Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Состояние монооксигеназной ферментной системы при остром вирусном гепатите В

р г о сд 1 з ¡.'А;1 т7

На правах рукописи

УСМАНОВА Людмила Петровна

СОСТОЯНИЕ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ ФЕРМЕНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ В

14.00.10 - Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Астраханском филиале Центрального научно-исследователь;кого института эпидеькологии гр>: ГК СЭН ?0.

Научныэ руководители: Заслуженный деятель -науки ЕС, доктор ьедиданских наук, профессор !Е^ызгова A.B. кандидат мэдоцинских наук Касимова Н.Б. Официальные оппоненсь:: Заслуженный деятель науки FC, доктор медицинских наук, профессор Богомолен Б.П. Доктор медицинских наук, профессор Турьяноз М.К. Ведудая оргаюзадая: Московская медицинская академия

мл. U.M. Сеченова

Зашита состоится "¿3"199"г в // час, на заседа ним диссертационного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательсксм ::-:ституте эпидемиологии (111123, Москва, ул. Новогиреевская, л. За).

С диссертацией .можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпилемиалогии.

.Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат ьедилпнеких наук

ucvEHOBa М.Н.

Введение

Актуальность пробпаы. В общэй структуре гепатигоз вирусный гепатит В представляет наиболее важную проблему в ост/ возмэжнс-сти развития заболевания с летальньм исходом, холесгатических затяжных форм, исходов в хронический гепатит, шррсз и хроническое HBs Ад носительство.

Механизм формирования различных клинических фсо.с вирусного гепатита В до настоящего времени до конца не изучен. Одни исследователи считает, что в основе этого процесса ле^сг исходное состояние им^уноксмпетентной система организма (Я. О. Блюгее, 1987, A.C. Логинов, 1987, L. Jager, 1988), другие Еьсказывггг: мнение, что восприимчивость к вирусу гепатита В детесы<нирозан=. и связана с антигенами HLA {Т.А. Тульчинская, 1985, КЗ.П. Петрукс-:, 1988 и др.) . Большинство же исследователей значительную рель отводят премэрсидноф' состоянию организма, наличию солутствунпос хронических заболеваний, гепатотропньм ядам (В.М. №.—гадов, ISrO, Е.С. КУксенок, 1981, З.И. Азовская, 1981, Х.Х. Мансуров, 1595, Dubois R.S. et al-, 1982).

В последние года внимание исследователей привлечет мзнсок-сигеназная система печени, яаляшаяся ведущай систе.юй оргакса.а. по детоксикации лекарственных веществ, ксенобиотиков, а так га биотрансфорувши биологически активных эндогенны-: соединений (А.И. Очаков, 1975, 1983, А.О. Елигер, 1986, Pork, 1975).

Центральны.1 звеном этой системы является цитсхрсм Р-450, на молекуле которого осуществля:-сггся десятки различных с:-<ислителъно-восстановителькых реакций, суть которых сводится к внедрении

активированного атсма кислорода в малекулу соединений гидрофобной природа, превращая их в манее липоёильньв и легковыводиг-ье из организм соединения (А.И. Арчаков, 1983, Remrer , 1972,Babisch, 1977, Schwab et al., 1987).

Для оценки активности ферментов ЮС и детоксицирукщей функции печени в целом, стали использовать данныэ фармакокинетики ряда препаратов, отражашиих в обсей форме интенсивность процессов биотрансформации лекарственных веществ в печени (К. И. Бендер, 1988, Заводник, 1989, А.П. Викторов, 1990, Л.Б., Vessel, 1985). Ицеальньм в этом плане оказался антипирин, малотоксичное вещество, равномерно распределяющееся в организме, незначительно связы-ваицееся с белками плазма и полностью »етабопизирукщееся в печени (Э.С. Горштейн с соав., 1987, М.Э. Краковский с соав., 1991, Vessel, 1975) . Поскольку фарьикокикетика антипирина косвенно отражает изменения в активноста мэнооксигеназ и состоянии функ-ционирукщей массы гепатоцитов (A.C. Логинов с соав., 1983, Э.С. Горштейн, 1988), то это имэет болыюе диагностическое и прогностическое значение при заболеваниях печени различного генеза.

В связи с изменениями активности и общего содержания ферментов в эндоплазттическем ретикула-е гепатоцитов при патологии печени (J1.E. Холодов, 1985, A.C. Логинов, 1986), возрастает необходимость изучения процессов микроссмального окисления. Однако, большинство работ посвящено исследованию MX при хронических заболеваниях печени (A.C. Логинов с соав., 1982, В.Н. Маисшин, 1988, Е. Бриксоза 1988, A.B. Катаев, 1990). Работ, посвященных изучению активности ферьентов МОС при ОВГ В крайне тло (Э.С. Горштейн, 1987, Э.И. Мусабаев, 1990, Krauz, 1980), исследования невелики по обьег.г/ и проведены без анализа характера измэнений

кинетики анзттирина в зависимости от стадии, клинической формэ1, на.—тчия сопугствуаз« заболеваний. В литературе, по существу, не осэещэн воггсс о а.тиянии на активность феп.ентов МЗС печени широко используа.кх н последнее гремя препаратов интерферонового ряда и — отербарсческсй тка'птенации.

В сзязп ; изучение биотрансфореции антипирина в пече-

ни у болькь;-: сстри.; вирусньм гепатитсм В з динамике заболевания при различны^ егс клинических формах и зидах лечения, с целью прогнозирования развития неблагоприятных его форм и исходов, а таг-сзе полноты выздоровления представляет актуальную задачу.

