Состояние минеральной плотности костной ткани у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

Эмбутниекс, Юлия Викторовна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние минеральной плотности костной ткани у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Эмбутниекс, Юлия Викторовна Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние минеральной плотности костной ткани у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

На правах рукописи

005015245

эмбутниекс юлия викторовна

состояние минеральной плотности костной ткани у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

14.01.04. - внутренние болезни

автореферат 1 2 мар ж\1

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2012

005015245

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор -доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Дроздов Владимир Николаевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Родионова Светлана Семеновна

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

Доктор медицинских наук Ручкина Ирина Николаевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова МЗ и СР РФ.

Защита диссертации состоится «<3$ » года в 13.00

часов на заседании диссертационного совета Д. 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г.Москвы по адресу: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан « ¿И 012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета. І „ (/

доктор медицинских наук, профессор /¡/(¡Р'' I И. А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Нарушение минеральной плотности костной ткани как причина инвалидизации и смертности больных вследствие переломов костей, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимает четвертое место в мире по распространенности вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом (Лепарский Е.А., 2000). Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью остеопороза и огромными затратами, связанными с лечением остеопоротических переломов.

Согласно отчету Международного фонда остеопороза (IOF, 2006), после 50 лет осложнения данного заболевания диагностируется у каждой 3-й женщины и у каждого 5-го мужчины, причем треть из них умирают в течение первого года после случившегося остеопоретического перелома шейки бедра (Johnel O.et al., 2004). В России, по данным многоцентрового исследованиия, частота переломов бедренной кости составляет 105,9 случаев на 100 000 населения (78,8 и 122,5 у мужчин и женщин, соответственно) (Беневоленская Л.И., 2004).

Традиционно сложилось представление, что диагностика, профилактика и лечение остеопороза является прерогативой, прежде всего, ревматологов, реже - эндокринологов и гинекологов. Однако остеопороз может быть ассоциирован и со многими другими соматическими заболеваниями, что, безусловно, требует участия в лечебно-профилактических программах терапевтов и гастроэнтерологов.

Согласно практическому руководству Всемирной организации гастроэнтерологов (OMGE, 2004) к хроническим заболеваниям органов пищеварения, чреватым развитием остеопороза, относятся синдром короткой кишки, постгастрорезекционный синдром, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, холестатические болезни печени; а так

же выделяется остеопороз, развивающийся при использовании в терапии ГКС.

Этиология и патогенез снижения минеральной плотности кости (МПК) у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения включают в себя помимо общепопуляционных факторов риска, процессы, связанные с нарушением конверсии витамина D, влекущие за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками (Рожинская Л.Я., 2001; Etmad В. et al., 2001; Gonzalez J. et al., 2008). Гипокальциемия приводит к активации паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреоидизму, а на фоне хронического воспалительного процесса повышается активность цитокинов, а-ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием (Varkonyi A. et al., 1998; Corazza G. et al., 2000). Несмотря на проведенные ранее исследования, четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с гастроэнтерологической патологией, на сегодняшний день нет. До настоящего времени недостаточно сведений, как часто остеопения развивается под влиянием клинических особенностей течения заболеваний органов пищеварения, а как часто обусловлена широко известными факторами риска: женским полом, менопаузой, андропаузой, возрастом, дефицитом массы тела.

Благодаря объективизации диагностики метаболической патологии костной системы (т.е. методам, позволяющим оценить МПК, таким, как денситометрия, биохимические маркеры костной резорбции и остеогенеза), стало возможным установить распространенность остеопении при гастроэнтерологических заболеваниях и оценить эту проблему с точки зрения медицины, базирующейся на доказательствах.

максимально рано компенсируя их недостаток. Кроме того, актуальной проблемой является разработка алгоритма профилактики, диагностики и лечения нарушений МПК в гастроэнтерологической практике.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Разработать критерии прогнозирования нарушений метаболизма костной ткани и повысить эффективность профилактики и лечения остеопении на основании патогенетических особенностей ее развития у гастроэнтерологических больных.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости нарушений минеральной плотности костной ткани у больных с заболеваниями органов пищеварения.

2. Оценить значение популяционных факторов риска в генезе развития остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.

3. Определить роль нарушений метаболизма витамина Б в возникновении вторичного остеопороза и отягощении течения первичного остеопороза.

4. Оценить влияние паратиреоидного гормона (ПТГ) и половых гормонов на процессы костного ремоделирования у гастроэнтерологических больных.

5. Изучить значение нарушений минерального гомеостаза и активности воспаления в формировании остеопении и/или остеопороза при заболеваниях органов пищеварения.

6. Определить роль клинических особенностей течения заболеваний органов пищеварения в формировании остеопении и/или остеопороза.

7. На основании установленных частоты встречаемости остеопении и/или остеопороза и патогенетических особенностей их развития

разработать классификацию остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

8. Дать оценку эффективности лечения остеопении и/или остеопороза препаратами витамина Б и бисфосфонатами.

9. Разработать алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.

Научная новизна

Впервые в РФ проведено изучение частоты остеопении среди больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения. Установлена высокая частота встречаемости снижения МПК у данной категории больных.

Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска развития остеопороза (пола, менопаузы, возраста, дефицита массы тела) при заболеваниях органов пищеварения.

Впервые проведено исследование частоты встречаемости дефицита витамина Б среди гастроэнтерологических больных, и определена его прогностическая значимость в развитии остеопении и/или остеопороза в зависимости от тендерных особенностей.

Впервые изучено влияние ПТГ и половых гормонов на процессы костного ремоделирования у больных с заболеваниями органов пищеварения. Показано, что вторичный гиперпаратиреоидизм увеличивает частоту остеопении во всех подгруппах, а относительный риск остеопении, связанный с дефицитом эстрогенов, выше у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Установлено, что основными патогенетическими механизмами остеопении, обусловленными заболеваниями органов пищеварения, являются вторичный гиперпаратиреоидизм на фоне дефицита витамина Б,

изменений фосфорно-кальциевого обмена и высокой воспалительной активности.

Доказано, что к группе риска развития остеопении относятся больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности, больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности заболевания, а так же больные ПБЦ.

На основании патогенетических особенностей разработана классификация остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Практическая значимость

Установленные клинические риски снижения МПК позволяют выделить группу больных с заболеваниями органов пищеварения, нуждающихся в целевом наблюдении, обследовании, профилактике и лечении остеопении.

Показана целесообразность проведения рентгеновской денситометрии и расчета 10-летнего риска остеопоретических переломов по методике БИАХ у гастроэнтерологических больных, находящихся в группе риска по остеопении, с целью раннего выявления нарушений МПК.

Определена высокая эффективность комплексной терапии остеопении с применением алендроната и ибандроната в сочетании с альфакальцидолом и препаратами кальция у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Доказана низкая частота нежелательных явлений при применении антиостеопоретической терапии при условии тщательного отбора больных и постоянного контроля лечения.

На основании проведенного исследования основных патогенетических механизмов потерь МПК предложен алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота встречаемости остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения не зависит от пола, возраста и ИМТ.

2. Основными патогенетическими механизмами остеопении при заболеваниях органов пищеварения являются изменения фосфорно-капьциевого обмена, дефицит витамина Б, вторичный гиперпаратиреоидизм, дефицит половых гормонов и повышенная активность воспаления.

3. Интенсивность потерь МПК может быть обусловлена клиническими особенностями заболеваний органов пищеварения, наличие которых, увеличивает вероятность 10-летнего риска остеопоретических переломов.

4. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами у больных с заболеваниями органов пищеварения увеличивает МПК как в позвоночнике, так и в шейке бедренной кости, не вызывая нежелательных явлений, требующих отмены лечения.

Внедрение результатов исследования

Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИГ. Основные положения диссертации используются при чтении лекций, проведении научно-практических конференций, практических занятий и семинаров, могут быть включены в программу обучения клинических ординаторов, врачей терапевтов и гастроэнтерологов.

Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики дифференцированно подходить к диагностике, профилактике и лечению остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VIII, IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2008, 2009, 2010г.г.), на X Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2008», на XIII, XIV Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2008,2009г.г.), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), на XVIII Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, 2010г.), на III Всероссийской конференции региональных центров остеопороза (Ярославль, 2011).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИ гастроэнтерологии 16 ноября 2011 года.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 17 научных работ, из них 10 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 9 глав, в которых представлен обзор литературы, изложены материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы включает 290 источников, из которых 90 отечественных и 200 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 211 страницах, иллюстрирована 40 таблицами и 36 рисунками. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 1026 больных, находившихся на лечении в различных отделениях ЦНИИ гастроэнтерологии с 2007г. по 2010г. Для оценки МПК всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия в области поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. По данным последней снижение МПК выявлялось у 742 больных (72,3± 1,4%).

Из дальнейшего исследования исключались больные с сопутствующей патологией, сочетающейся с риском снижения МПК (заболевания, протекающие с нарушениями функции щитовидной и паращитовидной желез, системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, сахарный диабет, наличие сердечной недостаточности от II ст. и выше, легочной недостаточности от II ст. и выше, почечной недостаточности), а так же больные, получающие ГЗТ, антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, препараты тироксина, ГКС, больные с новообразованиями и в возрасте старше 70 лет.

Таким образом, в исследование было включено 422 больных. Среди них больные хроническим панкреатитом (95 больных), больные желчнокаменной болезнью (130 больных), больные циррозом печени различной этиологии (134 больных), больные глютенчувствительной целиакией (63 больных). Среди обследованных женщин было - 321 (76,1%), у 239 (74,5%) из которых, менструальная функция отсутствовала, и мужчин - 101 (23,9%). Средний возраст мужчин и женщин достоверно не отличался (табл.1).

Таблица 1

Клинико-демографіїческая характеристика больных

Количество больных (п=422) P±sp, %

Мужчины - средний возраст 101 23,9±2,1

45,6±11,4

Женщины - средний возраст 321 | 76,1 ±2,1*

51,9±12,5

- из них в менопаузе - с сохраненной менструальной функцией 239 74,5±2,4*

82 25,5±2,4

Длительност заболевания: менее 5 лет более 5 лет 265 157 62,8±2,5* 37,2±2,4

ИМТ (кг/м2): норма (18,5-25) ибыток (более 25) дефицит (менее 18,5) 219 190 13 51,9±2,3 45,0±2,4 3,1 ±2,2*

Переломы в анамнезе 75 17,8±2,1

Достоверность разницы р<0,05

Длительность основного заболевания у 62,8% больных составила менее 5 лет, у 37,2% - более 5 лет. Из всех обследованных больных дефицит массы тела отмечался лишь у 3% больных, достоверно преобладали больные с нормальным ИМТ (51,9%) или его избытком (45%). У 17,8 % обследованных больных имелось указание в анамнезе на наличие перенесенных переломов.

В работе использованы следующие методы исследования:

- клиническое обследование, включающее сбор жалоб, изучение анамнеза, объективное обследование. Приверженность к употреблению алкогольных напитков исследовалась с помощью вопросника «CAGE».

- в условиях клинической лаборатории по общепринятым методикам проводились общеклинические исследования: анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови. Дополнительно исследовались кальций,

фосфат, магний в сыворотке крови, экскреция креатинина, кальция и фосфора с мочой.

- метаболиты витамина D3 - 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3 определялись в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хромотографии на приборе фирмы Стаерс (США). Дефицитом являлось снижение концентрации 25(OH)D3 ниже 30 нг/мл, a l,25(OH)2D3 - ниже 40 пкг/л.

- уровень гормонов кальцитонина, кортизола, тестостерона, эстрадиола, ПТГ, а так же уровень а-ФНО и CrossLaps в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа прибором «Chem Well» фирмы «Awareness Technology 1пс». Уровень ПТГ исследовался в утренней пробе крови натощак. Для определения количества ПТГ использовались наборы фирмы «Diagnostic Systems Laboratories» (США). Референсные значения для ПТГ совтавили от 6,67 до 55,24 пг/мл. С целью исследования концентрации кальцитонина применялся набор фирмы «Biomerica» (США). За норму у мужчин принимались значения кальцитонина от 0,7 до 30 пкмоль/л, у женщин - от 0,7 до 13 пкмоль/л. Для определения кортизола использовался набор фирмы «Adaltis» (Италия). Норма для лиц обоих полов была одинакова-от 60 до 230 нг/мл. Тестостерон - определяли иммуноферментным методом при помощи набора реактивов «Diagnostics Biochem Canada 1пс». Референсные значения тестостерона: для женщин в пределах от 0,2 до 1 нг/мл, для мужчин от 3 до 12 нг/мл. Эстрадиол -определяли, используя наборы реактивов фирмы ««Adaltis» (Италия). Референсные значения для эстрадиола - для женщин: в фолликулярную фазу от 30 до 120 пг/мл, в овуляторный пик от 130 до 370 пг/мл, в лютеиновую фазу от 70 до 250 пг/мл, в менопаузе от 15 до 60 пг/мл; для мужчин в пределах от 15 до 60 пг/мл. Уровни а-ФНО и CrossLaps определяли при помощи наборов фирм Bender MedSystems (США) и Nordicbioscience (Дания). Отклонением а-ФНО от нормы являлось повышение его значения свыше 30 пг/мл у обоих полов и CrossLaps у

женщин с сохраненной менструальной функцией - более 0,738 нг/мл, в менопаузе - свыше 1,351 нг/мл, а у мужчин - более 0,748 нг/мл.

Для выявления у больных других сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта проводились

эзофагогастродуоденоскопия, интестиноскопия и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Для оценки МПК всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Lunar DPXRT21200) в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости. Оценка МПК больных проводилось по критерию Т- сравнение выявленной МПК больного с нормой, соответствующей пику костной массы (использовался у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин в возрасте 50 лет и старше) и критерию Z-сравнение показателя полученной МПК со среднестатистической нормой для того же возраста, что и у больного (использовался у женщин до наступления менопаузы и у мужчин моложе 50 лет). Результаты выражались в стандартных квадратичных отклонениях (SD): снижение критериев от -1,0 до -2,5 SD соответствовало остеопении, снижение меньше -2,5 SD - остеопорозу.

Для оценки 10-летнего риска остеопоретических переломов была использована методика FRAX с применением компьютерной программы FRAX™, с количественной оценкой суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска остеопороза.

Статистический анализ Накопление и обработка данных производились на персональном компьютере с использованием лицензионных компьютерных программ MS Excel (Ver. 5.0), «Statistica 6,0» и Bíostat. При анализе данных определяли средние значения и стандартные отклонения для количественных признаков и доли, стандартную ошибку доли для качественных признаков. Сравнение групп (выборок) проводилось при помощи t-критерия Стьюдента и критерия

X2 с коэффициентом доверия р<0,05. Для оценки достоверности разницы по критерию I при сравнении более двух групп применяли критерий Ньюмена-Кейлса. Для расчета достоверности различий малых выборок использовался парный критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Для статистического установления зависимостей проводили корреляционные исследования по Пирсону для количественных критериев и Спирмену - для качественных критериев. С использованием программы КЛе1Шяк 1.1 рассчитывался показатель относительного риска для изучаемого фактора.

Результаты исследования и их обсуждение По данным двухэнергетической рентгеновской денситометрии, снижение МПК ниже нормы диагностировано у 64,7% больных (60,4-69; 95%ДИ), а у 31% (25,5-36,5; ДИ 95%) из них отмечалось снижение МПК до уровня, классифицируемого как остеопороз. Исходя из этого, было установлено, что снижение плотности костной ткани может отмечаться у более чем половины больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения, а у каждого третьего из них с высокой степенью вероятности можно обнаружить остеопороз.

