

11. Ширинбеков, Н.Р. Мониторинг спектральной мощности электроэнцефалограммы и амплитуды пульсовой волны в интраоперационном периоде: Автореф. дисс. канд. мед. наук / Н.Р. Ширинбеков. СПб., 2009. - 22 с.

12. Шурыгин, И.А. Мониторинг дыхания в анестезиологии и интенсивной терапии / И.А. Шурыгин. СПб.: Диалект, 2003. - 416 с.

13. A pharmacodynamic model for pancuronium/ C.J. Hull, H.B.H. van Веет, K. McLeon et al. // Br. J. Anaesth. 1978. - Vol. 50. - P. 1113-1123.

14. Absalom, A.R. An Overview of TCI and TIVA / A.R. Absalom, StruysR.F. -Belgium: Gent, Academia Press, 2007. 108 p.

15. Almeida, T.F. Afferent pain pathways: a neuroanatomical review / T.F. Almeida, S. Roizenblatt, S. Tufik // Brain Res. 2004. -Vol. 1000, № 1-2. -P. 40-56.

16. AMPA-receptor blockade within the RVLM modulates cardiovascular responses via glutamate during peripheral stimuli / Т.К. Gray, E. Lewis 3rd, T.J. Maher, A. Ally // Pharmacol.Res. 2001. - Vol. 43, № 1. - P. 47-54.

17. An evaluation of a new continuous blood pressure monitoring system in critically ill patients / S.O. Heard, A. Lisbon, I. Toth, R. Ramasubramanian // J. Clin. Anesth. 2000. - Vol. 12, № 7. - P. 509-518.

18. Anesthesiology / D. Longnecker, D. Brown, M. Newman, W. Zapol. New York: McGraw-Hill Professional, 2007. - 901 p.

19. Arterial blood pressure responses to graded transient arousal from sleep in normal humans /R.J.O. Davies, P.J. Belt, S.J. Robert et al. // J. Appl. Physiol. -1993.-Vol. 74.-P. 1123-1130.

20. Arterial versus plethysmography dynamic indices to test responsiveness for testing fluid administration in hypotensive patients: a clinical trial / G. Natalini, A. Rosano, M. Taranto et al. // Anesth. Analg. 2006. - Vol. 103. - P. 14781484.

21. Arterial washin of halothane and isoflurane in young and eldery adult patients / R.C. Dwyer, J.P. Fee, P.J. Howard, R.S. Clarke // Br. J. Anaesth. 1991. -Vol. 66.-P. 572-579.

22. Assessment of fluid responsiveness in mechanically ventilated cardiac surgical patients/ C. Wiesenack, C. Fiegl, A. Keyser et al. // Eur. J. Anaesthesiol. -2005. Vol. 22. - P. 658-665.

23. Assessment of surgical stress during general anaesthesia / M. Huiku, K. Uutela, M. van Gils et al. // Br. J. Anaesth. 2007. - Vol. 98. - P. 447-455.

24. Assessment of vascular aging and atherosclerosis in hypertensive subjects: Second derivative of photoplethysmogram versus pulse wave velocity /L.A. Bortolotto, J. Blacher, T. Kondo et al. // Am. J. Hypertens. 2000. - Vol. 13. -P. 165-171.

25. Ausems, M.E. An evaluation of the accuracy of pharmacokinetic data for the computer- assisted1 infusion of alfentanil / M.E. Ausems, D.R.Stanskij G.C. Hug // Br. J. Anaesth. 1985. - Vol. 57, №12. - P. 1217-1225.

26. Bailey, J.M. A simple analytical solution to the three compartment pharmacokinetic model suitable for computer controlled infusion pumps / J.M. Bailey, S.L. Shafer // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1991. - Vol. 38. - P. 522525.

27. Barakat, A.R. Effect site concentration during propofol ТСГ sedation: a comparison of sedation score with two pharmacokinetic models / A.R. Barakat, N. Sutcliffe, M: Schwab // Anaesthesia: 2007. - Vol! 62; № 7. - P: 66Г-666.

28. Barash P.G. Clinical Anesthesia' / P.G. Barash. USA: Lippincott Williams&Wilkins, 2009: - 1760 p.

29. Baron, R. Neuropathic pain: a clinical perspective / R.Baron // Handb Exp. Pharmacol: 2009. - Vol. 194t - P: 3-30:

30. Barschdorff, D. Continuous blood pressure monitoring during stress ECG / D. Barschdorff // Biomed. Tech. (Berl). 1998'. - Vol. 43. - P: 34-39.

31. Bayne, K. Assessing Pain and Distress: A Veterinary Behaviorist's Perspective / K. Bayne. Definition of Pain and Distress and, Reporting Requirements for Laboratory Animals: Proceedings of the Workshop Held, June 22, 2000. - 1321. P

32. Benarroch, E.E. Descending monoaminergic pain modulation: bidirectional' control and clinical relevance / E.E. Benarroch // Neurology. 2008." - Vol. 71, № 3. -P: 217-221.

33. Benarroch, E.E. Pain-autonomic interactions / E.E. Benarroch // Neurol. Sci. -2006.-Vol. 27. — P. 130-133.

34. Bischoff, P. Anesthetics drug pharmacodynamics / P. Bischoff, G. Schneider, E. Kochs // Handb Exp. Pharmacol. 2008. - Vol. 182. - P. 379^108.

