Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом

0034640 19

На правах рукописи

Решетова Ольга Николаевна

ГРЕЛИН И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ЮНОШЕЙ С ПУБЕРТАТНО-ЮНОШЕСКИМ ДИСПИТУИТАРИЗМОМ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2009

003464019

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Вербовой А.Ф. доктор медицинских наук, профессор М.Н. Солун доктор медицинских наук, профессор Трусов В.В.

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 1 апреля 2009 г. в 11 часов

на заседании диссертационного Совета при Самарском государственном медицинском университете (443079 г. Самара, Карла Маркса, 165е).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (ул. Арцыбушевская, 171). Автореферат разослан 26 февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Н.О.Захарова

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Ожирение является одной из наиболее важных проблем современной медицины и все больше привлекает к себе внимание исследователей всех областей медицины (Петеркова В.А., Ремизов О.В., 2004; Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2006; Matsuzawa Y„ Funahashi Т., Nacamura Т., 1999). Особое место занимает пубертатно-юношеский диспитуитаризм (ПЮД). Данная патология является одной из форм ожирения, а, следовательно, основным фактором риска сахарного диабета типа 2, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, онкологических заболеваний, дегенеративных заболеваний суставов (Дедов И.И., Ремизов О.В., Петеркова В.А., 2001; Дворяшина И.В., Малыгина Е.В.,1993; Коколина В.Ф., 1998; Dietz W.H., 2004; Weiss R., Dziura J., Burgert T.S. et al., 2004; Vanhala M., 1999). ПЮД представляет собой и социальную проблему. Это обусловлено большой распространенностью заболевания среди школьников, а лицам призывного возраста требуется строгий отбор при прохождении военно-врачебных комиссий. Немаловажен и психологический аспект данной проблемы: из-за чувства неполноценности многие больные замыкаются на своих переживаниях и в будущем остаются одинокими (Goltmaker S.L., Must A., Perrin J.M. et al., 1993). Родители, а иногда и врачи, недооценивают состояние здоровья молодых людей, серьезность заболевания. Все это диктует необходимость пристального изучения этой патологии.

Большинство отечественных и зарубежных работ свидетельствуют о гетерогенности причин и недостаточно изученном механизме развития этого заболевания (Строев Ю.И. и соавт., 2003, Коваренко М.А., Руягкина Л.А., 2006; Старкова Н.Т, Бирюкова Е.В, 2006; Vanhala М., 1999). На протяжении последнего десятилетия обсуждается роль гормона грелина (Грл) в механизмах центральной регуляции массы тела. В настоящее время установлено, что Грл способен стимулировать аппетит, эвакуаторную функцию желудка, моторику кишечника, что приводит к увеличению количества потребляемой пищи (Arvat

E., Di Vito L., Broglio F., 2000). Имеющаяся у больных ПЮД булимия подчеркивает вовлечение в патологический процесс гипоталамического центра голода, что свидетельствует о необходимости изучения гормона Грл у данного контингента больных.

Цель исследования: выяснить роль грелина в формировании ожирения у больных с ПЮД.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание грелина в сыворотке крови у больных ПЮД, проанализировать его изменения в зависимости от степени и типа ожирения.

2. Исследовать состояние соматотропной функции гипофиза у больных ПЮД путем определения базального уровня гормона роста и проанализировать взаимоотношения между грелином и гормоном роста у больных ПЮД.

3. Изучить показатели липидного спектра (холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, коэффициента атерогенности) у больных ПЮД натощак в зависимости от степени и типа ожирения, исследовать взаимосвязь между грелином и показателями липидного спектра у больных ПЮД.

4. Изучить состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы путем определения базального уровня инсулина у больных ПЮД, исследовать взаимосвязь между грелином и инсулином, индексом Саго у больных ПЮД.

5. Изучить динамику грелина, гормона роста, инсулина, глюкозы в ходе стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОПТ).

Научная новизна.

Впервые изучено содержание грелина у больных пубертатно-юношеским дисшггуигаризмом. Установлено достоверное его снижение, прогрессирующее по мере увеличения степени ожирения.

Установлена дислшшдемия, гиперинсулинемия и

инсулинорезистенгность у больных ПЮД.

Выявлены нарушенные физиологические отношения грелина, гормона роста и глюкозы в условиях орального глюкозотолерангного теста.

Практическая значимость. Уточнена и дополнена программа обследования больных с ожирением при пубертатно-юношеском диспигуигаргоме. Выявленные гормональные нарушения у больных при ожирении позволяют наметить пути патогенетически обоснованной терапии. Основные положения, выносимые назащиту.

1. У больных пубертатно-юношеским диспитуитаришом имеется гиперинсулинемия и повышение инсулинорезистентности тканей, а липидкый спектр характеризуется атерогенной направленностью, особенно при абдоминальном типе ожирения.

2. У больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом имеется сниженный уровень грелина натощак. Прием глюкозы не приводит к физиологическому изменению грелина и гормона роста, что позволяет предположить участие этих гормонов в развитии ожирения. Апробация работы. Фрагменты диссертации доложены на 11

Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 4 Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008); 6-м Международном научно-практическом Конгрессе Общероссийской общественной органшации «Ассоциации авиационно-космической, морской, экстремальной и экологической медицины России»

(Москва, 2008); XIII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2008).

