Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА И ФАРМАКОКИНЕТИКА СПИРОНОЛАКТОНА ПРИ РАННЕМ НАЗНАЧЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

На правах рукописи

Владимиров Алексей Геннадьевич

СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА И ФАРМАКОКИНЕТИКА СПИРОНОЛАКТОНА ПРИ РАННЕМ НАЗНАЧЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^4 /7587

МОСКВА - 2009

003477587

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научный Центр Биомедицинских технологий РАМН и в ГУЗ г. Москвы Госпиталь для ветеранов войн №3

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Денис Анатольевич Андреев

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Антон Алексеевич Игонин

- доктор медицинских наук, профессор Сергей Борисович Фитилев

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Защита диссертации состоится «_ » '_2009 г на заседании

Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «

2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.13

д.м.н. Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Совершенствование методов лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ) в последние два десятилетия привело к значительному расширению перечня лекарственных средств с доказанной эффективностью в отношении снижения летальности при этом заболевании [Руда М.Я.,2006, Braunwald Е., 2006]. На сегодняшний день основными группами препаратов являются тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины. При развитии кардиогенных или иных (инфекционных, психогенных) осложнений фармакотерапия ИМ может включать нитраты, антиаритмические препараты, диуретики, инотропные средства, антибактериальные и психотропные препараты. Такой объем лекарственных средств увеличивает риск развития нежелательных реакций, частота которых в отделениях интенсивной терапии колеблется от 20% до 38% [Vargas Е., 1998, Joshua L., 2009]. Среди механизмов развития нежелательных реакций взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма в печени считается наиболее важным [Maynard ND.,1997].

Печеночный метаболизм осуществляется ферментами цитохрома Р-450. Одним из наиболее значимых изоферментов Р-450 является CYP ЗА4, который метаболизирует около 60% всех известных лекарственных средств, в том числе некоторые статины, спиронолактон, клопидогрель, блокаторы медленных кальциевых каналов, пропранолол, амиодарон и ряд других [Кукес В.Г., Williams D., 2002, Clarke, 2003]. Для изучения активности CYP3A4 используется тест, основанный на определении содержания в крови активного метаболита лидокаина — моноэтилглицинэксилидида (MEGX) [Кукес В.Г., 2004, Oellerich M.,2001]. При ряде заболеваний активность CYP3A4 меняется. Так, угнетение функции фермента показаны при хронических гепатитах и циррозах печени [Oellerich M, 2001], множественной травме [Lehmann U et al, 1995, Pea F et al, 2002], тяжелому ,J

течении пневмонии [Игонин A.A., 2000]. Необходимость изучения активности CYP ЗА4 при ИМ вытекает из гемодинамических нарушений при ИМ таких как снижение сердечного выброса и, как следствие, падение ферментативной активности CYP ЗА4. В результате этих изменений может нарушаться метаболизм спиронолактона, который рекомендован для пациентов с ИМ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40% или клиническими признаками сердечной недостаточности (СН) [Pitt В et al, 2003]. Учитывая тенденцию к назначению спиронолактона в первые сутки ИМ, когда выраженность гемодинамических расстройств проявляется в наибольшей степени, можно предположить значимое изменение концентрации препарата, а точнее его метаболита - канренона, в крови уже в ранние сроки применения. В связи с этим представляется актуальным изучение эффективности спиронолактона при раннем назначении в остром периоде ИМ.

Цель исследования. Определить особенности функционирования изофермента CYP3A4 в условиях острого периода инфаркта миокарда, а также изучить эффективность и безопасность спиронолактона при раннем назначении у пациентов с ИМ.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение концентрации метаболита лидокаина (моноэтилглицинэксилидид - MEGX) в крови в остром периоде ИМ.

2. Исследовать влияние фенобарбитала на результаты MEGX — теста у пациентов с ИМ.

3. Оценить изменение концентрации метаболита спиронолактона -канренона - в крови в остром периоде ИМ.

4. Оценить эффективность и безопасность спиронолактона при назначении в первые сутки острого периода ИМ.

Научно-практическая значимость работы. В проведенном исследовании установлено, что в остром периоде ИМ, осложненного

сердечной недостаточностью, концентрация МЕСХ в крови снижена в два раза по сравнению с контролем.

Доказана возможность медикаментозной стимуляции активности изофермента СУР ЗА4 при ИМ, независимо от наличия сердечной недостаточности.

Установлено положительное влияние спиронолактона, назначенного в первые сутки острого периода ИМ, на процессы ремоделирования левого желудочка.

При ИМ в целях профилактики развития нежелательных лекарственных реакций при назначении препаратов - индукторов или ингибиторов активности изофермента СУР ЗА4 следует учитывать сроки их назначения и наличие сердечной недостаточности.

Для точной оценки активности изофермента ЗА4 может быть использован МЕОХ - тест.

