Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Состояние периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм

На правах рукописи

РЕТИНСКАЯ ИННА ГЕОРГИЕВНА

СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО НЕЙРОМОТОРНОГО АППАРАТА У ЛИЦ, ПЕРЕНЕСШИХ БОТУЛИЗМ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2005

Рабо1а выполнена в Отделе нервно-мышечной патологии человека ГУ Научно-исследовательский институт общей патоло! ии и патофизиологии Российской АМН

Научные руководители:

доктор биологических наук доктор медицинских наук, профессор

ЛФ Каса]кина А Г Санадзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

М Л Кукушкин В В Никифоров

Ведущее учреждение:

Московский Государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится__2005 года в _ часов на

заседании Диссертациоино1 о совета Д 001 003.01 при ГУ Научно-исследовательскии институт обшей патологии и патофизиологии Российской АМН (125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8)

Автореферат разослан «_»_2005 года.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ общей патоло! ии и патофизиологии РАМН

Ученый секретарь Диссертационно! о совета кандида! медицинских наук

Л Н. Скураювская

2pp£~4 21/7202 224 гб

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Проблема изучения состояния периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм, определяется тем обстоятельством, что на протяжении многих лет клинические проявления ботулизма изучались, в основном, врачами - инфекционистами и ограничивались констатацией тех или иных признаков болезни или определением типа возбудителя (В В Михайлов, 1980, ВН Никифоров, В В Никифоров, 1985, ЯЮ Попелянский и др, 2000) Несмотря на давнее и широкое использование ботулинического токсина для исследования синаптических и денервационных процессов в условиях эксперимента, представления клиницистов-неврологов о патогенетических механизмах болезни далеки от завершения (S Theseff, 1983, М Lupa, N Tabti, 1986, М Chenngton, 1990) Вместе с тем, в последние годы было доказано, что в основе двигательных расстройств при ботулизме лежит нарушение механизма экзоцитоза ацетилхолина за счет связывания синаптических белков с различными ботулиническими токсинами Ботулинические токсины типов -В, -D, -F и -G блокируют мембранный белок синаптической визикулы синаптобревин Ботулинические токсины -А, -С и -Е взаимодействуют со SNAP-25 на определенном участке в пределах карбоксильного конца, а ботулинический токсин -С - с синтаксином Ботулинический токсин - В взаимодействует с белками синаптотагминов, которые являются одними из главных регуляторов гомеостаза кальция в синапсе (D A Raciborska et al, 1998, О Rossetto et al, 2001; E R Chapman, 2002, H Ihara et al, 2003)

Другим важным звеном патогенеза ботулизма является повреждение периферических нервов Сходная клиническая картина при ботулизме и при починевропатиях может быть обусловлена поражением одних и тех же мишеней -ганглиозидов различных классов и подклассов, входящих в структуру мембраны миелиновой оболочки периферических нервов Показано связывание ботулинического токсина типа В с ганглиозидами GTlb и GDI а (Т Nishiki et al, 1996) Весьма вероятно, что преобладание того или иного класса ганглиозидов в определенных нервах может объяснить наличие орофарингеальной и офтальмоплегической форм, а также наличие варианта с парезами черепно-мозговых нервов у больных с обеими формами патологии Не вызывает сомнения роль обоих механизмов в формировании нейропаралитического синдрома при ботулизме Выявить преобладание синаптического или невритического компонентов в различные периоды течения болезни в условиях клинической практики является актуальной теоретической и практической задачей

Одним из основных методов решения этой задачи является клиническая элекгромиография Использование комплекса электромиографических (ЭМГ) методов иссчелования позволяет оценить состояние нервно-мышечной передачи скорость распространения возбуждения (СРВ) по аксонам периферических нервов, организацию двигательных единиц (ДЕ) скелетных мыши и наличие спонтанной активности мышечных волокон (БМ Гехт и др 1997) Важно подчеркнуть, что до настоящего времени количество электрофизиологических исследований состояния периферического нейромоторного аппарата у больных ботулизмом весьма офаничено, хотя эти исследования касались как острого так и отдаленного периода заболевания (Ь В Поликарпова, 1989, А Г Санадзе, ЕВ Поликарпова 1989, М СЬепп^оп, 1990, Я Ю Попелянский и др, 2000) Однако точно определить время отдаленного периода заболевания представляется достаточно сложным Так по данным Е В Поликарповой, 1989, клинические и электромиографические проявления ботулизма сохраняются до одного года и более В наших исследованиях патология периферического нейромоторного аппарата выявлялась даже через 3 года после перенесенного ботулизма Поскольку в отдаленный период заболевания большинство больных не находится под наблюдением ни врачей-инфекционистов ни врачей-неврологов, можно полагать, что реабилитационные мероприятия при ботулизме не проводятся Это обстоятельство способствует снижению трудоспособности больных, перенесших ботулизм, и приводит к их инвалидизации Разработка схемы реабилитационных мероприятий так же является актуальной практической задачей

Цель исследования: изучить клинические и электрофизиологические характеристики, определяющие особенности формирования двигательных расстройств у больных в отдаленном периоде ботулизма

Задачи исследования:

1 Изучить частоту и выраженность отдельных клинических симптомов болезни у больных в отдаленном периоде ботулиша

2 Сопоставить электрофизиологические показатели, отражающие состояние нервно-мышечной передачи у больных в раннем и отдаленном периодах ботулизма

3 Дать сравнительную оценку состояния проводящей функции моторных аксонов периферических нервов у больных в отдаленном периоде ботулизма и у больных с другими невропатиями

4 Изучить состояние потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной активности мышечных волокон у больных в отдаленном периоде ботулизма

5 На основании анализа клинических и электрофизиологических характеристик разработать систему реабилитационных мероприятий для больных, перенесших ботулизм

Научная новизна исследования. Впервые в клинической практике на основании частоты выявления отдельных симптомов у больных в отдаленном периоде ботулизма показано что даже по прошествии трех лет с момента отравления выявляются признаки вегетативной и двигательной дисфункции

Показано также, что существует этапность формирования двигательных нарушений в остром и подостром периодах, проявляющихся типичной для ботулизма патологией нервно-мышечной передачи, а в позднем отдаленном периоде - наличием невротических нарушений

У больных в отдаленном периоде ботулизма выявлены ЭМГ признаки денервации мышечных волокон в виде их спонтанной активности, а также реорганизация двигательных единиц со сниженной возможностью к эффективной реиннервации по сравнению с другими невропатиями

Теоретическая и практическая значимость работы Выявленные при исследовании СРВ нарушения проводящей функции моторных аксонов периферических нервов в отдаленный период ботулизма локализовались преимущественно в их срединных сегментах, что наиболее вероятно свидетельствует о преобладании в них тех ганглиозидов, которые связываются с ботулиническим токсином, вызывая нсвритические нарушения

Небольшое количество потенциалов двигательных единиц увеличенных параметров в мышцах больных в отдаленном периоде ботулизма по сравнению с их числом в мышцах больных с другими невропатиями указывает на более медленный процесс реиннервации при ботулизме

Отсутствие в отдаленном периоде течения болезни типичных для ботулизма нарушений нервно-мышечной передачи свидетельствует об определенной этапности развития патологического процесса при ботулизме с первоначальным поражением синаптических структур и последующим взаимодействием токсина с ганглиозидами в определенных участках периферических нервов, приводящим к нарушению проводящей функции аксонов Совокупность клинических и электрофизиологических

данных характерных для больных в отдаленном периоде ботулизма, свидетельствует об определенном тропизме токсина к тем сегментам миелиновой оболочки нерва, в которых наиболее часто находятся гангтиошлы способные с ним взаимодействовать

Ктинические проявления богучи!ма в отдаленном периоде течения заболевания свидетельствуют о необходимости эффективной реабилитации этой группы больных нуждающихся в проведении длительной терапии, прежде всего, препаратами, облет чающими процесс освобождения ацетитаолина из терминали аксона, и антиоксидантами

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Выявляемые изменения проводящей функции срединных сегментов моторных аксонов периферических нервов у больных с ботулизмом не проявляются клиническими симптомами невропатии и наиболее вероятно, связаны с в!аимодействием ботулинического токсина с ганглиозидами миелиновой оболочки

2 Более низкие параметры (длительность и амплитуда) потенциалов двш агельных единиц, отражающих эффективность реиннервации (а также их средние величины), в остром и в отдаленном периодах болезни свидетельствуют о более медленно протекающем процессе реиннервации у больных с ботулизмом, что существенно отличает этих больных от пациентов с невропатиями

Апробация работы и внедрение в практику Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Международной конференции по биомедицинскому приборостроению (г Москва, 1998 г ), 2 и 3 Российских конгрессах по патофизиологии (Москва, 2000 г, 2004г), научно-практических конференциях Отдела нервно-мышечной патологии с Миастеническим центром ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН и Неврологическою центра ЦКБ № 1 ОАО РЖД РФ (Москва, 2004 г , 2005 г ), межлабораторной конференции сотрудников лабораторий ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (май, 2005 г )

По материалам исследования опубчиковано 6 научных работ Основные научные результаты отражены в опубликованных работах

Результаты исследования внедрены в практику работы лабораторий Отдела нервно-мышечной патологии человека ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН и включены в лекционный курс программы школы «Теоретические и

практические основы электромиографии», проводимой лабораторией клинической электромиографии Отдела

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собствешгьгх исследований, обсуждения полученных результатов и выводов Работа иллюстрирована 27 рисунками и 17 таблицами Указатель литературы включает 136 источников 28 отечественных и 108 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на 38 больных с ботулизмом, 23 больных с аксональной полиневропатией (АПН), 26 больных с диабетической полиневропатией (ДПН) в возрасте от 18 до 60 лет и 20 здоровых людей в возрасте от 18 до 40 лет, тщательное клиническое обследование которых при проведении у них экспертных исследований не выявило никаких признаков поражения периферического нейромоторного аппарата Всего обследовано 107 человек (428 нервов и 252 мышцы) У больных с ботулизмом было обследовано 152 моторных нерва, а также 108 мышц Давность болезни к моменту первичного обследования этих больных колебалась от 1 месяца до 3 лет Больные с АПН и ДПН обследовались как группы сравнения Обследовано 196 нервов и 104 мышцы У здоровых людей обследовано 80 нервов и 40 мышц верхних и нижних конечностей