Апробация диссертации состоялась 27 января 2009 года на заседании кафедры эндокринологии Сам ГМУ.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры эндокринологии Сам ГМУ при чтении лекций студентам и врачам ИПО,а также на практических занятиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Текст изложен на 136 страницах машинописи, иллюстрирован 48 таблицами, 22 рисунками. Список литературы содержит 206 наименований, из которых 87 отечественных, 119 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАЮ ТЫ

Материал и методы исследования. В основу работы положен анализ результатов обследования 86 больных ПЮД (средний возраст 19,5 ± 0,18 лет) и 20 практически здоровых юношей (средний возраст 20,3 ± 0,21 лет). Обследование проводилось по направлению военно-медицинских призывных комиссий в эндокринологических отделениях ГБ №6 г. Самары по общепринятой схеме, которая включала: рентгенологическое исследование черепа, определение костного возраста по рентгенограмме кисти с лучезапястным суставом, консультацию невролога, окулиста (исследование остроты и полей зрения), морфоангропометрию. В качестве контрольной группы были обследованы студенты СамГМУ.

Для решения поставленных задач всем пациентам определялись уровни Грл, гормона роста (ГР), инсулина (ИРИ), показатели жирового обмена (триглицериды (ТГ), холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВЩ холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициент атерогенности (к/ат)), а также содержание глюкозы

натощак в капиллярной крови. Уровень Грл определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на аппарате "Expert Plus" компании ASYS (Австрия) с помощью набора фирмы "Diagnostic System Laboratories" группы компаний "Биохиммак" (США). Уровни ТГ, ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛЛНП измеряли спектрофотометрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе "Screen Master plus" компании "Hospitex diagnostic" (Швейцария). ИРИ, ГР определяли методом ИФА на аппарате "Axsym" (Abbott, Германия), содержание глюкозы - глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе "Screen Master plus" компании "Hospitex diagnostic" (Швейцария). Десяти юношам с ПЮД определялись уровни Грл, ГР, ИРИ в ходе стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). В зависимости от ИМТ больные были распределены на группы: 1 (41%), II (38%), III (14%) степени ожирения. В зависимости от типа распределения жировой ткани (использовался показатель ОТ/ОБ) выделено 2 группы больных ПЮД: пациенты с абдоминальным (17%) и глютеофеморальным (83%) типами ожирения.

Для обработки численного материала использовались следующие методы математической статистики: /-критерий Уэлча, линейный корреляционный анализ (Пирсона), ранговые корреляционные методы (Кендэлла и Спирмена). Рассчитывались также следующие показатели дескриптивной статистики: среднее арифметическое значение со средней ошибкой М ± т, среднее квадратическое отклонение среднего арифметического значения (а). Для оценки численного материала в динамике ОГТТ проводилась оценка различий средних в случае связанных друг с другом данных. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью Microsoft Excel для Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

У больных ПЮД было выявлено достоверное снижение базального уровня Грл (29,8 ± 2,8 нг/мл; р = 0,008) по сравнению с контрольной группой

(51,9 ± 8,98 нг/мл). Наши данные совпадают с работами зарубежных авторов (Tschop M., Weyer С., Tataranni P.A., 2001; Ukkola О., Ravussin E., Jacobson P., 2002; Fida Bacha, Silva A., 2005; Geliebter A., Gluck M.E., Hashim S.A., 2005).

При прогрессировали ожирения отмечалась тенденция к уменьшению Грл: 32,9 ± 4,12 нг/мл; 36,1 ± 5,39 нг/мл; 27,9 ± 5,34 нг/мл. Максимальное снижение Грл отмечено при III степени ожирения. Сходные результаты получены в работах Черныш О.В., Мохорт Т.В. (2007), изучавших содержание Грл у лиц с разной степенью ожирения. Анализ уровня Грл в зависимости от типа ожирения показал некоторое незначительное снижение концентрации его при абдоминальном ожирении (31,0 ± 5,63 нг/мл) по сравнению с глютеофеморальным типом распределения жировой ткани (33,7 ±3,19 нг/мл; р > 0,05).

Проведенный корреляционный анализ между Грл и антропометрическими параметрами у юношей с ПЮД не выявил достоверной зависимости между этими показателями {р > 0,05), тогда как в контрольной группе нами обнаружена положительная зависимость между уровнем Грл и ростом юношей (г = 0,59; р = 0,01), Грл и ОТ (г = 0,54; р = 0,01); Грл и ОТ/ОБ (г = 0,57; р = 0,01). Такая разная направленность корреляций в контрольной и основной группах может демонстрировать потерю физиологического действия Грл у больных с ПЮД, что указывает на вовлечение этого гормона в развитие гормонально-метаболических нарушений у них. Наши данные согласуются с результатами Perreault M., Istrate N., Wang L. et al., (2004), изучавших Грл у пациентов с алиментарным ожирением. Авторы показали, что при ожирении секреция Грл и чувствительность к нему нарушены.

Данные выводы подтверждаются и проведением корреляционного анализа между Грл и антропометрическими параметрами в зависимости от степени ожирения: при I степени ожирения мы выявили достоверную положительную связь Грл с ОТ (г = 0,44; р = 0,01); ОБ (г = 0,34; р = 0,03). При II, III степенях ожирения достоверных корреляций Грл с антропометрическими

показателями выявлено не было. Если у пациентов с ПЮД с I степенью ожирения еще сохраняются те взаимосвязи, которые характеризуют контрольную группу, то с увеличением степени ожирения они теряются. По-видимому, физиологическое действие грелина у больных ПЮД нарушается.

