Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние липид-транспортной системы и ее гормональных регуляторов как факторов риска атеросклероза юношей при ожирении

Р Г Б ОД

шшстйчйвУ здравоохранения российской федерации

жовский ордена трудового красного знамени медицгнский стоматологический институт им. н.а.семашко

На правах рукогп"'Я ДВОРЯШИНА Ирина Владимировна УДК 616.12-004-056.52-008.9-053.7:/612.'23+577.17/

)стояние липид-транспортной системы и ее гормональных регуляторов как факторов риска атеросклероза • юношей при ожирении

14.00.06 - "Кардиология" 14.00.03 - "Эндокринология"

!тореферат диссертации на соискание ученой степо'чт кандидата медицинских наук

Москва - 1994

■ А}./ J / Л .. о / Л

Работа выполнена в Московском Ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семашко

Научные руководители:

академик АМН РФ,доктор медицинских наук.профессор Е.И.Соколов доктор медицинских наук,профессор Н.Т.Старкова

Официальные оппоненты:

Кандидат медицинских наук,доцент A.M. Грановская Доктор медицинских наук,профессор Д.М. Аронов

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится " У " HOjJojwK^ 1994 г. в_

на заседании Специализированного совета Д 084.08.01 при Московском Ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семашко

/ул.Долгоруко в с кая,4/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

/ул.ВучетичаДО а /

Автореферат разослан " ,10 " 0?.Rm- 1994

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,профессор

Л.Л.Кириченко

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.Признание факта наличия предрасположенности к заболеванию атеросклерозом у людей,страдающих ожирением,и широкая распространенность данных заболеваний во всем мире определяют приоритетное направление исследований,имевших своими целями изучение механизмов,патогенетических аспектов этой взаимосвязи,поиск ранних маркеров и прогнозирование возникновения атеросклероза.

В настоящее время достаточно полно охарактеризованы дислипид-емии,являющиеся фактором риска заболеваний,обусловленных атеросклерозом/Чазов Е.И. 1982;Перова Н.В. 1982;Климов А.Н. 1989; McGillN.C. 1988/.С другой стороны,имеются сведения о нарушениях липопротеид-ного обмена,сопутствующих ожирению/Кавтарадзе Н.Т. 1986;Белова O.K. 1988;Despres J.1985/.Однако до сих пор остается нерешенным вопрос о месте и роли существующих метаболических расстройств в патогенезе и атеросклероза и ожирения,т.к. известно,что одного факта наличия дислипопротеидемии недостаточно для развития атеросклеротических изменений сосудов и не любой случай ожирения приводит к атеросклерозу/ Modan М. 1991; Bjorntorp Р. 1992 /.

В связи с этим внимание ученых стали привлекать вопросы возможного нарушения гормональной регуляции процессов,сопряженных с развитием дислипопротеидемий.Особый интерес представляет определение роли инсулина и катехоламинов/КХА/ в возникающих нарушениях жирового обмена,т.к. именно эти гормоны осуществляют регуляцию липо-лиза и липогенеза в различных тканях организма,значимо влияют на процессы транспорта липидов.Существуют эпидемиологические и проспективные исследования,указывающие,что гиперинсулинемия и инсулино-резистентный синдром могут быть значимыми и независимыми факторами риска возникновения дислипопротеидемий и атеросклероза/ Reaven G.M. 1990; Haffner S.M. 1991; Ferrannini E. 1991; Fontbonne A. 1991/

С другой стороны,известно,что большинство случаев выраженного ожг рения характеризуется наличием повышенного содержания инсулина в плазме и снижением чувствительности периферических тканей к нему /Татонь Я. 19В1;Те1термен Дж. 1989; Саго Л.Р. 1991/

Интерес представляет изучение взаимосвязи гормональных и ли протеидных расстройств,потенциально ведущих к развитию атеросклер при различной выраженности ожирения,а также в начальных степенях, юношеском возрасте,когда отсутствуют значимые метаболические нар^ шения при исследовании плазмы больных в состоянии натощак.

Для выявления предшественников или скрытых форм нарушений I спектре липопротеидов и их гормональных регуляторов целесообразнь представляется изучение метаболических процессов в условиях функциональных нагрузочных тестов.

Результаты,получаемые при применении пищевой жировой нагруг /ПЖН/,очевидно будут более точно отражать динамичное состояние ме низмов,регулирующих обмен липопротеидов/ЛП/,т.к. именно в состояв не натощак,а после приема пищи человек проводит большую часть жиз Применение пробы с 1-Д0ФА,как теста,характеризующего функци нальные и резервные возможности симпато-адреналовой системы/САС/, вероятно позволит более точно представить состояние симпатическо! регуляции при различной степени выраженности нарушений жирового обмена.

В доступной литературе мы не нашли опубликованных результат о параллельном исследовании показателей гормональной и липид-тра£ портной систем при ожирении в условиях жировой нагрузки и сведенн об изучении экскреции КХА при ожирении с применением пробы с 1—ДС Исходя из вышеизложенного,были определены цель и задачи ис-ледования.

Цель исследования.Изучить характер и степень выраженности

атерогенных изменений в липид-транспортной системе плазмы крови и уровень гормональной обеспеченности регуляторных процессов при эжирении различной степени в юношеском возрасте.

Задачи исследования

1.Охарактеризовать фоновые уровни и динамику показателей глпид-транспортной системы плазмы крови у юношей с ожирением при гащевой жировой нагрузке.

2.Выявить особенности реакции липид-транспортной системы глазмы крови на ПЖН у молодых людей с различной степенью выражен-юсти ожирения.

3.Оценить изменение содержания ИРИ и кортизола в плазме,как >егуляторов липидного обмена,в условиях пищевой жировой нагрузки у >ношей с ожирением.

4.Определить характер функционирования и резервные возможнос-и симпато-адреналовой системы у юношей с различной степенью выра-енности ожирения.

5.Проанализировать функциональное состояние сердечно-сосудис-ой системы у юношей с ожирением.

