Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние костной ткани при манифестных формах первичного гиперпаратиреоза и отдаленные результаты хирургического лечения

На правах рукописи

Дубровина Ярослава Алексеевпа

Состояние костной ткани при манифестных формах первичного гиперпаратиреоза и отдаленные результаты хирургического лечения

14.00.03 - ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ииа4УЭ04э

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003479049

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (Директор - академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Дедов Иван Иванович)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Рожинская Людмила Яковлевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Николай Сергеевич

доктор медицинских наук Торопцова Наталья Владимировна

Ведущее учреждение: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г.Москва

Защита диссертации состоится < __2009 года в 14-00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий

Автореферат разослан «¿г^ » 2ео%рда

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Первичный гипсрпаратиреоз (ПГПТ) характеризуется повышенной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и, как следствие, гиперкальциемией. Распространенность ПГПТ составляет 0,15-0,52% среди взрослого населения, являясь третьим по частоте эндокринным заболеванием и одной из основных причин остеопороза и переломов костей среди вторичных эндокринных остеопатии. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лег и составляет 25-28 случаев и а 10000 человек ежегодно. У лиц старше 60 лет ПГПТ соотношение достигает 1:1000 - среди мужчин и 2:1000 среди женщин в год [Харрисон Т.Р., 2002; Attie J. N.; 1997]. С ПГПТ связано около 35% случаев синдрома гиперкальциемии. В странах Западной Европы и Северной Америки за последние 30 лет значительно изменилась структура клинической картины ПГПТ в сторону преобладания мягких и асимптомных форм течения заболевания, которые составляют до 80% [Nilsson, I.L, Yin, L, Lundgren Е.;2002]. В России не изучалась эволюция синдромальной структуры ПГПТ и до последнего времени, в основном, диагностировались (85-90%) манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ, что свидетельствует о слабой выявляемое™ заболевания на ранних этапах его развития, запоздалой диагностике, о частых диагностических ошибках и неадекватном лечении. Так же малочисленны работы об отдаленных результатах лечения ПГПТ, динамики его висцеральных проявлений и состояния костной ткани. До настоящего времени продолжаются дискуссии о показаниях к хирургическому и консервативному лечению различных форм ПГПТ. Все вышеизложенное делает актуальным проведение нашей работы.

Цель исследования:

Изучить синдромальную структуру ПГПТ и ее динамику за последние 15 лет, особенности нарушений костного метаболизма, остеопенического синдрома у пациентов с различными формами и течением ПГПТ, оценить отдаленные результаты хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту различных клинических проявлений ПГПТ у пациентов, оперированных в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий с 1990 по 2005 года и среди пациентов с новыми случаями заболевания с 2005 по 2007 года.

2. Оценить минеральную плотность кости (МПК) и закономерности ее снижения в различных областях скелета при ПГПТ.

3. Изучить динамику МПК после хирургического лечения в зависимости от формы ПГПТ и наличия менопаузы у женщин.

4. Исследовать биохимические маркеры костеобразования и костной резорбции, а также показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов в зависимости от выраженности остеопении и других клинических проявлений ПГПТ и их динамику после хирургического лечения.

5. Изучить состояние системы OPG/RANKL у пациентов с манифестной формой ПГПТ,

6. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения ПГПТ.

Научная новизна.

Впервые показано, что в России при современной диагностике ПГПТ более, чем в 60% случаев, обнаруживают малосимптомные формы ПГПТ. В работе установлено выраженное повышение ПТГ и маркеров костного метаболизма, выраженность которых тесно связана с преобладанием костных нарушений при манифестном ПГПТ. Выявлен значительный прирост МПК после хирургического лечения как в костях с кортикальным типом строения, так и в трабекулярной костной ткани, нормализация уровней маркеров костного метаболизма вне зависимости от возраста пациентов и наличия менопаузы у женщин. Прослежена динамика висцеральных проявлений ПГПТ. Оценена частота рецидивов ПГПТ, которые чаще встречаются при гиперплазии околощитовидной железы (ОЩЖ). Показано, что повышение ПТГ в отдаленные сроки после операции в 50% случаев не служит признаком рецидива ПГПТ, а обусловлено снижением функции почек или погрешностями в измерении ПТГ.

Практическая значимость работы.