Исследование характеристик М-ответа и скорости распространения возбуждения по моторным аксонам периферических нервов проводили на четырехканальном нейромиоанализаторе МБН-4-01 "Нейромиан" (Россия) и электромиографе Keypomt фирмы Medtronik (США-Дания)

С целью определения СРВ по моторным волокнам периферических нервов верхних и нижних конечностей регистрировали М-ответ мышц - m flexor pohcis и m abdbctor digiti minimi соответственно при раздражении срединного и локтевого нервов, мышц - m flexor halicis и m extensor digitorum brevis соответственно при стимуляции большеберцового и малоберцового нервов Точки стимуляции нервов и регистрацию М-ответа определяли по методу С Т Байкушева с соавторами (1974 г)

При определении СРВ по моторным волокнам стимулировали следующие участки нервов срединного и локтевого - в подмышечной впадине, в области

локтевого сгиба и на уровне запястья бочьшеберцового и малоберцового нервои - и области подколенной ямки и лодыжки по общепринятым методикам X Коуэн Дж Брумлик 197^ ИЛ Скворцов 1986 ЬМ Гсхт 1990 /(ля расчетов использовали формулу

где V - СРВ в м/сек $ - расстояние между проксимальной и дисталыюй точках рауфажения нерва (в метрах), Ьа и £,, татептпые периоды М-ответа при стимуляции нерва в проксимальной и дистальной точке (в секундах) Двша!ечьные точки мышц нахолили по схеме их расположения приведенной в монографии Ь М 1 ехта с соавюрами (1997 г) Для изучения М-отвста регистрировали латентный период амплитуду М-ответа, длительность

Исс те ювание двигательных единиц скелетных мышц и спонтанной активности мышечных волокон в обследованных мышцах изучали с применением классической игольчатой ЭМГ (Г Stalberg, 1980, Б М Гехт с соавт, 1997) Исследование проводили в стандартных условиях на электромиографе КеуроцИ фирмы Мескгошк (США-Дания) с помощью концентрических игольчатых электродов той же фирмы (внешний диаметр иглы 0 4*5 мм площадь отведения электрода 0,07 мм2)

Было изучено 2120 потенциалов двигательных единиц (ПДЬ) скелетных мышц больных О трофическом обеспечении мышечных волокон судили по результатам количественного анализа потенциалов спонтанной активности мышечных волокон -потенциалов фибрилляций (ПФ) и положительных острых волн (НОВ), регистрируемых в мышце при лишении мышечных волокон нервно! о контроля

Анализировали длительное 1ь и амплитуду каждого ПДЕ Форму ПДЬ оценивали с точки зрения количества фаз в потенциале ПДЬ имеющих 5 и более фаз и/или турнов считался полифазным или псевдополифашым Так как количество полифазных ПДЬ в здоровой мышце не нревышае! 10% их число в мышце превышающее этот процен! расценивалось как патология

Длительность отдельного ПДЬ ишерялась в миллисекундах Определялась величина средней длительности ПДЕ для каждой мышцы Она считалась нормальной, если не выходила за пределы ±12% от средней величины длилельносли ПДЕ, вычисленной для данной мышцы здорового человека того же возраста (Б М Г ехт с соавторами, 1997)

Амплитуду потенциалов определяли в микровольтах при измерении ее от пика до пика I е от самой высокой точки пика негативной фазы до самой низкой точки пика

позитивной фазы Вычисляли среднюю величину амплитуды, определяли максимальную амплитуду ПДЕ в каждой мышце Для анализа отбирались ПДЕ, время нарастания которых было не более 500 мкс, что являлось доказательством максимального приближения электрода к зоне генерации потенциала в мышце В каждой мышце изучали по 20 различных ПДЕ, отбираемых согласно существующим критериям их регистрации

Полученные результаты сопоставляли со средними величинами нормальных значений, разработанными Л Ф Касаткиной (Л Ф Касаткина, 1996 г) и используемыми в игольчатой электромиографии

Наличие или отсутствие спонтанной активности мышечных волокон (ПФ и ПОВ) и спонтанной активности двигательных единиц (потенциалов фасцикуляций -ПФЦ) определяли при полном расслаблении исследуемой мышцы в течение 5 —30 секунд после введения и каждого перемещения электрода в мышце Подсчитывалось общее количество ПФ, ПОВ и ПФЦ, зарегистрированных в различных точках каждой исследуемой мышцы, в процессе обследования больного

Исследование нервно-мышечной передачи проводилось на электромиографах "ЫЕШОРАСК-г" производства Японии и "Нейромиан" фирмы МЕДИКОМ производства России Для отведения электрической активности использовались стандартные поверхностные электроды площадью 0,8 - 1,0 см2

Диагностические исследования при изучении функционального состояния нервно-мышечной передачи проводились по следующей схеме

1 Исследование амплитуды (площади) негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул

2 Исследование величины декремента амплитуды (площади) М-ответа при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с в процентах по отношению 5-го М-ответа к 1-му по формуле Декремент (%) = (100 - (Потенциал 5 / Потенциал 1) 100)%

3 Исследовали изменение амплитуды (площади 200-го М-ответа по отношению к первому в %) при стимуляции мышцы частотой 40 имп/с в течение 5 с тетанической стимуляции

4 Исследование изменения амплитуды (площади) М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с через 2 с после окончания тетанической серии или максимального произвольного усилия (в течение 10 с) (постгетаническое облегчение - ПТО) в абсолютных величинах и в процентах по отношению к исходному М-ответу

Расчеты и статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью программ Statistika - 6 и Excel с использованием критерия Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты, полученные в настоящем исследовании, позволяют обсудить ряд важных вопросов, связанных как с клиническими особенностями заболевания, так и с патофизиологическими механизмами, лежащими в основе нейропаралитического синдрома при ботулизме

Исследования последних лет (D A Raciborska et al, 1998, О Rossetto et al, 2001, E R Chapman et al, 2002, H Ihara et al, 2003) позволили установить, что в основе двигательных расстройств при ботулизме лежит нарушение механизма экзоцитоза ацетилхолина за счет связывания синаптических белков с различными ботулиническими токсинами (-А, -В, -С, -D, -Е, -F и -G) Одни ботулинические токсины взаимодействуют со SNAP-25 на определенном участке в пределах карбоксильного конца, другие - с синтаксином, третьи - с белками синаптотагминов, которые являются одними из главных регуляторов кальция в синапсе, четвертые блокируют мембранный белок синаптической визикулы синаптобревин Все это позволяет объяснить синаптические нарушения, наблюдаемые при ботулизме

Однако другим важным звеном патогенеза ботулизма является поражение периферических нервов, наблюдаемое у больных, перенесших ботулизм Выявленная сходная клиническая картина при ботулизме и при отдельных полиневропатиях может быть обусловлена поражением одних и тех же мишеней - ганглиозидов различных классов и подклассов, входящих в структуру мембраны миелиновой оболочки периферических нервов. Описаны случаи, при которых возникали диагностические трудности в дифференциации острой фазы ботулизма с синдромом Миллера-Фишера (G М O'Hanlon et al, 2002) и с синдромом Гийен-Барре (К Susuki et al, 2001, С Caudie et al, 2002) В литературе имеются данные (Е Ketz et al, 1984 г) о том, что ботулинический токсин может вызывать острые полиневропатии типа Гийен-Барре Патогенез этих невропатий связан с образованием антител к различным ганглиозидам

Ряд исследователей полагают, что имеющаяся при синдроме Миллера-Фишера офтальмоплегия определяется наличием антител к GQ1B (N Yuki et al, 2001, G M O'Hanlon et al, 2002) При демиелинизирующих полиневропатиях, в клинической картине которых наблюдается орофарингеальный паралич, антитела вырабатываются к

ОТ 1 А, а при синдроме Гийен-Барре с поражением черепных нервов и офтальмоплегией антитела направлены против ОТ1Ь (О М О'НаЫоп й а1, 2002, С СаиЛе е1 а1, 2002)

В этой связи определение профиля антител представляет большую ценность для диагностики, так как они имеют различную специфичность в отношении взаимодействия с различными антигенами, в роли которых выступают вполне конкретные ганглиозиды, которые, в свою очередь, связаны с клиническими проявлениями того или иного патологического процесса На рис 1 представлен механизм токсического и аутоиммунного поражения ганглиозидов мембран миелиновых оболочек

Рис 1 Схема токсического и аутоиммунного поражения ганглиозидов мембран миелиновых оболочек АХ- ацетилхолинэстераза, АХР - ацетилхолиновые рецепторы, ВоИТ - ботулинический токсин, йТ1Ь -ганглиозид

Проведенные нами исследования показали, что у больных, перенесших ботулизм, имеется определенная клиническая и электрофизиологическая картина Были выявлены своеобразные ЭМГ особенности, характерные для этих больных и не наблюдаемые при различных невропатиях, включенных в исследование в качестве групп сравнения У всех больных с помощью ЭМГ методов исследования в условиях клинической практики была проведена оценка функционального состояния различных звеньев периферического нейромоторного аппарата - двигательных единиц скелетных мышц, нервно-мышечной передачи и аксонов периферических нервов в различные периоды течения болезни

У всех больных, перенесших ботулизм, в первую очередь обращало на себя внимание то обстоятельство, что клинические проявления болезни различной степени выраженности сохранялись даже через 2-3 года после отравления Независимо от давности заболевания практически все больные (94%) предъявляли жалобы на постоянную общую слабость и повышенную утомляемость При этом у 61% больных она была выраженной, у 33% - умеренной, 6% больных не предъявляли никаких жалоб, но утверждали, что до болезни их физическое состояние было значительно лучше При объективном тестировании силы отдельных мышц или мышечных групп достоверного снижения силы выявлено не было Кроме этого, большая часть больных (61%) предъявляла жалобы на «парастезии» различной интенсивности в виде «ползания мурашек», покалывания в пальцах рук и ног У 33% больных были жалобы на онемение в области пальцев кистей и стоп Жалобы на сильные головокружения не системного характера были у 50% больных, 61% больных жаловались на головную боль сжимающего, давящего характера Головная боль могла быть постоянной либо периодической Жалобы на нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта предъявляли 56% больных При этом пациенты, перенесшие ботулизм, даже в отдаленном периоде болезни (через 2-3 года) отмечали периодически возникающие запоры, поносы, боли в эпигастральной области, тошноту, и даже рвоту