Мы проанализировали зависимость Грл и антропометрических показателей в зависимости от типа распределения жировой ткани. Выявлена отрицательная взаимосвязь Грл и ОТ, ОБ в группе пациентов с абдоминальным ожирением (г = -0,58; р = 0,01 и г = -0,62; р = 0,01 соответственно для ОТ и ОБ). Choi KM., Lee J., Lee K.W. et al., (2004); Zhi-Fu Guo, Xing Zheng, Yong-Wen Qin et al., (2007) также выявили обратную зависимость между Грл и ОТ, ОБ при абдоминальном ожирении.

Нами обнаружена умеренная отрицательная зависимость между Грл и систолическим АД (р = -0,56,р = 0,03), Грл и диастолическим АД (р = -0,53, p¡ = 0,03) при III степени ожирения у больных ПЮД и отсутствие таковой в контрольной группе, а также при I, II степенях ожирения. Подобная взаимосвязь выявлена при абдоминальном ожирении: (р = -0,69, р = 0,004 ир~ -0,40, р = 0,03 соответственно для Грл и систолического АД, Грл и диастол ического АД) при отсутствии достоверных корреляций при глютеофеморальном типе распределения жировой ткани. По-видимому, дефицит Грл у больных ПЮД, особенно при абдоминальном ожирении, играет определенную роль в формировании артериальной гипертензии при ПЮД. Наши данные согласуются с результатами исследования Черныш О.В., Мохорт Т.В. (2007), которые выявили подобные взаимосвязи у лиц с метаболическим синдромом. Choi KM., Lee J., Lee K.W. et al., (2004) в исследованиях у пожилых женщин, напротив, не обнаружили сколько-нибудь значимых корреляций между Грл и АД, сделав вывод об отсутствии зависимости между этими показателями. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о положительном влиянии Грл на гемодинамические показатели у здоровых людей: вазодилятация (Okumura Н, Nagaya N, Enomoto М. et al., 2002),

уменьшение постнагрузки (Ostergard Т., Hansen Т.К., Nyholm В. et al., 2003). Однако зависимостей между Грл и нормальными цифрами АД в контроле нами выявлено не было. Рбукко S.M., Kellokoski Е., Нбгккб S. et al., (2003) в своих исследованиях показали, что низкий уровень Грл у больных с ожирением ассоциирован негативно с высокими цифрами АД. Авторами, как и в нашем исследовании, также не было выявлено зависимости между Грл и нормальными цифрами АД у здоровых людей.

По имеющимся в литературе сообщениям, Грл является стимулятором секреции ГР (Date Y., Kojima М., Murakami N. et al., 1999; Nagaya N., Kojima ML, Uematsu M., 2001). Среди исследователей нет однозначного мнения о взаимосвязи Грл и ГР у пациентов с ожирением. Соматотропная функция гипофиза больных ПЮД была исследована путем определения базального уровня ГР в сыворотке крови.

Нами выявлено, что у больных ПЮД концентрация ГР в крови имеет лишь тенденцию к повышению (10,3 ± 2,18 пмоль/л, р > 0,05) по сравнению с контрольной группой (8,5 ± 2,16 пмоль/л). У больных I - II степенью ожирения уровни ГР близки к контрольным (10,3 ± 4,47 и 8,6 ± 2,88 пмоль/л соответственно для I и II степени ожирения, р > 0,05). А в группе больных с III степенью ожирения отмечается значительное увеличение содержания ГР (17,5 ± 7,66 пмоль/л). Однако, из-за разброса данных статистической значимости эти изменения не достигли (р > 0,05). Наши результаты совпадают с исследованиями Терещенко И.В. (1993); Соколова Е.И., Дворяшиной И.В., Перовой Н.В. и соавт., (1994) и др. По их мнению, свойственная подросткам с ПЮД высокорослость объясняется повышенной продукцией ГР в аденогипофизе. Булгакова С.В, (2000) в своих исследованиях, напротив, демонстрирует снижение уровня ГР у юношей с ПЮД. По ее мнению, уменьшение ГР свидетельствует о вовлечении структур аденогипофиза в патогенез ожирения путем ослабления гормональной стимуляции липолиза за счет снижения ГР. Данная позиция, на первый взгляд, с трудом объясняет факт

высокорослости этой категории больных. Но автор исследовал большинство пациентов с длительным течением ожирения (более 5 лет). Литературные данные демонстрируют, что нарушение соматотропной функции гипофиза при ПЮД неоднородно и меняется от гиперфункции (у больных с начальными проявлениями заболевания) до ареактивности соматотропньгх структур при длительном течении заболевания (Балаболкин М.И., 1972; Вейнберг Э.Г., Сабархташвили М.А., 1988). Достоверных различий в содержании ГР при обоих типах ожирения, как по сравнению с контрольной группой, так и между собой выявлено не было {р > 0,05).

Проведенный нами корреляционный анализ не показал достоверных связей между ГР и антропометрическими, а также гормонально-метаболическими показателями (Грл, ИРИ, показателями липидного спектра) как в контроле, так и у больных ПЮД, а также в зависимости от типа и степени ожирения (р > 0,05). Таким образом, выявленное нами снижение Грл у пациентов с ПЮД сопровождалось недостоверным (р > 0,05) повышением ГР.