В процессе анализа локализации снижения минеральной плотности костной ткани у обследуемых больных потеря в области поясничных позвонков установлена в 87,5% (п=239), потеря МПК в шейке бедра встречалась достоверно реже - у 38,5% (р<0,05).

В своей работе мы оценили влияние популяционных факторов риска, достоверно доказанных в мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях среди общей популяции, на развитие остеопении у больных с гастроэнтерологической патологией. Частота остеопении среди обследованных нами женщин с сохраненной менструальной функцией составляла 63,4% (53-73,8; ДИ95%), среди женщин в менопаузе - 67,8% (62,1-73,5; ДИ95%), а среди мужчин - 58,4% (48,8-68; ДИ95%) больных. Таким образом, доверительные интервалы

частоты остеопении перекрывают друг друга, что свидетельствует об отсутствии достоверной разницы между мужчинами и женщинами в распространенности снижения МПК у больных с гастроэнтерологической патологией. Наличие менопаузы у женщин достоверно увеличивало с 11% до 27,6% лишь частоту остеопороза (р=0,003), рис.1.

60 50 40 30 20 10 о

52,4

40,2

* I 27,6

48,5

'у остеопороз ■ остеопения нормальная МПКТ

женщины в менопаузе

женщины без менопаузы

мужчины

Рисунок 1. Влияние пола и менопаузы у женщин на частоту снижения МПК (*р<0,001)

При оценке МПК по критерию Ъ снижение МПК выявлялось в 58,3% случаев, а по критерию Т - в 67,5% случаев, то есть, достоверных отличий в частоте встречаемости остепени у больных до и после 50 лет получено не было (р>0,05). Только остеопороз по критерию Т встречался достоверно чаще (у 24,1%) по сравнению с критерием Ъ (у 11%) (р=0,003). Между возрастом и критериями Т и Ъ достоверной корреляции не выявлялось. Коэффициент корреляции между возрастом и критерием Т в бедре и в позвоночнике составил: г=0,14;р=0,2 и г=-0,02; р=0,79.

Масса тела является одним из факторов риска снижения МПК. Среди обследованных нами больных лишь у 13 человек выявлен дефицит массы тела: в 4 случаях показатели МПК соответствовали остеопорозу, в 4 случаях - остеопении и в 5-определялась неизмененная МПК. Среди больных с нормальными значениями ИМТ у 64,8 % МПК была ниже нормы; среди лиц с избыточной массой снижение МПК выявлено у 64,7%. Частота снижения

МПК у больных с дефицитом массы тела не превышала частоту остеопении во всей группе больных. Между ИМТ и критерием Т не выявлено достоверной корреляционной зависимости: г=-0,01; р=0,48 (поясничный отдел позвоночника) и г=0,13; р=0,62 (шейка бедра). Между критерием Ъ и ИМТ достоверной корреляционной зависимости не получено. Таким образом, не удалось обнаружить взаимосвязи между ИМТ и риском снижения МПК.

Среди всех обследуемых переломы встречались у 75 больных (17,8%). При этом остеопороз определялся в 53% случаев, остеопения в 34,7%, а неизмененная МПК лишь в 12,3% случаев. Таким образом, переломы костей у больных с остеопорозом наблюдались достоверно чаще, чем у лиц с нормальной плотностью костной ткани (р<0,001). Наиболее частой локализацией переломов были переломы дистального отдела предплечья (47±5%) и позвоночника (27,2±4,5%). ОР снижения МПК, связанный с предшествующими переломами, составил 1,4 (1,25-1,61; 95%ДИ).

При анализе влияния длительности течения заболеваний органов пищеварения на МПК установлено, что у большей части больных с продолжительностью болезни более 5 лет - достоверно чаще выявлялись сниженные показатели МПК (в 84% случаев), по сравнению с больными, длительность заболевания которых составила менее 5 лет (в 53,2% случаев), р<0,05. При этом в первом случае достоверно чаще встречался остеопороз (р=0,012). ОР риск развития остеопении, связанный с длительностью основного заболевания более 5 лет, составил 1,58 (1,38-1,81; 95%ДИ).

Одним из ведущих факторов, принимающих участие в обмене кальция и процессах костного ремоделирования, является витамин Б. Учитывая, что уровень витамина Б может быть подвергнут сезонным колебаниям, проведен анализ распределения значений кальцидиола в зависимости от сезона. Средние значения кальцидиола в зависимости от времени проведения исследования достоверно не отличались (р>0,05 по

критерию Ньюмена-Кейлса), встречалось как снижение уровня 25(ОН)Д? ниже 30 нг/мл, так и нормальные показатели в каждом квартале. Следовательно, колебания уровня кальцидиола у обследованных больных не зависели от сезона, и его дефицит был обусловлен непосредственно основным заболеванием, что подтверждалось отсутствием корреляционной зависимости между значениями кальцидиола и периодом проведения исследования (рис. 2).

85.6

0 12 3 4

квартал

25(0Н)03(М±с):42,2±21,8 37,3±18,9 36,7±19,7 39,8±19,1

Рисунок 2. Сезонные колебания уровня кальцидиола у больных с заболевниями органов пищеварения (р>0,05).

Снижение кальцидиола (25(ОН)Б3) ниже 30 нг/мл достоверно чаще выявлялось в подгруппе у женщин с сохраненной менструальной функцией (у 58,5%) по сравнению с подгруппами женщин в менопаузе (у 38,5%, р=0,002) и мужчинами (у 42,6%, р=0,04). Среди обследуемых женщин с сохраненной менструальной функцией среднее значение кальцидиола составляло 35±20,3, что было достоверно ниже значения 25(ОН)Оз у женщин в менопаузе (42±23,9) и у мужчин (41,6±19,6) р<0,05.

Дефицит кальцитриола (1,25(ОН)2В3) в крови выявлялся у 48,9% женщин в менопаузе, у 37,6% мужчин и лишь у 17% женщин с сохраненной

менструальной функцией, что было достоверно реже по сравнению с двумя другими подгруппами (р<0,001 и р=0,004). При этом среди обследуемых женщин в менопаузе среднее значение кальцитриола составляло 42,2±22,9,, что было достоверно ниже по сравнению с подгруппами женщини без менопаузы (58,0±18,8) и мужчин (49,5±24,9) р<0,05.

Учитывая отсутствие сезонного колебания дефицита кальцидиола у больных с заболеваниями органов пищеварения, проведен анализ влияния метаболитов витамина Б на состояние МПК в зависимости от тендерных особенностей. Пониженное содержание кальцидиола чаще сопровождалось снижением МПК в подгруппах у женщин: у женщин в менопаузе в 84,8% случаев и у женщин с сохраненной менструальной функцией в 85,4% случаев, у мужчин - недостоверно реже (в 74,4%). Так же достоверно чаще во всех подгруппах при снижении кальцидиола по сравнению с его нормальными значениями встречался остеопороз, причем у женщин во второй подгруппе снижения МПК до степени остеопороза при 25(ОН)Бз >30 нг/мл не определялось. При нормальном содержании 25(ОН)Б3 в крови снижение МПК достоверно реже выявлялось у женщин с сохраненной менструальной функцией (в 32,4% случаев) по сравнению с женщинами в менопаузе (в 57,2%, р=0,016) и не отличалось от частоты встречаемости остеопении в подгруппе мужчин (в 46,6%, р=0,26). Снижение уровня кальцитриола ниже 40 пкг/л достоверно чаще сопровождалось остеопенией в подгруппе женщин в менопаузе (в 86,3% случаев) по сравнению с мужчинами (в 60,5%, р=0,02), при этом достоверной разницы с подгруппой женщин с сохраненной менструальной функцией отмечено не было. У мужчин частота снижения МПКТ при дефиците 1,25(ОН)2В3 (в 60,5% случаев) не отличалась от таковой при содержании кальцитриола выше 40 пкг/л (в 57% случаев), тем не менее, дефицит кальцитриола, по сравнению с его нормальными значениями, приводил к остеопорозу достоверно чаще во всех подгруппах, в том числе и у мужчин (р=0,001). У женщин с

сохраненной менструальной функцией при дефиците кальцитриола достоверно чаще встречался остеопороз (в 57,2% случаев) по сравнению с мужчинами (в 23,7%; р=0,04), статистически достоверной разницы с женщинами в менопаузе (в 37,6%) получено не было.

Зависимость МПК от дефицита витамина О, подтверждалась наличием прямой корреляционной взаимосвязи между уровнем кальцидиола и критерием Т в позвоночнике (г=0,32; р=0,032) у женщин в менопаузе и критерием Ъ в позвоночнике (г=0,48; р<0,001) у женщин с сохраненной менструальной функцией (рис. 3, 4).

г=0,32; р=0,032

критерий Т в позвоночнике

Рисунок 3. Корреляционная зависимость между критерием Т в позвоночнике и уровнем кальцидиола у женщин в менопаузе.

-4,7 -3,8 -3,2 -2,6 -2,0 -1.4 -0,8 -0,2 0,4 1,0 2,0 2,6

критерийг в позвоночнике Рисунок 4. Корреляционная зависимость между критерием Ъ в

позвоночнике и уровнем кальцидиола у женщин с сохраненной

менструальной функцией.

Таким образом, ОР развития остеопении, обусловленной дефицитом 25(ОН)Б3 составил для женщин в менопаузе 1,48 (1,26-1,75; 95% ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией - 2,4 (1,47-3,78; 95%ДИ), а для мужчин - 1,59 (1,15-2,22; 95%ДИ). ОР, связанный с дефицитом 1,25(ОН)оВз был равен для женщин в менопаузе 1,73 (1,43-2,09; 95%ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,62 (1,26-2,08; 95%ДИ), а для мужчин - 1,06 (0,76-1,48; 95% ДИ).

Следующей поставленной задачей было оценить влияние ПТГ на развитие остеопении и остеопороза у больных с заболеваниями органов пищеварения. Среди женщин в менопаузе повышение ПТГ выявлялось у 97 больных (40,6%), женщин с сохраненной менструальной функцией - у 43 больных (52,4%) и мужчин - у 55 больных (54,5%), достоверная разница в частоте встречаемости гиперпаратиреоидизма отмечалась между женщинами в менопаузе и мужчинами (р=0,03) (рис.5)

59,4

40 -

60 -

ЗО -

50 "

20 -

10 -

40,6

47<6 45,5

Ш женщины в менопаузе В женщины без менопаузы '/ мужчины

повышение ПТГ

норма ПТГ

Рисунок 5. Частота вторичного гиперпаратиреоидизма при заболеваниях органов пищеварения в зависимости от тендерных характеристик больных (*-р<0,05).

Повышенное содержание ПТГ приводило к снижению МПК у женщин в менопаузе в 79,4% случаев, у женщин с сохраненной менструальной функцией в 95,3% случаев и у мужчин - в 81,8%, достоверная разница в частоте снижения МПК отмечалась между подгруппами женщин (р=0,03). При нормальном содержании ПТГ снижение МПК достоверно реже выявлялось у женщин с сохраненной менструальной функцией (в 28,2% случаев) и у мужчин (в 30,4%) по сравнению с женщинами в менопаузе (у 60% больных), (р<0,001). Тем не менее, повышение ПТГ чаще сопровождалось остеопорозом, именно у женщин в менопаузе - в 40,2% случаев (р=0,01 и р<0,05 соответственно). Таким образом, ОР остеопении, связанной с повышением ПТГ был равен для женщин в менопаузе 1,33 (1,12-1,57;95%ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией -3,38 (2,04-5,6; 95% ДИ) и для мужчин 2,69 (1,71- 4,23;95%ДИ). В результате исследования установлено влияние вторичного гиперпаратиреоидизма на МПК, что подтверждалось наличием обратной корреляционной зависимости между уровнем ПТГ и критерием Т в позвоночнике (г=-0,33; р<0,001) у женщин в менопаузе и критерием Ъ в позвоночнике у женщин с сохраненной менструальной функцией (г=-0,46; р=0,006) (рис. 6, 7).

критерий Т в позвоночнике Рисунок 6. Корреляционная зависимость между критерием Т в

позвоночнике и уровнем ПТГ у женщин в менопаузе.

г=-0,46, р=0,006

критерий 7. в позвоночнике Рисунок 7. Корреляционная зависимость между критерием Ъ в позвоночнике и уровнем ПТГ у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Для уточнения роли половых гормонов в развитии остеопении у больных с болезнями органов пищеварения, были определены значения эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови.

У женщин в менопаузе снижение эстрадиола встречалось в 70,7% случаев, что было достоверно чаще по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией (32,9%) (р<0,005). Однако достоверной разницы в частоте снижения МПК при пониженном содержании эстрадиола между подгруппами не отмечалось (р=0,07) (рис. 8).

Снижение эстрадиола Нормальный эстрадиол

]

женщины в менопаузе

женщины

без менопаузы

женщины в

Ш? менопаузе

* женщины

без

ш. % менопаузы

20 40 60

Ш остеопения

остеопороз « нормальная МПК

Рисунок 8. Влияние дефицита эстрадиола у женщин на МПК (*-р<0,05).

При снижении эстрадиола достоверно чаще у женщин в менопаузе встречался остеопороз (у 25%), а у женщин без менопаузы - остеопения (у 71%). При нормальном содержании эстрадиола в крови снижение МПК достоверно чаще выявлялось у женщин в менопаузе (в 84,3% случаев) по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией (54,5%), так же достоверно чаще при этом встречался остеопороз (р<0,05). Таким образом, ОР остеопении при снижении эстрадиола у женщин в менопаузе равнялся 1,12 (0,62-1,29; 95%ДИ), а у женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,49 (1,11-2,02; 95% ДИ).

Подтверждением полученных данных является наличие прямой корреляционной связи между уровнем эстрадиола и Ъ критерием в позвоночнике у женщин с сохраненной менструальной функцией и

отсутствием последней между уровнем гомона и Т-критерием в позвоночнике у женщин в менопаузе (рис. 9).

0,8 0,4 2 0,0

X -0,9 О

8 -1'3

N -2.1 -2,5 -2,9

-3,5

Рисунок 9. Корреляционная зависимость между критерием Ъ в позвоночнике и уровнем эстрадиола у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Достоверных отличий в степени снижения МПК в зависимости от уровня тестостерона в крови у женщин получено не было.

При изучении влияния уровня эстрадиола на состояние МПК у мужчин выявлено, что нормальные показатели данного гормона встречались в 58,4% случаев, а пониженные и повышенные показатели - в 20,8% случаев. При этом повышение эстрадиола сопровождалось остеопенией у 81% больных, что было достоверно чаще по сравнению со снижением МПК при дефиците эстрадиола - у 38% больных (р=0,01) и не достоверно чаще, чем при нормальном содержании гормона (у 57,6% больных). Остеопороз встречался при повышении эстрадиола у 33,4% больных, что было достоверно чаще, чем при нормальном содержании гормона (р<0,05). Таким образом, дефицит эстрадиола у мужчин с заболеваниями органов

г=0,48,р=0,024

о о ° с ° ° О о ° О „ - - „ - -с " "

о о о —--- ° ____— Я--о"" '----' " О-------О" О--" о о о — -То""0 о °

о о о о

о о О о о о

о о

6,300 25,600 45,400 71,352 98,300 123,600

14,750 35,400 60,250 87,500 112,500

эстрадиол (ПГ/МЛ)

пищеварения не ассоциировался со снижением МПК (ОР=0,66; 0,37-1,19; 95% ДИ), в то же время ОР возникновения остеопении, связанной с повышением эстрадиола у мужчин равнялся 1,45 (1,03-1,9; 95% ДИ). Подтверждением полученных данных является наличие достоверной обратной корреляционной зависимости между уровнем эстрадиола и критерием Т в бедре (г=-0,24; р=0,015) (рис. 10).