Непереносимость ортостатических нагрузок (ортостатическая гипотония) выявлялась у 33% больных, при этом выраженные нарушения сосудистой регуляции были отмечены у 22%, а незначительные - у 11% больных

Нарушения со стороны сердечной деятельности имелись также у большинства обследованных больных (61%) Пациенты предъявляли жалобы на колющие, сжимающие боли в области сердца, нарушения сердечного ритма (тахи- и брадикардию) Практически все наблюдаемые больные (94%) жаловались на усиленное потоотделение, гипергидроз кистей рук и стоп Важно подчеркнуть, что у большинства больных продолжали сохраняться нарушения зрения в виде снижения остроты зрения, нарушение аккомодации и конвергенции, причем в 39% случаев зрительные нарушения были достаточно выражены, что служило для них помехой на работе и в быту

У 56% больных сухожильные рефлексы вызывались нормально, у 33% - были снижены, и только в 11% случаев рефлексы отсутствовали

Явления вегетативно-сосудистой дисфункции, проявляющиеся артериальной гипертонией или гипотонией с непереносимостью ортостатических нагрузок, были отмечены у 48% больных ботулизмом, что совпало с данными других авторов (Я Ю Попелянский и др, 2000 г) По мнению В В Никифорова с соавторами, 2002

симптомы поражения вегетативной нервной системы являются обязательными клиническими проявлениями ботулизма

Механизм нарушений регуляции функции вегетативной нервной системы достаточно сложен и, вероятно, связан с нарушением медиаторных влияний в симпатических и парасимпатических синапсах под влиянием токсина Однако ряд исследователей считают этот механизм проявлением «висцеральной полиневропатии» (Я Ю Попелянский, 1972, М Н Плотников и др, 1982), тогда как, по мнению других авторов, он имеет чисто «синаптический» компонент (А Г Санадзе и др, 1985, М А Бжилянский, А Г Санадзе, 1990) В основе этой дискуссии лежит сопоставление клинических и электрофизиологических феноменов при ботулизме и миастеническом синдроме Ламберта-Итона Клинические проявления миастенического синдрома Ламберта-Итона в виде явлений «дисавтономии» близки симптомам, выявляемым при ботулизме В еще большей степени схожи электрофизиологические феномены, отражающие состояние нервно-мышечной передачи, и в этой связи вполне правомочно предположение о «синаптическом» механизме вегетативных расстройств (М А Бжилянский, А Г Санадзе, 1990)

Результаты исследования нервно-мышечной передачи у больных ботулизмом показали, что в остром периоде ботулизма стимуляция мышцы высокой частотой (40 имп/с) выявляет типичный для ботулизма небольшой инкремент амплитуды М-ответа, величина которого достигала 30% (рис 2) Наиболее характерным электрофизиологическим феноменом, выявляемым в мышцах больных ботулизмом в острый период заболевания, являлось длительное постгетаническое облегчение (ПТО) - увеличение амплитуды М-ответа (инкремент) в период постгетанического облегчения.

м с к а

___

Рис 2 Изменение амплитуды М-ответа при стимуляция мышцы высокой частотой 40 имп/с (тетанус) и при стимуляции 3 имп/с в период посттетанического облегчения в остром периоде заболевания

Проведенное в настоящем исследовании изучение состояния нервно-мышечной передачи в подостром и отдаленном периоде ботулизма показало, что клиническое улучшение состояния больных сопровождается увеличением амплитуды М-ответа и исчезновением феномена «инкремента» М-ответа в процессе высокочастотной непрямой стимуляции мышцы частотой 40-50 имп/с При этом феномен пролонгированного ПТО, характерного для ботулизма, сохраняется (рис 3)

на N и

I

Рис 3 Изменение амплитуды М-ответа при стимуляция мышцы высокой частотой 40 имп/с (тетанус) и при стимуляции 3 имп/с в период посттетанического облегчения в отдаленном периоде заболевания

Аналогичные данные приводит в своем исследовании Е В Поликарпова (1989) Это обстоятельство дает возможность предположить существование определешюй этапности формирования двигательных расстройств при ботулизме Причем в остром и подостром периодах заболевания тяжесть клинических проявлений болезни, вероятно, обусловлена нарушением нервно-мышечной передачи, тогда как в отдаленном периоде болезни - явлениями вегетативной дисфункции, сочетающейся с поражением периферических нервов, характерном для невритических нарушений

Оценка нейропаралитического синдрома при ботулизме как проявление невропатии не лишена оснований и связывается как с клиническими проявлениями болезни, так и с электрофизиологическими феноменами, выявляемыми при ЭМГ исследованиях и другими авторами (J10 Бадалян, И А Скворцов, 1986, Е В Поликарпова, 1989, Я Ю Попелянский и др 2000) Однако некоторые авторы не отмечали электромиографических признаков невропатии у больных ботулизмом (L Gutmann, L Pratt, 1976, G Valli et al, 1983, H Lecour, 1988, M Cherington,1990), что может быть связано с относительно ранними от момента заболевания сроками обследования таких больных, у которых еще не сформировались ЭМГ проявления таких последствий этого заболевания.