Цель и заллчп исследования.

Целью настсязей рабопы явилось определение клинико-патогенетичегкогс значения ыонооксигеназнэй феркнтной системы печени в развитом различных клинических ¿орм острого вирусного гепатита В и его исходов.

С этой пелью з работе были поставлены следующие задачи:

1. Изу-гить состояние мэнооксигеназной ферментной система (КСС) печени по тарг^кокинетаке антипирина (АЛ) у больных острым Еирусньм ге-татитсм В в динавже заболевания при различных его клинических ;ор.Е>:, степенях тяжести, в тем числе при развитии острой печеночной гнцефалопатам (ОПЭ) .

2. Устанозитъ роль КОС печени в развитии затяжного и рециди-впрукщего течения СНГ В.

3. Про~едитъ характер ^í3^eнeния периода полувызедения (Т1/2) и клиренса ~1г) антипирина у больных СНГ 3 при различных методах лечения.

4. Опрздалитъ зозг-южность использования показателей активности МОС печени прогнозирования тяжести течения ОВГ В, разви-

тия неблагоприятных форм его течения и исходов, а также для оценки проводимой терапии и полноты выздоровления.

Научная новизна.

1. Впервые проведено исследование г.снооксигеназной системы печени при различных вариантах течения острого вирусного гепатита В.

2. Впервыз показана роль мэнооксигеназной ферментной систеьы печени в формировании затяжного к рецвдив^срупцэго течения острого вирусного гепатита В.

3. Установлена положительная динамика показателей Т1/2 и клиренса антипирина у бальных острые вирусны.: гепатитом В под влиянием гамвферона, реаферсна и гипербармческой оксигенации (ГБО).

Теоретическая значимость работы состоит в тем, что результаты проведенных исследований способствуют более глубокому пониманию патогенеза развития затяжного и рецицивирукщего течения ОВГ В.

Практическая значимость работы.

Научно обоснована воэ-свность использования показателей функциональной активности моносксигеназкэй систеьы печени для оценки тяжести и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, а так же полноты выздоровления у больных острил вирусньм гепатитом В.

Апробация работы. Ссновньв положения диссертационной работы доложены и обсуядены на конференция Астраханского филиала ВДИИЭ ГК СЭН РФ в 1992, 1993, 1994, 1995, 1996 гг., на научно-практической конференции в г. Та.£ове в 1994 г. и представлены в виде стендового доклада на научно-практической конференции

«Гепатит В - проблема диагностик:, лечен:с? и гхсфгагсгики» в г. Москве з 1995 г.

Публикации. По ьвтериала;^ диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объём диссертации. Дкоергадаокная работа состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводоз и списка литературы. Обье.: диссертации - /Р^ страниц ¡.шинописного текста, вкгкчая 5 рисунков, 15 табгосл. и 8 еьписсх из историй болезней. Список использованной литератусь: излетан ка страницах и вклшает/^^ отечественных и ^^иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исслелэзания.

Антипириновая проба исследована у 30 здорозьк лиц и у 110 бальных СНГ В. Диагноз СВГ В ставился на основании зпидэмиопош-ческих, кгкнико-анамнесгических и лабсратсрных лак~х в соответствии с критериями, указакньми в приказе № 40Е МЗ СССР от 12.07.89 г. и &л подтвержден обнаружение.: у 102 человек (92,731) в сыворотке крови НВэ ягодам: РИГА, и ИФА. Восемь пациентов (7,27%) с серонегативньм анализом крови иглали ярко вьраженный эпидеьиопогический анаг-гнез (оперативное элешательстзо, переливание крэви и ее компонентов).

Среда больных было 65 ь$.:кчик и 45 генаа в возрасте от 16 до 60 лет. Средний возраст бальных 26,9 ±2,3 лет. Найагаьшэе число бальных (98) иьело возраст от 16 до 40 лет. Пациентов со срехне-тяяалей формой заболевания Сыто 79 человек (71,82*;, с легкой -

10 (9,09%), с тяжелой - 21 падает; (19,09%). У трех пациентов тяжелое течение ОВГ В осложнилось ШЭ I-II степени. Летальных исходов не было. Отягощенный премор&адньй фон отмечался у 44 больных (40%). Наиболее частой сопутствушцей патологией были заболевания желудочно-кишечного тракта - 14 человек (12,73%). Из 110 обследованных больных «гладкое» течение гепатита наблюдалось у 74 человек (67,27%), у 23 пациентов (20,91%) выявлено его обострение, у 4 (3,64%) - рецидив и у 9 больных (8,18%) гепатит В шел затяжное течение.

Все больные получали традиционную базисную терапию, вклетаю-шую в себя шадяшие режим и полноценную диету, обильнее питье; больным с вьраженньми признаками интоксикации парентерально вводили 5% раствор глюкозы с 5% растворсм аскорбиновой кислоты, витамины группы В. При необходимости больные получали симптоматическое лечение. Восьми бсльньм со среднетяжалой фермой ОВГ В на фоне выраженных, явлений интоксикации и интенсивней желтухи бьш назначен преднизалон в дозе 60-90 мг в сутки в течении 4-5 дней. Еальньв с тяжелой формзй гепатита получали интенсивную дезинток-сикаиионную терапию, антипротеазныз, антикоагуляшные, мочегонные, кардиотонические средства. Преднизалон этим бальным назначали, начиная со 120 мг в сутки в/в в течении 7-10 дней с последующим применением его per os в убываниях дозах.