В ходе изучения липидного спектра установлено, что содержание ХС (5,6 ± 0,14 ммоль/л; р > 0,05) и ТГ (1,7 ± 0,08 ммоль/л; р > 0,05) у пациентов с ПЮД практически не отличалось от показателей контрольной группы (5,6 ± 0,28 ммоль/л и 1,6 ± 0,16 ммоль/л соответственно). Отмечалась тенденция к повышению ХС ЛПНП (3,6 ±0,14 ммоль/л; р > 0,05) по сравнению с контролем (3,4 ± 0,30 ммоль/л). В то же время показатель ХС ЛПВП (1,2 ± 0,03 ммоль/л) достоверно снижался {р = 0,002) по сравнению с контролем (1,5 ± 0,09 ммоль/л). Этим можно объяснить достоверное повышение коэффициента атерогенности (р = 0,04). При исследовании содержания липидов в зависимости от степени ожирения значимых изменений в показателях липидного спектра также обнаружено не было (р > 0,05). Наши данные согласуются с результатами исследований Старковой Н.Т. и Бирюковой Е.В., (2006); Коваренко МЛ., Руяткиной Л.А., (2006): авторы также подчеркивают отсутствие значимых липидтранспортных нарушений плазмы при ПЮД в состоянии натощак.

При проведении корреляционного анализа между показателями липидного спектра и антропометрическими характеристиками были выявлены достоверные зависимости концентраций ТГ, ХС ЛПВП, коэффициента атерогенности с ОТ/ОБ, при отсутствии таковых взаимоотношений в контрольной группе. Причем при 1 степени ожирения вышеуказанные корреляции отсутствуют, достоверная зависимость выявляется при II, III степенях ожирения, что указывает на усугубление атерогенных нарушений при прогрессировании ожирения, несмотря на отсутствие заметных изменений показателей липидного спектра при увеличении степени ожирения.

Полученные нами данные нашли свое подтверждение и при исследовании показателей липидного спектра в зависимости от типа распределения жировой ткани. Более выраженные атерогенные изменения липидного спектра мы выявили у лиц с абдоминальным ожирением. Об этом свидетельствует достоверное повышение ХС ЛПНП у лиц с абдоминальным типом распределения жировой ткани (4,1 ± 0,34 ммоль/л) как по сравнению с контролем (3,4 ± 0,30 ммоль/л; р = 0,04), так и по сравнению с глютеофеморальным ожирением (3,5 ± 0,15 ммоль/л; р = 0,02), значимое снижение ХС ЛПВП (1,1 ± 0,05; р = 0,02) по сравнению с глютеофеморальным ожирением (1,2 ± 0,03; р = 0,04); некоторое повышение ТГ (1,8 ± 0,19 ммоль/л; р > 0,05) и ХС (6,1 ± 0,35 ммоль/л; р > 0,05) у пациентов ПЮД с абдоминальным типом распределения жировой клетчатки по сравнению с глютеофеморальным ожирением (1,7 ± 0,19 ммоль/л и 5,5 ± 0,16 ммоль/л соответственно для ТГ и ХС). Нами выявлена при абдоминальном ожирении положительная достоверная взаимосвязь между ХС и ОТ/ОБ {г = 0,71; р = 0,004); ХС ЛПВП и ОТ , ОБ (г = -0,64; р = 0,01 и г = -0,62; р = 0,01 соответственно); ХС ЛПНП и ОТ/ОБ (г = 0,56; р = 0,01); к/ат с ОТ/ОБ (т = 0,73; р = 0,002). При глютеофеморальном ожирении подобных корреляций выявлено не бьио (р > 0,05). Таким образом, больные ПЮД с абдоминальным ожирением

имеют наиболее неблагоприятный липидный профиль, ведущий к развитию атеросклероза.

Также нами обнаружена отрицательная корреляция ХС ЛПВП, положительная корреляция ХС ЛПНП и к/ат с систолическим АД (р = -0,22, р= 0,03; р = 0,28, р = 0,01 и р = 0,24, р = 0,02 соответственно) при отсутствии подобных связей в контрольной группе. При I степени ожирения нами выявлена отрицательная зависимость ХС ЛПВП и систолического АД (р = -0,39; р= 0,01). При увеличении массы тела (II степень ожирения) зависимость систолического АД и ХС ЛПВП усиливается (р = -0,47; р ~ 0,004), и обнаруживаются положительные корреляции систолического АД с ТГ (р = 0,58; р= 0,0001), ХС (р = 0,47;р= 0,004), ХС ЛПНП (р = 0,43;р= 0,01), к/ат(р = 0,54; р= 0,001), которые становятся более значимыми при III степени ожирения. При III степени ожирения корреляционный анализ выявил зависимость между липидами и АД диастолическим: положительную с ХС (р = +0,75; р = 0,007), ХС ЛПНП (р = +0,83; р = 0,002), к/ат (р = +0,81; р ~ 0,002) и отрицательную с ХС ЛПВП (р = -0,48; р = 0,02). Таким образом, в развитии артериальной гипертензии определенную роль играет увеличение степени ожирения. Сходные результаты получены в работах Бельгова А.Ю., (1994, 2001); Строева Ю.И., (2001).

В контрольной группе нами выявлена зависимость между уровнем Грл и всеми показателями липидного спектра: ХС (г = +0,58; р = 0,01), ТГ (р = +0,45; р = 0,04), ХС ЛПНП (г = +0,57; р = 0,01), ХС ЛПВП (г = -0,53; р = 0,02); коэффициентом атерогенности (г = +0,57; р = 0,01). В группе больных отмечалась лишь умеренная взаимосвязь Грл и ХС ЛПВП (р = +0,24; р = 0,02). Других взаимосвязей между Грл и показателями липидного спектра у пациентов с ПЮД выявлено не было. Анализ корреляций в зависимости от степени ожирения показал зависимость гормона и ХС ЛПВП только при I степени ожирения (р = +0,32; р = 0,03). При прогрессировании ожирения достоверных корреляций обнаружено не было. Полученные результаты опять-

таки свидетельствуют о том, что, если у пациентов с ПЮД с I степенью ожирения частично сохраняются взаимосвязи, характеризующие контрольную группу, то с увеличением степени ожирения они теряются, и физиологическое действие грелина у больных ПЮД нарушается.