Полученные в настоящем исследовании данные показали, что средние нормализованные значения амплитуды М-ответа, отражающего состояние аксонов периферических нервов, у больных с ботулизмом, также как и у больных с невропатиями, были снижены Однако они были достоверно ниже по сравнению с больными с невропатиями, составляющими контрольную группу

Средние нормализованные значения скорости распространения возбуждения (СРВ) по различным сегментам аксонов моторных нервов у больных с ботулизмом были нормальными, что свидетельствует об их нормальной функции Тогда как у больных с невропатиями они были снижены, что является отражением нарушения проводящей функции моторных аксонов Снижение было выявлено преимущественно в дистапьных сегментах срединного и локтевого нервов СРВ были снижены также и по малоберцовому и большеберцовому нервам При этом поражение малоберцового нерва было более характерно для алкогольной полиневропатии (АПН), тогда как большеберцового - для диабетической полиневропатии (ДПН) Также обращало на себя внимание достоверное снижение величин СРВ в проксимальных отделах срединного и локтевого нервов (р <0,01)

Таким образом, у больных с ботулизмом выявлялась относительно низкая амплитуда М-ответа и нормальные значения СРВ во всех обследованных нервах, что достоверно отличает эту группу от больных с невропатиями и, наоборот, подчеркивает схожесть ЭМГ данных с пресинаптическим типом блока нервно-мышечной передачи, характерном для больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона У пациентов с АПН и ДПН уменьшение амплитуды М-ответа наблюдалось только в малоберцовом нерве, а снижение СРВ выявлено преимущественно в дистальных и в меньшей степени в проксимальных отделах нервов

Вместе с тем, при нормальных значениях средних величин СРВ у больных с ботулизмом изучение частоты встречаемости нарушений проведения возбуждения по различным сегментам двигательных нервов выявило в качестве особенности преимущественное поражение срединного сегмента нервов (рис 4)

У ^ 'V* #

ш * ^ н

и '' 1

34.4% д " *

■ ч Т /г щ )

' ' 21, ЙР ' - 0

1 [^тт^Н у ' ■* 1 1

Срединный нерв Локтевой нерв

□Дистальный отдел ■ Срединный отдел □ Проксимальный отдел

Рис 4 Поражение различных участков исследуемых нервов (в процентах) при определении СРВ у больных с ботулизмом

У больных с алкогольной и диабетической полиневропатиями наиболее часто выявлялось поражение дистальных и реже - проксимальных сегментов нервов (рис 5)

%

й ГЗ*" 'II

"48% 31% Л.

Шя

24%, |%

1 »А, .4т |

ч Щ т ■ 4

ш м ■

Срединный нерв Локтевой нерв

|шДистальный отдел И Срединный отдел □ Проксимальный отдел }

Рис 5 Частота поражения различных участков моторных нервов (в процентах) при определении СРВ у больных с невропатиями

Частота вовлечения в паюло1ический процесс срединных сегментов нервов у больных с невропатиями была значительно ниже чем у больных перенесших ботулизм Для ответа на вопрос повреждение какого механизма определяет такие странные нарушения проводящей функции срединного сегмента нерва не сопровождающиеся клиническими признаками невропатии было проведено исследование двигательных единиц скелетных мышц у больных перенесших ботулиш и больных с невропатиями

Изучение состояния двигательных единиц скелетных мышц и спонтанной акшвности мышечных волокон проведенное в нашей лаборатории показало что в остром и подостроч периодах болезни отмечались характерные для ботулизма признаки денервации проявляющиеся в появлении спонтанной активности мышечных волокон (ПФ и ПОВ) и снижении средней длительности, а иногда и амплитуды потенциалов двигательных единиц Эти же феномены, но менее выраженные, отмечались в проксимальных мышцах и в отдаленном периоде ботулизма (см таблицу) что существенно отличало больных с ботулизмом от больных с различными формами невропатий В отдаленном периоде ботулизма так же, как и у больных с невропатиями имелись притаки реиннервации, проявляющиеся в увеличении параметров потенциалов двигательных единиц Однако по сравнению с больными с невропатиями степень увеличения параметров потенциалов у них была значительно меньше что указывает па менее выраженную степень реиннервации у этих больных как это видно ш таблицы причем различия были высоко достоверны

Таблица

Сравнительная характеристика средних величин (М ± о) параметров ПДЕ и спонтанной активности (ГА) в дельтовидной мышце больных в отдаленном периоде ботулизма и больных с невропатиями