Показана необходимость комплексного лабораторного и инструментального исследования пациентов с ПГПТ для принятия решения о методе лечения. Выявлено, что при манифестном ПГПТ преобладают костаые формы заболевания и риск переломов существенно превышает популяционный, что диктует необходимость обязательного включения в план обследования рентгеновской остеоденситометрии позвонков, бедренной и лучевой костей и рентгенографию позвоночника. Установлена необходимость длительного наблюдения пациентов с ПГПТ после хирургического лечения для компенсации послеоперационной гипокальциемии, восстановления костных нарушений и для раннего выявления рецидивов заболевания, которые возникают в 7% случаев при 3-х летнем наблюдении и 15% при 10-летнем наблюдении. Продемонстрировано, что не во всех случаях повышение ПТГ после хирургического лечения является признаком рецидива ПГПТ. Показано, что после хирургического лечения ПГПТ у большинства пациентов (85-90%) должна проводиться терапия препаратами кальция, витамина В и/или его активными метаболитами под контролем биохимических показателей в период от 6 месяцев до 1 года, а части пациентов (46%) - более длительное время.

Внедрение результатов в практику. Предложенные рекомендации внедрены в практику работы отделения нейроэвдокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.

Положения, выносимые на защиту:

1. За последние 15 лет в России изменилась структура ПГПТ в пользу преобладания малосимптомных форм заболевания.

2. При манифестном ПГПТ превалируют костные формы заболевания, характеризующиеся максимальным снижением МПК в лучевой и бедренной костях скелета и высокими показателями маркеров костного метаболизма, коррелирующими с уровнем ПТГ.

3. После хирургического лечения у пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ наблюдается выраженная положительная динамика МПК и снижение риска возникновения новых переломов без применения антирезорбтивных

препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постмеиопаузы у женщин.

Апробация работы и публикации.

Представление результатов исследования состоялось на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 08 июня 2009 года, также результаты работы были доложены на конференции молодых учёных (апрель 2007г., Москва, РФ), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г., Москва, РФ), в виде тезисов и стендового доклада на VIII Европейском конгрессе по остеопорозу (9-12 апреля, 2008г., Стамбул, Турция), устного доклада и тезисов на Балтийском форуме современной эндокринологии (1-2 июня 2008г, С.-Петербург, РФ); в виде тезисов на 30 ежегодном съезде ASBMR 12-16 сентября 2008 г., Монреаль, Канада); в виде тезисов на III Российском конгрессе по остеопорозу (6-8 октября 2008 г., Екатеринбург, РФ.), в виде тезисов и стендового доклада на 36th European Symposium on Calcified Tissues (23-27 мая, 2009г., Вена, Австрия). Опубликовано 7 работ, из них 7 по теме диссертации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 138 источников (20 отечественных и 118 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 20 рисунками и 45 таблицами.

Материалы и методы. Согласно поставленным целям и задачам в проведённом исследовании выделено четыре этапа.

На первом этапе (Этап 1) были изучены 154 доступных истории болезни пациентов (группа 1), подвергшихся хирургическому лечению по поводу ПГПТ в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с 1990 по 2005 года. Второй этап исследования (Этап 2) - обследование 77 пациентов (группы 1) в различный период времени после проведенного хирургического лечения, для оценки состояния МПК, фосфорно-кальциевого обмена, маркеров костного

метаболизма, пол/юты ремиссии, наличие осложнений у данной категории больных.

Третий этап (Этап 3) - обследование пациентов с впервые выявленным ПГПТ (группа 2) в период с 2005 но 2007 года для оценки состояния МПК, фосфорно-кальцисвош обмена, маркеров костного метаболизма, состояния системы ОРО-ЛАЖЬ.

Четвертый этап (Этап 4) - проспективное наблюдение пациентов группы 2 через 6 и 12 месяцев после проведенного хирургического лечения для оценки состояния МПК, фосфорно-кальциевого обмена, маркеров костного метаболизма, состояния системы ОРО-ЯАЫКЬ, наличие осложнений, полногу ремиссии.

Обследование и лечение пациентов выполнено в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в отделении нейроэндокринологии и остеопатии (зав. отд. д.м.н. Рожинская ЛЛ.) и в хирургическом отделении (зав. отд. д.м.н., проф. Кузнецов Н.С.). В общей сложности обследовано 295 пациентов с ПГПТ, хирургическое лечение проведено 157 пациентам, которые в дальнейшем были включены в исследование. В таблице 1 представлена характеристика больных.