Терапия рексмЭинантньми ИНФ проводилась 48 бсльньм ОВГ В: изолированно у 37 пациентов и в сочетании с преднизалоном у 11 человек. Реаферон вводили внутримышечно в течении 3 дней в суточной дозе 2x10е ME, затем в той жз суточной дозе 3 раза через день, и через 3 дня на четвертый ещэ 3-4 раза. Гамлаферсн назначался по такой же прерывистой схеме как и реаферон, но в суточной дозе

50 OOOxlO2 ME. В контрольную группу вопли 20 пациентов со средне-тяжелой формой заболевания и 10 тяжелых больных, получивших общепринятую интенсивную терапию без вклетения препаратов ИНФ. Десяти больньм со среднетяжелой формой ОВГ В проведены сеансы ГБО.

Исследование ЮС печени проводилось в динамике: при поступлении в стационар, в разгар желтухи, в фазу ее снижения, перед выпиской, а таган до и после специфической терапии.

Содержание антипирина в сгкне определяли по методу Brodie В. и Axelrod I. (1952). Определяли Туг и С1г АП мэтодами, описанными в соответствующих руководствах (A.C. Логинов с соавт., 1982, Л.Г. Холодов с соавт., 1985).

Результаты исследований.

Средние значения периода полувыведения (Ti/2)n клиренса (С1г) антипирина в группе здоровых лиц составляло 10,19 ± 0,32 часа и 52,19 ± 1,81 мл/кг-час соответственно, что согласуется с данньыи других авторов (Д.Н. Огунбаева, 1984, Э.С. Горштейн, 1988, Э.И. Мусабаев, 1990) .

Проведенньк исследования позволили установить, что иэмэнения Туг и С1г АП зависели от степени тяжести и периода заболевания, что отмэчали и другие авторы (Э.С. Горштейн, 1988, Э.И. Мусабаев, 1990). У больных СНГ В ужв при поступлении в стационар (3-4 день желтухи) при любой степени тяззэсти (легкая-тяжелая) отмзчались изменения показателей Т1/2 и С1г антипирина ло сравнению с нормой, при этсм выявлено, что наибольшие изменения Tj/г и С1г наблюдаются у тяжелых больных: Ti/2 - 17,36 ± 0,68 часа; С1г - 24,37 ± 1,18 мл/час кг. У среднетяжалых больных Туг АП составил 15,59 ± 0,31 часа, а С1г - 29,54 + 0,86 мл/час-кг (Р < 0,01 и для' TV2 и для С1г АП). В группе больных с легким течением гепатита В П£и посту-

плении в стационар отклонения значений Туг и С1г ДП от нор^ы были наименее выражениями по сравнению с тяжельми и среднетяжальми бсшьньми: Тг/г АЛ составил 12,88 ± 0,36 часа, С1г - 37,90 ± 1,17 мл/час кг (Р < 0,01 для Ту2 и С1г АП).

В фазу разгара желтухи у всех больных сличалось достоверное повышение значения Туг АП и, соответственно, снижение его клиренса, по сравнению с исходами данными (Р < 0,001), причал, саьыз высокие значения Тш АП и сам»к низкие значения клиренса АП на-блшались у тяжелых больных: Ту2 - 22,64 ± 0,52 часа и С1г -19,10 ± 0,58 мл/час кг.

Динамический контроль выявил, что на спаде желтухи у всех бальных показатели Туг АП Сыпи достоверно ниже, а показатели клиренса АП выае по сравнению с периодсм разгара желтухи, но наиболее выраженные отклонения от норм»! в фазу снижения желтухи отмечались у тяжелых (Т1/2 - 18,13 ± 0,61 часа; С1г - 26,52 ± 1,22 мл/час кг) и средаетяжалых (Туг . 15,30 ± 0,38 часа; С1г - 30,26 ± 0,96 мл/час кг) больных. В группе больных с легкой формой гепатита средние значения Ту2 и С1г составили 12,63 ± 0,36 часа и 39,04 ± 1,51 мл/час кг соответственно. Причем у 5 пациентов из 10 были зарегистрированы нормальные значения Туг и С1г АП, чего не наблюдалось у тяжальгх и среднетяжелых больных.

К моменту выписки Сольных из стационара нормализация показателей антипиринозсй пробы наступила только у пациентов с легкой формой гепатита В: Ту2 АП в среднем составил 10,54 ± 0,61 часа, С1г АП - 55,44 ± 4,59 мл/час кг. У среднетяжепых и тяжелых бальных полной нормализации показателей антипирмновой пробы не наступало, хотя слмачзласъ их положительная динамика: изменения Туг и С1г были мзнее выражены по сравнению с исходньми данными и соот-

ветствукшими значениями периода разгара и спада желтухи, однако, достоверно превышали норму: Тщ АП при выписке у среднетяжалых бальных составил 27 ± 0,17 часа, а С1г - 36,11 ± 0,77 мл/час кг; у тяжелых пациентов Туг АП в среднем был равен 12,54 + 0,33 часа, С1г - 39,31 ± 1,31 мл/час кг.

У трех пациентов с тяжелой формой СВГ В заболевание осложнилось острой печеночной энцефалопатией 1-11 степени. Сравнительный анализ показал, что более выраженные значения Т1/2 и С1г АП получены у тяжелых больных с СТО уяе при поступлении в стационар (до появления признаков ОПЭ): Ту2 составил 28,33 ± 4,84 часа, С1г АП - 16,42 ± 3,41 мл/час кг, в то время как у больных с тяжельм, но не осложненные СПЭ течением СВГ В Туг составил 17,35 ± 0,68 часа, а С1г - 24,37 ± 1,18 мл/час кг (Р < 0,05 и для Т1/2 и для С1г АП) .