Харак1ерис1ика ПДЕ и спонтанной активности Ботулизм Невропатии

11ормализованная средняя длительность, % 103,1 ±4,0 117,3 ±3,8***

Средняя амплитуда, мкВ 602,1 ±43,7 1061,9 ± 141,0***

Максимальная амплитуда, мкВ 1403,2 ± 139,4 2666,2 ± 392,2***

% ПДЕ больше нормы 6,4 ± 2,5 33,6 ±5,7***

% полифазных ПДЕ 41,4 ±5,8 68,3 ±3,2***

Число потенциалов СА 2,1 ±0,6 3,7 ± 1,8*

Примечание р - достоверность отличия 2-х средних значений величин для групп "ботулизм" - "невропатии" обозначена звездочками * -р < 0,05, *** -р < 0,001

Таким образом, развитие ботулизма от острого периода к отдаленному отражает течение денервационно-реиннервационного процесса, наблюдаемого также и при невропатиях, однако особенностями этого процесса при ботулизме является менее выраженная, чем при невропатиях, эффективность реиннервации, определяющей клинические проявления болезни

В клинической картине у больных, перенесших тяжелые формы ботулизма, имеет место слабость, повышенная утомляемость, кардиалгия, выраженные нарушения зрения, что может сохраняться в течение длительного периода С одной стороны, эти симптомы не являются показанием к госпитализации пациентов в стационар, а с другой - они нарушают нормальную трудовую деятельность таких больных и требуют амбулаторного восстановительного лечения, которое на сегодняшний день не разработано

Сложность ситуации обусловлена тем, что выписанные из стационара на амбулаторное лечение больные ботулизмом не нуждаются в наблюдении инфекциониста Однако им также не оказывается адекватной квалифицированной помощи ни врачами-терапевтами, ни неврологами Возникает своеобразная междисциплинарная «яма», связанная с неосведомленностью неврологов и отсутствием опыта наблюдения и лечения больных, перенесших ботулизм

В связи с данной ситуацией некоторым больным, перенесшим ботулизм, был проведен курс реабилитационной терапии До и после лечения обследовано 7 больных (28 нервов) Лечение обязательно включало

1 Коррекцию синаптических расстройств с использованием препаратов, облегчающих процесс освобождения медиатора из терминали аксона (нейромидин 20 мг по 1т 2-3 раза в день в течение 2 месяцев),

2 Применение в качестве антиоксидантов препаратов альфа-липоевой кислоты (тиоктацид. эспа-липон. берлитион и др), начиная с внутривенного введения препарата (1 капельница ежедневно в течете 10 дней) с последующим пероральным приемом по 1 т в день в течение 2 месяцев

Сравнивая динамику клинических данных до и после курса проведенной терапии, можно сказать об улучшении клинических показателей после лечения В клинической картине имелось очевидное уменьшение общей слабости, утомляемости, снижение выраженности вегетативных нарушений и общемозговой симптоматики

При обследовании в динамике методом стимутационной ОМГ был проведен анализ покагагелей состояния моторных аксонов периферических нервов У больных, перенесших ботулизм посте проведенной терапии выявпено достоверно значимое повышение средних значений амплитуды М-ответов во всех обследованных нервах (рис 6)

Г || ■ II

II ч Ч ч

□ До лечения В После лечения

Рис 6 Величины амплитуды М-ответов (мВ) мышц иннервируемых различными нервами, у больных в отдаченном периоде ботутма до и посче проверенного лечения

При анализе имеющихся значений величин скоростей распространения во)буждения по моторным аксонам периферических нервов у больных с ботулизмом после чечения было выявлено достоверно значимое нарастание величин СРВ в исследуемых нервах рук, на дистальном и срединном участках локтевого нерва, в проксимальном отделе срединного нерва и в исследованных нервах ног

При проведении анализ средних и максимальных величин ПДР и процента ПДЬ параметры которых превышают максимальные везичины, набиодаемые в норме было отмечено достоверное увеличение анализируемых харакч еристик ПДЬ, что представлено на рис 7

дельтавидная мышца

Средняя амплитуда Максимальная амплитуда

| □ До лечения И После лечения |

дельтавидная мышца

% ПДЕ больше нормы

ОДо лечения ■ После лечения

Рис 7 Изменение параметров ПДЕ на фоне проведенного лечения

Кроме того, после проведенного лечения исчезла спонтанная активность мышечных волокон, являющаяся ЭМГ признаком их денервации

Таким образом, полученные данные показали, что после курса проведенной терапии активизировался процесс реиннервации, что проявилось в нарастании параметров ПДЕ и исчезновении признаков текущего денервационого процесса

ВЫВОДЫ

1 У больных перенесших богулшм даже в отдаленном периоде болезни сохраняются клинические примаки патологии периферического нейромоторного аппарата проявляющиеся в виде обшей слабости повышенной утомляемости и дисфункции вегетативной нервной системы

2 Имеется определенная этапность формирования двигательных расстройств, проявляющихся в остром периоде преимущественной патологией синапса, а в отдаленном периоде - невритическичи нарушениями что подтверждается трансформацией показателей, отражающих состояние нервно-мышечной передачи в остром и подостроч периодах болезни высокочастотная непрямая стимуляция мышцы выявляет «инкремент» - типичный для ботулизма феномен увеличения амплитуды М-отвста на каждый последующий стимул, тогда как в отдаленном периоде уменьшение амплитуды М-отвста «декремент»