г=-0,24, р=0,0149

. о

1,2 о о

11 0,8 оэ о о о

& 0,4 о °оо о о о о о о о

(Ж 0,0 -0,4 -0,8 о о о о

а 1- " ---—-—2 <? о ЧУ- -о_ _ о о о ---а. о _ ------ о —■--

С I е- -1.2 -1,6 о о о о о о о о о о о

-2,0 о о о <Е> О о О о ~ ~ ~ о- -

-2,4 О о о

-2,8 о

0,800 37,667 87,600 144,000 209,800

17,100 56,800 115,900 174,780

эстрадиол (ПГ/МЛ)

Рисунок 10. Взаимосвязь уровня эстрадиола и критерия Т в бедре у мужчин.

Снижение тестостерона у мужчин встречалось лишь у 26,7% больных, тогда как нормальные показатели гормона определялись у 73,3%. Дефицит тестостерона достоверно чаще приводил к снижению МПК (у 85,2% больных по сравнению с 48,6% больных с остеопенией при нормальных значениях гормона) (р=0,002). ОР остеопении у мужчин, связанной с дефицитом тестостерона, равнялся 1,75 (1,32-2,32; 95% ДИ).

При изучении влияния кортизола на МПК у больных с заболеваниями органов пищеварения выявлено, что повышение кортизола наблюдалось в 41% случаев у женщин в менопаузе, в 39% у женщин с сохраненной менструальной функцией и в 37,6% у мужчин.

Во всех группах, не зависимо от тендерных характеристик, повышение кортизола достоверно чаще сопровождалось снижением МПК по сравнению с лицами с нормальным содержанием гормона (в 76,3% случаев у женщин в менопаузе (р=0,03), в 81% у женщин с сохраненной менструальной функцией (р=0,01) и в 73,7% у мужчин (р=0,03). Таким образом, ОР остеопени, связанный с повышением кортизола, составил для женщин в менопаузе 1,23 (1,04-1,46; 95% ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,56 (1,14- 2,14; 95% ДИ) и для мужчин - 1,49 (1,09-2,05; 95% ДИ).

Для уточнения патогенеза развития остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения были изучены состояние обмена кальция, фосфора и регуляции костного метаболизма. Полученные результаты представлены в табл.2.

Средние значения уровня кальция, фосфора и магния в сыворотке крови у всех обследованных больных оставались в пределах физиологических нормативов. У больных с остеопорозом и остеопенией отмечалось достоверное повышение уровня кальция и достоверное снижение уровня фосфора в крови относительно группы с неизмененной МПК (р<0,05). Экскреция же кальция и фосфора с мочой у больных с остеопорозом была статистически значимо выше, чем у больных с остеопенией и нормальной МПК, а у больных с остеопенией так же выше была экскреция кальция с мочой относительно группы с неизмененной МПК. Несмотря на то, что средние значения магния в крови в обследованных группах достоверно не отличались, при снижении уровня магния выявлялась тесная корреляционной зависимостью между последним и критерием Т в позвоночнике и бедре (г=0,34, р=0,01).

Таблица 2

Показатели фосфорно-кальциевого обмена, уровень кальций-регулирующих гормонов и СговзЬаря у больных с заболеваниями

органов пищеварения.

Показатели Больные с остеопоро-зом (п=85) Больные с остеопенией (п=188) Больные с нормальной МПК (п=149)

Кальций крови (ммоль/л) 2,4±0,3* 2,3±0,15* 2,2±0,16

Фосфор крови (ммоль/л) 1,28±0,5* 1,24±0,22* 1,5±0,8

Магний крови (ммоль/л) 0,84±0,15 0,83±0,1 0,83±0,12

Экскреция кальция с мочой (ммоль Са/ммоль креатинина) 1,38 ±0,96* 0,83±0,76* 0,43±0,38

Экскреция фосфора с мочой (ммоль Р/ммоль креатинина) 4,83±1,8* 3,69±1,77 3,54±1,68

Кальцидиол: среднее значение -число больных с дефицитом 31,8±17,5* 58 (68,2%)# 43,2±29,4 93 (49,5%)# 47,6±19,8 32(21,5%)

Кальцитриол: среднее значение -число больных с дефицитом 46,8±39,2 61 (71,8%)# 52,4±29,1 76 (40,4%)# 62,6±42,3* 32 (21,5%)

ПТГ: среднее значение 1 72,8±53,4* -число больных с 55 (54,7%)# повышенным ПТГ | 46,4±31,3* 108 (57,4%)# 32,7±31 32 (21,5%)

Кальцитонин 1 18,3 ±26,8* I 13,0±19,8* 2,2±4,62

СгоэзЬарв: среднее 10,901±0,65* значение -число больных с 58 (68,2%)# повышенным СговэЬарз | 0,621±0,42 108 (57,4%)# 0,671±0,53 4 (2,7%)

* достоверность разницы менаду группами по критерию Ньюмена-Кейлса <0,05

# достоверность разницы между группами по %2 р<0,05

Содержание кальцидиола 25(ОН)Б3 достоверно наиболее низкое выявлялось среди больных с остеопорозом. В обследованных группах наиболее частый дефицит витамина встречался среди больных с остеопорозом - у 68,2% больных, у лиц с остеопенией реже - в 49,5% случаев, однако статистически достоверной разницы не установлено (р=0,06). У больных с нормальной МПК дефицит витамина отмечался у 21,5% больных, что было достоверно реже по сравнениь с больными, у которых выявлялось снижение МПК.

Уровень кальцитриола достоверно выше был у больных с нормальной плотность костной ткани. Дефицит кальцитриола отмечался у 71,8% больных с остеопорозом и у 40,4% больных с остеопенией, что было достоверно чаще относительно больных с неизмененной МПК (21,5%), (р<0,001 ир<0,001 соответственно).

У больных с остеопорозом среднее значение ПТГ было достоверно выше по сравнению с больными с остеопенией и нормальной МПК, у последних уровень ПТГ был ниже относительно больных с остеопенией. Кроме того, случаи вторичного гиперпаратиреоидизма достоверно чаще встречались среди больных со снижением МПК по сравнению с больными с неизмененной плотностью кости. У больных с остеопорозом и остеопенией разницы в частоте повышения ПТГ не отмечено. Уровень кальцитонина был достоверно выше в группах больных остеопорозом (18,3±26,8) и остеопенией (13,0±19,8) по сравнению с больными с нормальной МПК (2,2±4,62).

Средние значения маркера деградации коллагена СгстЬарБ были достоверно выше у больных с остеопорозом по сравнению с больными с остеопенией и с нормальной плотностью костной ткани. Повышение от верхней границы нормы СгоББЬарв достоверно чаще отмечалось у больных со сниженной МПК (при остеопорозе - в 68,2% случаев, при остеопении - в

57,4% случаев), в то время как среди больных с неизмененной плотностью костной ткани - лишь у 4 человек.

Соотношения кальция и фосфора в крови и их экскреция с мочой у больных с остеопенией и остеопорозом свидетельствовали об ответной физиологической реакции на недостаток поступления кальция. Основными регулирующими факторами являются ПТГ, кальцитонин (КТ) и витамин D. При недостатке кальция повышается уровень ПТГ, увеличивается синтез кальцитриола, что в норме приводит к увеличению всасывания кальция в кишечнике и уменьшению выведения его с мочой, а для предотвращения гиперкальцимии повышается уровень КТ, который уменьшает уровень кальция в основном за счет увеличения его депонирования в костной ткани. В проведенном исследовании отмечались изменения уровня кальциемических гомонов: выявлялся рост ПТГ и КТ. Однако при некоторых заболеваниях органов пищеварения, как было доказано, выявляется дефицит витамина D и нарушается абсорбция кальция. В результате этого невозможна компенсация потерь кальция по физиологическому пути, и компенсация осуществляется за счет его депо из костной ткани, что приводят к потерям МПК вплоть до формирования остеопороза.

Развтие остеопороза может быть связано с повышением активности провосполительных цитокинов, которые через RANK систему приводят к резорбции костной ткани. В нашем исследовании активность воспаления оценивали по уровню ФНОа, а костную реорбцию - по содержанию в сыворотке крови маркера деградации коллагена CrossLaps (табл.3).

Таблица 3

Частота повышения уровня ФНОа в крови и ее влияние на МПК при заболеваниях органов пищеварения

Больные с f значениями ФНОа (п=162) Больные с N значениями ФНОа (п=260)

Критерий Т позвоночник -3,14±1,22* -2,48±0,72

Критерий Z позвоночник -2,11±1,11* -1, 5±0,92

Критерий Т бедро -1,95±1,13 -1,68±1,25

Критерий Z бедро -1,83±1,2 -1,52±0, 83

Cross-Laps 0,826±0,5* 0,732±0,45

Остеопороз 59 (36,4%)# 26 (10%)

Остеопения 85 (52,5%)# 103 (39,6%)

Нормальная МПК 18(11,1%) 131 (50,4%)#

* достоверность разницы между группами по критерию Ньюмена-Кейлса р<0,05

# достоверность разницы между группами по %2 р<0,05.

Повышение ФНОа выявлялось у 38,4% обследованных больных, неизмененные значения - у 61,6%. У больных с повышенным уровнем ФНОа отмечалось достоверно более низкие средние значения критериев Т и Z в позвоночнике, и снижение критериев Z или Т в бедре. Воспалительная активность приводила к достоверному более высокому содержанию маркера резорбции - Cross-Laps в сыворотке крови. Частота остеопороза и остеопении при повышении ФНОа была достоверно выше (р<0,001 и р=0,013). ОР снижения МПК, связанный с повышением ФНОа, составил 1,79 (1,57-2,05; 95%ДИ). Взаимосвязь между уровнем резорбции и активностью воспаления отражало наличие прямой корреляции между значениями CrossLaps и ФНОа (г=0,28, р=0,017) (рис. 11).

г=0,277, р=0,017

12,500 23,200 33,400 4В.000 58,665

ФНО-І- (пг/мл)

Рисунок 11. Корреляционная зависимость между уровнями СгоэзЬарз и ФНОа.

Еще одним ответом на ускорение резорбционных процессов в костной ткани являлось повышение кальцитонина. При корреляционном анализе выявлялась прямая зависимость между уровнем кальцитонина и уровнем ФНОа, 1=0,31, р=0,02 (рис. 12).

г=0,31, р=0,02

О ____О-----

і О „

--'"а с <з <р

0,706 13,719 28,000 37,891 49,500 62,000 80,198

8,000 19,700 32,000 43,758 55,500 73,000

ФНО-1. (пг/мл)

Рисунок 12. Корреляционная зависимость между уровнем кальцитонина и ФНОа.

Таким образом, повышение ФНОа, отражающее воспалительную активность заболевания, может способствовать увеличению процессов резорбции костной ткани и повышенным потерям МПК.

На основании изменений основных показателей костного метаболизма, факторов риска и наличия этиологических причин остеопении было проведено распределение больных по патогенетическим вариантам остеопении.

Среди выявленных нами женщин с заболеваниями органов пищеварения и остеопенией наличие клинических и метаболических признаков постменопаузальной остеопении установлено у 85 человек (40% от общего количества лиц женского пола с остеопенией). У 77 (36%). женщин в менопаузе с остеопенией отмечалось повышение уровня ПТГ выше нормы, что свидетельствовало о присоединении к первичному постменопаузальному остеопорозу - вторичного. У женщин с сохраненной менструальной функцией и остеопенией вторичный гиперпаратиреоидизм встречался в 19 % среди лиц женского пола со сниженной МПК. У 5% женщин со сниженной МПК и наличием менструальной функции нам не удалось идентифицировать известные патогенетические варианты остеопении, поэтому, по современной классификации она отнесена к идиопатическиму виду. Учитывая, что 8 из 11 женщин с идиопатической остеопенией страдали алкогольными циррозом печени и панкреатитом, то, возможно, данные случаи остеопении связаны с непосредственным токсическим влиянием алкоголя.

У 36 мужчин с заболеваними органов пищеварения и снижением МПК развивался вторичный гиперпаратиреоидизм (61% от общего количества лиц мужского пола с остеопенией). У 14 мужчин (24%) с остеопенией выявлялось снижение тестостерона (как и женщины с идиопатическим вариантом остеопении, это были больные с циррозом печени и хроническим

панкреатитом алкогольной этиологии). У 9 мужчин (15%) дефицит тестостерона сочетался с повышением уровня ПТГ (рис. 13).

Вторичная

19%

Идиопатическая

Гипоандрогенная 24%

Гипоандрогенная+ вторичная 15%

Постм енопаузальная+ вторичная

36%

Постменопаузальная 40%

Вторичная 61%

Рисунок 13. Патогенетические варианты остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения: А. у женщин. В. у мужчин.

Для определения взаимосвязи между снижением МПК и клиническими особенностями заболеваний органов пищеварения был проведен анализ частоты и степени нарушений МПК при отдельных нозологиях. Достоверно чаще снижение МПК определялось у больных циррозами печени и целиакией относительно больных ЖКБ (р=0,003 и р=0,005 соответственно), остеопороз чаще встречался у больных с глютенчувствительной целиакией целиакией (табл.4).

Таблица 4

Частота и степень нарушений МПК у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

Нозологии Больные ХП Больные ЦП Больные ЖКБ Больные ГЦ

Количество больных п=95 п=134 п=130 п=63

Остеопороз 18(19%) 31 (23,1%) 16(12,3%) 20 (31,8%)

Остеопения 40 (42%) 66 (49,3%) 54(41,5%) 28 (44,4%)

Норма МПК 37 (39%) 37 (27,6%) 60 (46,2%) 15 (23,8%)

В ходе проведенного исследования были выделены группы больных с риском развития остеопении, обусловленным клиническими особенностями заболеваний. К таковым относятся: больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, ОР остеопении составил - 1,2 (1,06-1,29; 95% ДИ), больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности (ОР=1,4 (1,28-1,75; 95% ДИ)), больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности (ОР=1,4 (1,19-1,62; 95% ДИ)) и больные ПБЦ (ОР=1,6 (1,46-1,76; 95% ДИ)).

Анализ риска возникновения остеопоретических переломов осуществлялся по методике БИАХ с учетом пола, возраста, ИМТ, вредных привычек (курение, алкоголь), атравматических переломов в анамнезе. При этом расчет проводился вначале по стандартной шкале, а затем учитывая гастроэнтерологическую патологию, как фактор риска вторичного остеопороза (табл.5).

Таблица 5

Факторы риска остеопороза (включенные в И^АХ) и средний 10-летний риск переломов в подгруппах

Факторы риска Женщины в менопаузе (п=30) Женщины с сохраненной менструальной функцией (п=30) Мужчины (п=30)

Средний возраст 56,4±6,8* 44,5±3,4 45,7±11,2

ИМТ (кг/м2) 24,9±3,2 22,3±2,7* 24,4±4,8

Предшествующие атравматические переломы 4 (13,3%) 4 (13,3%) 4(13,3%)

Курение 13(43,3%) 13(43,3%) 13 (43,3%)

Злоупотребление алкоголем 6 (20%) 6 (20%) 6 (20%)

Средний риск ОП-переломов 6,5±1,2%* 4,05±0,4% 4,2±1,2%

Средний риск ОП-переломов с учетом заболеваний ЖКТ и печени 9,7±5,2%* 6,96±1,9%* 6,3±1,5%*

Средние значения ИМТ были достоверно ниже в подгруппе женщин с сохраненной менструальной функцией по сравнению двумя другими подгруппами. Средний возраст был достоверно выше у женщин в менопаузе по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией и с мужчинами (45,7±11,2).