Научная новизна .Впервые проведено параллельное исследование инамики показателей липид-транспортной системы и гормонов плазмы осле одноразовой жировой нагрузки у юношей,страдающих различной тепенью выраженности ожирения.

Впервые проведена комплексная оценка изменений показателей япопротеидного и аполипопротеинового спектров плазмы,уровней гор-энов и их взаимодействие после жировой нагрузки у больных ожиреем в сравнении с показателями здоровых лиц того же возраста.

У юношей,страдающих ожирением,выявлено нарушение толерант->сти к пищевому жиру.проявляющееся нарастанием преимущественно герогенных изменений в составе липопротеидного и аполипопротеино-

вого спектров и сопряженное с повышенным уровнем содержания инсулина в плазме и нарушением его реакции на прием жира.Выявленные изменения не зависели от степени общего ожирения,но положительно коррелировали с наличием абдоминального варианта ожирения.

Впервые проведено исследование экскреции катехоламинов и и: предшественников с мочой в условиях пробы с 1-ДОФА у больных ожирением. Полученные данные позволили сделать вывод о снижении синтетических и резервных возможностей симпато-адреналовой системы ] условиях ее напряженного функционирования при ожирении.

Практическая значимость работы.Результаты проведения пробы с пищевой жировой нагрузкой позволяют выявить латентные атероген-ные сдвиги в липид-транспортной системе плазмы у людей молодого возраста с начальными степенями ожирения.

Выявленная сопряженность липопротеидных нарушений с определенным уровнем гормональной регуляции позволяет по-новому подойт! к формированию групп риска людей в плане возможного развития атеросклероза.Наличие комплекса взаимоотягощающих метаболических нарушений /гиперинсулинемии.инсулинорезистентности.дислипопротеид-емий в сочетании с артериальной гипертензией на фоне напряженное функционирования и снижения резервных возможностей симпато-адренг ловой системы/ у людей молодого возраста,страдающих преимуществе! но абдоминальным ожирением,позволяет считать их группой риска в плане развития сердечно-сосудистых атеросклеротических заболевай гипертонической болезни независимо от степени выраженности общегс ожирения.

Выявленная взаимосвязь гормональных и липидных расстройств открывает новые подходы к профилактике развития и коррекции атер< генных дислипспротеидемий,привлекая внимание к применению терапе] тических средств,влияющих на гормональную регуляцию.

Внедрение результатов исследования в практику.Тест проведения пищевой жировой нагрузки с исследованием соответствующих биохимических показателей с целью формирования групп риска возникновения и развития атеросклероза и выявления степени сохранения компенсаторных возможностей липид-транспортной и гормональной систем у молодых людей с ожирением,а также исследование экскреции катехолами-нов с мочой в условиях пробы с 1-ДОФА с целью оценки состояния сим-пато-адреналовой системы внедрены в лечебно-диагностическую практику кафедры внутренних болезней №3 с курсом эндокринологии ММСИ им. H.A.Семашко,эндокринологического отделения Спасо-Перовского госпиталя Мира и Милосердия г. Москвы.

Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней №3 ММСИ.

Апробация работы.Основные положения диссертации изложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры внутренних болезней №3 с курсом эндокринологии ММСИ имени Н.А.Семашко при участии сотрудников отдела биохимии Государственного НИИ Профилактической медицины МЗ РФ и сотрудников Института нормальной физиологии имени П.К.Анохина АМН РФ /Москва,1994/,на научной конференции молодых ученых ММСИ имени Н.А.Семашко /Москва,1993/.и международном симпозиуме "Атеросклероз.сахарный диабет и метаболические нарушения" /Москва,1993/.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура работы.Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения,обзора литературы, 5 глав собственных исследований,обсуждения полученных результатов, выводов,практических рекомендаций и указателя литературы,включающего 95 отечественных и 108 зарубежных источников.Работа иллюстрирована 12 таблицами,10 рисунками и 3 схемами.

- 6 -

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованных групп и методы исследования. Для изучения функциональной активности липид-транспортной системы и ее гормональных регуляторов в условиях избыточной масс] жировой ткани было обследовано 65 юношей 16-18 лет,страдающих ра: личной степенью выраженности ожирения и без него.

На основе клинических данных и анамнестических сведений у 35 юношей был диагносцирован тот вариант ожирения,который в лите^ ратуре чаще носит название "юношеского диспит.уитаризма" или "ней; -обменно-эндокринной формы гипоталамического синдрома".Заболевай: в большинстве случаев провоцировалось вирусными и бактериальными инфекционно-воспалительными процессами в области носо- и ротогло1 а также черепно-мозговыми травмами;развивалось или значительно п; грессировало в пубертатный период¡клиническая картина,кроме ожир> ния,характеризовалась наличием многообразных,неспецифических жал> появлением розовых стрий на коже живота,груди,бедер,у части боль: - высокорослостью,нарушением сроков полового созревания.

С целью оценки влияния степени выраженности ожирения на со ние липидного обмена и его гормональной регуляции больные были р лены на две группы в зависимости от величины индекса массы тела/ В одну группу /М/ вошли 15 больных,у которых ИМТ варьиров от 25,1 до 30,0,составив в среднем 27,910,3 при росте 181,2+2,0 и массе тела 91,9+1,7 кг,что соответствует понятиям "избыточной сы тела" или "1 степени ожирения".

В другую группу /№2/ вошли 20 юношей,у которых ИМТ варьиро в пределах от 30,1 до 35,0,составив в среднем 33,4+0,8 при росте 177,7+2,4 см и массе тела 105,9+5,2 кг,что соответствует понятию "11 степени ожирения".