3. У больных с бо гули змом выявляется нарушение проведения возбуждения преимущественно в срединных сегментах моторных аксонов периферических нервов, что может свидетельствовать об определенном тропизме токсина к тем сегментам миелиновой оболочки нерва, в которых наиболее часто находятся ганглиозиды, способные с ним соединится

4. У больных в остром и подостром периодах болезни выявлены типичные для боту л и !ма признаки денервации, характеризующиеся снижением средней длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц, а также наличием спонтанной активности мышечных волокон Эти феномены в меньшей степени выраженности могут регистрироваться и в отдаленном периоде, что существенно отличает больных с ботулизмом от больных с различными формами невропатий и свидетельствует о менее выраженном, чем при невропатиях, процессе реиннервации, проявляющеймя в укрупнении потенциалов двигательных единиц

5. Клинические и электрофимологические проявления ботулизма в отдаленном периоде течения заболевания и их значительное уменьшение после проведенного лечения свидетельствуют о необходимости эффективной реабилитации этой группы больных, нуждающихся помимо оказания квалифицированного лечения в остром периоде болезни, в проведении длительной терапии препаратами, облегчающими процесс освобождения ацетилхолина из терминали аксона, и антиоксидантами

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании данных, полученных в настоящем исследовании, о преимущественном поражении вегетативной нервной системы, а также нарушении проводящей функции в срединном сегменте моторных аксонов периферических нервов и наличии ЭМГ признаков денервации мышечных волокон можно сказать, что система реабилитационных мероприятий в подостром и отдаленном периодах ботулизма должна включать в себя следующие мероприятия

1 Диспансерное наблюдение невролога с оценкой выраженности клинических симптомов болезни, а при необходимости - консультативная помощь кардиолога, окулиста и других специалистов в зависимости от клинической картины заболевания,

2 Динамическое ЭМГ обследование с целью объективизации двигательных расстройств с применением стимуляционной и игольчатой электромиографии,

3 Коррекцию синаптических расстройств с использованием препаратов, облегчающих процесс освобождения медиатора из терминали аксона (нейромидин - 2 0 мл 0 5% раствора внутримышечно № 15 на курс лечения с повторением курсов через 3 месяца в подостром периоде болезни, а в отдаленном - нейромидин -20 мг по 1 таблетке 2-3 раза в день в течение 2 месяцев с повторением курсов через 3-4 месяца),

4 Применение в качестве антиоксидантов препаратов альфа-липоевой кислоты (тиоктацида, эспа-липона, берлитиона и др), начиная с внутривенного введения препарата с последующим пероральным приемом (по 1 таблетке 1 раз в день) в течение 2 месяцев и повторением курсов лечения 2-3 раза в год Совокупность результатов клинического и электрофизиологического

исследований, проведенных у пациентов в отдаленном периоде ботулизма до и после сочетанных курсов нейромидина и тиоктацида, показала высокую эффективность этих препаратов, что способствовало реабилитации пациентов и их социальной адаптации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРIАЦИИ

1 Gecht В М., Kasatkina L, Merkulov Y, Retinskaya I., Samoylov M.I. Conduction blocks of motor nerves in motor neurone diseases and neuropathies // Proc Furop. Tcder Neurol Soc - Vienna, Austria - 1998 - С 53-54

2 Ретинская И.Г. Методы стимуляционной ЭМГ в диагностике различных форм нарушений проводящей функции моторных аксонов // Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению "Биомедприбор-98" -М - 1998. - С 41-42

3 Гсхт Б.М , Каса1кина Л Ф , Peiииская И.1., Самойлов М И Роль клинических и электрочиотрафических исследований в анализе механизмов восстановления двигательных функции при поражении периферических нервов // Там же - С 35-36

4 Ретинская И.Г. Изучение проводимости аксонов периферических нервов при заболеваниях могонейронов // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины -М - 1998 -Т2 - С 177-180

5 Ретинская И.Г. Состояние мотонейронов и моторных аксонов при хронических прогрессирующих нейрональных заболеваниях и демислинизирующей невропатии // Тезисы док вдов. Второй Российский конгресс по паюфизиологии. - М - 2000 -

6 Касаткина Л Ф, Ретинская И.Г., Самойлов М И Электрофизиологическая характеристика состояния аксонов двигательных нервов у больных с дечиелинизирующими полиневропагиями /' Тезисы докладов Третий Российский конгресс по патофизиологии - М - 2004. - С 26

С 47-48

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПН

ДПН

ПДЕ

ПОВ

ПТО

ПФ

ПФЦ

CA

СРВ

ЭМГ

алкогольная полиневропагия

диабетическая полиневропатия

потенциал двигательной единицы

положительные острые волны

посттетаническое обле! чение

потенциалы фибрилляций

потенциалы фасникуляций

спонтанная активность

скорость распрос гранения возбуждения

электромиография, элекгромиографический (ая, ое)

42 20 4 41

РНБ Русский фонд

2006^4 22426

к исполнению 22/10/2005 Заказ № 1174

Исполнено 22/10/2005 Тираж: 75 зкз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш , 36 (095) 975-78-56 (095) 747-64-70 www autoreferat ru.