Рекомендуется назначение спиронолактона по показаниям в первые сутки ИМ для уменьшения степени процессов ремоделирования сердца.

Внедрение результатов в практику. Методика определения метаболита лидокаина - МЕйХ и концентрации канренона в крови используется в научной и практической деятельности филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова и Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ. Основные закономерности в изменении функционирования изоферментов Р-450 при ИМ включены в лекционный курс на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Раннее назначение спиронолактона при ИМ осуществляется в блоке интенсивной терапии и 2 кардиологическом отделении для больных острым инфарктом миокарда Госпиталя для ветеранов войн №3 г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде инфаркта миокарда изменяется активность изофермента СУР ЗА4, что рекомендуется учитывать при назначении лекарственных средств, влияющих на его активность или являющихся его субстратами.

2. При наличии клинических проявлений сердечной недостаточности в остром периоде ИМ активность изофермента СУР ЗА4 угнетена.

3. Проведение МЕвХ - теста позволяет точно оценить активность изофермента СУР ЗА4.

4. Назначение спиронолактона с первых суток инфаркта миокарда приводит к положительному влиянию на процессы ремоделирования левого желудочка и не сопровождается нарастанием числа побочных эффектов препарата.

Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 5 печатных работ.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» ГУ Научного центра Биомедицинских технологий РАМН, Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, ГКЕ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы (Москва, январь 2009г).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 17 отечественных и 156 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН (директор - акад. РАМН, д.м.н, профессор В.Г. Кукес) и на базе блока интенсивной терапии и 2 кардиологического отделения для больных острым инфарктом миокарда Госпиталя для ветеранов войн №3 г. Москвы (гл. врач - В.А.Зинченко).

Проведенная работа состоит из двух частей:

часть 1 - проспективное исследование по изучению изменения концентрации МЕвХ в крови у пациентов с ИМ;

часть 2 - ретроспективный анализ данных историй болезни пациентов с ИМ, предпринятый для изучения эффективности и безопасности назначения спиронолактона в первые сутки ИМ.

В исследование по изучению изменения концентрации МЕвХ в остром включались пациенты с передним ИМ.

Критерии включения:

1. Возраст пациентов 20-79 лет.

2. Диагностированный первичный или повторный ИМ передней локализации (диагноз выставлялся на основании критериев Европейского общества кардиологов).

3. Менее 24 часов от начала симптомов ИМ до момента включения в исследование.

4. Полученное информированное согласие пациента.

Критерии исключения:

1. Брадиаритмии, требующие немедленной или с большой долей вероятности потребующие постановки электрокардиостимулятора.

2. Наличие хронической сердечной недостаточности до ИМ.

3. Признаки кардиогенного шока при поступлении.

4. Наличие в анамнезе аллергических реакций на лидокаин.

5. Наличие в анамнезе аллергических реакций на спиронолактон или другие компоненты препарата «Верошпирон».

6. Наличие в анамнезе аллергических реакций на фенобарбитал или другие компоненты препарата «Валокордин».

7. Любые заболевания (помимо сердечно-сосудистых) и обстоятельства, которые могут помешать участию в исследовании или значительно ограничивают возможную выживаемость.

8. Наличие в анамнезе тяжелых хронических заболевания печени (хронический гепатит, цирроз печени) с повышением активности АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

9. Клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

10. Гиперкалиемия (уровень калия 5,3 ммоль/л и более).

11. Назначение лидокаина внутривенно в предыдущие 2 часа или введение препарата другими способами (внутримышечно или подкожно) в предыдущие 8 часов до включения в исследование.

12. Применение пациентом на момент включения препаратов, влияющих на результаты MEGX - теста (например, макролиды, кетоконазол, рифампицин, фенобарбитал).

Результаты MEGX - теста у здоровых лиц предоставлены отделом клинико - фармакологической экспертизы лекарственных средств Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (выражаю благодарность к.м.н. Савченко А.Ю.).

Вторая часть работы заключалась в оценке эффективности приема спиронолактона и его влияния на уровень калия плазмы крови. Для этого был проведен анализ архивных историй болезни пациентов с ИМ.

Эффективность спиронолактона оценивалась по гемодинамическим показателям (КДОЛЖ, КСОЛЖ, ФВЛЖ), кроме того, изучалась структура госпитальной летальности: проанализированы основные причины смерти,

такие как прогрессирование сердечной недостаточности, фатальные желудочковые нарушения ритма сердца (ФЖНРС) (фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия), разрыв миокарда.

Критериями безопасности терапии спиронолактоном явилась частота возникновения умеренной (5,5 - 5,9 ммоль\л) и тяжелой (> 6.0 ммольУл) гиперкалиемии, а также другие побочные явления (например, гинекомастия, почечная недостаточность).