Ожирение,характеризующееся преимущественным накоплением жи

в области живота /под кожей передней брюшной стенки,а также в области мезентериальной или оментальной жировой ткани/,принято называть "абдоминальным".В клинических условиях доступным методом определения степени выраженности абдоминального ожирения является расчет частного от деления величины окружности талии/в см/ на величину окружности бедер/в см//отношение Т/Б/.Нормальными значениями этого показателя для мухчин являются величины,не превышающие 0,9 усл.ед. 3 нашем исследовании величины отношения Т/Б более 0,9 усл.ед. зарегистрированы у 10 юношей из 15 группы №1 и у 17 юношей из 20 группы №2.Средние значения составили соответственно 0,94+0,02 и 0,93+ +0,02 усл.ед..Можно отметить,что как в случаях умеренного,так и в случаях выраженного ожирения преобладал абдоминальный его вариант.

Результаты проведения стандартного теста толерантности к глюкозе исключали наличие сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе у обследуемых юношей.

В исследование были взяты только те больные ожирением,у которых данные тонометрии,исследования глазного дна,ЭКГ-исследования позволили отвергнуть диагноз гипертонической болезни.Однако в дальнейшем у 100^ обследуемых юношей при проведении пробы с дозированной Физической нагрузкой была выявлена гипертоническая реакция на нагрузку.

В качестве контрольной группы обследованы 30 здоровых юношей в возрасте от 16 до 18 лет.ИМТ в среднем по группе составил 22,4+ +0,5 при росте 172,4+3,2 см и массе тела 70,9+4,4 кг.

Использовалась модифицированная методика проведения стандартной одноразовой жировой нагрузки,предложенная Patsch J.R. с соавт. Она состояла в приеме в течение 5 минут эмульгированного жира в виде 20t сметаны из расчета 130 г жира на 2 м2 поверхности тела и 50г белого хлеба.В течение последующих 9 часов все обследуемые не при-

нимали никакой пищи.Для исследования показателей спектра ЛП и гс монов плазмы производили забор крови из локтевой вены в пробирю: с сухой ЭДТА /1мг/мл/ утром натощак /фоновые данные/ и через 3 v 9 часов после приема жира.

Содержание общего холестерина/ХС/ и триглицеридов/ТГ/ опре деляли с помощью ферментативных тестов фирмы "Randox " на автоа! лизаторе " Centrifichem - 600",холестерина липопротеидоз bhcokoí плотности/ХС ЛВП/ - после осаждения из плазмы липопротеидов низ! и очень низких шготностей/ЛНП.ЛОНП/ фосфорно-вольфрамовой кислот Определение содержания в плазме аполипопротеинов Al и В/апо Al i ano В/ проводили методом количественного "ракетного" ишуноэлект фореза с применением антисывороток.Рассчитывался холестериновый коэффициент атерогенности/КАхс/ по следующей формуле: КАхс = = /ХС - ХС ЛВП/: ХС ЛВП /Климов А.Н. 1987/,а также величина отнс ния ano B/AI /Перова H.B. 1982/.

Определение уровней гормонов плазмы:ИРИ и кортизола произ! дили радиоиммунным методом с помощью антисьвороток "рио-ИНС-ПГ-" и "Стерон-К-1^1-М" в соответствии с инструкцией.

С целью изучения функциональных и резервных возможностей < пато-адреналовой системы в условиях ожирения проводилось исследс ние экскреции КХА и их предшественников /адреналина,норадренали] дофамина и диоксифенилаланина/ с мочой с применением пробы с О,: 1-ДОФА - синтетического левовращающего изомера ДОФА по методике предложенной В.Н.Васильевым и В.С Лугуновым.Исследование провод!

сЙ

в стандартизованных условиях,не ранее,чем на 5 день нахождения циента в стационаре,т.е. после периода адаптации.Обследуемые по. ли стандартную диету.Запрещалось курение ..употребление кофе,прим< ние каких-либо медикаментозных препаратов.Резко ограничивалась ( ческая активность на период исследования.

Уровни выделения КХА и их предшественников определялись в 4х порциях мочи,собранных в следующие временные прмежутки:с 9 до 12 час./утренняя порция/,с 12 до 15 час./дневная порция/,с 15 до 19 час./вечерняя порция/,с 19 час. до 9 час.следующего дня/ночная порция/.Исследование проводилось в течение суток до/фоновые данные/ и в течение суток после приема обследуемыми 1-ДОФА.Использовали флюо-рометрический метод определения КХА в моче в модификации Матлиной Э.

Всем обследуемым проводилось эхокардиографическое исследование и проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре " Siemens-Elema " при ступенчатом увеличении нагрузки.начиная с 50 Зт и повышая на 50 Вт каждые 3 мин до максимально переносимой.

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Определялись средние величины /М/,средне-квадратичное отклонение Дэ/, ошибка средней /м/,значение вероятности различий по критериям Стью-дента /т/ и Вилкоксона /р/.Проведен корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции /г/,его ошибки /м/ и достоверности /р/

Результаты и их обсуждение.

Анализ фоновой характеристики показателей липид-транспортной системы плазмы у юношей при ожирении показал,что в группе больных №1 средние уровни ХС ЛВП.апо Al были достоверно ниже,а уровни ano В, КАхс.апо В/А1 - достоверно выше аналогичных показателей в группе здоровых юношей.Содержание ХС и ТТ в плазме в состоянии натощак при умеренном ожирении не отличалось достоверно от показателей контрольной группы.Однако в индивидуальном плане гиперхолестеринемия /ХС более 200 мг/дл/ была выявлена у 26,Tía,а гипертриглицеридемия /ТГ более 200 мг/дл/ - у 13,3^ больных группы М.Гипоальфахолестеринемия /ХС ЛВП менее 35 мг/дл/ была зарегистрирована у 53,3^ юношей.У двух 15 больных ожирением группы №1 индивидуальные уровни ano В превысили верхнюю границу нормальных значений.

- 10 -

При выраженном ожирении /в группе больных Ш/ выявлены дост верно повышенные фоновые уровни ХС,ТГ,КАхс,апо В,ano B/AI и досто верно сниженные фоновые уровни ХС ЛВП и ano Al в сравнении с анал гичными показателями группы здоровых юношей.Достоверных различий показателями группы №1 не обнаружено.При индивидуальном анализе г перхолестеринемия была выявлена у 30$,а гипертриглицеридемия - у больных группы №2.Фоновая гипоальфахолестеринемия наблюдалась у 4 юношей.У трех обследуемых из 20 фоновые уровни ano В превысили ве нюю границу нормальных значений.