Наличие заболеваний органов пищеварения достоверно увеличивало средние значения риска переломов во всех трех подгруппах относительно риска, рассчитанного по стандартной шкале (р=0,003; р<0,01; р<0,01 соответственно). Увеличение риска в группе женщин с менопаузой объясняется старшим возрастом по сравнению с другими подгруппами, что учитывается дополнительно при расчетах по данной методике.

Следующим этапом нашей работы была оценка эффективности и безопасности коррекции потерь МПК у гастроэнтерологических больных. Показанием к проведению терапии было снижение Т-критерия в поясничных позвонках и/или в бедре менее -1,5 SD. Для проведения лечения были стандартизованы группы больных, в них включали женщин в постменопаузальном периоде. Лечение проводилось в трех группах больных, по 20 женщин в каждой, оценивалась динамика МПК и в контрольной группе женщин с заболеваниями органов пищеварения, где специфическая терапия остеопении не назначалась. Первая группа больных получала альфакальцидол 1,0 мкг совместно с 1г кальция ежедневно, вторая группа - ибандронат по 150 мг 1 раз в месяц + альфакальцидол 1,0 мкг совместно с 1 г кальция ежедневно, третья группа - алендронат (содержащий 70мг алендроновой кислоты и 70 мкг колекальциферола) еженедельно и 1 г кальция в сутки ежедневно. По основным клиническим и возрастным характеристикам подгруппы достоверно не отличались. Эффективность лечения оценивали по изменениям МПК через 6 месяцев терапии.

Перед назначением лекарственной терапии больным было проведено обследование с целью исключения противопоказаний к назначению бисфосфонатов: определение уровня кальция и креатинина в крови, эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ брюшной полости для исключения МКБ.

На фоне проводимой терапии достоверно чаще отмечался прирост МПК в позвоночнике по сравнению с контрольной группой (р<0,001): критерий Т в области позвоночника увеличился у 30% больных, получавших альфакальцидол, у 70% лиц, получавших ибандронат и у 90% больных, получавших алендронат (при приеме бисфосфонатов по сравнению с альфакальцидолом разница была достоверна р=0,03 и р=0,001 соответственно). Уменьшение МПК в позвоночнике отмечались у 55% больных в контрольной группе, что было достоверно чаще по сравнению с больными, получавшими бисфосфонаты и альфакальцидол.

В области шейки бедра критерий Т увеличился у 45% больных, принимавших ибандронат, что было недостоверно чаще по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол, но статистистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой (р=0,01). В шейке бедра прирост МПК отмечался у 80% больных, принимавших алендронат, что было достоверно чаще по сравнению с больными в первой группе (р=0,002). В 50% случаев в контрольной группе встречалось снижение МПК в области бедра, достоверно чаще по сравнению только с больными, получавшими бисфосфонаты.

Для уточнения динамики МПК на фоне терапии и в контрольной группе был проведен анализ МПК по изменениям МПК, выраженной в г/см'. Процент прироста или убыли МПК в позвоночнике и бедре на фоне проводимой терапии и в контрольной группе за 6 месяцев лечения представлены на рисунке 14.

8 -і 6 -I 4

6,05

4,83

4,75

Л Ибандронат Алендронат У Альфакальцидол Ш Контроль

1,07

ПОЗВОНОЧНИК

-1,04

бедро

-3,9

Рисунок 14. Изменение МПК (г/см") на фоне терапии и в контрольной группе.

На фоне лечения альфакальцидолом МПК (г/см2) увеличилась в позвоночнике в среднем на 3,5±2,9%, на фоне - алендроната на 4,83±3,27% (разница значений в зависимости от проводимой терапии не была

достоверной), а на фоне приема ибандроната в среднем на 6,05±3,21%, что было достоверно больше по сравнению с первой группой (р<0,05). В контрольной группе произошло снижение МПК в позвоночнике на -1,04±4,1%, что было достоверно как по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол, так и по сравнению с больными принимавшими бисфосфонаты.

В области шейки бедра средний прирост МПК при приеме ибандроната составил 4,75±1,7%, что было достоверно выше, чем при приеме алендроната и альфакальцидола. Прирост МПК на фоне терапии алендроната в среднем составил 2,42±2,84%, что было достоверно выше, чем при приеме альфакальцидола на 1,07±3,5%. У больных в контрольной группе отмечалось достоверное по сравнению со всеми больными, получавшими, снижение МПК, оно составило -3,9±3,6%.

Кроме изменений МПК оценивалась динамика основных показателей метаболизма костной ткани и основных лабораторных показателей безопасности проводимой терапии. При приеме альфакальцидола увеличивался уровень кальция. Во всех группах больных, получавших терапию, достоверно повышался уровень кальцидиола, содержание кальцитриола также возрастало, но изменения не были статистически значимы, за исключением, больных, принимавших альфакальцидол. Достоверно уменьшались проявления вторичного гиперпаратиреоидизма, снижался уровень ФНОа. Маркер костной резорбции СгоБвЬарк статистически значимо снизился только при применении бисфосфонатов. У больных в контрольной группе, где не проводилась терапия остеопороза, показатели, характеризующие костный метаболизм, не изменились, но отмечено статистически значимое снижение уровня кальция и фосфора.

При изучении параметров безопасности лечения по данным биохимического и клинического анализов крови, также не было отмечено

отрицательной динамики показателей функционального состояния печени, почек и параметров клинического анализа крови.

Во время проводимого лечения были зарегистрированы следующие нежелательные явления: рвота, метеоризм, миалгия, артралгия, мышечная скованность, головная боль, повышение температуры. У больных, получавших альфакальцидол, нежелательные явления зарегистрированы у 6 (30%) больных, при приеме ибандроната у 5 (25%), при приеме алендроната у 4 (20%) и в контрольной группе у 6 (30%) больных. Число больных с нежелательными явлениями и количество нежелательных явлений достоверно не отличалось ни в зависимости от проводимой терапии, ни от симптомов, которые отмечались в контрольной группе больных. Ни в одном из случаев нежелательные явления не явились причиной для отмены лечения и купированы симптоматической терапией. Проводимая атиостеопоротическая терапия имела положительный результат, который выражался в увеличении МПК, росте критерия Т как в области позвоночника, так и в области бедра. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась при применении препаратов из группы бисфосфонатов. Наибольший прирост минеральной плотности кости отмечался в области позвоночника. Отсутствие лечения у больных контрольной группы достоверно ухудшало МПК, что диктует своевременную активную медикаментозную профилактику и лечение остеопении/или остеопороза. На основании проведенного исследования и оценки эффективности и безопасности терапии предложен алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении и остеопороза у больных с заболеваниями органов пищеварения (рис. 15).

Рисунок 15. Алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении/остеопороза у больных с заболеваниями органов пищеварения. * - рекомендации практического руководства ОМОЕ.

Выводы

1. Снижение МПК встречается у 64,7% (60,4-69; 95%ДИ) больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 67,8% (62,1-73,5 95%ДИ) женщин в менопаузе, у 63% (57-73,8; 95% ДИ) женщин с сохраненной менструальной функцией и 58,4% (48,8-68 95% ДИ) мужчин.

2. Менопауза у женщин с заболеваниями органов пищеварения достоверно увеличивает только частоту остеопороза (ОР=2,52 (1,31-4,82 95%ДИ)). Наличие предшествующих переломов приводит к статистически значимому увеличению частоты остеопении с 12,3% до 87,7% (ОР=1,42 (1,25-1,61; 95%ДИ)). Возраст больных и ИМТ достоверно не влияют на МПК и частоту остеопении.

3. При заболеваниях органов пищеварения остеопения ассоциирована с дефицитом кальцидиола и кальцитриола, который встречается у 43,4% и 40% больных соответственно. ОР развития остеопении, обусловленный дефицитом кальцидиола, у женщин в менопаузе составляет 1,48 (1,261,75 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией 2,4 (1,473,78 95% ДИ), у мужчин 1,59; (1,15-2,22 95% ДИ). Дефицит кальцитриола увеличивает ОР остеопении у женщин в менопаузе до 1,73 (1,43-2,09 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией до 1,62 (1,262,08 95% ДИ) и у мужчин до 1,06 (0,76-1,48 95% ДИ).

4. Ведущим патогенетическим механизмом потерь МПК при заболеваниях органов пищеварения является вторичный гиперпаратиреоидизм, который развивается у 46% больных, и увеличивает ОР остеопении у женщин в менопаузе до 1,33 (1,12-1,57 95%ДИ), при сохраненной менструальной функцией - ОР=3,38 (2,04-5,6 95% ДИ) и у мужчин - ОР=2,69 (1,71-4,23 95% ДИ).

сохраненной менструальной функцией. Дефицит тестостерона отмечается у 26,7% мужчин. ОР остеопении при снижении уровня эстрадиола у женщин в менопаузе составляет 1,12 (0,62-1,29; 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,49 (1,11-2,02; 95% ДИ), а у мужчин при снижении уровня тестостерона ОР остеопении - 1,75 (1,322,32 95% ДИ).

6. Повышенная активность воспаления при болезнях органов пищеварения увеличивает процессы резорбции костной ткани, что подтверждается наличием прямой корреляционной взаимосвязи между уровнями СгозБЬарэ и ФНОа (г=0,28, р=0,017) и между уровнями кальцитонина и ФНОа (1=0,31, р=0,02). Повышение ФНОа выявляемое у 38,4% больных достоверно увеличивает частоту остеопении с 49% до 89% (р<0,05).

7. К группе риска развития остеопении относятся больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ОР=1,2 (1,06-1,29; 95% ДИ)), больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности (ОР=1,4 (1,28-1,75;95% ДИ)), больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности (ОР=1,4 (1,19-1,62; 95% ДИ)) и больные ПБЦ (ОР=1,6 (1,46-1,76; 95% ДИ)).

8. Заболевания органов пищеварения увеличивают вероятность 10-летнего риска остеопоретических переломов (по шкале П1АХ) для женщин в менопаузе с 6,5±1,2% до 9,7±5,2% (р=0,003), для женщин с сохраненной менструальной функцией с 4,05±0,4% до 6,96±1,9% (р<0,01) и для мужчин - с 4,2 ± 1,2% до 6,3±1,5% (р<0,01). Длительность заболевания более пяти лет увеличивает частоту остеопении с 53% до 84% (ОР=1,58; 1,38-1,81 95%ДИ).

Среди мужчин: вторичная остеопения - 61%, гипоандрогенная - 24% и смешанная (гипоандрогенная и вторичная) - 15%.

10. Заместительная терапия при дефиците витамина Б альфакальцидолом (1 мкг/сутки) и кальцием (1 г/сутки) в течение 6 месяцев увеличивает МПК в позвоночнике у 30% больных в среднем на 3,5±2,9%; в шейке бедренной кости - у 25% больных в среднем на 1,07±3,5%. Нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии, не отмечается.

11. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами увеличивает МПК в позвоночнике у 90% больных в среднем на 4,83±3,27% при приеме алендроната, и у 70% больных в среднем на 6,05±3,21% при приеме ибандроната; в шейке бедренной кости - у 80% и 45% больных (в среднем на 2,42±2,84% и 4,75±1,7% соответственно). Нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии, не отмечается.

Практические рекомендации

1. Всем больным с заболеваниями органов пищеварения, относящимся к группе риска развития остеопении и остеопороза (хронический панкреатит с экзокринной недостаточностью, ЖКБ с тяжелой билиарной недостаточностью, глютенчувствительная целиакия с высокой иммунологической активностью, ПБЦ, а так же заболевания, включенные в практическое руководство ОМвЕ) в план обследования необходимо включать костную денситометрию, а лицам старше 40 лет - расчет 10-летнего риска остеопоретических переломов по методике Р11АХ.

2. Для проведения профилактики остеопении и остеопороза у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения необходимо назначение препаратов кальция (1 г в сутки) и витамина Б (400-800 МЕ в сутки).

3. При выявлении снижения МПК у больных с гастроэнтерологической патологией необходимо проводить антирезорбтивную терапию (комбинированный препарат алендронат 70мг+колекальциферол 70мкг 1раз в неделю+1г кальция ежедневно или у женщин в менопаузе -ибандронат 150мг 1раз в месяц+1г кальция+1мкг альфакальцидола ежедневно).

4. Перед назначением антирезорбтивной терапии необходимо обучать больных правилам приема бисфосфонатов и проводить эзофагогастродуоденоскопию, что позволит предотвратить развитие нежелательных явлений при их применении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Топчеева О.Н., Эмбутниекс Ю.В., Котовщикова A.A., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени. Тезисы. Материалы X Международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008», С. 141.

2. Топчеева О.Н., Эмбутниекс Ю.В., Котовщикова A.A., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Частота нарушений минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени. Тезисы. Материалы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2008г., С. 109-111.

3. Чернышова И.В., Дроздов В.Н., Винокурова JI.B., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №7. С. 29-32.

4. Албулова Е.А., Парфенов А.И., Дроздов В.Н., Ю.В. Эмбутниекс, Вяжевич Ю.В. Минеральная плотность костной ткани у больных целиакией, пострезекционным синдромом и воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №8. С. 69-73.

6. Коричева Е.С., Ильченко A.A., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Дефицит минеральной плотности костной ткани у больных желчнокаменной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №8. С. 74-78.

7. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Селезнева Э.Я., Коричева Е.С. Остеопороз при заболеваниях билиарной системы. Тезисы. Материалы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2008г., С. 155.

8. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Метаболические механизмы формирования остеопении у больных целиакией, синдромом короткой кишки, воспалительными заболеваниями кишечника. Тезисы. Материалы XI Международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург-Гастро-2009», С. 64.

9. Топчеева О.Н., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Минеральная плотность костной ткани у больных циррозом печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. №8. С.51-55.

10. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Дефицит витамина D в гастроэнтерологии. Фарматека. 2008. №12. С. 53-57.

11. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Чернышова И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А. Диагностика и лечение остеопороза у гастроэнтерологических больных. Методические рекомендации №25 Департамента здравоохранения г. Москвы, 2009.

12. Чернышова И.В., Дроздов В.Н., Винокурова Л.В., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы и нарушения минеральной плотности костной ткани у больных

хроническим панкреатитом. Вестник клуба панкреатологов. 2010. №1. С. 52-54.

13. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Эффективность и безопасность лечения остеопении и остеопороза бисфосфонатами. Врач. 2010. №5. С.67-71.

14. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Эмбутниекс Ю.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных глютенчувствительной целиакией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №6 . С. 120127.

15. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н., Чернышова И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А. Нарушение минеральной плотности костной ткани у больных с заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №9. С. 8086.

16. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н. Особенности костного метаболизма у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №10. С. 4148.

17. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н. Роль популяционных факторов риска в генезе нарушений костного метаболизма у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №11. С. 59-63.

Список сокращений

БН - билиарная недостаточность

БФ - бисфосфонаты

ГКС - глюкокортикостероиды

ГЦ - глютенчувствительная целиакия

ДИ - доверительный интервал

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

имт - индекс массы тела

кт - кальцитонин

мпк - минеральная плотность кости

оп - остеопороз

ОР - относительный риск

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

птг - паратиреоидный гормон

хп - хронический панкреатит

ЦП - цирроз печени

ЭНПЖ - экзокринная недостаточность поджелудочной железы

ФНОа - фактор некроза опухоли а

Сгс^Ьаря - продукт распада коллагена I типа

ОМвЕ - Всемирная организация гастроэнтерологов

Отпечатано в типографии ООО «БазаПринт»,

ИНН 7721722541, 109431, г. Москва, ул. Привольная, д. 61, корп.1, Тел. (495)706-38-20, 20.02.2012 г. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Эмбутниекс, Юлия Викторовна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Представление о строении и физиологии костной ткани.