Появление признаков СПЭ наблкизлось на фоне интенсивной желтухи и сопровождалось резким угнетением функции МХ: Туг антипирина повышался до 32,3 + 1,45 часа, а клиренс АП снижался до 14,00 ± 0,77 мл/час кг. У тяжелых больных без СТО показатели Ту2 АП в фазу разгара желтухи были значительно ниже: 22,64 + 0,52 часа, а показатели клиренса - выж: 19,10 ± 0,58 мл/час кг (р<0,001).

На спаде желтухи показатели Ту2 и С1г АП у тяжелых больных с признаками ОПЭ также достоверно отличались от соответствувдих значений Т1/2 и С1г АП у тяизлых больных без признаков ШЭ. Средние значения Туг АП у пациентов с тяжельм течением СВГ В составили 18,13 + 0,61 часа; С1г АП - 26,52 + 1,22 мл/час кг против показателей Т1/2 22,33 часа и С1г АП - 19,43 мл/час кг у тяжелых больных с признаками СТО (Р < 0,01 и Р < 0,02 соответственно).

И только перед выпиской из стационара не наблюдалось достоверных различий в показателях Тщ и клиренса анпспирина у тяжалых Сольных с ОПЭ и тяжелых больных без СПЭ. У пациентов с тяжвльм течением СВГ В перед выпиской из стационара Ti/2 АП составил 12,54 ± 0,33 часа, С1г АП - 39,31 ± 1,31 мл/час кг, у больных с признаками ШЭ Tw.» АП был равен 13,17 ± 0,60 часа, а его клиренс - 37,61 ± 4,51 мл/час кг.

Выявленное резкое угнетение монооксигеназнсй системы печени у больных с тяжвльм течением гепатита и, особенно, у патентов с признаками ШЭ связано, no-видимзму, ке только с повреждением биологических мз^бран клеток печени (A.C. Логинов с соавт., 1982., Д.Н. Огунбаева, 1984, Farrell et al, 1978, Felkoven, 1982), но и с повреждением внутриклеточных оргакелл, в результате чего происходит инактивация иитохрсш P^.so, особенно актизно протекающая у больных с тяжальми парекхиматозны.и заболеваниями печени (Е.А. Бородин, 1985, Andreasen et al., 1975).

Положительная динамика антипириновсй пробы у больных СВГ В очевидно связана с тем, что, наряду с процессами цитолиза гепато-цитов, активизируются и репаративныэ процессы, сопровскдазсшиеся гиперплазией эндоплаз^тического ретюупсма (ЭПР), что призодит к известному увеличению активности ферментов ЮС печени (K.M. Бен-дер с соавт., 1988, Doshi et al., 1972 Fopper, 1975).

У 23 бальных ОВГ В выявлено его обострение, причал у 13 пациентов обострение возникло при среднетяиалой фссмэ гепатита и у 10 - при тяжелой.

Состояние монооксигеназной ферментной систем печени у больных с обострением СВГ В исследовалось на 2-3 лень после нового подаа/а уровня АЛТ и сравнивалось с гтедшествз-ипими обострению

показателями Туг и клиренса антипирина. Оказалось, что показатели и С1г АП у бальных в мэмэнг обострения СВГ В достоверно не отличались от соответствующих значений предаэствушцего обострению периода болезни как у среднетяжалых больных, так и у тяжелых больных.

Степень выраженности нарушения Сиотрансформаши антипирина у тяжелых больных во время обострения была достоверно тмпе, чем у среднетяжелых больных. Сравнительный анализ Тгд и клиренса антипирина у среднетяжелых и тяжелых больных в момгнт обострения гепатита с соответствующими показателями у здоровых лиц показал, что данные, полученные у больных достоверно превышали результаты здорового контроля.

Таким образал, при обострении СВГ В не наблюдалось значительного снижения степени бислрансформэщи антипирина по сравнению с предшествупдам обострению периодом, что согласуется с данными С.Н. Соринссна (1987) о тем, что при исследовании биоптатов печени больных СВГ В, полученных в период обострения, выявлены отчетливые признаки острого гепатита.

У четьрех больных СВГ В наблюдался ранний - в среднем через 3,5 г^сяца после выписки из стационара - реиидив гепатита. Функциональная активность фермгнтов ЮС печени у больных с рецидивом определялась в первые дни лечения, на 10 день лечения и пер>ед выпиской из стационара и сравнивалась: а) с показателями Тш и С1г АП у этих же больных при их первичней госпитализации; б) с соответствующими показателями у семи больных с «гладкие течением СВГ В спустя 3 мгсяца после их выписки; в) со здоровьм контролем.

Сравнительный анализ показал, что несмотря на то, что значения Тту2 и С1г АП перед выпиской из стационара и у больных с

«гладким» течением гепатита, и у больных с последующим развитием рецидива отличались от соответствупгих показателей у здоровых лиц (Р<0,001, Р<0,001), результаты антипиршозой пробы у больных, у которых впоследствии развился реиидиз заболевания превыдали дан-ныэ, полученнью у больных с «гаидким») течением гепатита В. Так, если у больных с «гладким» течением гепатита перед выпиской из стационара Ту2 АП составил 12,89 ± 0,42 часа, а С1г - 36,48 ± 2,14 мл/час кг, то у бальных с псследуплим развитием рецидива показатели Ту2 и С1г АП достоверно отсяались от таковых при «гладксм» течении заболевания и состазили: Туг _ 14,5 ± 0,35 часа, С1г - 30,87 ± 0,84 мл/час кг (Р < 0,02 и ? < 0,05 соответственно по сравнению с показателями при «глапхсм» течении).