Наиболее ярко атерогенный характер изменений в липопротеидн спектре при ожирении проявился при анализе величин расчетных пока зателейгвеличины КАхс превышали критическое значение - 3,5 усл.ед у 60t больных группы №1 и у 75$ группы &2¡величины отношения ano превышали свое критическое значение - 1,0 усл.ед. у 33,3$ юношей группы №1 и у 55$ группы №2.

Особо следует отметить,что появление повышенного фонового уровня ano В опережало соответствующие изменения в содержании ТГ ХС и достигало степени достоверности уже при умеренных степенях с рения.Можно предположить,что уровень ano В при ожирении является лее ранним маркером атерогенных изменений липопротеидного спектрг плазмы крови.

Обнаруженные в обследованных группах больных и группе здорс фоновые средние уровни Ш/а/ достоверно не различались,хотя в кал дой группе у определенной части юношей регистрировались величины держания Ш/а/ в плазме,превышающие верхнюю границу нормальных зь чений.Даннне результаты являются,видимо,отражением того,что апощ теин /а/ обладает генетическим полиморфизмом и уровень Ш/а/ в ш ме зависит от того,какая из аллелей гена ano /а/ унаследована да! ным конкретным человеком.

Фоновые .уровни ИРИ в плазме в группах №1 и №2 достоверно премии величину содержания инсулина в группе здоровых юношей.Таким разом,можно говорить,что при любой степени выраженности ожирения Злюдалась "базальная гиперинсулинемия" относительно показателя уппы здоровых юношей того же возраста.Достоверных отличий между эвнями ИРИ в состоянии натощак в группах №1 и №2 выявлено не было, з. степень выраженности ожирения не влияла на величину гиперинсу-1емии/ГИ/.Индивидуальный анализ показал,что у трех юношей из 15 %/ группы №1 и у 5 из 20 /25%/ группы №2 уровни ИРИ превысили эхнюга границу нормальных значений - 20 мкЕд/мл.

Фоновые величины содержания глюкозы в плазме во всех трех следуемых группах достоверно не различались.

Факт наличия более высокого содержания инсулина в плазме при фении при "сохранности" концентраций глюкозы на уровне показате-1 здоровых юношей позволяет говорить о снижении чувствительности ¡ток к инсулину у людей,страдающих ожирением,т.е. об инсулиноре-:тентности/ИР/.Считается,что коэффициент глюкоза/инсулин / Г/И /, ¡считываемый как отношение величины концентрации глюкозы в мг/£ к гачине ИРИ в мкЦц/мл,регистрируемых в состоянии натощак,характери-!Т степень выраженности ИР/Саго J.F. 1991/.Этот коэффициент хоро-коррелирует с результатами определения величины ИР посредством юдики "клэмпа".Наличие ИР устанавливается в тех случаях,когда от-!ение Г/И составляет менее S усл.ед.В нашем исследовании величина :ошения 1УИ в группе №1 составила 4,5+0,9,а в группе №2 - 4,3+0,5 ■.ед.,что было достоверно ниже уровня здоровых - 12,6+1,8 усл.ед. :нне факты позволили говорить о наличии ИР у больных ожирением их обследованных групп.При этом степень выраженности ожирения не • яла на величину ИР.

Средние фоновые уровни содержания кортизола в плазме досто-

- 12 -

верно не различались во всех трех обследованных группах.

С целью изучения функциональной активности липид-транспорт] системы и состояния гормональных механизмов,регулирующих обмен Л1 нами было предпринято исследование соответствующих метаболически: параметров в условиях нагрузки пищевым жиром в группе здоровых Ю1 шей и группах больных ожирением.

В группе здоровых юношей выявлена высокая толерантность па] метров спектра ЛП к ПЖН/табл. №1/.Высокая толерантность характер] зовалась следующими признаками:l/развитием "гипотриглицеридемиче( кого" состояния через 9 часов после ПЖН по отношению к фоновому уровню ТГ;2/снижением содержания общего ХС через 3 часа при неиз! ном уровне ХС ЛВП и КАхс на всем протяжении исследования.'З/увели1 нием содержания ano Al через 3 часа и сохранением его повышенног* уровня через 9 часов после ПЖН в сравнении с исходным значением; 4/снижением содержания ano В,величины отношения ano В/А1 до фоно; уровня через 9 часов после ПЖН.

Гормональная реакция на прием жира в контрольной группе характеризовалась повышением содержания ИРИ через 3 часа и послед; щим снижением его уровня до исходного через 9 часов после ПЖН.

Тенденция к снижению концентрации кортизола в плазме через 3 часа после липидной нагрузки не достигла степени достоверности в группе здоровых юношей/табл. №2/.

7 юношей,страдающих умеренным ожирением /группа №1/,при ис< довании показателей липид-транспортной системы в условиях ПЖН вьи лено нарушение толерантности к нагрузке жиром в сравнении с конт] ной группой.Нарушенная толерантность характеризовалась следующим! признаками:1/отсутствием факта развития "гипотриглицеридемическо: /по отношению к фоновому уровню ТГ/ состояния через 9 часов посл< липидной нагрузки;2/недостаточным снижением уровня ХС через 3 ча<

- 13 - ТАБЛИЦА. 1.

ДИНАМИКА ЛИПИШХ.ЛИПОПРОТЕИДНЫХ И АГОЛИПОПРОТЕИНОВЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В УСЛОВИЯХ ЖИРОВОЙ НАГРУЗКИ / М ± м / В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ И ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ.