Корреляционный анализ Грл с показателями липидного спектра в зависимости от типа ожирения выявил умеренную отрицательную связь его с ТГ (т = -0,45; р = 0,04), и положительную с ХС ЛПВП (г = 0,54; р = 0,03) при абдоминальном ожирении, которая отсутствует при глютеофеморальном типе распределения жировой ткани (р > 0,05). Черныш О.В., Мохорт Т.В. (2007) при изучении Грл у пациентов с абдоминальным ожирением выявили отрицательную корреляцию концентрации Грл с показателем коэффициента атерогенности (г = 0,32, р < 0,05). Работы же ряда зарубежных авторов указывают на наличие зависимости между снижением Грл и атеросклерозом сонной артерии, подчеркивая участие Грл в развитии метаболического синдрома и атеросклероза у пациентов с ожирением (Poykko S., 2005). Причем, по мнению Steinle N.I., Pollin T.I., O'Connell J.R. (2005), снижение Грл у пациентов с абдоминальным ожирением является генетически детерминированным и связано с мутацией гена Грл. Как показывают результаты нашего исследования, снижение Грл у юношей именно при абдоминальном ожирении способствует атерогенной направленности показателей липидного спектра.

В ходе изучения углеводного обмена выявлено, что уровень инсулина сыворотки крови больных ожирением при ПЮД повышен (26,7 ± 2,59 мкЕД/мл; р < 0,0001) по сравнению с данными контрольной группы (8,9 ± 0,96 мкЕД/мл). Уровень гликемии у пациентов с ПЮД был 4,8 ± 0,10 ммоль/л, что было достоверно выше (р = 0,002), чем в контроле, но эти изменения не выходили за пределы нормальных значений. Более высокий уровень инсулина при нормальном содержании глюкозы позволяет утверждать, что гиперинсулинемия, наблюдаюшаяся при ожирении, связана с состоянием

инсулинорезистентности тканей. Об этом свидетельствует индекс инсулинорезистентности Саго, который снижен у пациентов с ПЮД (0,24 ± 0,02; р < 0,0001). Наши данные согласуются с многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями отечественных и зарубежных авторов, указывающих на наличие у молодых людей с ожирением гиперинсулинемии и ИР (Дедов И.И., Бугрова С.А., Воронцов A.B. и соавт., 2004; Старкова Н.Т. и Бирюкова Е.В., 2006; Holte J., 1996; Dodani S. et al., 1999). Корреляционный анализ показал связь между ИРИ и ИМТ, ОТ, индексом Саго у юношей с ПЮД (р = 0,21, р < 0,05; р = 0,25, р < 0,05 и р = -0,93, р < 0,001 соответственно).

При прогрессировании ожирения концентрация инсулина нарастает параллельно увеличению массы жировой ткани, достигая максимальных значений при III степени ожирения (45,6 ± 15,88 мкЕД/мл), и достоверно отличается от концентрации инсулина при I степени ожирения (21,6 ± 1,84; р < 0,05 мкЕД/мл). Выраженность инсулинорезистентности, о которой свидетельствует индекс Саго, возрастает пропорционально степени ожирения. Гликемия между группами в зависимости от степени ожирения значимо не изменяется (р > 0,05). Полученные результаты об увеличении гиперинсулинемии и выраженности инсулинорезистентности при нарастании степени ожирения подтверждаются многими литературными источниками (Старкова Н.Т., 1996; Krotkievski М„ Seidell J.C., Bjorntorp P., 1990; Modan M., Halkin H., 1991; Holte J., 1996; Dodani S. et al., 1999; Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2008).

При проведении корреляционного анализа ИРИ в зависимости от степени ожирения, нами выявлена достоверная положительная связь ИРИ с ОТ при I и II степенях ожирения (р = +0,20; р - 0,04 и р = +0,28; р = 0,03 соответственно) и статистически достоверная отрицательная взаимосвязь с индексом Саго во всех подгруппах с ожирением (р < 0,0001). Отсутствие корреляций ИРИ с ОТ при III степени ожирения (р > 0,05), на наш взгляд,

можно объяснить небольшим числом наблюдений. Стойкая корреляция ИРИ с ОТ подчеркивает тесную взаимосвязь гиперинсулинемии с распределением жировой ткани, причем наиболее значимый показатель абдоминального ожирения - ОТ, а не только ОТ/ОБ. До настоящего времени нет единого мнения, какой параметр является наилучшим маркером абдоминального ожирения в клинической практике (Ross R., Rissanen J., Hudson R., 1996). Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что важнейшим показателем избытка жировой ткани является антропометрический показатель ОТ/ОБ, а также ОТ, характеризующий абдоминальное ожирение. Наши данные подтверждаются исследованиями Дедова И.И., Бутровой СЛ., Воронцовой A.B. и соавт., (2004), HemandezOno A., MonterCarreola G., ZamoraGonzalez J. et al., (2002) о целесообразности измерения обоих антропометрических показателей для диагностики абдоминального ожирения.