Прм обследовании бальных в мзьент рецидива гепатита при их повторной госпитализации (через 3,5 мэс.) Тщ АП составил уже 15,38 ± 0,37 часа, а С1г - 29,79 ± 1,12 мгг/час кг, в то времч, как у бальных с «гладким» течением гепатита, обследованных при диспансеризации через 3 мэсяца после выписки, значения Туг и С1г АП не отличались от соответствующих показателей у здоровых лиц: Ту2 АП - 10,78 ± 0,99 часа, С1г АП - 51,13 + 5,61 мл/час кг. Различия значений Туг и С1г АП у больных с «гладким» течением гепатита и решдивирупаим течением в этот период обследования высоко достоверны (р<0,001).

На 10 день лечения Туг у больны-: с реиидизсм СВГ В составил 13,63 ± 0,65 час, С1г - 38,82 + 2,85 мл/час кг. К мэуенту выписки их из стационара изменения Туг и С1г АП в значительной степени сглаживались и приближались к норме у двух бальных (средние значения Туг - 10,8 час; С1г - 42,84 мл/час кг), у двух других пациентов продолжали регистрироваться сущэстзеннье измзнения Туг и

С1г АП: средние значения Т1/2 - 14 час, С1г - 35,81 мл/час кг. Один из этих больных ещэ раз поступал в стационар через 8 месяцев после рецидива СВГ В и у него был диагностирован хронический активный гепатит В. Средние же значения Т1/2 и С1г АП для всех четырех пациентов перед выпиской составили 12,38 ± 0,96 час и 39,32 ± 2,45 мл/час кг соответственно.

При клиническа.: анализе течения вирусного гепатита с учетом длительности болезни и желтухи установлено, что у 9 пациентов гепатит имел затяжное течение.

У шести пациентов с затяжньм гепатитам В период первоначальной острой сазы болезни протекал в среднетяжалой форлэ и у трех в тяжелой.

Сравнительный анализ показателей антипириновой пробы выявил, что различия в значениях Т1/2 и С1г АП у больных с острьм и затяжньм вирусным гепат:-ггсм наблюдались с периода разгара желтухи. Так, если гхи остра.! гепатите у среднетяязелых больных Т1/2 составил 16,84 ± 0,17 часа, а С1г - 25,50 ± 0,36 мл/час кг, то при затяжном Т1/2 - 21,75 + 1,15 часа при С1г АП 20,31 ± 0,44 мл/час кг (р<0,001, Р<0,001), в группе тяжапых больных с острьм гепатитом среднее значение Т^ было 22,64 ± 0,52 часа, С1г - 19,10 ± 0,58 ют/час кг, при затяжнсм гепатите Тщ ~ 29,67 ± 1,45 часа (р<0,001) при С1г - 15,31 + 1,09 мл/час кг (Р<0,001).

Динамический контроль выявил, что по мере улучшения состояния больных показатели Т1/2 антипирина снижались. На спаде желтухи наблюдалось достоверное (по сравнению с периодом разгара желтухи) уменьшение Т1/2 АП и увеличение его С1г и при острсм, и при затяжнсм гепатите, хотя и в этот период значения Т1/2 и С1г АП у боль-

ных с затяжньм гепатитсм значительно превыиали соответствукхше показатели у пациентов с острьм течением заболевания.

Перед выпиской из стационара у больных с острьм течением гепатита хотя и не наблюдалось полной нормализации показателей Т1/2 и С1г АП, но у 20 из 66 срэеднесяжелых больных (в среднем на 42 день лечения) и у 5 пациентов из 15 тяжелых (в среднем на 51 день лечения), отмечались нормальные значения Туг и С1г АП. При затяжном гепатите даже к 70 дню лечения и у среднетяжзлых и у тяжелых больных отклонения от норьы показателей Туг и С1г АП оставались сущэственньми и ни в однсм случае не за>Змксировано нормальное значение антипириновой прсСы,

В связи с сохранением отклонений от норьы показателей Туг и С1г АП перед выпиской из стационара и у больных с острьм, и у сольных с затяжным течением гепатита, исследования были продолжены и в отдалением периоде.

Установлено, что при затяжнем течении гепатита показатели Туг были существенно выие, а значения С1г АП соответственно ниже, чем у бальных с острьм гепатитам как при выписке из стационара, так и через 3 месяца после выписки. Так, у больных с острьм гепатитом перед выпиской из стационара Туг АП был равен 12,36 + 0,26 часа, а С1г АП - 38,45 ± 1,44 мл/час кг, в то время как у больных с затяжньм гепатитом Туг АП составил 14,39 ± 0,18 часов при значении С1г 30,51 ± 0,85 мл/час кг *Р < 0,001, Р < 0,001). Через 3 1.есяца после выписки из стадаонгра у больных с острьм течением гепатита показатели Туг и С1г АП не отличались от таковых у здоровых людей: Туг - 10,78 + 0,99 часа, С1г АП 51,13 + 5,61 мл/час кг (Р < 0,5). У пациентов с затякньм гепатитсм продолжали выявляться почти те же изменения Ту2 и С1г АП, что и перед выпиской