Методы исследования. Лабораторные анализы включали стандартный общий анализ крови, биохимический анализ крови. Для оценки клиренса креатинина использовалась формула Cockroft - Gault.

Определение тяжести СН осуществлялось на основании классификации по Killip: класс II - наличие влажных хрипов менее, чем над 50% поверхности легочных полей; класс III - отек легких.

Электрокардиограмма покоя регистрировалась в 12 стандартных отведениях на скорости 25 мм/с и амплитуде 10 мм/мВ.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Hewlett Packard «Sonos - 100». Измерялись (по методике Simpson): конечно -систолический (КСОЛЖ) и конечно - диастолический (КДОЛЖ) объемы с последующим расчетом ударного объема (УО) и ФВ ЛЖ. На основании данных УО, ЧСС рассчитывался сердечный индекс (СИ). В работе использовался датчик с несущей частотой 2.4 MHz.

Определение концентрации MEGX и канренона в крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, измерение АД по методу Короткова через 3 мин в положении лежа. В связи с тяжестью состояния при поступлении данные о росте и массе тела были получены со слов пациентов. В дальнейшем при стабилизации состояния

проводились взвешивание пациентов и измерение роста. Рассчитывалась площадь поверхности тела.

Ход исследования. При поступлении пациента одновременно с проведением диагностических и лечебных мероприятий оценивалась возможность участия в исследовании на основании критериев включения/исключения. После стабилизации состояния (купирование болевого синдрома, явлений отека легких) пациент знакомился с информированным согласием на участие в исследовании. После получения информированного согласия пациенту устанавливался дополнительный венозный катетер. Лидокаин вводился внутривенно в течение 1-2 минут из расчета 1 мг/кг, разведенный в 5 мл физиологического раствора (рис.1). На 30 минуте с момента инъекции выполнялись повторный забор крови из вены, отличной от места введения лидокаина. Сразу после забора проводилось отделение сыворотки крови центрифугированием пробирок при 3000 об/мин в течение 10 минут. Отделенная сыворотка замораживалась и хранилась до проведения теста при I менее -20 С.

Всем пациентам в первые 24 часа от момента поступления проводилось эхокардиографическое исследование. Всем пациентам с 1 суток назначался спиронолактон в дозе 50 мг\сутки. На 4-5 сутки инфаркта миокарда исследовалась концентрация МЕвХ, канренона и калия в крови, после чего пациенты были разделены случайным образом на равные подгруппы: подгруппа, получавшая фенобарбитал в суточной дозе 40 мг и подгруппа, не получавшая фенобарбитал. На 14 сутки инфаркта миокарда вновь определялись концентрация МЕвХ, канренона и калия в крови.

1 группа (п=28) МЕ(ЗХ исходно

МЕЙХ кацмнан ЮЛИЙ

2 группа (п = 24) МЕ(ЗХ исходно

Спиронопасгон 50 ыЛсупи

П = 13

п=13

п=12

п=12

МЕСЗХ канренон калий

[ Фенобарбитал 40 иг/супа^..............................................^

День 0 День 4-5 День 14

Рис. 1. Дизайн исследования

За период наблюдения оценивались следующие клинические показатели: класс СН по КлШр, частота рецидивов ишемии миокарда, частота случаев фатальных нарушений сердечного ритма (фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия).

Объем диагностических процедур и медикаментозное лечение проводились согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ электрокардиограммы.

Клиническое исследование одобрено на заседании Межвузовского Комитета по этике.

Статистический анализ

Проводился с вычислением показателей описательной статистики: число наблюдений (п), среднее арифметическое (М), среднее квадратичное отклонение (а), средняя ошибка средней арифметической (ш), минимальное

и максимальное значения изучаемого признака, коэффициент вариации. Сравнение долей проводилось по критерию z.

Для оценки статистической достоверности различий между двух средних величин использовался t-критерий Стьюдента. Различия средних величин считались достоверными в случае уровня значимости р < 0,05.

При обработке полученных результатов использовалась компьютерная программа BIOSTATISTICA.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменение концентрации MEGX в крови у пациентов в остром периоде ИМ.

В исследование по изучению изменения концентрации MEGX в крови в остром периоде ИМ было включено 50 пациентов с передним ИМ. Все пациенты были разделены на 2 группы:

1 группа - пациенты с неосложненным течением ИМ (п=26)

2 группа - пациенты с ИМ, осложненным явлениями сердечной недостаточности (п=24).

Среди пациентов 2 группы при поступлении отмечались признаки острой СН: класс II -у 5 человек (21%), класс III (отек легких) - у 19 человек (79%).

Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

1 1 группа 2 группа

1 Возраст, г 51,6±1,9 52.4±2,0

Пол: - мужской, п (%) 26(100) 24 (100)

1 Курение, п (%) 18 (69) 15 (62.5)

1 Гиперлипидемия, п(%) 14 (54) 11 (46)

Артериальная гипертензия, п (%) 18 (69) 20 (83)

1 Сахарный диабет, п (%) 3(12) 2(12)

1 Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 2(8) 12 (50)***

Время от начала симптомов ИМ до поступления, ч 7.4±0.9 10.8±0.9**

Средняя ФВЛЖ, % 53.5±1.0 40.3±1.2***

АД сист, мм.рт.ст. 127±3 124±4

АД диаст, мм.рт.ст. 78±2 80±3

Класс СН (по КППр) - 2.8±0.1

Сердечный индекс (СИ), л/мин/м2 3.03±0.09 2.61±0,08**

Клиренс креатинина, мл/мин 90±5 61±4***

МВ - КФК крови, ЕД/л 278±33 345±28**

Примечание: *** - р < 0,001; ** - р < 0,01 - различия между группами.

В таблице 2 представлены данные о терапии при ИМ.

Терапия инфаркта миокарда

Группы препаратов 1 группа 2 группа Р

Тромболитики, п (%), в т.ч.: - стрептокиназа, п (%) - проурокиназа, п (%) 12(46) 10(38) 2(8) 4(17) 3(12) 1(4) 0,05

Прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины), п (%) 16 (85) 21 (83) 0,9

АСК, п (%) 26 (100) 24 (100) -

Клопидогрель, п (%) 26 (100) 24 (100) -

Статины, п (%) 26 (100) 24 (100) -

Бета-блокаторы, п (%) 24(92) 17(71) 0,1

Ингибиторы АПФ, п (%) 25(96) 24 (100) 0,9

Мочегонные, п (%) 3(12) 24 (100) <0,001

НАК, п (%) 1(4) 4(17) 0,3

Дигоксин, п (%) 0 8(33) 0,005

Было проведено сравнение концентрации МЕСХ в крови между пациентами с ИМ и контрольной группой (рис.2). В контрольную группу вошли 12 мужчин. Средний возраст контрольной группы достоверно не отличался от такового у пациентов с ИМ и составил 52.7±0.9 лет.

132±17 131±16

54±14*"

36±2

1 группа

!группа Контрольная группа

□ Уровень МНвХ исходно «Уровень МЕвХ на 4-5 сутки

Примечание: *** - р < 0,001 - различия между группами.

Рис. 2. Динамика концентрации МЕСХ в крови исходно и на 4-5 сутки заболевания

Таким образом, у 1 группы пациентов исходная концентрация МЕОХ в крови оказалась достоверно выше, чем во 2 группе и контрольной группе. В группе осложненного течения ИМ концентрация МЕОХ в крови оказалась достоверно ниже таковой в контрольной группе. При сравнении средних значений концентрации МЕОХ в крови исходно и на 4-5 сутки заболевания разница оказалась статистически недостоверной.

В таблице 3 представлено течение ИМ.

Таблица 3

Течение инфаркта миокарда за период наблюдения

4-5 сутки заболевания 14 сутки

Показатели заболевания

1 группа

Летальность, п (%) 0 0

Класс КПНр 1.0±0.1 1.0±0.1

Рецидивы ишемии, п (%) 2 (7.7) 5 (20.9)

ФЖНРС, п (%) 1 (4.2) 1 (4.2)

2 группа

Летальность, п(%) 1 (4.2) 1 (4.2)

Класс КПНр 1.7±0.2 1.2±0.1**

Рецидивы ишемии1, п(%) 2 (8.4) 4(17.4)

ФЖНРС, п(%) 0 0

Примечание: ** - р < 0.01 - различия между 4-5 и 14 днями ИМ в пределах одной группы; 1 - случаи повторных ангинозных приступов.

Влияние приема фенобарбитала на концентрацию МЕОХ в крови у пациентов с ИМ.

Динамика концентрации МЕОХ в крови в обеих группах представлена на рисунках 3 и 4.

—♦—Подгруппа фенобарбитала —о—Подгруппа без фенобарбитала

Примечание: * - р < 0,05 - различия между 4-5 и 14 днями ИМ в пределах одной подгруппы.

Рис. 3. Динамика концентрации МЕвХ в крови в 1 группе пациентов

—•— Подгруппа фенобарбитала —в— Подгруппа без фенобарбитала

Примечание: *** - р < 0,001 - различия между 4-5 и 14 днями ИМ в пределах одной подгруппы.

Рис. 4. Динамика концентрации МЕвХ в крови во 2 группе пациентов

Полученные результаты свидетельствуют о том, что под влиянием приема фенобарбитала в обеих группах пациентов происходило достоверное нарастание концентрации МЕСХ в крови (в 1 группе на 53%, во 2 группе на

293%). К 14 дню динамика концентрации МЕвХ в крови в подгруппах пациентов, не принимавших фенобарбитал, была различной. У пациентов 1 группы выявлена недостоверная тенденция к снижению концентрации МЕвХ в крови на 16%. Во 2 группе пациентов происходило достоверное нарастание концентрации МЕвХ в крови на 146%.