Изучая углеводный обмен при абдоминальном типе распределения жировой ткани, было установлено, что уровень инсулина и выраженность инсулинорезистентности при этом типе ожирения максимально повышены (29,9 ± 4,96 мкЕД/мл и 0,02 ± 0,03 соответственно). Наши данные согласуются с результатами Pasquali R., 1993; Holte J., (1996), указывающих на более высокие уровни ИРИ для больных с преимущественно абдоминальным ожирением, по сравнению с глютеофеморальным (Pasquali R., 1993; Holte J., 1996). И, как продемонстрировано нами выше, при абдоминальном ожирении отмечается наиболее выраженное снижение Грл. Сходные результаты получены Мс Laughlin Т., Abbasi F., Lamendola С., (2004). Авторы установили, что уровень Грл ниже у больных с инсулинорезистентностью, чем у пациентов с сопоставимым индексом массы тела и нормальной чувствительностью к инсулину.

Нами установлена зависимость между Грл и ИРИ, индексом Саго у юношей с ПЮД (р = -0,44; р = 0,03 и р = +0,45; р = 0,04 соответственно), при

отсутствии таковой в контрольной группе (р > 0,05). Однако мы не установили такой связи в зависимости от степени ожирения.

Отсутствие зависимости между Грл и ИРИ в контрольной группе позволяет предположить, что Грл не регулируется непосредственно инсулином, подавление Грл происходит только супрафизиологическими уровнями инсулина в условиях хронической гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Наши данные подтверждаются исследованиями зарубежных авторов. Так Caixas А., Bashore С., Nash W. (2002); Schaller G., Schmidt A., Pleiner J., (2003) в условиях эугликемического клэмпа не выявили подавление Грл физиологическими дозами инсулина, тогда как в исследованиях Mohlig М., Spranger J., Otto В. et al., (2002) эугликемическая гиперинсулинемия уменьшала уровень Грл у пациентов.

Таким образом, гипогрелинемия при ПЮД может быть обусловлена гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, а значит, принимает участие в развитии гормонально-метаболических нарушений при ожирении у этой категории больных.

Чтобы проанализировать взаимоотношения Грл и ИРИ, ГР в физиологических условиях 10 больным ПЮД проведен стандартный ОПТ. Вышеуказанные показатели исследовались натощак, через 60 и 120 минут теста.

ОГТТ у больных ПЮД носит физиологический характер: уровень глюкозы в ходе ОГТТ значительно возрастает через 60 мин на 2,18 ± 0,48 ммоль/л (р < 0,05), и снижается через 120 мин, превышая однако уровень гликемии натощак на 0,71 ± 0,62 ммоль/л (р > 0,05). На всем протяжении теста уровень глюкозы не выходил за пределы нормы. У пациентов с ПЮД через 60 минут нарастает гиперинсулинемия на 45,07 ± 0,26 мкЕД/мл (р < 0,0001), которая и через 120 минут достоверно выше уровня натощак на 25,26 ± 0,21 мкЕД/мл (р < 0,05), несмотря на нормогликемию на всем протяжении теста. Выявленные изменения инсулярной функции поджелудочной железы могут

явиться предпосылкой развития сахарного диабета типа 2 у юношей с ПЮД, который, однако, не выявлен ни у одного из обследованных нами больных.

В ответ на нагрузку глюкозой ГР должен уменьшаться. Однако у пациентов с ПЮД на фоне выраженной гиперинсулинемии ГР через 60 минут практически не меняется, отмечена незначительная тенденция к повышению ГР на 2,42 ± 0,48 пмоль/л (р > 0,05). Эта тенденция к увеличению становится более значительной через 120 минут (повышается почти в два раза на 15,44 ± 0,83 пмоль/л), когда содержание глюкозы в крови фактически пришло к норме.

В ответ на повышение глюкозы крови через 60 минут содержание Грл, как это доказано у здоровых должно было бы снизиться (Клебанова Е.М, 2007; Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S., et al., 2001; Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S. et al., 2002). Однако уровень Грл у больных ПЮД в ходе теста практически не меняется: через 60 мин незначительно снижается на 3,66 ± 0,76 нг/мл {р > 0,05), оставаясь практически на прежнем уровне через 120 минут ОГТТ (разница составила 1,87 ± 0,31 нг/мл, р > 0,05). Следовательно, уже в этот период у пациентов с ожирением имеется некоторая относительная гипергрелинемия в ходе ОГТТ. Наши данные совпадают с исследованиями Fida Bacha, Silva А. Arslanian (2005): при избыточном весе у детей с ожирением уровни грелина недостаточно подавлены после приема пищи, чем и обусловлен недостаток насыщения у пациентов с ожирением.

Таким образом, динамика уровней Грл, ГР и инсулина в условиях ОГТТ у пациентов с ПЮД нарушена. Прием глюкозы, не подавляет выброс Грл, сопровождается тенденцией к повышению ГР и гиперинсулинемией, что, по-видимому, является одним из механизмов развития ожирения в юношеском возрасте.

Корреляционный анализ на основе определения парных коррелятивных связей не выявил зависимости между Грл, ГР и глюкозой как натощак, так и через 60 и 120 минут теста.

Результаты нашей работы подтверждают данные Saad M.F., Bernaba В., Hwu С-М. et al-, (2002), Fida Bacha, Silva A. (2005). Чем больше гиперинсулинемия у подростков с ожирением и выше инсулинорезистентность, тем ниже уровень Грл натощак и меньше его подавление в ходе ОПТ. Вышеизложенное демонстрирует вовлечение Грл в патогенез гормонально-метаболических нарушений, приводящих к ожирению у пациентов с ПЮД. ВЫВОДЫ

1. Содержание грелина у больных с ПЮД достоверно снижено и прослеживается тенденция к его уменьшению при прогрессировании ожирения. Наличие зависимости между грелином и антропометрическими показателями в контрольной и отсутствие таковой в основной группе может свидетельствовать о потере физиологического действия грелина у юношей с ожирением.