Табл. 1. Характеристика пациентов с манифестным ПГПТ

Ретроспективная группа п=80 Проспективная группа п=77

Возраст, лет 49 (29;58| 53,6 [42; 66]

Пол 25 (16,5%)-мужчи11 129 (83,5%)-женщ1Ш 7 (10,5%)-мужчин 69 (89,5%)-жеищш1

Форма заболевания 62 (40%)-костная форма; 24 (16%)-висцеральная; 68(44%)-смешаиная 27 (35%)- костная форма; 6 (7,9%) -висцеральная; 44 (57,1%)-смешапная

Длительность заболевания,лет 2 [1;5| 3 [0,5;5|

Возраст начала симптомов, лет 48|33;56) 53,6140;63]

Кол-во женщин в постменопаузе 58(74,5%) 49(72%)

В проспективной группе хирургическому лечению подвергались пациенты с манифестным ПГПТ. В группу с манифестным ПГПТ включали пациентов, удовлетворявшх одному или более перечисленных ниже критериев: висцеральные проявления заболевания; остеопороз при снижении МПК в любом исследованном участке скелета более, чем на 2,5 SD по Т-критерию у женщин в постменопаузе и у мужчин старше 50 лет, или по Z-критерию у молодых лиц; наличие патологических и/или низкотравматичных переломов; уровень кальция в крови более, чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы; возраст менее 50 лет.

У всех пациентов был проведен сбор анамнеза с учетом факторов риска остеопороза и клиническое обследование.

Лабораторные методы: Для оценки состояния фосфорно-кальциевого обмена исследовались биохимический анализ крови (Кальций общий (Ca общ), Ca ионизированный (Ca ион), фосфор (Р), анализ утренней мочи на соотношение кальций/креатинин - определялись на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche, Ca ион ионоселективным методом на аппарате Копе. Исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н. Ильин A.B.). Для оценки функции почек исследовали уровень мочевины и креатинина и оценивали скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault): [140 - возраст] х вес(кг)/ креатинин (мкмоль/л) х 1,21 х 0,85 [для женщин] х 1,73 м2.

Для оценки состояния костного метаболизма исследовали общую щелочную фосфатазу (ЩФ), остеокальцин (OK) и С-концевой телопептид коллагена I типа (b-СТх) в сыворотке крови, а также уровень интактного паратиреоидного гормона (ПТГ), которые определялись электрохемилюминисцентным методом «ECLIA» на анализаторе Roche Elecsys 1010/20110 Е170. Остеопротогерин (OPG) - цитокин, принадлежащий к семейству рецепторов фактора некроза опухоли и RANKL (лиганд активатора рецептора нуклеарного фактора каппа В) определялись в сыворотке крови с помощью иммуноферментного теста (набор Osteoprotegerin, набор sRANKL, Biomedica, Австрия). Гормональный анализ

крови и определение маркёров костного метаболизма проводились на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. лаб. проф. Гончаров 11.П.)

Инструментальные методы исследования: МПК измерялась в поясничных позвонках (L2-L4), проксимальном отделе бедра (Neck, Trochanter, Total Hip) и лучевой кости (Radius 33%, Radius UD, Radius Total) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy «Lunar» в отделении рентгенодиагностики ФГУ ЭНЦ (зав. отд. д.м.н. Ремизов О.В.). Диагноз остеопороза или остеопении устанавливались в соответствии с рекомендациями Международного общества клинической денситометрии: по Т-критерию в стандартных отклонениях от нормативных показателей пиковой костной массы женщин в постмснопаузе; у женщин до менопаузы и у мужчин моложе 50 лет использовали Z-критерий. Для постановки диагноза учитывался наименьший показатель, полученный при. Значения Т-критсрия (или соответственно Z) до -1 расценивались как норма; меньше -1,0, но больше чем -2,5 - как остеопения; -2,5 и ниже — остеопороз. Для статистических расчётов также использовались и абсолютные значения МПК в г/см2. Динамика ДМПК% расчитывалась по формуле: ДМПК%=(новое знач .-исходное знач.)х100/исходное знач. Для оценки переломов и деформаций, а так же для выявления субпериостальной резорбции, характерной для ПГПТ, проводилось рентгенографическое исследование позвоночника и костей кисти. Для оценки состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) проводилось УЗИ брюшной полости и эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Для диагностики почечнокаменной болезни и оценки структуры почек выполнялось УЗИ почек. Для визуализации ОЩЖ проводилось ультразвуковое исследование ОЩЖ на аппарате «Voluson 730 Expert» на базе отделения функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий врачом к.м.н Артемовой A.M.; сцинтиграфия ОЩЖ с 99мТс-МИБИ осуществлялась в отделении лучевой диагностики ММА им. Н.И. Сеченова, (зав.отд., д.м.н. Паша С.П.).