Изменение концентрации канренона в крови в остром периоде ИМ.

Равновесная концентрация канренона в крови, определенная на 4-5 сутки приема спиронолактона в суточной дозе 50 мг, составила в 1 группе 19 нг/мл, во 2 группе — 16 нг/мл.

Равновесная концентрация канренона в крови в группе пациентов с СН оказалась недостоверно (р = 0,17) ниже концентрации канренона в группе с неосложненным течением заболевания.

На рисунках 5 и 6 представлена динамика концентрации канренона в крови под влиянием назначения фенобарбитала в обеих группах пациентов.

Примечание: * - р < 0,05 - различия между 4-5 и 14 днями ИМ в пределах одной подгруппы.

Рис. 5. Динамика концентрации канренона в крови у пациентов 1 группы

25

22±1

17±

20±2

х

16±1

г

О

4-5 день

14день

Дни

—•—Подгруппа фенобарбитала -о—Подгруппа без фенобарбитала

Примечание:*** - р < 0,001 - различия между 4-5 и 14 днями ИМ в пределах одной подгруппы.

Рис. 6. Динамика концентрации канренона в крови у пациентов 2 группы

Таким образом, в подгруппах пациентов, получавших фенобарбитал, концентрация канренона оказалась достоверно выше на 14 сутки. В подгруппах пациентов, не получавших фенобарбитал, различия оказались статистически недостоверными (р = 0,22 в 1 группе, р = 0,06 во 2 группе).

Клиническое значение и переносимость спиронолактона при его раннем назначении у пациентов с ИМ.

Всего изучены истории болезни 80 пациентов, получавших спиронолактон и 77 пациентов без спиронолактона в остром периоде ИМ (табл.4).

Таблица 4

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование по оценке эффективности раннего применения спиронолактона.

Клинические показатели Группа спиронолактона Контрольная группа

ИМ (п = 40) ИМ + СН (п = 40) ИМ (п = 38) ИМ + СН (п = 39)

Средний возраст, лет 52,1±1,4 55,3±1,5 55,4±1,2 55,3±1,2

Мужской пол, п (%) 39 (98) 37 (92) 36 (95) 37 (95)

ИМ в анамнезе, п (%) 4(10) 15 (38) 6(15) 12(31)

СН в анамнезе, п (%) 2(5) 8 (20) 2(5) 9(23)

Стенокардия, п (%) 11 (28) 14 (35) 9(24) 10 (26)

Курение, п (%) 27 (68) 21 (53) 21 (55) 22 (56)

Артериальная гипертензия, п (%) 31 (78) 33 (83) 28 (74) 29 (74)

Сахарный диабет, п (%) 6(15) 6(15) 7(18) 5(13)

Ожирение, п (%) 13 (33) 11 (28) 10(26) 13 (33)

Гиперлипидемия, п (%) 15 (38) 12 (30) 15 (39) 13 (33)

Время от начала симптомов ИМ до поступления, ч 8,1 ±0,7 9,1 ±0,1 7,5±0,7 7,7±0,6*

ФВ ЛЖ, % 51,6±0,9 40,8±0,8 47,5±0,8 41,2±0,7

ТЛТ, п (%) 12 (30) 10 (25) 14 (37) 12(31)

МВ-КФК, ЕД/л 267±37 276±26 280±38 330±35

Примечание: * - р < 0.05 - различия между группой спиронолактона и контрольной группой.

В таблице 5 приведены данные по сопутствующей терапии.

Сопутствующая терапия при инфаркте миокарда

Группы препаратов Группа спиронолактона Контрольная группа

ИМ (п = 40) ИМ + СН (п = 40) ИМ (п =38) ИМ + СН (п = 39)

Бета - блокаторы, п (%) 35(88) 30(75) 34(90) 31(80)

Нитраты, п (%) 15(38) 55(22) 14(37) 19(49)

Антагонисты кальция, п (%) 4(10) 5(13) 4(11) 5(13)

АСК, п (%) 38(95) 34(85) 34(90) 29(74)

ИАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, п (%) 39(98) 40(100) 38(100) 39(100)

Статины, п (%) 40(100) 40(100) 38(100) 38(98)

ААП 1 и 3 классов, п (%) 2(5) 8(20) 1(3) 10(26)

Клопидогрель, п (%) 33(82) 26(65) 29(76) 24(62)

Диуретики, п (%) 5(13) 40(100) 2(5) 39(100)

1 Дигоксин, п (%) 0(0) 12(30) 0(0) 13(33)

НАК, п (%) 0(0) 6(15) 0(0) 10(26)

Данные по летальности и сердечно-сосудистым осложнениям приведены в таблице 6. Отмечена тенденция к снижению госпитальной летальности в обеих группах лечения: при неосложненном течении ИМ на 2,9 % (р = 0,9), при осложненном течении - на 13,3% (р = 0,3). Суммарно в группе терапии спиронолактоном госпитальная сердечно-сосудистая летальность составила 13,8 %, в группе без спиронолактона - 22,1 %. Снижение летальности оказалось недостоверным и составило 8,3% (р = 0,3).