35. Burnstock, G. Purines and sensory nerves /G. Burnstock // Handb Exp. Pharmacol. 2009. - Vol. 194. - P. 333-392.

36. Cannesson, M. Does the Pleth Variability Index Indicate the-Respiratory-Induced-Variation in the Plethysinograms and Arterial Pressure Waveforms?/ M. Gannesson, B. Delannoy, A. Morand // Anesth. Analg. 2008s - Vol. 106. -P:' 1189-1194.

37. Central mechanisms underlying short- and* long-term- regulation of the cardiovascular system / R.A. Dampney, M.J. Coleman, M'.A. Fontes et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. - Vol. 29,' №4. - P. 261-268.

38. Changes in a surgical stress index in response to standardized pain stimuli during propofol-remifentanil infusion / M. Struys, C. Vanpeteghem, M. Huiku et al. // Br. J. Anaesth. 2007. - Vol. 99. - P. 359-367.

39. Changes in pulse transit time and pulse rate as markers of arousal from sleep in normal subjects /D.J. Pitson, N. Chhina, S. Knijn et al. // Clinical Science. -1994. Vol. 87. - P. 269-273.

40. Charkoudian, N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why / N. Charkoudian // Mayo Clin. Proc. 2003. - Vol. 78, № 5. - P. 603-612.

41. Chaudhri, S. Induction of anaesthesia with propofol using a target-controlled infusion system / S. Chaudhri, M.White, G.N.C.Kenny // Anaesthesia. 1992. -Vol. 47.-P. 551-553.

42. Chen, J.J. Regulation of opioid receptors in rat sensory neurons in culture / J.J. Chen, J. Dymshitz, M.R. Vasko // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 51. - P. 666-673.

43. Clara, M. Die Arterio-Venosen Anastomosen / M. Clara. — Leipzig: J.A. Barth, 1939.- 176 p.

44. Comparison of esophageal pressure with pulse transit time as a measure of respiratory effort for scoring obstructive nonapneic respiratory events/J. Argod, J.L. Pepin, R.P. Smith, P. Levy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162.-P. 87-93.

45. Continuous estimation of systolic blood pressure using the pulse arrival time and intermittent calibration //W. Chen, T. Kobayashi, S. Ichikawa et al. // Med. Biol. Eng. Comput. 2000. - Vol. 38. - P. 569-574.

46. Davies, J.I. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: A critical review of their strengths and weaknesses / J.L Davies, A.D. Struthers // J. Hypertens. -2003. Vol. 21. - P. 463-472.

47. Delay time between the R-wave and maximum pulse wave upstroke reflects alterations in blood pressure / K. Yano, T. Kimora, Y. Sato et al. // Anesthesiology. 2002. - Vol. 96. - A. 491.

48. Descending vasomotor pathways from the dorsomedial hypothalamic nucleus: role of medullary raphe and RVLM / J. Horiuchi, R.M. McAllen, A.M. Allen et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. - Vol. 287, № 4. -P. 824-832.

49. Dimicco, J.A. The dorsomedial hypothalamus: a new player in thermoregulation / J.A. Dimicco, D.V. Zaretslcy // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2007. - Vol. 292, № 1. - P. 47-63.

50. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans /Е. Gepts, F. Camu, I.D. Cockshott, E.J. Douglas // Anesth. Analg. -1987. Vol. 66. - P. 1256-1263.

51. Dorlas, J.C. Photo-electric plethysmography as a monitoring device in anaesthesia. Application and interpretation / J.C. Dorlas, J.A. Nijboer // Br. J. Anaesth. 1985. - Vol. 57. - P. 524-530.

52. EEG spectral entropy, heart rate, photoplethysmography and motor responses to skin incision during sevoflurane anaesthesia/ E.R. Seitsonen, I.K. Korhonen, M.J. van Gils et al. //Acta Anaesthesiol. Scand. 2005. - Vol. 49, № 3. - P. 284-292.

53. Effect of ketamine on presympathetic neurons in rostral ventrolateral medulla of rats / W.Z. Wang, W.F. Rong, J.J. Wang, W.J. Yuan // ActaPharmacol.Sin. -2001. Vol. 22, № 2. - P. 97-102.

54. Effects of Enflurane on Pulse Transit Time / S.W. Baik, Y.S.Park, S.Y.Yae et al. // Society of Anesthesiologists. 2004. - Vol. 47, №1. - P. 17-22.

55. Effects of neural blockade and general anesthesia on the laser Doppler skin blood flow waves recorded from the finger or toe / Т. Капо, O. Shimoda, K. Higashi, M. Sadanaga // J. Auton. Nerv. Syst. 1994. - Vol. 48. - P. 257-266.

56. Effect-site modelling of propofol using auditory evoked potentials / M. White, M.J. Schenkels, F.H.M. Engbers et al. // Br. J. of Anaesth.- 1999. Vol. 82, № 3.-P. 333-339.

57. Egan, T.D. Textbook of Intravenous Anesthesia / T.D. Egan, P.F. White. -Baltimore: Williams & Wilkins, 1997. 517 p.

58. Eid, S.R. Transient receptor potential channels on sensory nerves / S.R. Eid, D.N. Cortright // Handb Exp. Pharmacol. 2009. - Vol. 194. - P. 261-281.

59. Esskili, J. Pulsetransit time-measurement as an early indicator of a successful regional block / J. Esskili, S. Niehof // Acta Anaesthesiol. Scand. 1996. -Vol. 40.-P. 1145-1148.