1.1.1. Минеральный гомеостаз и регуляция костного метаболизма.

1.1.2. Системные и местные факторы ремоделирования.

1.2. Витамин Э и его участие в кальциевом гомеостазе и функционировании костной ткани.

1.3. Изменения минеральной плотности костной ткани при хронических заболеваниях органов пищеварнеия.

1.3.1. Особенности нарушения минеральной плотности костной ткани при заболеваниях печени.

1.3.2. Минеральная плотность костной ткани у больных хроническим панкреатитом и желчнокаменной болезнью.

1.3.3. Остеопения при глютенчувствительной целиакии.

1.4. Методы исследования минеральной плотности костной ткани.

1. 5. Подходы к лечению остеопороза.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

Минеральноя плотность костной ткани и факторы риска остеопении у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения

3.1. Состояние МПК у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения.

3.2. Влияние популяционных фактров риска на снижение МПК у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения.

ГЛАВА IV. Нарушение метаболизма витамина D у больных с заболеваниями органов пищеварения.

ГЛАВА V. Значение полипептидных гормонов (паратиреоидный гормон и калыдитонин) в ремоделировании костной ткани у больных с заболеваниями органов пищеварения.

5.1. Влияние паратиреоидного гормона на процессы костного ремоделирования у гастроэнтерологических больных.

5.2. Изменения уровня кальцитонина и их причины у больных с заболеваниями органов пищеварения.

ГЛАВА VI. Влияние половых гормонов и кортизола на МПК у больных с заболеваниями органов пищеварения.

6.1. Роль половых гормонов и кортизола в формировании изменений МПК у женщин с гастроэнтерологической патологией.

6.2. Роль половых гормонов и кортизола в формировании изменений МПК у мужчин с гастроэнтерологической патологией.

ГЛАВА VII. Минеральный гомеостаз и изменения костного метаболизма у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения.

7.1. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и его регуляция у гастроэнтерологических больных.

7.2. Маркеры костной резорбции и значение активности воспаления в формировании остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения

ГЛАВА VIII. Влияние этиологии и тяжести течения некоторых заболеваний органов пищеварения на метаболизм костной ткани.

8.1. Распространенность изменений МПК и десятилетняя вероятность возникновения остеопоретических переломов среди больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения.

8.2. Взаимосвязь экзокринной функции поджелудочной железы и МПК у больных хроническим панкреатитом.

8.3. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и биохимический состав желчи у больных желчнокаменной болезнью.

8.4. Роль этиологических факторов и тяжесть течения циррозов печени в нарушении метаболизма костной ткани.

8.5. Значение синдрома нарушенного всасывания и иммунологической активности при глютенчувствительной целиакии в возникновении нарушений МПК.

ГЛАВА IX. Эффективность антиостеопоротической терапии у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Эмбутниекс, Юлия Викторовна, автореферат

Нарушение минеральной плотности костной ткани как причина инвалидизации и смертности больных вследствие переломов костей, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимает четвертое место в мире по распространенности вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом [Лепарский Е.А., 2000]. Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью остеопороза и огромными затратами, связанными с лечением остеопоротических переломов.

Согласно отчету Международного фонда остеопороза [ЮР, 2006], после 50 лет осложнения данного заболевания диагностируется у каждой 3-й женщины и у каждого 5-го мужчины, причем треть из них умирают в течение первого года после случившегося остеопоретического перелома шейки бедра [1оЬпе1 0.е1 а1., 2004]. В России, по данным многоцентрового исследованиия, частота переломов бедренной кости составляет 105,9 случаев на 100 000 населения (78,8 и 122,5 у мужчин и женщин, соответственно) [Беневоленская Л.И., 2004].

Согласно практическому руководству Всемирной организации гастроэнтерологов [ОМвЕ, 2004] к хроническим заболеваниям органов пищеварения, чреватым развитием остеопороза, относятся синдром короткой кишки, постгастрорезекционный синдром, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, холестатические болезни печени; а так же выделяется остеопороз, развивающийся при использовании в терапии ГКС.

Этиология и патогенез снижения минеральной плотности кости (МПК) у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения включают в себя помимо общепопуляционных факторов риска, процессы, связанные с нарушением конверсии витамина D, влекущие за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками [Рожинская Л.Я., 2001; Etmad В. et al., 2001; Gonzalez J. et al., 2008]. Гипокальциемия приводит к активации паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреоидизму, а на фоне хронического воспалительного процесса повышается активность цитокинов, а-ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием [Varkonyi A. et al., 1998; Corazza G. et al., 2000]. Несмотря на проведенные ранее исследования, четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с гастроэнтерологической патологией, на сегодняшний день нет. До настоящего времени недостаточно сведений, как часто остеопения развивается под влиянием клинических особенностей течения заболеваний органов пищеварения, а как часто обусловлена широко известными факторами риска: женским полом, менопаузой, андропаузой, возрастом, дефицитом массы тела.

Представляется важным с профилактической точки зрения своевременное определение уровня кальция и витамина D у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения, при необходимости максимально рано компенсируя их недостаток. Кроме того, актуальной проблемой является разработка алгоритма профилактики, диагностики и лечения нарушений МПК в гастроэнтерологической практике.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать критерии прогнозирования нарушений метаболизма костной ткани и повысить эффективность профилактики и лечения остеопении на основании патогенетических особенностей ее развития у гастроэнтерологических больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

3. Определить роль нарушений метаболизма витамина Э в возникновении вторичного остеопороза и отягощении течения первичного остеопороза.

4. Оценить влияние ПТГ и половых гормонов на процессы костного ремоделирования у гастроэнтерологических больных.

7. На основании установленных частоты встречаемости остеопении и/или остеопороза и патогенетических особенностей их развития разработать классификацию остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

8. Дать оценку эффективности лечения остеопении и/или остеопороза препаратами витамина О и бисфосфонатами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в РФ проведено изучение частоты остеопении среди больных с заболеваниями органов пищеварения. Установлена высокая частота встречаемости снижения МПК у данной категории больных.

Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска развития остеопении (пола, менопаузы, возраста, дефицита массы тела) при заболеваниях органов пищеварения.

Впервые проведено исследование частоты встречаемости дефицита витамина Э среди гастроэнтерологических больных, и определена его прогностическая значимость в развитии остеопении и/или остеопороза в зависимости от тендерных особенностей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Установленные клинические риски снижения МГЖ позволяют выделить группу больных с заболеваниями органов пищеварения, нуждающихся в целевом наблюдении, обследовании, профилактике и лечении остеопении.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

2. Основными патогенетическими механизмами остеопении при заболеваниях органов пищеварения являются изменения фосфорно-кальциевого обмена, дефицит витамина О, вторичный гиперпаратиреоидизм, дефицит половых гормонов и повышенная активность воспаления.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на VIII, IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2008, 2009, 20 Юг.г.), на X Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2008», на XIII, XIV Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2008, 2009г.г.), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), на XVIII Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, 2010г.), на III Всероссийской конференции региональных центров остеопороза (Ярославль, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние минеральной плотности костной ткани у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения"

выводы

2. Менопауза у женщин с заболеваниями органов пищеварения достоверно увеличивает только частоту остеопороза (ОР=2,52 (1,31-4,82 95%ДИ)). Наличие предшествующих атравматических переломов приводит к статистически значимому увеличению частоты остеопении с 12,3% до 87,7% (ОР= 1,42 (1,25-1,61; 95%ДИ)). Возраст больных и ИМТ достоверно не влияют на МПК и частоту остеопении.

3. При заболеваниях органов пищеварения остеопения ассоциирована с дефицитом кальцидиола и кальцитриола, который встречается у 43,4% и 40% больных соответственно. ОР развития остеопении, обусловленный дефицитом кальцидиола, у женщин в менопаузе составляет 1,48 (1,26-1,75 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией 2,4 (1,47-3,78 95% ДИ), у мужчин 1,59; (1,15-2,22 95% ДИ). Дефицит кальцитриола увеличивает ОР остеопении у женщин в менопаузе до 1,73 (1,43-2,09 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией до 1,62 (1,26-2,08 95%) ДИ) и у мужчин до 1,06 (0,76-1,48 95% ДИ).

5. У больных с заболеваниями органов пищеварения отмечается дефицит половых гормонов. Среди женщин снижение уровня эстрогенов обусловлено как менопаузой, так и встречается у 32,9% женщин с сохраненной менструальной функцией. Дефицит тестостерона отмечается у 26,7% мужчин. ОР остеопении при снижении уровня эстрадиола у женщин в менопаузе составляет 1,12 (0,62-1,29; 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,49 (1,11-2,02; 95% ДИ), а у мужчин при снижении уровня тестостерона ОР остеопении - 1,75 (1,32-2,32 95% ДИ).

6. Повышенная активность воспаления при болезнях органов пищеварения увеличивает процессы резорбции костной ткани, что подтверждается наличием прямой корреляционной взаимосвязи между уровнями СгоБзЬарз и ФНОа (г=0,28, р=0,017) и между уровнями кальцитонина и ФНОа (г=0,31, р=0,02). Повышение ФНОа, выявляемое у 38,4% больных, достоверно увеличивает частоту остеопении с 49% до 89% (р<0,05).

7. К группе риска развития остеопении относятся больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ОР=1,2 (1,06-1,29;95%ДИ)), больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности (ОР=1,4 (1,28-1,75;95% ДИ)), больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности (ОР=1,4 (1,19-1,62; 95% ДИ)) и больные ПБЦ (ОР=1,6 (1,46-1,76; 95% ДИ)).

8. Заболевания органов пищеварения увеличивают вероятность 10-летнего риска остеопоретических переломов (по шкале РЯАХ) для женщин в менопаузе с 6,5±1,2% до 9,7±5,2% (р=0,003), для женщин с сохраненной менструальной функцией с 4,05±0,4% до 6,96±1,9% (р<0,01) и для мужчин -с 4,2 ± 1,2% до 6,3±1,5% (р<0,01). Длительность заболевания более пяти лет увеличивает частоту остеопении с 53% до 84% (ОР=1,58; 1,38-1,81 95%ДИ).

9. У больных с заболеваниями органов пищеварения выделены следующие варианты остеопении. Среди женщин: постменопаузальная остеопения - 40%, смешанная (постменопаузальная и вторичная) - 36%, вторичная - 19%, идиопатическая - 5%. Среди мужчин: вторичная остеопения - 61%, гипоандрогенная - 24% и смешанная (гипоандрогенная и вторичная) - 15%.

10. Заместительная терапия при дефиците витамина О альфакальцидолом (1 мкг/сутки) и кальцием (1 г/сутки) в течение 6 месяцев увеличивает МПК в позвоночнике у 30% больных в среднем на 3,5±2,9%; в шейке бедренной кости - у 25% больных в среднем на 1,07±3,5%. Нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии, не отмечается.

Практические рекомендации

1. Всем больным с заболеваниями органов пищеварения, относящимся к группе риска развития остеопении и остеопороза (хронический панкреатит с экзокринной недостаточностью, ЖКБ с тяжелой билиарной недостаточностью, глютенчувствительная целиакия с высокой иммунологической активностью, ПБЦ, а так же заболевания, включенные в практическое руководство ОМОЕ) в план обследования необходимо включать костную денситометрию, а лицам старше 40 лет - расчет 10-летнего риска остеопоретических переломов по методике РЯАХ.

2. Для проведения профилактики остеопении и остеопороза у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения необходимо назначение препаратов кальция (1г в сутки) и витамина О (400-800 МЕ в сутки).

3. При выявлении снижения МПК у больных с гастроэнтерологической патологией необходимо проводить антирезорбтивную терапию (комбинированный препарат алендронат 70мг+колекальциферол 70мкг 1раз в неделю+1г кальция ежедневно или у женщин в менопаузе - ибандронат 150мг 1раз в месяц+1г кальция+1мкг альфакальцидола ежедневно).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Эмбутниекс, Юлия Викторовна

1. Авруни А.С. Формирование и перестройка минерального матрикса костной ткани (Обзор литературы и собственные данные) / А.С. Авруни, Н.В. Корнилов, И.Д. Иоффе // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №3. - С. 6-9.

2. Анохина Г.А. Значение биохимического исследования желчи в ранней диагностике хронических заболеваний желчевыводящих путей / Г.А. Анохина, Т.П. Тарник, JI.M. Аристов // Врач. дело. 1989. - № 2. - С. 35-37.

3. Ашрафян JI.A. Минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузе и индекс массы тела / JI.A. Ашрафян, Н.Б. Акопова, И.О. Басова //Материалы II Рос. конгр. по остеопорозу. Ярославль, 2005. - С. 69.

4. Бахтиярова С.А. Дефицит витамина D среди пожилых людей / С.А. Бахтиярова, О.М. Лесняк // Общая врачебная практика.-2004.- №1.- С. 26-32.

5. Белосельский Н.Н. Рентгенодиагностическое и рентгенморфометрическое исследование позвоночного столба при остеопорозе / Н.Н. Белосельский, О.Б. Ершова // Науч.-практ. ревматология. -2000.-№3,-С. 4-12.

6. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. - 1998.-№1. - С. 12-16.

7. Беневоленская Л.И. Генетика остеопороза: изучение роли гена рецептора витамина Д / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №3. - С. 28-32.

8. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза / Л.И. Беневоленская // Consilium medicum. 2000. - №6. - С. 240-244.

9. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л.И. Беневоленская // Consilium Medicum. 2004.- Т. 6. №2. - С. 96-100.

10. Боженков Ю.Г. Практическая панкреатология / Ю.Г. Боженков, А.Н. Щербюк, С.А. Шалин. М., 2003. - С. 211.

11. Брикман А. Нарушение обмена кальция и фосфора у взрослых / А. Брикман, Н.В. Лавин М.: Практика. - 1999. - С. 413-454.

12. Вахрушев Я.М. Оценка роли паратгормона и кальция в патогенезе хронического панкреатита / Я.М. Вахрушев, H.A. Циренщикова, О.Д. Михайлова и др. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2003. T.XIII. - №1.- С.73.

13. Дамбахер М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: Мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт. М.: С.И.С. Паблишинг, 1994.-С. 140.

14. Дегтярёва И.И. Дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей: традиционные и современные взгляды на проблему (обзор литературы и собственных исследований) / И.И. Дегтярёва, И.Н. Скрыпник // Журн. АМН УкраТни 2001. - Т. 7. - № 2. - С. 297 - 313.

15. Дедов И.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методические пособия для врачей / И.И. Дедов, Я.Я. Рожинская, Е.И. Марова. 2 изд.- М., 2002. - С. 60.

16. Дедух Н.В. Возможные механизмы костной резорбции при алиментарном остеопорозе (Обзор литературы) / Н.В. Дедух, Л.М. Бенгус // УкраТнський медичний альманах. 2001. - Т. 4. - № 4. - С. 213-217.

17. Долгов В.В. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. Основные компоненты костной ткани / В.В. Долгов, И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №4. - С. 29-40.

18. Древаль A.B. Оценка эффективности интермиттирующей терапии миакальциком при стероидном остеопорозе различного генеза / A.B. Древаль, Л.А. Марченкова, Е.Ю. Полякова // Остеопороз и остеопатии. 2003. - №1. -С. 12-18.

19. Ермакова И.П. Взаимодействие гормонов в поддержании постоянства кальция, фосфора неорганического и магния в крови / И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. 2000. - № 2-3. - С. 48.

20. Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ / И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. 2002. - №2. - С. 41-48.

21. Ермакова И.П. Патофизиология обмена кальция и отсеопатий в трансплантологии / И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. 2002. - №1. -С. 3.