Летальность и сердечно - сосудистые осложнения в группах пациентов

Группа лечения Контрольная

Показатели спиронолактоном группа

ИМ ИМ + ИМ ИМ +

(п = 40) СН (п = 38) СН

(п = 40) (п = 39)

Госпитальная летальность от

сердечно - сосудистых причин, п 2 (5.0) 9 (22.5) 3 (7.9) 14 (35.8)

(%), в том числе:

-смерть от ФЖНРС 1 (2.5) 2 (5.0) 1 (2.7) 4(10.3)

- ТЭЛА 0 1 (2.5) 0 2 (5.2)

- прогрессирование СН 0 6(15.0) 0 8 (20.6)

- разрыв миокарда 1 (2.5) 0 2 (5.3) 0

ЭХОКГ проведено 15 больным, получавшим спиронолактон, и 15 больным без препарата (рис 7).

В группе терапии произошло достоверное уменьшение КСОЛЖ (на 6%) и увеличение ФВ ЛЖ (на 7%) на 21 сутки ИМ. Изменений КДО ЛЖ не выявлено.

При анализе влияния спиронолактона на концентрацию калия в крови получены следующие (рис. 8).

При сравнении групп на 4-5 и на 14 сутки заболевания концентрация калия была достоверно выше в группах терапии спиронолактоном (р < 0,05).

При терапии спиронолактоном умеренная гиперкалиемия была выявлена у 2 (4%) пациентов, что послужило причиной отмены приема препарата.

У одного пациента прием препарата был отменен в связи с развитием клинической картины кардиогенного шока, нарастанием признаков почечной недостаточности и появлением на этом фоне гиперкалиемии до 6.0 ммоль\л.

Двнь1 Дань21

о Группа терапии спиронолактоноч "Контрольная фуппа

17013

1 день День 21

□ Группа терапии спиронолактоном «Контрольная группа

Дань1

День 21

О Группа терапии спиронолактоном ■ Контрольная группа

Примечание: * - р < 0,05 - различия в пределах одной группы.

Рис. 7. Влияние спиронолактона на размеры и фракцию выброса левого желудочка

530

5,02**«

5,01"™

ИМ

(п=26)

им+сн

(п=24)

ИМ

<п=25)

ИМ+СН (п=25)

Группа терапии спиронолактоиом 50 мг/сутки

Контрольная группа

□ Калий исходно, □ Калий на 4-5 сутки, ■ Калий на 14 сутки, ммоль/л ммоль/л ммоль/л

ммоль/л

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 - различия по сравнению с исходной концентрацией.

Рис. 8. Динамика изменения концентрации калия в крови при терапии спиронолактоиом

Других клинически значимых побочных явлений при приеме препарата не зафиксировано.

1. У пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация МЕОХ в крови оказалась выше нормальных значений (132±17 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на повышенную активность изофермента СУР ЗА4. При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация МЕОХ в крови оказалась ниже нормальных значений (32±2 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на угнетение активности изофермента СУР ЗА4.

2. К 14 дню заболевания у пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация МЕОХ снижается на 16% (р = 0,31). При ИМ, осложненном

ВЫВОДЫ

сердечной недостаточностью, концентрация МЕОХ в крови возрастает на 146% (р< 0,001).

3. Прием фенобарбитала приводит к росту концентрации МЕОХ при неосложненном ИМ на 53% (р < 0,001), при осложненном ИМ - на 293% (р < 0,001).

4. Концентрация канренона в крови на 4-5 сутки ИМ не различалась в группах неосложненного и осложненного течения ИМ. Прием фенобарбитала приводил к достоверному увеличению концентрации канренона к 14 суткам заболевания в обеих группах на 28% и 38% соответственно.

5. Выявлено достоверное положительное влияние спиронолактона на процессы ремоделирования левого желудочка - уменьшение КСОЛЖ на 6% (р < 0,05) и рост ФВЛЖ на 7% (р < 0,05). Прием препарата сопровождается развитием умеренной гиперкалиемии в 4% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении лекарственных препаратов, подверженных метаболизму в печени, рекомендуется учитывать динамический характер активности изоферментов ЗА4 цитохрома Р450 в остром периоде инфаркта миокарда.

2. При использовании лекарственных средств - индукторов или ингибиторов активности изоферментов СУР ЗА4 в остром периоде ИМ рекомендуется учитывать как сроки назначения препаратов, так и наличие сопутствующей сердечной недостаточности.