2. У больных с ПЮД отмечается тенденция к увеличению уровня гормона роста. Зависимость между грелином и гормоном роста у данной категории больных отсутствует.

3. Нарушения жирового обмена у больных ПЮД с абдоминальным ожирением характеризуются дислипопротеидемией и свидетельствуют об атерогенной направленности показателей липидного спектра.

4. У больных ПЮД нарушена функция инсулярного аппарата поджелудочной железы при нормальной толерантности к углеводам. Гиперинсулинемия и снижение индекса Саго свидетельствуют об инсулинорезистентности, которая увеличивается с нарастанием степени ожирения. Наиболее выраженная инсулинорезистентность выявлена при абдоминальном типе ожирения. Снижение грелина зависит от выраженности гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

5. У больных ПЮД динамика уровней грелина, гормона роста и инсулина в условиях орального глюкозотолерантного у пациентов с ПЮД нарушена. Прием глюкозы не подавляет выброс грелина, сопровождается повышением

гормона роста и гиперинсулинемней, что, является одним из механизмов развития ожирения в юношеском возрасте. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные пубертатно-юношеским диспитуитаризмом должны проходить ежегодное обследование у эндокринолога.

2. В комплекс обследования пациентов с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом необходимо включать определение уровней общего холестерина, фракций холестерина высокой и низкой плотности, триглицеридов. При выявлении даже незначительных нарушений в пользу атерогенной направленности липидного спектра, необходима их коррекция как с помощью гиполипидемической диеты, так и с помощью изменения образа жизни с целью не только нормализации липидного профиля, но и косвенной коррекции гормонально-метаболических нарушений.

3. В комплекс обязательного обследования пациентов с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом необходимо также включать определение инсулина крови с обязательным расчетом индекса инсулинорезистентности. В случае выявления инсулинорезистентности, необходимо назначение препаратов, направленных на устранение инсулинорезистентности тканей организма.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Грелин и гормонально-метаболические показатели у юношей с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / А.Ф. Вербовой II Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 7-9 ноября 2007.-С. 41-42.

2. Грелин и показатели липидного обмена у юношей с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / А.Ф. Вербовой // 4 Всероссийский диабетологический конгресс. - Москва, 19-22 мая 2008. - С. 301.

3. Содержание грелина и инсулина у юношей с пубертатно-юношеским диспитуигаризмом / А.Ф. Вербовой // Балтийский форум современной эндокринологии. - Санкт-Петербург, 1-2 июня 2008. - С. 94-95.

4. Состояние углеводного обмена у юношей с ожирением при пубертатно-юношеском диспитуитаризме // Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной эндокринологии» ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий для молодых ученых, Москва, 14 октября 2008. - С. 59.

5. Содержание грелина и лептина у юношей с пубертатно-юношеским дисшпуигаризмом / А.Ф. Вербовой, И.А. Фомина И Материалы докладов 6-ого Международного научно-практического Конгресса Общероссийской общественной организации «Ассоциации авиационно-космической, морской, экстремальной и экологической медицины России». - Москва, 13-17 октября 2008. - С. 1.

6. Роль грелина и лептина в современном аспекте патогенеза ожирения / И.А. Фомина // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Материалы Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека». - 22-24 октября 2008 // - № 3/1(28). - Санкт-Петербург. - С. 121-124.

7. Содержание грешка и гормона роста у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом / А.Ф. Вербовой // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Материалы XIII Всероссийского Конгресса «Экология и здоровье человека» - Самара, 7-9 октября 2008. -Т. 1. - С. 35-37.

Подписано в печать 25.02.09. Формат 60 х 84/1 б Бумага ксероксная, Печать оперативная. Объем - 1,5 усл. п. л. Заказ № 241. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии «Инсома-пресс» ул. Сов. Армии, 217, т. 926-07-51

Актуальность темы. Ожирение является одной из наиболее важных проблем современной медицины.

Распространенность ожирения настолько велика, что приобрела характер неинфекционной эпидемии. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. Чаще всего оно встречается в США, Германии и Канаде; лидирующее положение занимает США: 34% взрослого населения в этой стране имеют избыточную массу тела (ИМТ 25 — 29,9 кг/м ) и 27% - ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) (Rigby N., James P., 2003).

Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% - ожирение (Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2006).

Неуклонный рост этого заболевания отмечается практически во всех странах мира. За последние 10 лет ожирение в мире выросло в среднем на 75% (Бутрова С. А., 2003).

С распространением ожирения по планете умножаются и усугубляются связанные с ним тяжелые соматические заболевания: сахарный диабет типа 2, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, онкологические заболевания, дегенеративные заболевания суставов (Дедов И.И., 2000; Гинзбург М.М., Крюков Н.Н., 2002; Bray G.A., 1996). В результате, средняя продолжительность жизни больных ожирением на 8 — 10 лет меньше, чем у людей с нормальной массой тела.

Увеличение количества больных с ожирением в популяции является не только проблемой самого пациента, но и медицинской, социальной и общественной проблемами.

Однако механизмы развития ожирения и возможности влияния на него изучены недостаточно.

Особенно актуален вопрос избыточной массы тела у лиц молодого возраста и, в частности, проблема ожирения при гипоталамической дисфункции.