60. Evaluation of skin vasomotor reflexes by using laser Doppler velocimetry / P.A. Low, C. Neumann, P.J. Dyck et al. // Mayo Clin. Proc. 1983. - Vol. 58. - P. 583-592.

61. Evaluation of the predictive performance of a 'Diprifusor' TCI system / C.F. Swinhoe, J.E. Peacock, J.B. Glen, C.S. Reilly // Anaesthesia. 1998. - Vol. 53. -P. 61-67.

62. Fanelli, G. Updating postoperative pain management: from multimodal to context-sensitive treatment / G. Fanelli, M. Berti, M. Baciarello // Minerva Anestesiol. 2008. - Vol. 74. - P. 489-500.

63. Farre, R. Noninvasive monitoring of respiratory mechanics during sleep / R. Farre, J.M. Montserrat, D. Navajas // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24, № 6. -P. 1052-1060.

64. Franklin, S.S. Arterial stiffness: is it ready for prime time? / S.S. Franklin // Curr. Cardiol. Rep. 2007. - Vol. 9, № 6. - P. 462-469.

65. Fundamental patterns and characteristics of the laser Doppler skin blood flow waves recorded from the finger or toe / Т. Капо, O. Shimoda, K. Higashi et al. // J. Auton. Nerv. Syst. 1993. - Vol. 45. - P. 191-199.

66. Glen, J.B. The development of 'Diprifusor': a TCI system for propofol / J.B. Glen // Anaesthesia. 1998. - Vol. 53, № 1. - P. 13-21.

67. Gommers, D. Medications for analgesia and sedation in the intensive care unit: an overview / D. Gommers, J. Bakker // Crit. Care. 2008. - Vol. 12, № 3. -S. 4'.

68. Grey, J.M. Development of the technology for 'Diprifusor' TCI systems / J.M. Grey, G.N. Kenny // Anaesthesia. 1998. - Vol. 53, № l.-P. 22-27.

69. Guilleminault, C. The sleep apnea syndromes / C. Guilleminault, A. Tilkian, W.C. Dement // Ann. Rev. Med. 1976. - Vol. ,27. - P. 465-484.

70. Hager, H. Perfusion index-a valuable tool to assess changes in peripheral perfusion caused by sevoflurane? / H. Hager, D. Reddy, A.Kurz // Anesthesiology. 2003: - Vol. 99. - A.593.

71. Hertzman, A.B. The vasomotor components in the vascular reactions in the finger to cold / A.B. Hertzman, L.W. Roth // Am. J. Physiol. 1942. - Vol. 136.-P. 669-667.

72. Herzman, A.B. Observations of the finger volume pulse recorded photo-electrically / A.B. Herzman, C. Spealman // Am. J. Physiol. 1937. - Vol. 119. -P. 334-335.

73. Hlimonenko, I. Waveform Analysis of Peripheral Pulse Wave Detected in the Fingertip with Photoplethysmograph / I. Hlimonenko, K. Meigas, R. Vahisalu // Measurement science rewiew. 2003. - Vol. 3. - Section 2.

74. Holger, N. Vasomotion: Mechanisms and Physiological Importance / N. Holger, A. Christian // Molecularlnterventions. 2003. - Vol. 3; № 2. - P. 7981.

75. Holloway Jr., G.A. Laser Doppler measurement of cutaneous blood flow / G.A. Holloway Jr., D.W. Watkins // J. Invest. Dermatol. 1977. - Vol. 69, № 3. p. 306-309.

76. Holzer, P. Neurogenic vasodilatation and plasma leakage in the skin / P. Holzer // Gen. Pharmacol. 1998. - Vol. 30, № 1. - P. 5-11.

77. Howard, L. US Patent 5865755.Method and apparatus for non-invasive, cuffless, continuous blood pressure determination / L. Howard'. Golub: DxTek, Inc. (Chestnut Hill, MA), 1999.

78. Hughes, M.A. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs / M.A. Hughes, P.S. Glass, J.R. Jacobs // Anesthesiology. 1992. - Vob 76; № 3. - P. 334-341.

79. Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. Model development / C.F. Minto; T.W. Schnider, T.D. Egan et al. // Anesthesiology. 1997. - Vol. 86. - P. 10-23.

80. Intravenous drug delivery / P.J.A. Glass, J.R. Jacobs, J.G. Reves, R.D. Miller.

81. New York: Churchill Livingstone, 1990. 367 p.

82. Is the end-tidal partial pressure of isoflurane a good predictor of its arterial partial pressure? / F.J. Frei, A.M. Zbinden, D.A. Thomson, H.U. Rieder // Br. J. Anaesth. 1991. - Vol. 66. - P. 331-339.

83. Jacobs, J.R. Algorithm for optimal linear model-based control with application to pharmacokinetic model-driven drug delivery / J.R. Jacobs // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1990. - Vol. 37. - P. 107-109. .

84. Jago, J.R. Repeatability of peripheral pulse measurements on ears, fingers and toes using photoelectric plethysmography / J.R. Jago, A. Murray;// Clin. Phys. Physiol: Meas. 1988. - Vol. 9. -P. 319-330.

85. James, W. Research on obesity / W. James. London: Her Mahesty's Stationary Office, 1976.

86. Johnson, J.M. Cardiovascular adjustments to heat stress. In: Handbook of Physiology / J.M. Johnson, D.W. Proppe. New York: Oxford University Press, 1996.-P. 215-243.