Для точной оценки активности изофермента ЗА4 может быть использован МЕОХ - тест.

3. Применение спиронолактона рекомендуется с 1-х суток инфаркта миокарда для профилактики процессов ремоделирования левого желудочка (уменьшение КСОЛЖ и рост ФВЛЖ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Владимиров А.Г., Артамонова М.М. Состояние функциональной активности СУР ЗА4 у больных острым инфарктом миокарда.// Материалы конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств»,-М.22 декабря 2006. - С. 13-14

2. Владимиров А.Г., Кукес В.Г., Андреев Д.А. Особенности функционирования изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 в остром периоде инфаркта миокарда.// Вопросы неотложной кардиологии 2008. Материалы всероссийского форума. - М. 25-26 марта 2008 - С.23-24

3. Владимиров А.Г., Кукес В.Г., Андреев Д.А. Клиническое значение и переносимость спиронолактона при его раннем назначении у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.// Вопросы неотложной кардиологии 2008. Материалы всероссийского форума. - М. 2526 марта 2008 - С.25-26

4. Владимиров А.Г., Кукес В.Г., Андреев Д.А. Состояние системы цитохрома Р-450 ЗА4 у больных острым инфарктом миокарда.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7 (4). С. 35-39

5. Владимиров А.Г., Кукес В.Г., Андреев Д.А. Влияние приема фенобарбитала на активность изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 в остром периоде инфаркта миокарда.// Кардиология 2008. Материалы всероссийского форума. - М. 7-9 октября 2008 - С.70-71

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ААП - антиаритмические препараты АД - артериальное давление AJTT - аланиновая трансаминаза АСК - ацетилсалициловая кислота ACT - аспарагиновая трансаминаза

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИМ - инфаркт миокарда

КДОЛЖ - конечно - диастолический объем левого желудочка

КСОЛЖ - конечно - систолический объем левого желудочка

MB - КФК - MB - фракция креатинфосфокиназы

HAK - непрямые антикоагулянты

СН - сердечная недостаточность

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УО - ударный объем

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФЖНРС - фатальные желудочковые нарушения ритма сердца

ЭХОКГ - эхокардиография

MEGX - моноэтилглицинэксилидид

п - количество пациентов в группе

р - уровень значимости

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №832

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Под острым коронарным синдромом подразумевают клинические проявления острой недостаточности коронарного кровообращения, как правило, развивающиеся на фоне атеросклероза коронарных артерий. Патоморфологической основой этого состояния является нарушение целостности атеросклеротической бляшки, сопровождающееся тромбозом [17].

ОКС - распространенное состояние, которое может развиться внезапно, в любом месте и в любое время.

Несмотря на впечатляющие успехи в диагностике и лечении в последние десятилетия, острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST остается одной из главных проблем здравоохранения. К примеру, в США около 1 млн. человек ежегодно заболевают острым инфарктом миокарда, а еще около 1 млн. человек попадают в отделения интенсивной терапии с подозрением на инфаркт миокарда. Эффективность лечения и госпитальная летальность, по данным группы экспертов Европейского общества кардиологов (A. Orlandini и соавт., 2006), прямо зависят от доходов на душу населения. В странах с низким доходом, к которым в 2000г., к сожалению, относилась и Россия, госпитальная летальность при ИМ составила 12.1%, а в странах с высоким доходом - 4.9% [12]. Поскольку инфаркт миокарда часто происходит у наиболее активного и работоспособного населения, его психологические и экономические последствия оказываются значительными.

Несмотря на внедрение новых интервенционных методик, основой терапии ИМ остается лекарственная терапия, направленная на ограничение зоны инфаркта и предупреждение его осложнений. Это положение очень актуально на сегодняшний день в России.

На сегодняшний день основными группами препаратов являются тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины. При развитии кардиогенных или иных инфекционных, психогенных) осложнений фармакотерапия ИМ может включать нитраты, антиаритмические препараты, диуретики, инотропные средства, антибактериальные и психотропные препараты. Такой объем лекарственных средств увеличивает риск развития нежелательных реакций, частота которых в отделениях интенсивной терапии колеблется от 20% до 38% [Vargas Е., 1998, Joshua L., 2009].

На одну из ведущих ролей для лечения ИМ в последние несколько лет выходят препараты - антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон). Спиронолактон является пролекарством и под влиянием CYP3A4 превращается в активное соединение - канренон.

В многоцентровых исследованиях с участием больных острым инфарктом миокарда убедительно доказана способность ИАПФ снижать смертность и частоту повторных коронарных событий. В последующем было показано, что воздействие ИАПФ на альдостерон снижается при длительном приеме препаратов. Это обусловило разработку альтернативных путей влияния на отдельные компоненты РААС. Одним из таких направлений в настоящее время является изучение применения у пациентов, перенесших ИМ антагонистов альдостерона (спиронолактон, эплеренон).