22. Ершова О.Б. Анализ факторов, влияющих на развитие переломов шейки бедра / О.Б. Ершова, О.В. Семенова // Науч.- практ. Ревматология. -2000. №3. - С. 23-28.

23. Златкина А.Р. Внекишечные проявления болезни Крона / А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. -Т. 10. - № 6. - С. 60-64.

24. Ильченко A.A. Желчнокаменная болезнь / A.A. Ильченко. М.: ООО «Анахарсис». - 2004. - С. 75.

25. Казюлин А.Н. Витамин Д монография / А.Н. Казюлин. М.: ГОУ НТЦ AMT. - 2007. - С. 23.

26. Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: патология, не связанная с развитием язв и эрозий / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Рус. мед. журнал. -2002. Т. 10. -№28. - С. 1318-1322.

27. Кирпикова М.Н. Оценка фосфорно-кальциевого обмена у пожилых пациентов с системным остеопорозом / М.Н. Кирпикова, O.A. Назарова, С.А. Савина // Материалы II Рос. конгр. по остеопорозу. -Ярославль, 2005. С. 79.

28. Клубова А.Ф. Апоптоз и остеопороз / А.Ф. Клубова // Доктор. -2002. -№ 1. С. 55-57.

29. Колганова К.А. Хронический панкреатит и методы коррекции экзокринной недостаточности / К.А. Колганова // Рус. мед. журнал. 2009. -№5. - С. 328-331.

30. Крыжановский Я.О. Остеохондроз под маской других заболеваний / Я.О. Крыжановский, О.Г. Морозова // Здоровье Украины. 2008. - №5. - С. 53-54.

31. Кулаков В.И. Синдром частичного прогрессирующего дефицита у мужчин: миф или реальность? В кн.: Руководство по климактерию / В.И. Кулаков, В.П. Сметник. М.: Медицинское информационное агентство. -2001.-С. 663-678.

32. Кэттайл В.М. Регуляция обмена кальция / В.М. Кэттайл, P.A. Арки. СПб.- М.: «Невский Диалект» - «Изд-во БИНОМ», 2001. - С.145-176.

33. Лазебник Л.Б. Остеопороз. Метод.рук. / Л.Б. Лазебник, С.Б. Маличенко. М., 1997. - С. 68.

34. Лазебник Л.Б. Постменопаузальный остеопороз / Л.Б. Лазебник, С.Б. Маличенко // Лечащий врач. 1999. - №7. - С. 32-36.

35. Лазебник Л.Б. Остеартроз и остеопороз в пожилом возрасте, их сочетание и взаимовлияние на клинические проявления и прогрессирование / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов // Клиническая геронтология. 2004. -№7. - С. 55-59.

36. Лесняк О.М. Социально экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) / О.М. Лесняк, Л.И. Кузьмина // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №1. - С.35-40.

37. Лесняк О.М. Фармакоэкономика средств профилактики и лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Остеопороз и остеопатии. 2003. - №3. - С. 469481.

38. Лесняк О.М. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации / О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская. М.: ГЭОТАР-Медиа. -2009. - С. 272.

39. Лобенко A.A. Влияние комплексного лечения на изменения концентрации маркеров резорбции и образования костной ткани у больных хроническим панкреатитом / A.A. Лобенко, Б.С. Запорожченко, Н.Е. Таваркиладзе // Вестник морской медицины. 2001. - №2. - С 21.

40. Лукьянчиков B.C. Остеопороз / B.C. Лукьянчиков, А.П. Калинин // Клинич. медицина. 1997. - №6. - С. 20-23.

41. Мазуров В.И. Остеопороз в практике терапевта: патофизиология, факторы риска, классификация, диагностика, лечение / В.И. Мазуров, Е.Т. Зоткин // Врачебные ведомости. 2000. - № 3. - С. 59-65.

42. Максимов В.А. Билиарная недостаточность / В.А. Максимов, А.Л. Чернышев, K.M. Тарасов // М.: ООО Издательское товарищество «Адаматъ». -2004.-С. 104-106.

43. Минушкин, О.Н. Тактика ведения больных с сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта / О.Н. Минушкин // Науч.-практ. ревматология. 2003. - №4. - С. 6468.

44. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация / О.Н. Минушкин // Фарматека. 2007. - № 2. - С. 53-56.

45. Михайлов В.В. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / В.В. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин и др. // Остеопороз и остеопатии. 1999.- №3,- С. 2-6.

46. Михайлов Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов. В кн.: Руководство по остеопорозу / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская. М.: Бином. - 2003. - С. 10-53.

47. Муравьев Ю.И. Терапевтическая эффективность миокальцика убольных ревматоидным артритом, получающие глюкокортикоиды / Ю.И. Муравьев, И.С. Дыдыкина // Клиническая ревматология. 1996. - №5. - С. 42-44.

48. Мылов Н.М. Рентгенодиагностика остеопороза и остеопатий. Тезисы лекций и докладов / Н.М. Мылов. СПб: Изд-во Бостон-спектр. -2000.-С.42.

49. Мытнык З.Н. Остеопороз и остеопенический синдром при хронических заболеваниях печени: факторы риска, механизмы развития, диагностика, лечение: дис. док. мед. наук / З.Н. Мытнык — У., 2003. С. 58.

50. Насонов E.JT. Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л. Насонов, Е.А. Серипникова, В.А. Насонова. М.: «Стин». - 1997. - С. 429.

51. Насонов Е.Л. Вторичный Остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1. - С. 18-20.

52. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D. Новые факты и гипотезы (обзор литературы) / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. -1998. -№3. -С. 42-47.

53. Насонов Е.Л. Применение альфакальцидола (АльфаДЗ-Тева) для профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) / Е.Л. Насонов, Д.Гукасян // Терапевтический архив. 2000. - №11. - С. 71-73.

54. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Consilium mtdicum. 2001. - №9. - С. 416-420.

55. Никитинская О.А. Результаты исследования маркеров костного метаболизма у больных с первичным остеопорозом / О.А. Никитинская, Т.Н. Лебедева, Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №3. - С. 21-24.

56. Осипенко М.Ф. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции / М.Ф. Осипенко, Ю.Ю. Вежина // Фарматека. 2008. - №13. - С. 47.

57. Пасиешвили JT.M. Возможные механизмы костной резорбции при сочетанном течении заболеваний кишечника и остеохондроза / Л.М. Пасиешвили, А.Б. Андруша, М.О. Бабак // Украинский терапевтический журнал. 2006,- № 2,- С. 47-49.

58. Поворознюк В.В. Остеопороз и биохимические маркеры метаболизма костной ткани / В.В. Поворознюк // Лабораторная диагностика. 2002. - № 1. -С. 53-61.

59. Поворознюк В.В. Менопауза и остеопороз / В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева. К., 2002. - С. 356.

60. Поворознюк В.В. Препараты кальция и витамина Д в профилактике и лечении остеопороза / В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева // Рациональная фармакотерапия. 2006. - № 1. - С. 35-40.

61. Пучкова Л.В. Новые генетические факторы риска при остеопорозе / Л.В. Пучкова, И.И. Дорохова // Остеопороз и остеопатии. 2005. - №1. - С. 9-16.

62. Пыжик А.Ю. Остеопороз / А.Ю. Пыжик // Лечащий врач. 2004. - № 1. - С. 66-68.

63. Рахматуллина. А.И. О патогенезе остеопороза / А.И. Рахматулина // Казанский мед. журн. 1996. - Т.77. - №1. - С.55-56.

64. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, O.A. Громова. М.: «Алиев-B». - 2003,- С.670.

65. Ревел П.А. Патология кости / П.А. Ревел; пер. с англ. М.: Медицина. - 1993. - С. 368.

66. Риггз Б.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, III Л.Дж. Мелтон. Пер с англ. - М. - СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект». - 2000. - С. 560.

67. Родионова С.С., Рожинская Л.Я. Остеопороз. Патогенез, диагностика, лечение: Практическое пособие для врачей. — М., 1997.- С. 1221.

68. Родионова С.С., Кривова A.B., Дорошенко В.П. и др. Нарушение формирования пика костной массы как фактор риска развития остеопороза у женщин старших возрастных групп // Вестн. травматол. ортопед.- 2008. N 2. - С. 20-24.

69. Рожинская Л.Я/: Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей / Л.Я. Рожинская. М.: Издатель Мокеев. - 2001. - С. 196.

70. Рубин М.П. Диагностическая ценность денситометрии различных отделов скелета при нарушении минеральной плотности костной ткани / М.П. Рубин, P.E. Чечурин // Остеопороз и остеопатии,- 2000. №4. - С. 9-13.

71. Руденко. Э.В. Остеопороз: диагностика, лечение и профилактика. Практическое руководство для врачей / Э.В. Руденко. Минск: Бел. наука. -2001.-С. 153.

72. Свешников A.A. Остеопороз: этиология и патогенез / A.A. Свешников, Л.А. Смотрова, Н.Ф. Обанина // Гений ортопедии. 2001. - № 1. -С. 136-143.

73. Скворцов В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В.В. Скворцов // Гепатология. 2003. -№ 3. - С. 7-13.

74. Скрипникова И.А. Бисфосфанаты в лечении остеопороза / И.А. Скрипникова // Тезисы лекций и докладов третьего Росс.симпозиума по остеопорозу. СПб. - 2000. - С. 52-53.

75. Сметник В.П. Гормонопрофилактика и терапия постменопаузального остеопороза / В.П. Сметник // Тезизы лекций и докладов второй Росс, симпозиума по остеопорозу. Екатеринбург. - 1997. -С. 53-54.

76. Сметник В.П. Теоретические аспекты влияния дефицита эстрогенов и заместительной гормонотерапии на костную ткань / В.П. Сметник // Тезисы лекций и докладов третьего Росс, симпозиума по остеопорозу. СПб. - 2000. - С. 48-51.

77. Таваркидзе Н.Е. Профилактика и лечение вторичного остеопороза: дис. канд. мед. наук / Н.Е. Таваркидзе М., 2001. - С.125.

78. Торопцова Н.В. Остеопороз в практике семейного врача / Н.В. Торопцова, Л.И. Беневоленская // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12. - №12. - С. 715-718.

79. Торопцова Н.В. Остеопороз современные возможности терапии и проблема приверженности пациентов лечению / Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская, Л.И. Беневоленская // Фарматека. - 2007. - № 6. - С. 29.

80. Фомина Л.А. Особенности кальциевого баланса и влияние его изменений на секреторную функцию желудка у больных язвенной болезнью / Л.А. Фомина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - №1. - С. 194.

81. Франке, Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. М.: Медицина, 1995.-С. 97-236.

82. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1997. - Т.7. - №2. - С. 8792.

83. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г Сидорович. М.: Медицина, 2000. - С. 432.

84. Христич Т.Н. Хронический панкреатит: нерешенные проблемы / Т.Н. Христич, В.П. Пишак, Т.Б. Кендзерская. Черновцы: Мед. университет, 2006.-С. 280.

85. Чечурин P.E. Комплаентность при приеме антиостеопоротических препаратов / P.E. Чечурин, О.М. Власова, Д.М. Бессонов // Материалы II Рос. конгр. по остеопорозу. Ярославль, 2005. - С. 127.

86. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза / Г.Я. Шварц. М.: Мед. информ. агентство, 2002. - С. 368.

87. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я. Шварц. М.: Анахарсис, 2005.-С. 152.

88. Шепелькевич А.П. Роль кальция в формировании и поддержании прочности костной ткани / А.П. Шепелькевич, Т.В. Мохорт, Ю.В. Толкачев // Белорусский медицинский журнал. 2003. - №2. - С.98-101.

89. Шостак H.A. Остеопороз: современные подходы к диагностике и лечению / H.A. Шостак // Лечащий врач. 2004. - №7. - С. 26-30.

90. Adachi J.D. Intermittent Etidronate Therapy to Prevent Corticosteroid-Induced Osteoporosis / J.D. Adachi, W.G. Bensen, J.Brown et al. // NEJM. 1997; 337:382-388.

91. Adachi J.D. A Pooled Data Analysis on the Use of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy for the Prevention and Treatment of Corticosteroid Induced Bone Loss / J.D. Adachi, C. Roux, P.I. Pitt et al. // J. Rheumatology. -2000; 27:2424-31.

92. Akiyama T. PEDF regulates osteoclasts via osteoprotegerin and RANKL / T. Akiyama, C.R. Dass, Y. Shinoda et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2010. Jan 1; 391(1): 789-94.

93. Albagha O.M. Association of oestrogen receptor alpha gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bone mass, and quantitative ultrasound properties of bone / O.M Albagha // J. Med. Genet. 2005; 42: 240246.

94. Albright F. Postmenopausal osteoporosis / F. Albright, E. Bloomberg, P.H. Smith // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1940; 55: 298-305.

95. Ahmed M. Hyperparathyroidism secondary to vitamin D deficiency / M. Ahmed, A. Almahfouz, A. Alarifi et al. // Clin Nucl Med. 2003. May.l; 28(5): 413-5.

96. Arjmandi B.H. Evidence for estrogen reseptor-linked calcium transport in the intestine / B.H. Arjmandi, M.A. Salih, D.C. Herbert // Bone Miner. 1993; 21:63-74.

97. Aubin J.E. Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption / J.E. Aubin, E. Bonnelye // Osteoporosis Int 2000; 11: 905-913.

98. Bachrach L.K. Steroid hormone receptor ecspression and action in bone / L.K. Bachrach // Clin. Sci. 2000. - № 98. - P. 217-240.

99. Bakle D.D. Role of vitamin D, its metabolites, and analogs in the management of osteoporosis / D.D. Bakle, B. Rheum // Dis.Clin.North.Am. 1994. - №20 (3). - P.759.

100. Bagur A. Risk factors for the development of vertebral and total skeleton osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis / A. Bagur, C. Mautalen, J. Findor et al. // Calcif. Tissue Int. 1998. - № 63. - P.385-390.

101. Baran D.T. Thyroid hormones and bone mass (egitorial) / D.T.Baran, L.E. Braverman//J. Clin.Endocrinol.Metab. 1991. - Vol. 72.-P. 1182-1183.

102. Basha B. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption / B. Basha, D.S. Rao, Z.H. Han // Am. J. Med. -2000; 108: 296-300.

103. Bassett J.H. Thyroid hormone excess rather than thyrotropin deficiency induces osteoporosis in hyperthyroidism / J.H. Bassett, P.J.O'Shea, S. Sriskantharajah et al. // Mol Endocrinol. 2007; 21: 1095-1107.

104. Bekker P.J. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women / P.J. Bekker // J. Bone Miner. Res. 2004; 19: 1059-1066.

105. Bernstein C.N. Lack of relationship of calcium and vitamin D intake to bone mineral density in premenopausal women with inflammatory bowel disease / C.N. Bernstein, S.Bector, W.D.Leslie // Am. J. Gastroenterol. 2003. - № 98. - P. 2468-2473.

106. Bernsten C.N. The pathophysiology of bone in gastrointestinal disease / C.N. Bernsten, W.D. Leslie // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15. -№ 8. -P. 857-864.

107. Bianchi M.L. Bone and celiac disease / M.L. Bianchi, M.T. Bardella // Calcif Tissue Int. 2002; 71: 465-471.

108. Bikle D. Hormonal Regulation of Bone Mineral Homeostasis / D. Bikle // US Musculoskeletal Review. 2008; 3(2): 71-4.

109. Binkley N. Osteoporosis in men / N. Binkley // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006. Aug 1; 50 (4): 764-74.

110. Binkley N. Evaluation and correction of low vitamin D status / N. Binkley, D. Krueger // Curr Osteoporos Rep. 2008. Sep 2; 6 (3): 95-9.