87. Johnstone, M. Digital vasodilatation: a sign of anaesthesia / M. Johnstone // British Journal of Anaesthesia. 1974. - Vol. 46, № 6. - P. 414-419.

88. Jones, B.E. The organization of central cholinergic systems and their functional importance in sleep-waking states / B.E. Jones // Prog. Brain. Res. -1993. -Vol. 98.-P. 61-71.

89. Kalcazu, C.Z. Masimo set technology using perfusion index is a sensitive indicator for epidural onset / C.Z. Kakazu, B.J. Chen, W.F. Kwan // Anesthesiology. 2005. - Vol. 103. - A. 576.

90. Katoh, T. The minimum alveolar concentration (MAC) of sevoflurane in humans / T. Katoh, K. Ikeda //Anesthesiology. 1987. - Vol. 66. - P. 301303.

91. KelloggJr, D.L. In vivo mechanisms of cutaneous vasodilation and vasoconstriction in humans during thermoregulatory challenges / D.L. Kellogg Jr. // J. Appl. Physiol. 2006. - Vol. 100. - P. 1709-1718.

92. Kenny, G.N.C. A portable computerized infusion system for propofol / G.N.C. Kenny, M.White // Anaesthesia. 1990. - Vol. 45. - P. 692-693.

93. Kenny, G.N.C. Closed-loop control of propofol anaesthesia / G.N.C. Kenny, H. Mantzaridis// Br. J. Anaesth. 1999. - Vol. 83, № 2. - P. 223-228.

94. Khan, F. The effect of prazosin on skin microcirculation as assessed by laser Doppler flowmetry / F. Khan, A.D. Struthers, V.A. Spence // Br. J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 26. - P. 267-272.

95. Kissin, I. General anesthetic action: An obsolete notion? /1. Kissin //Anesth. Analg. 1993. - Vol. 76. - P. 215-218.

96. Kolev, O.I. Influence of intense sound stimuli on skin microcirculation / O.I. Kolev, G. Nilsson, L.Tibbling // Clin. Auton. Res. 1995. - Vol. 5, № 4. - P. 187-190.

97. Korhonen, I. Photoplethysmography and nociception / I. Korhonen, A. Yli-Hankala // Acta Anaesthesiol. Scand. 2009. - Vol. 53, № 8. - P. 975-985.

98. Kruger-Thiemer, E. Continuous intravenous infusion and multicompartment accumulation / E. Kruger-Thiemer // Eur. J. Pharmacol. 1968. - Vol. 4. - P. 317-324.

99. Laser Doppler measurement of skin blood flow; comparison with plethysmography / J.M. Johnson, W.F. Taylor, A.P. Shepherd, M.K. Park // J. Appl. Physiol. 1984. - Vol. 56. -P. 798-803.'

100. Laser Doppler perfusion imager (LDPI)-for the assessment of skin blood flow changes following sympathetic blocks / J. Sorensen, M. Bengtsson, E.L. Malmqvist et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 1996. - Vol. 40. - P. 11451148.

101. Len, W. Parabrachial nucleus induces suppression of baroreflex bradycardia by the release of glutamate in the rostral ventrolateral medulla of the rat / W. Len, S.H. Chan, J.Y. Chan // J. Biomed. Sci. 2000. - Vol. 7, № 5. - P. 401-411.

102. Li, Q. Systolic time intervals in clinical pharmacology / Q. Li, G.G. Belz // Eur.J.Clin.Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 415-421.

103. Li, S.Q. Correlation1 of tip perfusion index with hemodynamics and catecholamines inpatients undergoing general anesthesia / S.Q. Li, B.R. Luo, B.G. Wang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol'. 88, № 17. - P. 11771180.

104. Loyd, D.R. The role of the periaqueductal gray in* the modulation of pain in males and females: are the anatomy and physiology really that different? / D.R. Loyd, A.Z. Murphy // Neural. Plast. 2009. - Vol. 2009, № 462879. - 12 p.

105. Machado, B.H. Neurotransmission of the cardiovascular reflexes in the nucleus tractus solitarii of awake rats / B.H. Machado // Ann. NY Acad. Sci. 2001.1. Vol. 940.-P. 179-196.

106. Magnitude of skin vasomotor refex represents the intensity of nociception under general anesthesia/ O. Shimoda, Y. Ikuta, M. Nishi, C.Uneda // J. Auton. Nerv. Syst.-1998.-Vol.71.-P. 183-189.

107. Malmivuo, J. Bioelectromagnetism, Principles and Applications of Bioelectric and Biomagnetic Fields /J. Malmivuo, R.Plonsey. New York Oxford: OXFORD UNIVERSITY PRESS, 1995. - P. 405-416.

108. Mambelli, E.A Continuous and Non-Invasive Arterial Pressure Monitoring System in Dialysis Patients / E. Mambelli, E. Mancini, A. Santoro // Nephron Clin. Pract.- 2007. -Vol. 107.-P. 170-176.

109. Mandel, D.A. Glutamatergic inputs to the CVLM independent of the NTS promote tonic inhibition of sympathetic vasomotor tone in rats / D.A. Mandel,

110. A.M. Sclireihofer // Am. J. Physiol. Heart Girc. Physiol: 2008. -Vol. 295, № 4.-P: 1772-1779.

111. Manual compared with target-controlled infusion of propofol* / D. Russell, M.P. Wilkes, S.C. Hunter et al. // Br. J. Anaesth. 1995. - Vol. 75. - P. 562566.