[оказатели Контрольная группа Группа №1 Группа №2

/ п = 30 / / п = 15 / / п = 20 /

'.С /мг/дл/ 1 149,7+3,5 171,7+12,8 181,1+9,4 т

2 141,7+3,4 0 168,8+12,7 175,0+8,4

3 151,6+5,3 183,7+13,2 XX 183,9+9,7 00

Г /мг/дл/ 1 72,2±6,1 99,3+15,1 135,7+14,1т

2 149,9±12,8° 180,6+18,4 0 239,4+23,3°

3 54,3±4,3 00«х 128,5+15,8 00 196,5+37,1хх

С ЛВП /мг/дл/ 1 48,2+2,1 34,9+1,8 т 36,1+1,6 т

2 46,7+2,0 32,3+1,5 32,6+1,5 0

3 44,4+2,8 34,7+1,9 35,1+1,4

по А1 /мг/дл/ 1 132,0+2,7 117,3+4,8 ч 113,6+3,9 т

2 144,1+3,4 0 121,0+4,2 114,4+2,8

3 137,6+4,2 х 121,4+4,4 115,4+3,2

70 В /мг/дл/ 1 82,4+3,3 104,3+9,6 ч 115,3+6,7 т

2 95,4+2,9 0 . 118,3+9,0 0 137,6+7,9 0

3 82,8+6,5 ** 114,7+9,3 0 130,8+10,8°

1/а/ /мг/дл/ 1 23,6+11,7 22,2+8,3 21,2+7,2

2 24,4+12,3 25,4+9,5 0 23,1+7,6 °

3 20,9+11,2оо,х 20,3+7,2 00 20,6+7,0 00

хс /усл.ед/ 1 2,2+0,1 4,1+0,4 т 4,2+0,3 т

2 2,2+0,1 4,3+0,5 4,5+0,3 0

3 2,5+0,2 4,5+0,5 X 4,4±0,4

/А1 /усл.ед/ 1 0,62+0,02 0,88+0,08 т 1,02±0,04т

2 0,67+0,03х 0,98+0,08 0 1,21+0,07°

3 О.бОу^иОб3™ 0,94+0,08 0 1,13+0,07°'00

ечание: 1 - до ПЖН, 2 - через 3 часа после ПЖН, 3 -через 9 часов п/ПЖН. о - р < 0,01 к фоновому уровню, х - р< 0,05 к фоновому уровню, оо- р с 0,01 к уровню 3 часа, хх - р < 0,05 к уровня 3 часа, т - т < 0,01 к контрольной группе, ч - т < 0,05 к контрольной группе.

- 14 - ТАБЛИЦА 2.

ЛИНАЖКА УРОВНЕЙ ИРИ.КОРТИЗОЛА ГО1АЗМЫ В УСЛОВИЯХ ЖИРОВОЙ НАГРУЗКИ В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ /а/,ГРУППЕ №1 /б/ И ГРУППЕ №2 /в,

/ М + м /

а.

Точка отсчета /час/ ИРИ /мкЕд/мл/ Кортизол /нмоль/мл/

до ПШ 5,1+0,5 659,9+52,3

после ПЖН / 3 час / 9,04+1,1 559,2+49,7

после ПЖН / 9 час / 00 4,4+0,6 534,6+61,5

б.

до ПЖН 13,0+2,6 724,4+37,1

после ПЖН / 3 час / 20,4+6,7 541,1+31,6

после ИНН / 9 час / 00 X 8,6+1,5 457,5+52,2

в.

до ПЖН 15,7+2,2 719,6+62,8

после ПЖН / 3 час / 0 26,5+3,6 X 548,6+40,0

после ПЖН / 9 час / XX,X 20,3+1,9 0 460,5+39,3

Примечание: о - р < 0,01 к фоновому уровню, х - р < 0,05 к фоновому уровню, оо - р< 0,01 к уровню 3 часа, хх - р «= 0,05 к уровню 3 часа.

с последующим повышением его содержания.повышением величины КАхс через 9 часов после приема жира;3/отсутствием повышения содержания апо А1 на всем протяжении исследования;4/сохранением повышенных уровня апо В и величины отношения апо В/А1 через 9 часов после ПЖН в сравнении с фоновыми уровнями/табл. №1/.

Динамика уровня инсулина после приема жира в группе №1 напоминала реакцию гормона в контрольной группе.Однако средний уровень ДРИ в конце исследования был даже достоверно ниже фонового уровня, чего не наблюдалось в группе здоровых юношей.В условиях липидной нагрузки наблюдалось достоверное снижение содержания кортизола через 3 часа в группе М.К концу исследования уровень кортизола также эставался достоверно более низким в сравнении с исходным значением /табл. №2/.

У больных,страдающих выраженным ожирением /группа №2/,при исследовании показателей липидного и аполипопротеинового спектров плазмы в условиях П2Н выявлено более значительное,чем в группе М, нарушение толерантности к нагрузке жиром.Ситуация усугублялась тем, что в дополнении к признакам,зарегистрированным в группе №1,наблюдалось достоверное снижение содержания ХС ЛВП через 3 часа после приема жира/табл. №1/.

Изменение содержания инсулина к 3 часу после ПЖН в группе №2 повторяло динамику уровня гормона,регистрируемую к данному времени в контрольной группе и группе №1.Через 9 часов определялось снижение содержания инсулина в сравнении с показателем 3 часа.Однако средний уровень ИРИ в конце исследования был достоверно выше фонового уровня,что отличалось от динамики содержания гормона к данному времени в контрольной группе и группе №1.

Реакция кортизола на прием жира при выраженном ожирении характеризовалась уменьшением концентрации гормона' через 3 часа и сохра-

нением сниженного /в сравнении с фоновым значением/ уровня до конца исследования/табл. №2'/.