111. Binkley N. 25-hydroxyvitamin D measurement, 2009: a review for clinicians / N. Binkley, D. Krueger, G. Lensmeyer // J.Clin Densitom. 2009. Oct-Dec; 12 (4): 417-27.

112. Binkley N. Current status of clinical 25-hydroxyvitamin D measurement: an assessment of between-laboratory agreement / N. Binkley, D.C. Krueger, S. Morgan et al. // Clin Chim Acta. 2010. Dec 14; 411 (23-24): 197682.

113. Black D.M. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group / D.M. Black, S.R. Cummings, D.B. Karpf et al. // Lancet. 1996; 348: 1535-41.

114. Black D.M. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the fracture intervention trial. Fit research group / D.M. Black, D.E. Thompson, D.C. Bauer et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4118-24.

115. Bonnelye E. Estrogen receptor-related receptor alpha: a mediator of estrogen response in bone / E.Bonnelye, J.E.Aubin // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005; 90: 3115-3121.

116. Bozzola M. Growth hormone deficiency and coeliac disease: an unusual association? / M. Bozzola, D.Giovenale, E.Bozzola et al. // Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62: 372-375.

117. Braidman I.P. Preliminary in situ identification of estrogentarget cells in bone / l.P. Braidman, L.K-. Davenport, D. Howard Carter et al. // J.Bone Min.Res. 1995. - Vol. 10. - P. 74-80.

118. Brown J.P. Serum bone gla-protein: a specific marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis / J.P. Brown, P.D. Delmas, L. Malaval et al. // Lancet. 1984: 1091-1093.

119. Brown J.P. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada / J.P.Brown, R.G.Josse // CMAJ. 2002. -№ 167(10). -P.l -34.

120. Bucay N. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification / N.Bucay // Genes Dev. 1998; 12: 12601268.

121. Burr D.B. Lower extremity loads stimulate bone formation in the vertebral column: implications for osteoporosis / D.B. Burr, R.B. Martin, P.A. Martin // Spine. 1983. - Vol. 8. - P. 681-686.

122. Canalis E. Regulation of bone remodeling. In: Primer on the metabolic bone diseases and dsorders of mineral metabolism / E. Canalis // Raven Press. N.Y. 1993. - P. 33-37.

123. Canalis E. Mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis / E. Canalis // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - № 15. - P. 454-457.

124. Caraceni M.P. Bone and mineral metabolism in adult celiac disease / M.P.Caraceni, N.Molteni, M.T.Bardella et al. // Am J Gastroenterol. 1988; 83: 274-277.

125. Chapuy M.C. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fracturies in elderly women / M.C. Chapuy, M.E. Arlot, P.D. Delmas // Br. Med. J. 1994. - Vol. 308. - P. 1081-1082.

126. Chen C.C. Metabolic bone disease of liver cirrhosis: is it parallel to the clinical severity of cirrhosis? / C.C. Chen, S.S. Wang, F.S.Jeng // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. -№ 11. - P.417-421.

127. Choy E.N. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E.N. Choy, G.S.Panayi // N Engl J Med. 2001; 344: 907-916.

128. Corazza G.R. Early increase of bone resorption in patients with liver cirrhosis secondary to viral hepatitis / G.R. Corazza, F. Trevisani, M. Di Stefano et al. // Dig.Dis. Sci. 2000. - №45. - P.1392-1399.

129. Corrado F. Diagnosis of celiac disease in pregnancy and puerperium: think about it / F. Corrado, G. Magazzu, C. Sferlazzas // Acta Obstet Gynecol Scand. -2002; 81: 180-81.

130. Crosbie O.M. Bone density, Vitamin D status and disordered bone remodeling-in-end-stage chronic liver disease / O.M. Crosbie, R. Freaney, M.J. McKenna // Calcif Tissue Int. 1999. - №64 (4). - P. 295-300.

131. Cryer B. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non-steroidal anti-inflammatory drug use / B.Cryer, P. Miller // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, Mar. 1. - № 21 (5). - P. 599-607.

132. Cullinane D.M. Mineral homeostasis versus mechanoreception / D.M. Cullinane // J Musculoskel Neuron Interact. 2002; 2(3): 242-244.

133. Davis M.R. Osteoporosis detection screening the screens / M.R. Davis // Contemporary OB/Gyn. - 1986. - N 12. - P. 95-103.

134. Dempster D.W. Mineral metabolism / D. W. Dempster, R. Lindsay // The Lancet. 2003. - Vol. 314. - № 3. - P. 797-802.

135. Desai S.P. Hand bone mineral density is associated with both total hip and lumbar spine bone mineral density in post-menopausal women with RA / S.P.

136. Desai, E.M. Gravallese, N.A.Shadick // Rheumatology (Oxford). 2010. Mar; 49(3): 513-9.

137. Diamond T. Serum vitamin D metabolites are not responsible for low turnover osteoporosis in chronic liver disease / T. Diamond, D. Stiel, R. Mason et al. // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1990. - №69. - P. 1234 -1239.

138. Dickey W. High prevalence of celiac sprue among patients with primary biliary cirrhosis / W.Dickey, S.A. McMillan, M.E.Callender // J. Clin. Gastroenterol. 1997. - №25. - P. 328-329.

139. Ducy P. Osf2/Cbfal: a transcriptional activator of osteoblast differentiation / P.Ducy, R.Zhang, V.Geoffroy et al. // Cell. 1997; 89:747-754.

140. Ebeling P.R. Bone turnover markers and bone density across the menopausal transition / P.R. Ebeling // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: 3366-3371.

141. Eghbali-Fatourechi G. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women / G. Eghbali-Fatourechi // J. Clin. Invest. 2003; 111:1221-1230.

142. Elders P.J. Long-term effect of calcium supplementation on bone loss in perimenopausal women / P.J. Elders, P. Lips, J.C. Netelenbos et al. // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 9. - N7. - P. 963-970.

143. Eriksen E.F. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells / E.F. Eriksen, D.S.Colvard, N.J. Berg et al. // Science. 1988. -Vol. 241.-P. 84-86.

144. Etmad B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etmad, D.C. Whitcomb // Gastroenter. 2001. - Vol. 120.-N3.-P. 682-707

145. Falahati-Nini A. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men / A. Falahati-Nini //J.Clin. Invest. 2000; 106: 1553-1560.

146. Falkeborn M. Hormone replacement therapy and the risk of stroke. Follow-up of a population-based cohort in Sweden / M. Falkeborn, I. Persson, A.

147. Terent et al.//Arch. Intern. Med. 1993.-Vol. 153.-N10.-P. 1201-1209.

148. Fang Y". Vitamin D receptor gene Bsml and Taql polymorphisms and fracture risk: a metaanalysis / Y.Fang, F. Rivadeneira, J.B.van Meurs et al. // Bone. -2006.-№39.-P. 938-945.

149. Flicker L. Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia / L. Flicker // J. Am. Geriatr. Soc. 2003. - N 51. - P. 1533-1538.

150. Floreani A. Longitudinal study on osteodystrophy in primary biliary cirrhosis (PBC) and a pilot study on calcitonin treatment / A.Floreani, M.Chiaramonte, S.Giannini et al. //J. Hepatol. 1991. - № 12. - P.217-223.

151. Francis R.M. Calcium and vitamin D in the prevention of osteoporotic fractures / R.M. Francis, F.H. Anderson, S.Patel et al. // QJM.- 2006. Jun; 99 (6): 355-63.

152. Franciulli G. Gluten-free diet normalizes GH secretion in a girl with celiac disease / G. Franciulli, G.Delitala // J Endocrinol Invest. 2001; 24: 644645.

153. Gallego-Rojo F.J. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis / F.J.Gallego-Rojo, J.L.Gonzalez-Calvin, M.Munoz-Torres et al. // Hepatology. 1998. - №28. -P.695-699.

154. Garnero P. Biomarkers for osteoporosis management: utility in diagnosis, fracture risk prediction and therapy monitoring / P.Garnero // Mol Diagn Ther.-2008; 12(3): 157-70.

155. Geoffroy V. High bone resorption in adult aging transgenic mice overexpressing cbfal/runx2 in cells of the osteoblastic lineage / V.Geoffroy, M.Kneissel, B.Fournier et al. // Mol. Cell. Biol. 2002; 22: 6222-6233.

156. Gilman J. Altered levels of biochemical indices of bone turnover and bone-related vitamins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis / J.Gilman, F.Shanahan, K.D.Cashman // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - № 23. -P. 1007-1016.

157. Goderie-Plomp H.W. Endogenous sex hormones, sex hormone-binding globulin, and the risk of incident vertebral fractures in elderly men and women: the Rotterdam Study / H.M.Goderie-Plomp // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 3261-3269.

158. Gonzalez-Calvin J.L. Serum osteoprotegerin and its ligand rankl in women with viral cirrhosis: relationship with bone mass and bone metabolism / J.L.Gonzalez-Calvin, J.L. Mundi, F.A.Casado-Caballero / /GUT. 2008. - №57. -P. 389.

159. Grant A.M. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial / A.M.Grant // Lancet. 2005; 365: 1621-1628.

160. Green A.D. Does this woman have osteoporosis? / A.D.Green, C.S.Colon-Emeric, L.Bastian L //JAMA. 2004. - № 292 (23). - P. 2890-2900.

161. Haderslev K.V. Alendronate increases lumbar spine bone mineral density in patients with Crohn's disease. / K.V.Haderslev, L.Tjellesen, H.A. Sorensen et al. // Gastroenterology. 2000; 119: 639-646.

162. Hakozaki A. Receptor activator of NF-kappaB (RANK) ligand induces ectodomain shedding of RANK in murine RAW264.7 macrophages / A.Hakozaki, M.Yoda, T. Tohmonda et al. // J Immunol. 2010. - Mar 1; 184(5): 2442-8.

163. Hartikka H. Heterozygous mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with primary osteoporosis in children / H. Hartikka // J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 783-789.

164. Hay J.E. et al. The metabolic bone disease of primary sclerosing cholangitis / J.E.Hay, K.D.Lindor, R.H. Wiesner et al. // Hepatology. 1991. -№14.-P. 257-261.

165. Hay J.E. Bone disease in cholestatic liver disease / J.E.Hay // Gastroenterology. 1995 - №108. - P. 276-283.

166. Heaney R.P. Peak bone mass / R.P.Heaney, S. Abrams, B. Dawson-Hughes et al. // Osteoporos Int. 2000; 11: 985-1009.

167. Henderson S. A double-blind placebo-controlled study of the effects of the bisphosphonate risedro-nate on bone mass in patients with inflammatory bowel disease / S.Henderson, N.Hoffman, R.Prince // Am. J. Gastroenterol. 2006. - № 101. - P. 119-123.

168. Hofbauer L.C. The OPG/RANKL/RANK system in metabolic bone diseases / L.C.Hofbauer, C.A. Kühne, V.Viereck // J. Muscutoskelet. Neuronal. Interact. 2004. - № 4. - P. 268-275.

169. Holik M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis / M.F. Holik // Am J Clin Nutr. -2004; 79 (3): 362-371.

170. Holik M.F. Vitamin D deficiency / M.F. Holik // New Engl J Med. -2007;357:266-281.

171. Holick M.F. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D / M.F.Holick, R.M.Biancuzzo, T.C. Chen et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar; 93(3): 677-811.

172. Hughes D.E. Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-beta / D.E.Hughes // Nat. Med. 1996; 2: 1132-1 136.

173. Ishiguro K. Distribution of fluoride in cortical bone of human rib / K.1.higuro K, H. Nakagaki, S. Tsuboi et al. // Calcif. Tissue Int. 1993. - Vol. 52. - P. 278-282.

174. Jahnsen J. Bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease: a population-based prospective two-year follow-up study / J.Jahnsen, J.A.Falch, P.Mowinckel et al. // Scand. J.Gastroenterol.- 2004.-№ 39. P. 145-153.

175. Kalef-Ezra J.A. Amount and composition of bone minerals in chronic liver disease / J.A.Kalef-Ezra, M.H.Merkouropoulos, A.Challa et al. // Dig. Dis. Sci. 1996. -№41. -P.1008-1013.

176. Kanis J.A. Osteoporosis / J.A. Kanis // Blackwell Science Ltd.London.-1994.-P.254.

177. Kanis J.A. FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK / J.A.Kanis, O.Johnell, A. Oden et al. // Osteoporos Int. -2008. 19: 385-397.

178. Kanis J.A. On behalf of the World Health Organization Scientific Group (2008) Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report / J.A.Kanis // WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, UK.

179. Kawaguchi H. Ovariectomy enhances and estrogen replacement inhibits the activity of bone marrow factors that stimulate prostaglandin production in cultured mouse calvariae / H.Kawaguchi // J. Clin. Invest. 1995; 96: 539-548.

180. Karaguzel G. Diagnosis and treatment of osteopenia / G.Karaguzel, M.F.Holick // Rev Endocr Metab Disord. 2010,- Dec; 11(4): 237-51.

181. Kemppainen T. Osteoporosis in adult patients with celiac disease / T. Kemppainen, H.Kroger, E. Janatuinen et al. // Bone. 1999; 24: 249-255.

182. Kim JG The relationship among serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I gene polymorphism, and bone mineral density in postmenopausal women in Korea / JG Kim, KR Roh, JY Lee // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 1 86: 345-350.

183. Kitamura K. Osteoblast activity in the goldfish scale responds sensitively to mechanical stress / K. Kitamura, N. Suzuki, Y. Sato et al. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2010. - Jul; 156(3): 357-63.

184. Khemppainen T. Osteoporosis in adult patients with celiac disease / T.Khemppainen, H.Kroger, E. Janatuinen et al. // Bone. 1999; 24: 249-255.

185. Khosla S. Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men / S.Khosla, LG Melton, E.A.Atkinson et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3555-3561.

186. Khosla S. Correlates of osteoprotegerin levels in women and men / S. Khosla// Osteoporos. Int. 2002; 13: 394-399.

187. Khosla S. Relationship of estrogen receptor genotypes to bone mineral density and to rates of bone loss in men / S. Khosla // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004; 89: 1808-1816.

188. Kogawa M. Osteoclastic metabolism of 25(OH)-vitamin D3: a potential mechanism for optimization of bone resorption / M. Kogawa , D.M. Findlay, P.H.Anderson et al.// Endocrinology. 2010. - Oct; 151(10): 4613-25.

189. Komm B.S Estrogen binding receptor mRNA and biologic responce in osteoblast-like osteosarcoma cells / B.S Komm, C.M. Terpening, D.J. Benz et al.// Science. 1988,-Vol. 241.-P. 81-84.

190. Kong Y.Y. Molecular control of bone remodeling and osteoporosis / Y.Y. Kong, J.M.Penninger // Exp Gerontol. 2000; 35: 947-956.

191. Laflamme N. A frequent regulatory variant of the estrogen-related receptor alpha gene associated with BMD in French-Canadian premenopausal women / N. Laflamme // J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 938-944.

192. Langdahl B.L. Polymorphisms in the osteoprotegerin gene are associated with osteoporotic fractures / B.L. Langdahl, M. Carstens, L. Stenkjaer et al. // J. Bone Miner. Res. 2002; 17: 1245-1255.

193. Langdahl B.L. Polymorphisms in the transforming growth factor beta 1 gene and osteoporosis / B.L.Langdahl, M. Carstens, L. Stenkjaer et al. // Bone. -2003; 32: 297-310.

194. Lau E.M. Osteoporosis and transforming growth factor-beta-1 gene polymorphism in Chinese men and women / E.M. Lau // J. Bone Miner. Metab. -2004; 22: 148-152.

195. Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects / G. Lawrence // J Clin Invest. 2005. - December 1; 115(12): 33183325.