112. Martin, T.J. Chronic pain alters drug self-administration: implications for addiction and pain mechanisms / T.J. Martin, E. Ewan // Exp. Clin. Psychopharmacol. 2008. - Vol. 16, № 5. - P. 357-366.

113. Masimo signal extraction pulse oximetry / J.M. Goldman, M.T. Petterson, R.J. Kopotic, S.J. Barker // J. Clin. Monit. Comput. 2000? - Vol: 16:.- P.' 475483.,

114. Medullary and' supramedullary mechanisms regulating sympathetic vasomotor tone / R.A. Dampney, Л Horiuchi, T. Tagawa // Acta Physiol. Scand. 2003. -Vol: 177, №3.-P: 209-218.

115. Medullary monoamines and NMDA-receptor regulations of cardiovascular responses during peripheral nociceptive stimuli / G.A. Karlsson, C.V. Preuss, K.A. Chaitoff et al. // Neurosci.Res. 2006. - Vol. 55, № 3. - P. 316-326.

116. Michard, F. Changes in arterial pressure during mechanical ventilation,/ F. Michard // Anesthesiology. 2005. - Vol. 103. - P. 419^128.

117. Minson, C.T. Nitric oxide and neurally mediated regulation of skin blood flow during local heating / C.T. Minson, L.T. Berry, M.J. Joyner // J. Appl. Physiol. -2001.-Vol. 91.-P. 1619-1626.

118. Morrison, S.F. Central control of thermogenesis in mammals / S.F. Morrison, K. Nakamura, C.J. Madden // Exp. Physiol. 2008. - Vol. 93, № 7. - P. 773797.

119. Neukirchen, M. Sympathetic nervous system: evaluation and importance for clinical general anesthesia / M. Neukirchen, P. Kienbaum // Anesthesiology. — 2008.-Vol. 109, №6.-P. 1113-1131.

120. Neumann, C. The importance of compensating vasoconstriction in unanesthetized areas in the maintenance of blood pressure during spinal anesthesia / C. Neumann, A.D. Foster, E.A. Rovenstine // J. Clin. Invest. -1945. Vol. 24, №3. - P. 345-351.

121. Neuropeptide Y and neurovascular control in skeletal muscle and skin / G.J. Hodges, D.N. Jackson, L. Mattar et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2009. - Vol. 297, № 3. - P. 546-555.

122. Neuropeptide Y antagonism reduces reflex cutaneous vasoconstriction in humans / D.P. Stephens, A. Saad, L.A. Bennett et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 1401-1409.

123. Nilsson, G.E. A new instrument for continuous measurement of tissue blood flow by light beating spectroscopy / G.E. Nilsson, T. Tenland, P.A. Oberg // IEEE Trans. Biomed. Eng. -1980. Vol. 27, № 1. - P. 2-9.

124. Nitzan, M. The difference in pulse transit time to the toe and finger measured by photoplethysmography / M. Nitzan, B. Khanokh, Y. Slovik // Phys.Meas. -2002.-Vol. 23.-P. 85-93.

125. NMDA receptor mechanism involved in arterial baroreflex/ J.J. Wang, W.F. Rong, W.Z. Wang et al. // Acta Pharmacol. Sin. 2000. - Vol. 21, № 7. - P. 617-622.

126. Nociceptive and anaesthetic-induced changes in pulse transit time during general anaesthesia / S. Singham, L. Voss, J. Barnard, J. Sleigh // British Journal of Anaesthesia. 2003. - Vol. 91, № 5. - P. 662-666.

127. Nomenclature for computer-assisted infusion devices / P.S. Glass, J.B. Glen, G.N. Kenny et al. // Anesthesiology. 1997. - Vol. 86, № 6. - P. 1430-1431.

128. Noninvasive investigation of blood pressure changes using the pulse wave transit time: a novel approach in the monitoring of hemodialysis patients / C.

129. Ahlstrom, A. Johansson, F. Uhlin et al. // J. Artif. Organs. 2005: - Vol: 8". -P: 192-197.

130. Non-NMDA receptors within caudal ventrolateral medulla are involved in transmission of baroreflex of rats / W.Z. Wang, W.J. Yuan, Y.X. Pan et al. // Acta Pharmacol. Sin. 2003. - Vol. 24, №8. - P.783-789.

131. O'Rourke; M.F. Pulse-wave analysis / M1F. O'Rourke, D:E. Gallangher // J: Hypertens. -1996. Vol. 14. - P. 147-157.

132. Omerbegovic, Ml Analysis of heart rate variability and clinical implications / M. Omerbegovic // Med. Arh. 2009. - Vol. 63, № 2. - P. 102-105.

133. Pharmacodynamic interaction between propofol and alfentanil when-given.for induction of anesthesia / J. Vuyk, F.H. Engbers, A.L. Burm et al. // Anesthesiology. 1996. - Vol. 84. - P. 288-299.

134. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children / B. Marsh, M. White, N. Morton, G.N. Kenny // Br. J. Anaesth. 1991. - Vol. 67, № 1. - P. 41-48.

135. Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyl: Assessment of accuracy / P.S. Glass, J.R. Jacobs, L.R. Smith et al. // Anesthesiology. 1990. Vol. 73. -P. 1082-1090.

136. Pharmacokinetics of fentanyl administered by computer-controlled infusion pump / S.L. Shafer, J.R. Varvel, N. Aziz, J.C. Scott // Anesthesiology. 1990. - Vol. 73, № 6. - P. 1091-1102.