Анализ комплекса выявленных нами метаболических изменений, развивающихся после ПЖН у больных с различной степенью выраженности ожирения,позволяет сделать вывод,что в условиях посталиментарной липемии имеющиеся фоновые липопротеидные и гормональные нарушения усугубляются и принимают четкий атерогенный характер.При характерных для ожирения ги и ир,при наличии больших количеств жировых депо /особенно абдоминальной локализации со свойственной здесь адипоцитам высокой активностью липолиза/ создаются условия,когда через портальную систему в печень идет большой поток жирных кислот, стимулируется печеночный синтез ТГ и секреция ЛОНП,снижается катаболизм этих частиц вследствие уменьшения активности липопротеинлипазы что приводит к задержке тг и сохранению повышенного уровня ano В через 9 часов после приема жира.Отсутствие повышения уровня ano Al, снижение содержания ХС ЛВП свидетельствуют о нарушении процессов "обратного" транспорта ХС.Факт отсутствия или недостаточного снижения уровня ХО через 3 часа после ПЖН и повышения его содержания к 9 часу может быть обусловлен нарушением нормального метаболизма Л0Н1 в условиях ир при ожирении,снижением катаболизма ЛНП вследствие уменьшения числа ЛШ-рецепторов.

Четкая атерогенная направленность изменений,происходящих после ПЖН при ожирении,была подтверждена и хорошо демонстрировалась тем,что величины КАхс и отношения ano B/AI в конце исследования дос^ товерно превышали исходные значения.Степень ожирения в большей степени, видимо, влияла на процессы "обратного" транспорта ХС.т.к. только при выраженном ожирении было зарегистрировано снижение уровня ХС ЛВП в условиях ПЖН.

Разницу в реакции со стороны инсулина через 9 часов после

приема жира в группах больных ожирением №1 и Ш нам представляется возможным трактовать следующим образом.При умеренных степенях ожирения еще сохраняется наблюдаемая у здоровых людей четкая согласованность в работе регулирующих систем,направленная на снижение секреции и содержания инсулина в плазме в постабсорбтивной фазе,когда актизно набирают силы процессы окисления ЖК и глюконеоге-неза.Содержание ИР!'А в этих случаях снижается к концу исследования до уровня даже ниже исходного /возможно вследствие чрезмерных усилий регулирующих механизмов/.Факт задержки ТГ в сосудистом русле обусловлен здесь,видимо,большей частью ИР и снижением активности липопротеидлиполиза.

При выраженном ожирении уровень ИРИ в конце исследования оставался "гиперинсулинемическим" относительно фонового значения.Наблюдаемая реакция возможно обусловлена тем,что при значительном абдоминальном ожирении вследствие большой активности липолиза в постаб-сорбтивную фазу в портальную систему поступает очень большое количество SK.SK .угнетают печеночный захват инсулина,замедляют процессы связывания,деградации и функции инсулина в адипоштах.что еще больше усугубляет имеющиеся при ожирении ГИ и ИР и способствует прогрес-сированию дислипоггротеидемий.

Вывленные у обследованных наш юношей с ожирением характерные признаки нарушенной толерантности к экзогенному жиру были во многом схожи с изменениями,наблюдаемыми у больных с выраженным коронаро-склерозом 36-54 лет /Щукина Г.Н. 1991/.

Снижение содержания кортизола,наблюдающееся у больных ожирением после ГПН,может объясняться как своеобразная компенсаторная реакция, направленная на снижение распада эндогенных ТГ.

Метаболизм жира и секреция инсулина тесно связаны в организме з состоянием симпатической нервной системы.С целью оценки состояния,

функциональных и резервных возможностей САС при ожирении нами йыло проведено исследование экскреции КХА с мочой в условиях пробы с 1-ДОФА во всех трех обследуемых группах.

Анализ данных экскреции КХА и их предшественников с мочой до и после приема 0,1 г 1-ДОФА в группе здоровых юношей показал,что: 1/суточная ритмика экскреции гормонов со снижением выделения их в ночное время наблюдалась в отношении адреналина/А/ и ДОФА.Изменения в уровнях экскреции норадреналина/НА/ и дофамина/ДА/ в различных порциях мочи в течение суток были недостоверными;2/на прием 1-ДОФА здоровые юноши реагировали значительным и достоверным повышением выделения КХА в первые 3 часа исследования.В дальнейшем отмечалось снижение экскреции,причем в ночных порциях мочи уровни выделения НА,ДА и ДОФА не отличались достоверно от аналогичных фоновых показателей,а экскреция А была достоверно ниже фонового ночного уровня /табл. №3/.

В группе юношей,страдающих умеренным ожирением,результаты были следующими:1/наблюдалась повышенная экскреция НА с мочой в утре] ние часы и сниженная экскреция ДА в ночное время в сравнении с rpyi пой здоровых юношей;зарегистрированная тенденция к повышению уровней выделения А и ДОФА при ожирении не достигла степени достоверно! ти;2/суточная ритмика экскреции А и ДОФА /или ее отсутствие для НА, совпадали с выявленными в контрольной группе;в отличие от здоровых юношей в группе №1 определялось снижение экскреции ДА в ночное время ;3/реакция на прием 1-ДОФА при умеренном ожирении в сравнении с контрольной группой была менее выраженной.но несколько более длительной для А,НА и ДА/табл. №4/.

При выраженном ожирении суточная экскреция КХА до и после приема 1-ДОФА характеризовалась следующими признаками:1/регистриро валась повышенная экскреция НА в утренние и ночные часы и сниженна

экскреция ЛА в ночное время в сравнении с контрольной группой;2/не было выявлено достоверных различий между уровнями выделения КХА и их предшественников с мочой в группах больных №1 и №2;3/наблюдалась суточная ритмика экскреции А,НА,ДА и ДОФА со снижением уровней выделения их в вечернее и ночное время;4/реакция на прием 1-ДОФА у больных ожирением группы №2 была менее выраженной /и даже отсутствовала для А/ в сравнении с контрольной группой и группой №1 и более продолжительной для А,НА,ДА в сравнении с контрольной группой/табл. №5/.

Интерпретируя полученные данные о повышенной экскреции НА,А и ДОФА и сниженной экскреции ДА,можно предположить,что САС при ожирении находится в состоянии напряжения,а синтетические ее возможности снижены.Результаты проведенной пробы с 1-ДОФА позволяют сделать вывод о снижении функциональных и резервных возможностей САС при ожирении.