Остается неизученной роль грелина (Грл) в организме, который занимает интересы многих авторов на протяжении последнего десятилетия, и, прежде всего, его участие в патогенезе ожирения, особенно при нейро-обменнсь эндокринных нарушениях. Сообщения на эту тему единичные и носят противоречивый характер. В частности, до конца неизвестен уровень Грл при пубертатно-юношеском диспитуитаризме (ПЮД). Нет единого мнения о взаимосвязи Грл с гормональными и метаболическими факторами, наиболее значимыми для формирования ожирения именно в пубертатном периоде: гормоном роста (ГР), инсулином (ИРИ), липидным спектром при ПЮД.

Изучение этих вопросов позволит более детально разобраться в механизмах патогенеза ожирения, в общем, и при ПЮД, в частности.

Цель исследования - выяснить роль грелина в формировании ожирения у больных ПЮД.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание грелина в сыворотке крови у больных ПЮД, проанализировать его изменения в зависимости от степени и типа ожирения.

2. Исследовать состояние соматотропной функции гипофиза у больных ПЮД путем определения базального уровня гормона роста и проанализировать взаимоотношения между грелином и гормоном роста у больных ПЮД.

3. Изучить показатели липиднош спектра (холестерина, холестерина липонротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, коэффициента атерогенности) у больных ПЮД натощак в зависимости от степени и типа ожирения, исследовать взаимосвязь между гредином и показателями липидного спектра у больных ПЮД.

4. Изучить состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы путем определения базального уровня инсулина у больных ПЮД исследовать взаимосвязь между гр едином и инсулином, индексом Саго у больных ПЮД.

5. Изучить динамику грелина, гормона роста, инсулина, глюкозы в ходе стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом имеется гиперинсулинемия и повышение инсулинорезистентноста тканей, а липидный спектр характеризуется атерогенной направленностью, особенно при абдоминальном типе ожирения.

2. У больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом имеется сниженный уровень грелина натощак. Прием глюкозы не приводит к физиологическому изменению грелина и гормона роста, что позволяет предположить участие этих гормонов в развитии ожирения.

Научная новизна.

Впервые в России изучено содержание грелина у больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом. Установлено достоверное его снижение, прогрессирующее по мере увеличения степени ожирения.

Установлена дислипидемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у больных ПЮД.

Выявлены нарушенные физиологические отношения грелина, гормона роста и глюкозы в условиях орального глюкозотолерантного теста. Практическая значимость.

Уточнена и дополнена программа обследования больных с ожирением при пубертатно-юношеском диспитуитаризме. Выявленные гормональные нарушения у больных при ожирении позволяют наметить пути патогенетически обоснованной терапии.

Внедрение в практику.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры эндокринологии СамГМУ при чтении лекций студентам и врачам ИПО, а также на практических занятиях. Апробация работы.

Фрагменты диссертации доложены на П Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 4 Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008); 6-м Международном научно-практическом Конгрессе Общероссийской общественной организации «Ассоциации авиационно-космической, морской, экстремальной и экологической медицины России» (Москва, 2008); ХШ Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2008).

Апробация диссертации состоялась 27 января 2009 года на заседании кафедры эндокринологии СамГМУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Текст изложен на 136 страницах машинописи, иллюстрирован 48 таблицами, 22 рисунками. Список литературы содержит 206 наименований, из которых 87 отечественных, 119 иностранных. 8

выводы

1. Содержание грелина у больных с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом достоверно снижено и прослеживается тенденция к его уменьшению при прогрессировании ожирения. Наличие зависимости между грелином и антропометрическими показателями в контрольной и отсутствие таковой в основной группе может свидетельствовать о потере физиологического действия грелина у юношей с ожирением.

2. У больных с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом отмечается тенденция к увеличению уровня гормона роста. Зависимость между грелином и гормоном роста у данной категории больных отсутствует.

3. Нарушения жирового обмена у больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом с абдоминальным ожирением характеризуются дислипопротеидемией и свидетельствуют об атерогенной направленности показателей липидного спектра.

4. У больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом нарушена функция инсулярного аппарата поджелудочной железы при нормальной толерантности к углеводам. Гиперинсулинемия и снижение индекса Саго свидетельствуют об инсулинорезистентности, которая увеличивается с нарастанием степени ожирения. Наиболее выраженная инсулинорезистентность выявлена при абдоминальном типе ожирения. Снижение грелина зависит от выраженности гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

5. У больных с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом динамика уровней грелина, гормона роста и инсулина в условиях стандартного орального глюкозотолерантного теста у пациентов с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом нарушена. Прием глюкозы не подавляет выброс грелина, сопровождается повышением гормона роста и гиперинсулинемией, что, является одним из механизмов развития ожирения в юношеском возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные пубертатно-юношеским диспитуитаризмом должны проходить ежегодное обследование у эндокринолога.

2. В комплекс обследования пациентов с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом необходимо включать определение уровней общего холестерина, фракций холестерина высокой и низкой плотности, триглицеридов. При выявлении даже незначительных нарушений в пользу атерогенной направленности липидного спектра, необходима их коррекция как с помощью гиполипидемической диеты, так и с помощью изменения образа жизни с целью не только нормализации липидного профиля, но и косвенной коррекции гормонально-метаболических нарушений.

3. В комплекс обязательного обследования пациентов с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом необходимо также включать определение инсулина крови с обязательным расчетом индекса инсулинорезистентности. В случае выявления инсулинорезистентности, необходимо назначение препаратов, направленных на устранение инсулинорезистентности тканей организма.