Интерес к блокаде альдостерона у пациентов с ХСН возрос после получения итогов 2 крупных исследований антагонистов альдостерона у пациентов с ХСН - RALES с спиронолактоном и EPHESUS (у пациентов после инфаркта миокарда) с эплереноном. Оба они доказали положительное влияние обоих препаратов на показатели выживаемости пациентов.

В доступной литературе имеется мало указаний на использование антагонистов альдостерона в первые двое суток от начала симптомов ИМ, на безопасность их применения и фармакокинетические параметры спиронолактона и его активного метаболита канренона у данной группы пациентов.

Найден всего один источник (Hayashi et al.), в котором описана безопасность использования антагонистов альдостерона в ранние сроки от начала симптомов ИМ и их влияние на параметры гемодинамики и размеры сердца. Однако не определялась концентрация канренона и влияющие на нее факторы у данной группы пациентов.

Таким образом, определение активности CYP ЗА4, концентрации канренона и динамика их изменения под влиянием фармакологической стимуляции, оценка клинического значения применения спиронолактона у разных групп пациентов с ИМ позволит оптимизировать фармакотерапию этого заболевания и улучшить прогноз жизни пациентов.

Цель исследования: определить особенности функционирования изофермента CYP3A4 в условиях острого периода инфаркта миокарда, а также изучить эффективность и безопасность спиронолактона при раннем назначении у пациентов с ИМ.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение концентрации метаболита лидокаина (моноэтилглицинэксилидид - MEGX) в остром периоде ИМ.

2. Исследовать влияние фенобарбитала на активность изофермента CYP ЗА4 у пациентов с ИМ.

3. Оценить изменение концентрации метаболита спиронолактона -канренона - в крови в остром периоде ИМ.

4. Оценить эффективность и безопасность спиронолактона при назначении препарата в первые сутки острого периода ИМ.

Научная новизна работы.

В проведенном исследовании установлено, что в остром периоде ИМ, осложненного сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови снижена в два раза по сравнению с контролем.

Доказана возможность медикаментозной стимуляции активности изофермента CYP ЗА4 при ИМ, независимо от наличия сердечной недостаточности.

Установлено положительное влияние спиронолактона, назначенного в первые сутки острого периода ИМ, на процессы ремоделирования левого желудочка.

Практическая значимость работы.

При ИМ в целях профилактики развития нежелательных лекарственных явлений при назначении препаратов, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP ЗА4, следует учитывать угнетение функции последнего и, следовательно, сниженную метаболическую активность.

Для точной оценки активности изофермента CYP ЗА4 может быть использован MEGX - тест.

Рекомендуется назначение спиронолактона по показаниям в первые сутки ИМ для уменьшения степени процессов ремоделирования сердца.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. У пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX в крови оказалась выше нормальных значений (132±17 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на повышенную активность изофермента CYP ЗА4. При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови оказалась ниже нормальных значений (32±2 нг/мл против 54±14 нг/мл; р < 0,001), что указывает на угнетение активности изофермента CYP ЗА4.

2. К 14 дню заболевания у пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX снижается на 16% (р = 0,31). При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови возрастает на 146% (р< 0,001).

3. Прием фенобарбитала приводит к росту концентрации MEGX при неосложненном ИМ на 53% (р < 0,001), при осложненном ИМ - на 293%

Ср С 0,001).

4. Концентрация канренона в крови на 4-5 сутки ИМ не различалась в группах неосложненного и осложненного течения ИМ. Прием фенобарбитала приводил к достоверному увеличению концентрации канренона к 14 суткам заболевания в обеих группах на 28% и 38% соответственно.

5. Выявлено достоверное положительное влияние спиронолактона на процессы ремоделирования левого желудочка - уменьшение КСОЛЖ на 6% (р < 0,05) и рост ФВЛЖ на 7% (р < 0,05). Прием препарата сопровождается развитием умеренной гиперкалиемии в 4% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении лекарственных препаратов, подверженных метаболизму в печени, рекомендуется учитывать динамический характер активности изоферментов ЗА4 цитохрома Р450 в остром периоде инфаркта миокарда.

2. При использовании лекарственных средств — индукторов или ингибиторов активности изоферментов CYP ЗА4 в остром периоде ИМ рекомендуется учитывать как сроки назначения препаратов, так и наличие сопутствующей сердечной недостаточности.

Для точной оценки активности изофермента ЗА4 может быть использован MEGX — тест.

3. Применение спиронолактона рекомендуется с 1-х суток инфаркта миокарда для профилактики процессов ремоделирования левого желудочка (уменьшение КСОЛЖ и рост ФВЛЖ).