Факт выявленного снижения синтетических и резервных возможностей САС на фоне повышенной ее активности можно объяснить следующим эбразом:предполагаемая при ожирении недостаточность регуляторного влияния центральных симпатических структур на степень выраженности эдетзависимого термогенеза приводит к компенсаторному повышению активности функционирования других звеньев СНС с целью выравнивания галорического баланса.Кроме того,существующие при ожирении ги и ир также могут быть причиной усиления активности САС.КХА по своим мета-Золическим эффектам являются контринсулярными гормонами и поэтому при убыточной массе жировой ткани,когда в условиях ги процессы липогене-)а все-таки преобладают,повышенная активность САС будет способство-зать усилению липолиза в жировых депо.Длительное напряжение симпати-lecrax структур закономерно ведет в дальнейшем к истощению,снижению резервных возможностей САС,к неблагоприятным клиническим последствиям.

При исследовании функционального состояния сердечно-сосудистой

ТАБЛИЦА 3

ЭКСКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ С МОЧОЙ В УСЛОВИЯХ ПРОБЫ С I - ДОФА В ГРУШЕ ЗДОРОВЫХ ЮНОШЕЙ М + м, п = 30/

Порция мочи Адреналин/нг/мин/ Норадреналин/нг/мин/ Дофамин/нг/мин/ ДОФА/нг/мин/

до после 1-дофа до после 1-дофа до после 1-дофа до после 1-дофа

Утренняя /9-12ч./ 5,3*1,0 11,3+1,5 6,1+0,9 146,7+21,4 267,0*44,8 1347, 3+109,4 30,3+5,2 139,1+31,5

Дневная /12-15ч./ 5,7+2,0 8,4+,2,8 7,8+1,5 27,2+10,3 268,5+31,3 о,х 672,2+151,6 29,5+5,0 о,х 80,5+19,1

Вечерняя /15-19ч./ 4,5+1,2 3,2+0,6 5,0+1,0 11,9+3,4 239,2+24,9 386,2+22,3 23,4+3,4 50,6+17,0

Ночная /19-9ч./ 2,7+0,4 х,о 1,8+0,4 5,1+0,4 5,0^0,7 182,3+4,0 0,000 204,8+23,5 21,9+2,5 23,8+5,4

Примечание: х - р < 0,06 постнагрузочный уровень к уровню до нагрузки,

о - р< 0,05 к утреннему уровню, ооо - р<0,0б к вечернему уровню.

ТАБЛИЦА 4 .

ЭКСКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ С МОЧОЙ В УСЛОВИЯХ ПРОБЫ С I - ДОФА В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ № I /М + м, п = 15/

Порция Адреналин/нг/мин/ Норадреналин/нг/мин/ Дофамин/нг/мин/ ДОФА/нг/мин/

мочи ДО после 1-дофа До после 1-дофа до после 1-дофа до после 1-дофа

Утренняя 9,2+2,2 17,3+6,5 13, СМ, 7 138,0+30,9 208,1+23,5 657,2+85,0 40,5+4,5 231,1+44,7

Дневная /12-15ч./ 6,6+1,1 10,7+1,7 12,3+3,2 х,о 48,8+10,8 149,9+14,8 716,4+128,3 42, 3+6,4 х,о 113,1+22,8

Вечерняя /15-19ч./ 6,8+2,9 00 5,5+0,9 9,1+2,2 00 16,4+3,2 150,5+22,0 х,оо 351,1+6&,0 00 25,2+4,8 00 41,3+6,6

Ночная /19-9ч./ 6,1+1,8 X,0,000 2,6+0,5 9,8+3,4 0,000 6,8+1,6 128,8+17,7 х,0,000 159,1+15,3 22,4+5,6 24,0+3,1

Примечанием - р < О, Сб постнагрузочный уровень к уровню до нагрузки,о - р ■< О, СБ к утреннее уровню,оо - р -с 0,06 к дневноцу уровню,ооо - р 0,05 к вечернецу уровню.

ТАБЛИЦА 5.

ЭКСКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ С МОЧОЙ В УСЛОВИЯХ ПРОБЫ С I - ДОФА В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ № 2 / М + м, п = 20 /.

Порция мочи Адреналин/нг/мин/ Норадреналин/нг/мин/ Дофамин/нг/мин/ ДОФА/нг/мин/

до после 1-дофа ДО после 1-дофа до после 1-дофа до после 1-дофа

Утренняя /9-12ч./ 6,3+1,2 8,3+1,2 12,8+1,8 49,6+10,0 220,3+31,4 443,9+56,9 43,2+5,8 109,9+16,2

Дневная /12-15ч./ 9,4+1,5 10,2+1,3 15,3+1,5 47,7+7,3 287,0+37,9 564,0+102,1 46,0+4,2 110,7+10,4

Вечерняя /15-19ч./ 00 5,.0+0,7 00 4,7+1,0 00 9,8+1,1 00 16,0+3,6 00 199,3+22,5 342,6+43,0 00 32,1+3,4 00 41,5+6,3

Ночная /19-9ч./ 6,5+2,0 5,0+1,3 0 7,7+1,1 0,000 7,9+1,4 0,000 122,2+9,3 Х.0,000 178,ё+10,8 0,000 22,2+2,5 0,000 24,0+2,4

Примечание: х - р < 0, Сб постнагрузочный уровень к уровню до нагрузки,о - р < 0, Сб к утреннецу уровню,оо - р < 0,Сб к дневному уровню,ооо - р-с 0,05 к вечернецу уровню.

ютемы з условиях пробы с дозированной физической нагрузкой в lyraiax больных ожирением выявлена гипертоническая реакция на физи-¡скуга нагрузку при гораздо меньшем объеме самой нагрузки.Регистри-)вался гиперкинетический режим гемодинамики в состоянии покоя и гстрое истощение резервов кровообращения,неадекватность высоких шргозатрат в условиях физической нагрузки.