137. Pharmacokinetics of propofol in female patients. Studies using single bolus injections / I.D. Cockshott, L.P. Briggs, E.J. Douglas, M. White // Br. J. Anaesth. 1987. - Vol. 59. - P. 1103-1110.

138. Pinsker, M. Anesthesia: A pragmatic construct / M. Pinsker //Anesth. Analg. -1986. Vol. 65. - P. 819-820.

139. Pitson, D.J. Value of beat-tobeat blood pressure changes, detected by pulse transit time, in the management of the obstructive sleep apnoea/hypopnea syndrome / D.J. Pitson, J.R. Stradling // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 685-692.

140. Plethysmographic dynamic indices predict fluid responsiveness in septic ventilated patients / M. Feissel, J.L. Teboul, P. Merlani et al. // Intensive Care Med. 2007. - Vol. 33. - P. 993-999.

141. Population pharmacokinetics of alfentanil: the average dose plasma concentration relationship and interindividual variability in patients / P.O.

142. Maitre, S. Vozeh, J. Heykants et al. // Anesthesiology. 1987. - Vol. 66. - P. 3-12.

143. Predictive performance of 'Diprifusor' TCI system in patients during upper abdominal surgery under propofol/fentanyl anesthesia / Y. Li, J. Xu, J. Yang et al. // Journal of Zhejiang University Science. 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 4348.

144. Propofol alters the pharmacokinetics of alfentanil in healthy male volunteers / M.J. Mertens, J. Vuyk, E. Olofsen et al. // Anaesthesiology. 2001. - Vol. 94. -P. 949-957.

145. Prys-Roberts, C. Anaesthesia: a practical or impractical construct? / C. Prys-Roberts // Br. J. Anaesth. 1987. - Vol. 11. - P. 1341-1345.

146. Pukse transit timeby R-wave-gatedinfraredphotoplethysmography: review of the literature and personal experience / J.E. Naschitz, S. Bezobchuk, R. Mussafia-Priselac // Journal of Clinical Monitoring and Computing. 2004. — Vol. 18.-P. 333-342.

147. Pulse arrival time as a method of obtaining systolic and diastolic blood pressure indirectly / L.A. Geddes, M. Voelz, S. James, D. Reiner // Med. Biol. Eng. Comput. 1981. - Vol. 19, № 5. - P. 671-672.

148. Pulse oximeter perfusion index as an early indicator of sympathectomy after epidural anesthesia / Y. Ginosar, C.F. Weiniger, Y. Meroz et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2009. - Vol. 53, № 8. - P. 1018-1026.

149. Pulse Transit Time (PTT) Measurements During Laparoscopic and Open Abdominal Surgery: A Pilot Study in ASA I—II Female Patients /М. Sigtermans, J. Looijestijn, E. Olofsen, A. Dahan // The Open Anesthesiology Journal. 2008. - Vol. 2. - P. 20-25.

150. Pulse Transit Time (PTT) Reflects Changes in Anesthetic State during Sevoflurane/N20 Anesthesia / S. Greenwald, E. Olofsen, A. Duma, A. Dahan // Anesthesiology. 2002. - Vol. 96. - A. 544.

151. Pulse transit time as an indicator of arterial blood pressure / L.A. Geddes, M.H. Voelz, C.F. Babbs et al. //Psychophysiology. 1981. - Vol. 18. -P. 71-74.

152. Pulse transit time measured from the ECG: an unreliable marker of beat-to-beat blood pressure / R.A. Payne, C.N. Symeonides, D.J. Webb, S.R.J. Maxwe //J. Appl. Physiol.-2006.-Vol. 100.-P. 136-141.

153. Pulse transit time: An appraisal of potential clinical applications/ R.P. Smith, J. Argod, J.L. Pepin, P.A. Levy // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 452-457.

154. Quantification of sympathetic vascular responses in skin by laser Doppler flowmetry / F. Khan, V.A. Spence, S.B. Wilson, N.C. Abbot // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1991. - Vol. 10. - P. 145-153.

155. Relation between number of cardiovascular risk factors/events and noninvasive Doppler ultrasound assessments of aortic compliance / E.D. Lehmann, K.D. Hopkins, A. Rawesh et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 565-569.

156. Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure / F. Michard, S. Boussat, D. Chemla et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000: - Vol. 162. -P. 134-138.

157. Relation between respiratory variations in pulse oximetry plethysmographic waveform amplitude and arterial pulse pressure in ventilated patients / M. Cannesson, C. Besnard, P.G. Durand et al. // Crit. Care. 2005. - Vol. - 9. - P. 562-568.

158. Relative contribution of peripheral versus central opioid receptors to antinociception / D. Labuz, S.A. Mousa, M. Schafer et al. // Brain Res. 2007. -Vol. 1160.-P. 30-38

159. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis / I.B. Wilkinson, S.A. Fuchs, I.M. Jansen et al. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. - P. 2079-2084.

160. Respiratory variations in pulse oximetry plethysmographic waveform amplitude to predict fluid responsiveness in the operating room / M. Cannesson, Y. Attof, P. Rosamel et al. // Anesthesiology. 2007. - Vol. 106. -P. 1105-1111.

161. Rlioades, R. Medical physiology: principles for clinical medicine / R. Rhoades, D.R. Bell. -Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 816 p.

162. Rhoades, R.A. Medical Physiology / R.A. Rhoades, G.A. Tanner. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. - P. 237-238.