196. Lanza F. The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weeklyA a placebo-controlled end-oscopy study / F.Lanza, B.Sahba et. al. // Amer J.Gastroenterol. 2002, Jan. - №97 (1). - P.58-64.

197. Lean J.M. Hydrogen peroxide is essential for estrogen-deficiency bone loss and osteoclast formation / J.M.Lean, C.J.Jagger, B. Kirstein et al. // Endocrinology. 2005; 146: 728-735.

198. Lee K. Endocrinology: bone adaptation requires oestrogen receptor-alpha / K. Lee, H.Jessop, R. Suswillo et al. // Nature. 2003; 424:389.

199. Lips P. Which circulating level of 25-hydroxyvitamin D is appropriate? / P. Lips // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004; 89-90: 611-614.

200. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications / P. Lips // Endocr. Rev. 2006; 22: 477-501.

201. Little R.D. A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait / R.D. Little // Am. J. Hum. Genet.-2002; 70: 11-19.

202. Liu YZ Molecular studies of identification of genes for osteoporosis: the 2002 update / YZ Liu, YJ Liu, RR Recker et al. // J. Endocrinol. 2003; 177: 147-196.

203. Looker A.C. Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions / A.C.Looker, D.C.Bauer, C.H.Chesnut et al. // Osteoporos Int. 2000; 11: 467-480.

204. Mann V. Meta-analysis of COL1A1 Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture / V. Mann, S.H. Ralston // Bone. -2003; 32:711-717.

205. Mauri L. Association between innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease / L. Mauri, C. Ciacci, I. Ricciardelli et al. // Lancet. 2003; 362: 30-37.

206. Maxeinshagen M. Osteoporosis in inflammatory bowel disease / M. Maxeinshagen // JCC. 2008. - Vol. 2. - № 3. - P. 202-207.

207. McCarthy T.L. Cortisol inhibits the synthesis of insulin-like growth factor I in skeletal cells / T.L.McCarthy, M.Centrella, E.Canalis // Endocrinology. 1990,-Vol.126.-P. 2936-2940.

208. Minkoff J.R. Plasma cyclic AMP response to calcitonin: a potential clinical marker of bone turnover / J.R Minkoff, B.F. Grant, R.Marcus R // Bone. -1985. Vol.6. -P.285-290.

209. Mipean R.R. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons / R.R. Mipean // N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2042-2049.

210. Modder U.I. Dose-response of estrogen on bone versus the uterus in ovariectomized mice / U.I. Modder // Eur. J. Endocrinol. 2004; 151: 503-510.

211. Morrissey C. The expression of osteoclastogenesis-associated factors and osteoblast response to osteolytic prostate cancer cells / C.Morrissey, J.S. Lai, L.G.Brown et al. // Prostate. 2010. - Mar 1; 70(4): 412-24.

212. Morrison N.A Vitamin D receptor genotypes influence the success of calcitriol therapy for recurrent vertebral fracture in osteoporosis / N.A. Morrison // Pharmacogenet. Genomics. 2005; 15: 127-135.

213. Moschen A.R. The RANKL/OPG system is activated in inflammatory bowel disease and relates to the state of bone loss / A.R Moschen, A.Kaser, B.Enrich et al. // Gut. 2005. - № 54. - P. 479-487.

214. Mundy G.R. The future in osteoporosis / G.R.Mundy // In: Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11.- P.46.

215. Nakashima K. The novel zinc finger-containing transcription factor osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation / K. Nakashima // Cell. 2002; 108: 17-29.

216. Neer R.M. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis / R.M.Neer, C.D. Arnaud, J.R.Zanchetta et al. // N Engl J Med. 2001; 344: 1434-1441.

217. Nemetz A. Allelic variation at the interleukin 1 beta gene is associated with decreased bone mass in patients with inflammatory bowel diseases /A. Nemetz, M.Toth, M.A. Garcia-Gonzalez et al. // Gut. 2001. - № 49. - P. 644-549.

218. Ormarsdottir S. Low body mass index and use of corticosteroids, but not cholestasis, are risk factors for osteoporosis in patients with chronic liver disease / S.Ormarsdottir, O. Ljunggren, H. Mallmin et al. // J. Hepatol.- 1999. -№31,- P. 84-90.

219. Pappa H.M. Vitamin D status in children and young adults with inflammatory bowel disease / H.M. Pappa, C.M. Gordon, T.M. Saslowsky et al. // Pediatrics. 2006. - № 118. - P. 1950 -1961.

220. Pasco J.A. Seasonal periodicity of serum vitamin D and parathyroid hormone, bone resorption, and fractures: the Geelong Osteoporosis Study / J.A. Pasco // J. Bone Miner. Res. 2004; 19: 752-758.

221. Pereira S.P. Noninvasive assessment of bone density in primary biliary cirrhosis / S.P.Pereira, G.P.Bray, P.I. Pitt et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1999. -№11. -P.323-328.

222. Pilbeam C.C. Prostaglandins and bone metabolism / C.C.Pilbeam, J.R.Harrison, L.G.Raisz // In Principles of bone biology. 2002. - P. 979-994.

223. Pignata S. Oestradiol and testosterone blood levels in patients with viral cirrhosis and hepatocellular carcinoma / S.Pignata, B. Daniele, M.G. Galati et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - №9. - P. 283-286.

224. Prestwood K.M. The short-term effects of conjugated estrogen on bone turnover in older women / K.M.Prestwood // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79: 366-371.

225. Prestwood K.M. Ultralow-dose micronized 17beta-estradiol and bone density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial / K.M.Prestwood, A.M. Kenny, A.Kleppinger//JAMA. 2003; 290: 1042-1048.

226. Raifen R. Serum prolactin in coeliac disease: a marker for disease activity / R.Raifen, D. Buskila, M.Maislos et al. // Arch Dis Child. 1997; 77: 155-157.

227. Raisz L.G. Effect of osteoclast activating factor from human leukocytes on bone metabolism / L.G. Raisz // J. Clin. Invest. 1975; 56: 408-413.

228. Raisz L.G. Clinical practice. Screening for osteoporosis / L.G. Raisz // N. Engl. J. Med. 2005; 353: 164-171.

229. Reffitt D.M. Bone density improves with disease remission in patients with inflammatory bowel disease / D.M. Reffitt., J.Meenan, J.D. Sanderson et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - № 15. - P. 1267-1273.

230. Resch H. Osteoporosis in the man / H.Resch, E.Gollob, S.Kudlacek et al. // Wien Med Wochenschr. 2001; 151 (18-20): 457-63.

231. Riggs B.L. Changes in bone mineral density of the proximal femur and spine with aging. Differences between the postmenopausal and senile osteoporosis syndromes / B.L. Riggs // J. Clin. Invest. 1982; 70: 716-723.

232. Riggs B.L. Exercise, hypogonadism and osteopenia / B.L.Riggs, R.Eastell // JAMA. 1986. - Vol. 256. - N3. - P. 392-393.

233. Rizzoli R. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for treatment of postmenopausal osteoporosis / R. Rizzoli, S.L. Greenspan, G.Bone et al. // J Bone Miner Res. 2002; 17: 1988-96.

234. Rocchietti March M. Male osteoporosis / M.Rocchietti March, D.Pisani, G.Aliberti // Minerva Endocrinol. 2009. - Dec; 34(4): 325-32.

235. Robinson R.J. Sex hormone status and bone metabolism in men with Crohn's disease / R.J.Robinson, S.J.Iqbal, F. Al-Azzawi et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. - № 12. - P. 21-25.

236. Rodan G.A. Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption — a hypothesis letter. Calcif / G.A.Rodan, T.J.Martin // Tissue Int.- 1982; 34:311.

237. Rosen C.J. Vitamin D therapy for osteoporosis / C.J.Rosen, J.P. Bilizikan // J. Ciin. Endocrin. and Metabolism.- 2001. -Vol. 86. № 3.- P. 957-964.

238. Roshandel D. Genetic variation in the RANKL/RANK/OPG signaling pathway is associated with bone turnover and bone mineral density in men / D. Roshandel, K.L.Holliday, S.R. Pye et al. // J Bone Miner Res. 2010. - Aug; 25 (8): 1830-8.

239. Rouillard S. Hepatic Osteodystrophy / S.Rouillard, N.E. Lane // Hepatology. -2001. Vol.33. -№1. -P.301-307.

240. Sakellariou G.T. Bone density in young males with recently diagnosed inflammatory bowel disease / G.T.Sakellariou, J.Moschos, C.Berberidis et al. // Joint Bone Spine. 2006. - № 73. - P. 725-728.

241. Schapira D. Osteoporosis: the evolution of a scientific term / D. Schapira, C. Schapira// Osteoporos. Int. 1992; 2: 164-167.

242. Schnitzer T. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis / T. Schnitzer, H.G.Bone, G.Crepaldi et al. // Aging Clin Exp Res. 2000. - №12. - P. 1-12.

243. Shiomi S. Osteopenia in primary biliary cirrhosis and cirrhosis of the liver in women, evaluated by dual-energy X-ray absorptiometry / S. Shiomi, T.Kuroki, K. Masaki et al. // J. Gastroenterol. 1994. - №29.- P.605-609.

244. Schoon E.J. Osteopenia and osteoporosis in Crohn's disease: prevalence in a Dutch population-based cohort / E.J Schoon., A.B. van Nunen, R.S. Wouters et al. // Scand J Gastroenterol. 2000; 35: 43-47.

245. Schulte C. Bone loss in patients with inflammatory bowel disease is less than expected: a follow-up study / C.Schulte, A.U. Dignass, K. Mann et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1999. - № 34. - P. 696-702.

246. Schulte C. Genetic determinants of 1L-6 expression levels do not influence bone loss in inflammatory bowel disease / C.Schulte, H.Goebell, H.D.Roher et al. // Dig. Dis. Sei. 2001. - № 46. - P. 2521-2528.

247. Sherrard D.J. Renal osteodystrophy and aging / D.J. Sherrard // Semin Nephrol. 2009. - Nov; 29 (6): 636-42.

248. Shulman L.P. Androgens and menopause / L.P. Shulman // Minerva Ginecol. 2009. - Dec; 61(6): 491-7.

249. Siffledeen J.S. Randomized trial of etidronate plus calcium and vitamin D for treatment of low bone mineral density in Crohn's disease / J.S.Siffledeen, R.N.Fedorak, K.Siminoski et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - № 3. - P. 122-132.

250. Siffledeen J.S. Vertebral fractures and role of low bone mineral density in Crohn's disease // J.S.Siffledeen, K.Siminoski, H.Jen // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - № 5. - P. 721-728.

251. Sims N.A. Deletion of estrogen receptors reveals a regulatory role for estrogen receptors-beta in bone remodeling in females but not in males / N.A. Sims //Bone.-2002; 30: 18-25.

252. Siris E. Assessment of 10-year absolute fracture risk: a new paradigm with worldwide application / E.Siris // Osteoporos Int. 2008. - №19. - P.383-384.

253. Springer J.E. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis / J.E. Springer, D.E.Cole, L.A.Rubin et al. //Gastroenterology.-2000.-№ 118.-P. 145-151.

254. Stewart T.L. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis / T.L. Stewart // J. Endocrinol. 2000. - №166. - P. 235-245.

255. Suda T. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families /T. Suda // Endocr. Rev. 1999; 20: 345-357.

256. Suda T. The molecular basis of osteoclast differentiation and activation / T.Suda, K.Kobayashi, E.Jimi et al. // Novartis Found Symp. 2001; 232:235.

257. Talmage D.W. Calcium homeostasis: how bone solubility relates to all aspects of bone physiology / D.W.Talmage, R.V.Talmage // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2007. - Apr-Jun; 7(2): 108-12.

258. Talmage R.V. The concentration of free calcium in plasma is set by the extracellular action of noncollagenous proteins and hydroxyapatite / R.V.Talmage, H.T.Mobley // Gen Comp Endocrinol. 2009. - Jul; 162(3): 245-50.

259. Taranta A. Imbalance of osteoclastogenesis-regulating factors in patients with celiac disease / A.Taranta, D. Fortunati, M.Longo et al. // J Bone Miner Res. 2004; 19: 1112-1121.

260. Tobias J.H. Use of clinical risk factors to identify postmenopausal women with vertebral fractures / J.H.Tobias, A.P. Hutchinson, L.P.Hunt // Osteoporos. Int. 2007. - № 18 (1). - P. 35-43.

261. Torres M.I. New aspects in celiac disease / M.I.Torres, M.A. Lopez Casado, A.Rios // World J Gastroenterol. 2007; 13: 1156-1161.

262. Unnanuntana A. The assessment of fracture risk / A.Unnanuntana, B.P.Gladnick, E.Donnelly et al. //J Bone Joint Surg Am.-2010.- Mar;92(3):743-53.

263. Unnanuntana A. Bone Quality: Beyond Osteoporosis /A.Unnanuntana, B.J.Rebolledo, M.Michael Khair et al. // Clin Orthop Relat Res. 2010. - №5. -P.211-216.

264. Valverde P. BSP and RANKL induce osteoclastogenesis and bone resorption synergistically /P.Valverde//Bone Miner Res.-2005.-Sep;20(9): 1669-79.

265. Van Pottelbergh I. Perturbed sex steroid status in men with idiopathic osteoporosis and their sons / I.Van Pottelbergh, S.Goemaere, H. Zmierczak et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4949-4953.

266. Varkonyi A. Coeliac disease: always something to discover / A.Varkonyi, M.Boda, E.Endreffy et al. // Scand J Gastroenterol Suppl. 1998; 228: 122-129.1. I®

267. Wang F.S. Nitric oxide donor increases osteoprotegerin production and osteoclastogenesis inhibitory activity in bone marrow stromal cells from ovariectomized rats / F.S. Wang // Endocrinology. 2004; 145: 2148-2156.

268. Watts N.B. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis / N.B.Watts, S.T.Harris, H.K.Genant et.al. // New Engl J Med. 1990; 323: 73-9.

269. Wartis N. Recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw (ONJ) in cancer patients treated with bisphosphonates / N. Wartis, J.Bagan, J.Blade et al. // Med Oral Patol Oral Cir Bucal2007; 12(4): E336-340.

270. Weatherall M. A meta-analysis of 25 hydroxyvitamin D in older people with fracture of the proximal femur / M. Weatherall // N. Z. Med. J. 2000. -№113. -P.137-140.

271. Weinstein R.S. Apoptosis and osteoporosis / R.S.Weinstein, S.C. Manolagas // Am J Med. 2000; 108: 153-164.

272. Windahl S.H. Female estrogen receptor beta-/- mice are partially protected against age-related trabecular bone loss / S.H. Windahl // J. Bone Miner. Res.-2001; 16: 1388-1398.

273. Winsloe C. Early life factors in the pathogenesis of osteoporosis/ C.Winsloe, S.Earl, E.Dennison et al.//Curr Osteoporos Rep.-2009.-Dec;7(4): 140-4.

274. Yasuda H. Limited pancreatectomy: significance of postoperative maintenance of pancreatic exocrine function / H.Yasuda, T. Takada, N. Toyota // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2000; 7: 466-72.

275. Yoshikubo H. Osteoblastic activity and estrogenic response in the regenerating scale of goldfish, a good model of osteogenesis / H.Yoshikubo, N.Suzuki, K. Takemura et al. // Life Sci. 2005. - Apr 22; 76(23): 2699-709.

276. Zhang Z. Receptor activator of NF-kappa B ligand stimulates recruitment of SHP-1 to the complex containing TNFR-associated factor 6 that regulates osteoclastogenesis / Z. Zhang // J Immunol.- 2003.- Oct 1; 171 (7):3620-6.