Таким образом,у обследованных натяг юношей,страдающих различ->й степенью выраженности ожирения,преимущественно при абдоминаль->м его варианте,в состоянии натощак и в условиях различных функцио-шьных нагрузочных тестов регистрировался комплекс метаболических 1сстройств:гиперинсулинемия,инсулинорезистентность,дислипопротеид-ши и артериальная гипертензия.На примере ожирения мы попытались жазать взаимообусловленность и тесное взаимодействие перечислен-IX выше нарушений,что и позволяет объединить данные факторы и при-гать существование метаболического синдрома /синдрома "Х"/,способ-гвующего развитию атеросклероза,гипертонической болезни,сахарного габета.Видимо,не ожирение само по себе,не нарушения в структуре ли-гаротеидного спектра,а их сопряженность с гормональными расстройками и увеличивают вероятность развития атеросклероза.

Наличие комплекса взаимоотягощающих метаболических нарушений людей молодого возраста,страдающих абдоминальным ожирением,позво-гет считать их группой риска в плане развития сердечно-сосудистых геросклеротических заболеваний.гипертонической болезни независимо г степени выраженности общего ожирения.

В Н В О Д Ы :

1.При ожирении у юношей выявлены повышенные уровни ano В, lxc,ano В/А1 и сниженные уровни ХС ЛВП.апо Al в плазме в сравнении аналогичными показателями здоровых юношей.Ланные отличия наблюдаюсь как при умеренном,так и при выраженном ожирении.Повышенные

- 24 -

уровни ХС и ТГ обнаружены только при выраженном ожирении.

2.Степень выраженности гиперинсулинемии и инсулинорезисте^ ности,выявленных у юношей при ожирении относительно показателей здоровых,не зависела от степени ожирения.

3.Применение однократной пищевой жировой нагрузки при ожщ нии выявило нарушение толерантности к экзогенному жиру,проявляю! еся развитием изменений в липопротеидном и аполипопротеиновом сг трах плазмы,имеющих атерогенный характер:длительной посталиментг ной липемией,недостаточным снижением уровней апо В и ХС.отсутст; повышения содержания апо А1 в сравнении с группой здоровых юнош( При выраженном ожирении ситуация усугублялась появлением снижеш уровня ХС ЛВП после приема жира.

4.Нарушение толерантности к пищевому жилу при выраженном ( рении сопровождалось сохранением повышенного уровня ИРИ до конц; исследования в отличие от реакции гормона,выявленной в группе з; ровых юношей.

5.При ожирении содержание кортизола в плазме не отличалос: показателя здоровых юношей.В условиях пищевой жировой нагрузки блюдалось снижение уровня кортизола при ожирении в отличие от в ленного в группе здоровых юношей отсутствия реакции гормона.

6.Повышенная экскреция норадреналина и сниженная экскреци дофамина,полученные данные о недостаточности или отсутствии реа со стороны катехоламинов и их предшественников на прием 1-ДОФА обследуемых группах больных позволяют предположить снижение син ческих и резервных возможностей симпато-адреналовой системы в у виях ее напряженного функционирования при ожирении.

7.У больных ожирением при исследовании функционального со ния сердечно-сосудистой системы выявлена гипертоническая реакци физическую нагрузку,гиперкинетический режим гемодинамики в сост

) коя,сопряженный с быстрым истощением резервов кровообращения,не-шкватностьга высоких энергозатрат в условиях физической нагрузки.

8 .У юношей,страдающих различной степенью выраженности ожире-гя,преимущественно при абдоминальном его варианте в состоянии на->щак и в условиях функциональных тестов выявляется комплекс взаи-ювязанных метаболических расстройств:гиперинсулинемия,инсулиноре-:стентность,дислипопротеидемии,артериальная гипертензия - метабо-:ческий "X" синдром,способствующий развитию атеросклероза,гиперто-:ческой болезни,сахарного диабета.

Практические рекомендации.

1.У юношей с ожирением без выраженной дислипопротеидемии в стоянии натощак с целью выявления скрытых атерогенных сдвигов в пид-транспортной системе плазмы целесообразно проводить тест с щевой жировой нагрузкой с исследованием чувствительных и специфич-х параметров спектра липопротеидовгуровней ХС ЛВП,ТГ,аполипопро-инов А1,В.

2.Однократная пищевая жировая нагрузка с изучением динамики казателей ХС ЛВП,ТГ,аполипопротеинов А1 и В и расчетом холестери-вого и аполипопротеинового коэффициентов атерогенности рекоменду-ся как тест контроля эффективности мер по первичной профилактике еросклеротическях сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с ожирени-

3.Исследование суточной экскреции катехоламинов и их предшест-нников в условиях нагрузочной пробы с использованием 1-ДОФА в дозе 1 г рекомендуется как тест,позволяющий оценить функциональное со-эяние,резервные и синтетические возможности симпато-адреналовой зтемы у людей,страдающих ожирением.

4.При выявлении групп риска людей в плане возможного развития рдечно-сосудистых атеросклеротических заболеваний рекомендуется

принимать во внимание наличие таких факторов,как абдоминальное ожирение,гиперинсулинемия.инсулинорезистентность в сочетании с дислипопротеидемиями,артериальной гипертензией.

Список работ по теме диссертации. 1.0 взаимосвязи углеводного и липидкого обмена при синдроме пубертатно-юношеского диспитуитаризма//Актуальнне вопросы экспериментальной и клинической медицины,- Тез.докл.научной конференции молодых ученых '/ЙСИ им. Н.А.Семашко,1992,с.22

2.Диагностика и лечение больных с синдромом пубертатно-юношеског диспитуитаризма//соавт. Малыгина Е.З.//Проблемы эндокринологии,

1993,№3,с.35-38

3.Влияние инсулина на секрецию соматотропного гормона у больных синдромом пубертатно-юношеского диспитуитаризма//соавт Соколов Е Старкова Н.Т.,Заев А.П..Затулина М.З.,Малыгина Е.В.//Педиатрия,

1994,№ З.с.

4. Lipid metabolism and its hormone regulation in adolescents with obesity.Risk for atherosclerosis // coauthors Sokolov "E. I., Starkova N.T.// Europ. J. Endocrinol. - V.130, Suppl. 2. - P.96.