163. Role of periaqueductal gray on the cardiovascular response evoked by disinhibition of the dorsomedial hypothalamus / L.G. da Silva, R.C. de Menezes, R.A. dos Santos et al. // Brain. Res. 2003. - Vol. 984, № 1-2. - P. 206-214.

164. Role of the caudal pressor area in the regulation of sympathetic vasomotor tone / R.R. Campos, B.A. Carillo, E.B. Oliveira-Sales et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2008. - Vol. 41, № 7. - P. 557-562.

165. Schabauer, A.M. Cutaneous laser Doppler flowmetry: applications and findings / A.M. Schabauer, T.W. Rooke // Mayo Clin. Proc. 1994. - Vol. 69. -P. 564-574.

166. Schtittler, J. Pharmacokinetics as applied to total intravenous anaesthesia. Practical implications / J. Schtittler, H. Schwilden, H. Stoekel //Anaesthesia. -1983.-Vol. 38.-P. 53-56.

167. Schtittler, J. Population pharmacokinetics of propofol: a multicenter study / J. Schtittler, H. Ihmsen // Anesthesiology. 2000. - Vol. 92, № 3. p. 727-738.

168. Schwilden, H. A general method for calculating the dosage scheme in linear pharmacokinetics / H. Schwilden // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1981. - Vol. 20. -P. 279-289.

169. Schwilden, H. Closed-loop feedback control of propofol anaesthesia by quantitative EEG analisis in humans / H. Schwilden, H. Stoeclcel, J. Schuttler // Br. J. Anaesth. 1989. - Vol. 62. - P. 290-296.

170. Scott, J.C. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation / J.C. Scott,

171. D.R.Stanski // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. - Vol. 240. - P. 159-166.

172. Scott, J.C. EEG quantitation of narcotic effect: the comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil / J.C. Scott, K.V. Ponganis, D.R. Stanski // Anesthesiology. 1985. - Vol. 62. - P. 234-241.

173. Serial changes of pulse wave velocity and correlations with hemodynamic parameters during general anesthesia / Y.T. Chen, C.Y. Chiayg, M.C. Wang et al. // Acta Anaesthesiol. Taiwan. 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 193-198.

174. Shafer, S.L. Defining depth of anesthesia / S.L. Shafer, D.R. Stanski // Handb Exp. Pharmacol. 2008. - Vol. 182. - P. 409-423.

175. Shannon, H.E. Comparison of the peripheral and central effects of the opioid agonists loperamide and morphine in the formalin test in rats / H.E. Shannon,

176. E.A. Lutz // Neuropharmacology. 2002. - Vol. 42. - P. 253-261.

177. Sharwood-Smith, G. Assessment of pulse transit time to indicate cardiovascular changes during obstetric spinal anaesthesia / G. Sharwood-Smith, J. Bruce, G. Drummond // Br. J. Anaesth. 2006. - Vol. 96. - P. 100105.

178. Shelley, K.H. Photoplethysmography: beyond the calculation of arterial oxygen saturation and heart rate / K.H. Shelley // Anesth. Analg. 2007. - Vol. 105, №6. -P.31—36.

179. Skin vasomotor reflex predicts circulatory responses to laryngoscopy and intubation/ O. Shimoda, Y. Ikuta, M. Sakamoto, H. Terasaki // Anesthesiology.- 1998. Vol. 88, № 2. - P. 297-304.

180. Stein, C. Opioids and sensory nerves / C. Stein, C.Zollner // Handb Exp. Pharmacol. 2009. - Vol. 194. - P. 495-518.

181. Superior vena caval collapsibility as a gauge of volume status in ventilated septic patients / A. Vieillard-Baron, K. Chergui, A. Rabiller et al. // Intensive Care Med. 2004. - Vol. 30. - P. 1734-1739.

182. Surgical stress index as a measure of nociception/antinociception balance during general anesthesia / J. Wennervirta, M. Hynynen, A.M. Koivusalo et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2008. - Vol. 52, № 8. - P. 1038-1045.

183. Surgical stress index during gynaecological laparoscopy / J. Ahonen, R. Jokela, K. Uutela, M. Huiku // Br. J. Anaesth. -2007. Vol. 98. - P. 456^161.

184. Surgical Stress Index Is Not Influenced by Moderate Intraoperative Hypothermia / A.J. Aho, A. Yli-Hanlcala, M. Huiku et al. // Anesthesiology. -2006.-Vol. 105.-A. 1043.

185. Surgical stress index reflects surgical stress in gynaecological laparoscopic day-case surgery / J. Ahonen, R. Jokela, K. Uutela, M.Huiku // Br. J. Anaesth.- 2007. Vol. 98, №4. - P. 456-461.

186. Systolic blood pressure swings reflect inspiratory effort during simulated obstructive sleep apnoea. In: Sleep / S. Lea, N.J. Ali, J.Horne et al. Bochum: PontenagelPress, 1990.-P. 178-181.

187. The Changes of Differences of Pulse Transit Time between Toe and Finger in General and Epidural Anesthesia / Т.К. Kim, A.R. Cho, B.C. Choi, S.W. Baik // Korean J. Anesthesiol. 2007. - Vol. 53. - P. 21-26.

188. The dorsomedial hypothalamus and the response to stress: part renaissance, part revolution / J.A. DiMicco, B.C. Samuels, M.V. Zaretslcaia, D.V. Zaretsky // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 71, № 3. - P. 469-480.

189. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers / T.W. Schnider, C.F. Minto, P.L. Gambus et al. // Anesthesiology. 1998. - Vol. 88, № 5. - P. 1170-1182.

190. The relationship between modified pulse wave transit time and cardiovascular changes in isoflurane anesthetized dogs / R. Ochiai, J. Talceda, H. Hosaka et al. // J.Clin.Monit.Comput. -1999. Vol. 15. - P. 493-501.

191. The respiratory variation in inferior vena cava diameter as a guide to fluid therapy / M. Feissel, F. Michard, J.P. Faller, J.L. Teboul // Intensive Care Med. 2004. - Vol. 30. - P. 1834-1837.

192. The role of the GABAA receptor/chloride channel complex in anesthesia / D.L. Tanelian, P. Kosek, I. Mody, M.B. Maclver // Anesthesiology. 1993. - Vol. 78.-P. 757-776.

193. The sleep hypopnea syndrome / G.A. Gould, K.F. Whyte, G.B. Rhind et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 137. - P. 895-898.

194. Thomas, J.G. A method for continuously indicating blood pressure / J.G. Thomas // J.Physiol. 1955. - Vol. 129. - P. 75-76.

195. Time and frequency domain assessment of heart rate variability: A theoretical and clinical appreciation / J.P. Spiers, B. Silke, U. McDermott et al. // Clin. Auton. Res. 1993. - Vol. 3. - P. 145-158.

196. Time course of sympathetic blockade during epidural anesthesia: laser Doppler flowmetry studies of regional skin perfusion / M.A. Valley, D.L. Bourke, M.O. Hamill, S.N.Raja // Anesth. Analg. 1993. - Vol. 76. - P. 289-294.

197. Total intravenous anaesthesia with propofol and alfentanil be computer-assisted infusion / J. Schuttler, S. Kloos, H. Schwilden, H. Stoeclcel // Anaesthesia. 1988. - Vol. 43. - P. 2-7.

198. Unni, V.K. Forearm blood flow during ketamine anaesthesia / V.K. Unni, J.G. Bovill // Br. J. Anaesth. 1972. - Vol. 44, № 7. - P. 698-703.

199. US Patent 5564427.Blood pressure monitoring system / A. Shigeru, S. Hiroshi, S. Yoshihiro, H. Hidehiro. Nihon Kohden Corporation, 1996.

200. Use of pulse transit time as a measure of inspiratory effort in patients with obstructive sleep apnoea / D.J. Pitson, A. Sandell, R. van den Hout, J.R. Stradling // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, № 10. - P. 1669-1674.

201. Validity and reliability of the Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale: study with intravenous midazolam / D.A. Chernik, D. Gillings, H. Laine et al. // J. Clin. Psychopharmacol. 1990. - Vol. 10. - P. 244-251.

202. Variations in pulse oximetry plethysmography waveform amplitude induced by passive leg raising in spontaneoulsy breathing volunteers / S. Delerme, R. Renault, Y. Le Manach et al. // Am. J. Emerg. Med. 2007. - Vol. 25. - P. 637-642.

203. Varvel, J.R. Measuring the predictive performance of computer-controlled infusion pumps / J.R. Varvel, D.L. Donoho, S.L. Shafer // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1992. - Vol. 20. - P. 63-94.

204. Vaughan, D.P. General theory for rapidly establishing steady state concentrations using two condecutive constant rate intravenous infusions / D.P. Vaughan, G.T. Tucker // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1975. - Vol. 9. - P. 235238.

205. Vermeyen, K.M. Target controlled infusion of rocuronium: analysis of effect data to select a pharmacokinetic model / K.M. Vermeyen, V.L. Hoffmann, V. Saldien //Br. J. Anaesth. 2003. - Vol. 90, № 2. - P. 183-188.

206. Villela, D.C. Activation of 5-HT receptors in the periaqueductal gray attenuates the tachycardia evoked from dorsomedial hypothalamus / D.C. Villela, L.G. da Silva Jr, M.A. Fontes // Auton. Neurosci. 2009. - Vol. 148, № 1-2.-P. 36-43.

207. Wang, H. Equal proportions of small and large DRG neurons express opioid receptor mRNAs / H. Wang, M.W. Wessendorf // J. Сотр. Neurol. 2001. -Vol. 429.-P. 590-600.

208. Wippermann, C.F. Evaluation of the pulse wavearrival time as a" marker for blood pressure changes in critically ill infants and children / C.F. Wippermann, D. Schranz, R.G. Huth // J. Clin. Monit. 1995. - Vol. 11. - P. 324^-328.

209. Womack, M.D. Activation of paraventricular nucleus neurones by the dorsomedial hypothalamus via a tachykinin pathway in rats / M.D. Womack, R. Barrett-Jolley // Exp. Physiol. 2007. - Vol. 92, № 4. - P. 671-676.

210. Woodbridge, P. Changing concepts concerning depth of anesthesia / P. Woodbridge // Anesthesiology. 1957. - Vol. 18. - P. 536-550.

211. Woolf, C.J. Nociceptors-noxious stimulus detectors / C.J. Woolf, Q. Ma // Neuron. 2007. - Vol. 55, № 3. - P. 353-364.

212. Zhang, X. Role of delivery and trafficking of delta-opioid peptide receptors in opioid analgesia and tolerance / X. Zhang, L. Bao, J.S. Guan // Trends Pharmacol. Sci. 2006. - Vol. 27. - P. 324-329;