из стационара: Т1/2 - 15,16 ± 0,44 часа, С1г - 31,42 ± 1,78 мл/час кг и различия этих показателей с соответствующими значениями Т1/2 и С1г АП у больных с острьм течением гепатита и группой здорюнж лиц были высоко достоверны (Р < 0,001, Р < 0,001). Таким образсм, затяжное и peдадив^фyпзэe течение гепатита сопровождалось выра-женньм и стабильньм угнетением фер.ентоэ ЮС, что обусловлено, по-видамэму, тем, что процессы ликвидации синдрсма цитолиза в этсм случае протекают более мадпенно, и степень нарушения ультраструктур ЭПР гепатоцитов более выражена, что сказывается на активности заключенных в ней гипрсзссштирукших ферментов (Н.Е. Захарова с соавт., 1979, Еагге11 et а1., 1979).

Из 110 бальных СНГ В у 44 пациентов (40%) имелся отягощенный преморбвдный фон. Грушы больных СВГ В с оопутствукшими заболеваниями и без них были сопоставима по степени тяжести и виду лечения. Сопутствующие заболевания носили Афонический характер, обострений их на фоне ОВГ В не выявлено.

фи сравнении показателей 1-цг и С1г АП у бальных СВГ В с сопутствующими заболеваниями и без них мазду собой, в динамике заболевания достоверных различий не отмзчалось, что свидетельствует о равной степени нарушения скорости кифоссмзльного окисления.

Приставляло также интерес изучение характера изменений показателей антипириновсй пробы у больных СВГ В на фоне различного вида лечения. Определение состояния МЭС печени у бальных, получавших различную терапию, проьсгилось раздельно у пациентов средней тяжести и тяжелых.

Установлено, что наибольшей дампирующий эффект на фер.енты МХ печени у средиетяявлых бсизкых оказал преднизалон (100%) как

при изолированием назначении, так и в сочетании с реаферонсм (100%) . Значительная индукция ферментов МСС отмечена также у больных, получивших сеансы 1ВЭ (90%) и у пациентов, леченных галмаферснсм (71%). Ивдударуюшя способность реаферона й=ша ниже - 40%. Традиционная же базисная терапия оказывала наименьший (35%) индуцируниий эффект на ферменты ЮС. Причем, только в этой группе больных в 10% случаев наблюдалась ингибииия печеночных макооксигеназ.

О степени выраженности индударушэго эффекта различного вида лечения мэжно судить по данньм, приведенном в таблице № 1. Сравнительный анализ состояния М0С печени у средаетяжэлых больных показал, что до проведения специфической терапии показатели Туг и С1г АП у больных, получавших различное лечение, дастоверно не различались между собсй: Туг АП колебался в пределах от 15,30 до 16,49 час., а С1г АР - в пределах от 29,55 до 31,07 мл/час кг.

После окончания терапии наибольшие изменения этих показателей наблюдались у больных, получавших преднизалон в сочетании с реаферонсм. У них Т1/2 уменьшался более чем в 1,5 раза, а С1г увеличивался в 1,4 раза. Различия показателей Ту2 и С1г АП у бальных, получивших сочетанную терапию по сравнению с таковьми у пациентов, получивших только преднизалон, реаферон и у больных контрольной группы высоко достоверны.

Выраженная положительная динамика Ту2 и С1г АП отмечена и после сеансов ГБО и лечения гаъьеферонсм. Различия значений Туз и клиренса антипирина в этих 1руппах бальных после лечения высоко достоверны по сравнению с их исходами данными и по сравнению с соответствукшими значениями Туг и С1г АР у пациентов после реафе-ронотерапии и традиционного базисного лечения. Степень изменения

Таблица № 1.

Динамика показателей Т1/2 и клиренса антипирина у среднетяжапых больных СВГ В под влиянием различного вида лечения. _

№ ЕИЦ лечения, п Т1/2 (час) Р С1г (мп/час кг) Р

до (а) | после (а;) до (0) | после (00

лечения лечения

1 базисное п=20 15,69 ± 0,15 14,80 ± 0,19 Р^СО, 01 30,40 ± 0,38 32,17 ± 0,70 Рмк^О^

2 Базис+ преднизалон п=8 15,50 ± 0,29 13,31 ±0,16 Р2аЛ<0,001 Рг-к^ <0,001 РМ|Л1,<0,05;Рм;м* 30,58 ± 1,25 36,72 ± 1,31 Ра^<0,02 Р2-1<0,02

3 реаферон п=25 15,6В ± 0,22 14,37 ± 0,26 Рз^<0,001 Р>1* 30,49 ±0,46 33,13 ± 0,71 Рз>в<0,001 Р3-1*

4 рсафсрап-гредиэолон п=5 15,30 ± 0,48 11,Ш ± 0,03 Р4«^<0, 01 Р1Ч1л, <0,001 Р4-2(.,1)<0,02 Р4-3!Л1><0,01,- * 29,55 ± 1,44 40,57 ± 1,11 Рк^О^ Р.,-, ^,<0,01 Р4-2(О1)<0, 02 Р4-зю1)<0,001

5 гаььвферон п=1 16,00 ± 0,49 12,79 ± 0,51 Р^<0,001 Р^) <0,001 30,99 ±1,38 36,32 ± 1,42 Р5м<0,02 ^(^<0,01 Ригу*

6. ГВО п=10 16,49 ±0,59 12,50 ± 0,37 Рг,„<0,001 Рм,^,<0,001 Рив^.-и^)* 31,07 ±0,83 38,12 ± 2,19 <0,02 Рмю^О, 01 а^'гп, ,г/п,01 Рмку.-б-б^)*

ПЕИМЕЧДНИЕ:

Р - показатель достоверности различия * - различия не достоверны

показателей Ту2 и С1г антипирина у больных, получивших сеансы ГБО и гаьмаферон примерно одинакоза: Туг умэнышлся в 1,3 раза, а клиренс увеличивался в 1,2 раза. Положительный эффект ГЕО, по нашему мнению, может быть объяснен устранением гипоксии гепатоци-тов, в результате чего улучивзэтся окислительно-восстановительньЕ процессы в них, осудаствлякшиеся, как известно, при непосредственном участии кислорода (А.П. Сибирев с соавт., 1986).

Положительная динамика показателей антипириновой пробы под влиянием реаферона в значительной степени выражена у 10 пациентов (40%) из 25. У 15 больных показатели Туг и клиренса антигсфина остались почти на прежнем урсане. У больных, получивших общепринятое базисное лечение, стимуляция фермантов ЮС печени оплачена только у 7 человек из 20; у 11 пациентов показатели Туг и С1г АР почта не измэнштись, и у двух наблюдалась отрицательная динамика. Между тем, в целсм по группам у больных, получавших реаферон и у пациентов на базисном лечении получено статистически достоверное уменьшение Туг антипирина и увеличение его клиренса (таблица № 1). Однако, степень изменения Туг и С1г АР по сравнению с исходные уровнем у бальных, палучиэпих реаферонатерапию и особенно у пациентов на традиционном базисном лечении была ниже, чал. у бальных на преднизалоне, гамшфероке и 130.

На основании полученных данных можно полагать, что гам.афе-рон и реаферон способствуют поалвнию активности процессов мякро-ссмального окисления. Однако, по-видимо^, этот эффект не связан с прямой индукцией мэнооксигеназных ферментов, а обусловлен тем, что рексыбинантныз интерферона, обрывая процесс репликации вируса, оказываю® тел саььм опосредованный мэмбраностабилизир^каий эффект.

Табеса № 2.

Динамика показателей Туг и клиренса антипирина у тяжелых больных СВГ В пол влиянии* различного вида лече-ся.

ащ П р От (мУ-вс кг) р

т (а) | госте (а,) ю (б) ) П3013 .*•)

лечения лечения

1 базосе п-10 1а,Ю± 1,45 1Я.Ъ ± 0,66 2X3? ± 1,71 23,аг ^43 1

2 Гаьмзферон п=6 22.В ± 3.17 12, СО * 0,43 »>,<0,02 РКч;<0,001 »>„,<0,02 18,65 + 1,71 ?.чв |<0. X-

3 реаф^сн гт=5 20,26+454 ав+иэ Р»,<0,01 Рн1,<П,05 21,83 ±1,73 В.Ы + -л 1

ПЕИМЕЧАНИЕ: Р - показатель достоверности различия * - различия не достоверны

Особенности микроссмального окисления при различных =:сах лечения изучены нами и у больных с тяяальм течением СВГ В.

Выявлено, что наибольший процент индукции :.онооксигеназны:>: ферментов печени отечен у больных, находившихся ка лечении гам.£— феронсм (100%) и реаферонсм (86%). У больных, получавших сбшпрмня-тую интенсивную терапию, индукция фермэнтов ЮС печени ссмгчека только у 30% больных, у 401 выявлена ингийииия печеночных ¡.скоокое-геназ, и у 30% бальных активность ферментов МЗС печени остг."зсь прежнем уровне.

Характер изменений Туг и клиренса антипирина у больных с тяже— льм течением СВГ В под влиянием различного вида лечения осгра-язш з таблице № 2, из которой видно, что положительная динамика псказас<£— лей Туг и С1г АР отаечена и у больных, леченных гамлаферскз.1, и у больных, получивших реаферон. Однако, у больных на гамеферснэ полсжительньЕ сдвиги оказались более значительны.!*: Туг К", уьень-

сился почти в 2 раза, а С1г АР увеличился в 2,2 раза, в то время у пашентсз, получивших реаферзн Ту2 АП уменьшился лишь в 1,3 раза, а С1г увеличился в 1,4 раза. Это связано, по-видама^/, с тал, что реаферон и преднизолон имеют сродство рецепторного аппарата, в результате чего гормоны конкурируют с сь-ИЗД (ВэгШо et а1., 1588). Рецепторы гамдаферона отличаются от рецепторов реаферона (31а1ок et а1., 1980) и, возможно, поэтому не происходит их блокирования при од:-:овре1уеннсм применении кортикостерсидов.

Наименьшая положительная динашка анл-ширмновсй гробы была отмечена у бсяькьх, получавших только общепринятую интенсивную терапию с вклетениед преднизалона. Кейс видно из той же таблицы, в целсм по этой группе больных не получено статистически достоверного уменьшения Ту; антипирина и увеличения его клиренса.

Различия же в показателях Туг и С1г антипирина у больных на гам^фероне и реафероне по сравнению с такоаьли у бальных контрольной группы статистически достоверны.

Кссмй того отмечено, что степень индукции преднизалоном фе£>-;.ентов ЮС печени снижается у тяжелых больных. Так, если у средне-тяжелых бальных после курса преднизалона Туг антипирина ушньшился, а его клиренс увеличился в 1,2 раза по сравнению с исходкьм уров-на^ то у тяжелых бальных на базисном лечении значения Ту2 и С1г АР практически не изменились. Однако, при добавлении к преднизалону препаратов интерферонового ряда (особенно у-ферона), его индуцирую-сая споазбность останется значительной: различия значений Туг и С1г АР после лечения по сравнению с таковьми до назначения специфической терапии статистически достоверны как у среднетяжелых, так и у тяжелых больных.

Значительное повышение активности процессов мжроссмального окисления у больных при сочетанием применении преднизалона и реафе-рона обусловлено с одной стороны прямом индуктивньм воздействиэл греднизшона на ферменты ЮС как это отмгчали и другие авторы (А. С. Логинов с соавт., 1982, 1986, Л.Б. Заводник с ооавт., 1989, Т.П. Коваяэева с соавт., 1993), с другой стороны - опосредованным мам-браноотаСилизируЕздам эффзгсгсм реаферею и гамувферона.

ВЫВОДЫ

1. У больных ŒT В выявлены нарушения процессов микросоюльно-го окисления, степень выраженности которых; зависит от клинической форм.! заболевания. •

2. В острсм периоде болезни, чем тяжелее протекало заболевание, тем Еьше был Ti/г антипирина и, соответственно, нижз его клиренс.

3. По i/вре выздоровления степень угнетения активности микросо-ьнльного оготсления уменьшалась, однако, даже перед выпиской из стационара Тщ и С1г АП у большинства больных еще не достигал нормл

4. Значительно вьраженное и длительно сохранякдвеся угнетение активности микроссьельного окисления в печени может служить объективные показателем развитая рецидивируищй и затяжной формл СВР В, а так же для отбора большк в группу повиданного риска хронизаши процесса.

5. Установлена попотательная динаьика показателей Туг и С1г АП у больных СВГ В под влиянит гипербаричееккм океигенаиии," преднизо-лона как при изолированном назначении, так и в сочетании с вам-вфе-

ронсм и реаферонсм.

6. Сравнительный анализ степени папсгите.тьного влияния на ферменты MX печени гамлзферона к рэафесскз аляв;;- лретфшзства первого.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-лабсраторньЕ г-оказатати вир..'сного гепатита В при. лечении реаферэнсм. / Н.Б. Каос.сза, P.M. Гали-зянова, A.B. Козлов, Л.П. Усманова и pp. // Тез. дскл. на;.чн. -праг-г. конф. сотруц. мед. ин-та и врачей Астр. обл. - Астрахань. - 1990. - С. 159-160.

2. Общая комплементарная активность и :-:з.ионешы кадалег^ен-та у больных острьм вирусны.; гепатита-: 3. / С.Ф. Карпенко, A.B. Эуызгова, Н.Б. Вйсишва, О.В. Кгзерка, Л.П. Уланова и др. // Тез. докл. научн. -практ. конф.: «Згицемзог.ог.'я, :-пиника, диагностика, лечение и профилактика важнейткх инфекционных болезней». - Тамбов-Астрахань. - 1994. - С. 82-83.

3. Устинова Л.П., З-ъзгсза А.Н., Каси-юза Н.Б. Детоксикэда-онная способность печени и урзнень и.1.;.ноглос,..:пинов у больных ост-р>м вирусным гепатитом В. // Тез. до:-—. ;-зучн.-пракг. кснф.: Эпвде-миологин, клиника, диагностика, лечение и грсфипактика важнейших инфекционных болезней. - Та^сз-.-стрб:-знь. - 1г94. - С. 83-84.

4. Усманова Л.П., сза Н.З. Влияние реаферона на моно-оксигеназную фер-Ентную систа-:/ печен:: у больных острьм вирусньм гепатитсм В. // Тез. док. ^Егт^народна": научнэ-гракг. конференции: «Гепатит В, С и D - проблема г^згнссзс-с:, лечения и профилактики».

- Москва. - 1995. - С. 138.

5. Состояние монооксигеназной фер«нтной системл печени у больных с обострением острого вирусного гепатита В. / Л.П. Ус-ено-ва, A.B. 3/ьвгова, Н.Б. Касимова и др. II Матер, конф. «Эпидемиологические и клинико-им^^олотческие аспекта профилактики важнейших инфекционных заболеваний». К 25-летию Астраханского филиала ЦНИИЭ ГК СЭН №. - Астрахань. - 1996. - С. 97.

6. Влияние фенотипа N-ацетилирования на тяжэсть течения и исхода острого вирусного гепатита В. / Л.П. Устинова, Н.Б. Касимова Т.А. Кузнецова, О.П. Черенова. // «Терапевт, архив»- 1996. - №11. -С. 17-18.

7. Состояние монооксигеназной ферментнсй систа-ы печени у больных с затяжньм течения«! СВГ В. I Л.П. Уа^внова, Н.Б. Касоюва Т.А. Кузнецова, Л.И. Котельникова. // Матер, конф. «Эпида.*:оло-гические и клинико-иодадологические аспекты профилактики важнейших инфекционных заболеваний». К 25-летию Астраханского филиала ЦНИИЭ ГК СЭН BS. - Астрахань. - 1995. - С. 99.

8. функциональная акзивность монооксигеназных ферментов печени у больных с «гладким» и реиидавирукшим течениал острого вирусного гепатита В / Л.П. Уовнова, Н.Б. Касимова// Матер, конф. «Эпидемиологические и клинико—иммунологические аспегаы профилактики важнеших инфекционных заболеваний». К 25-летию Астраханского филиала ЦНИИЭ ГК СЭН РФ. - Астрахань. - 1996. - С. 98.