Статистические методы анализа данных

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета Statistica 6.0 и электронных таблиц Microsoft Excel. Данные были представлены для нормально распределённых признаков: среднее арифметическое (М) (95% доверительный интервал для среднего (95%ДИ) и/или среднее квадратичное отклонение (СКО)); в других случаях медиана (Me) (интерквартильный размах - Q25-Q75). Для сравнительного анализа двух независимых групп, при условии нормально распределённых признаков, использовался t критерий Стьюдента, в случаях отличного от нормального распределения признака, сравнение проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. Для оценки динамики показателей внутри групп использовался t критерий Стьюдента для зависимых групп, в случае нормально распределённых признаков, во всех других случаях использовался критерий Вилкоксона. Анализ зависимостей проводился с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона, точного критерия Фишера для качественных данных, непараметрический корреляционный анализ и Спирмена — для количественных данных. Различия между группами и зависимости считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение Проведен ретроспективный анализ 154 доступных историй болезней пациентов, оперированных по поводу ПГПТ, из них 80 (51,9%) пациентов были обследованы в среднем через 5 [2-15] лет после хирургического лечения (Группа 1). Из обследованных, средний возраст которых составил 49±15,1 лет, мужчин - 25, женщин - 126 (группа катамнеза). Проведено проспективное наблюдение и анализ пациентов с впервые выявленным ПГПТ за период с 09.2005г по 12.2007г. В этой группе было обследовано 215 пациентов, из которых у 39% (77) пациентов диагностирован манифестный ПГПТ с показаниями к проведению хирургического лечения (Группа 2). Таким образом, если в ретроспективной части всем пациентам с диагнозом ПГПТ было проведено хирургическое лечение и только у 7% (11) была асимптомная форма, то в проспективной группе большинство пациентов было с мягким и асимптомным течением ПГПТ, не требующим хирургического лечения.

В ретроспективной группе (группа 1) висцеральные проявления ПГПТ выявлены у 59,7% (92) пациентов, из них: нефролитиаз - у 53,9% (82), язвенная болезнь желудка - у 18,1% (28). Клинические проявления костно-мышечной патологии выявлены у 89% (13 7) пациентов: изменения походки - 75,8%, мышечная слабость - 88,9%, боли в костях - 91%. У 31,25% (40) в анамнезе зафиксированы низкотравматичные переломы костей скелета, которые достоверно чаще встречались у женщин, чем у мужчин (р<0,001), что может быть связанно с большим числом обследованных женщин, а так же наличием у женщин факторов риска развития переломов: у 74,5% (58) с переломами костей в анамнезе была постменопауза, снижение массы тела (<57 кг) или низкий индекс массы тела (<20 кг/м2). Рентгенографическое исследование костей проведено у 132 (86,8%) пациентов из 154 проанализированных историй болезней. У 81,1% (107) выявлены рентгенографические признаки остеопороза в одинаковой степени у мужчин и женщин. Денситометрическое исследование скелета проведено 55 (35,7%) пациентам этой группы: остеопороз выявлен в 52,7% (29 пациента) случаях, остеопения - 32,7% (18), нормальная МПК - 14,5% (8) случаях.

В зависимости от наличия или отсутствия патологии костной системы, пациенты ретроспективной группы были разделены на 2 подгруппы: А-пациенты с признаками нарушения костной системы, куда вошли больные с костной и костно-висцеральной формой - 84,4% (130) и Б- пациенты с висцеральной формой ПГПТ 15,6% (24). Выявлено, что у пациентов группы А МПК по абсолютным значениям статистически значимо ниже, чем у пациентов группы Б в поясничном отделе позвоночника (р=0,025), по суммарной МПК бедренной кости (р=0,03) и в области большого вертела (р=0,003). В ретроспективной группе МПК лучевой кости не измерялась. Среди пациентов проспективной группы с манифестной формой ПГПТ (п=77), выявлены висцеральные проявления ПГПТ в виде язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки у 19,7% (15) пациентов, нефролитиаз - у 49,3% (38), у 13% (10) пациентов обнаружена хроническая почечная недостаточность (ХПН) 1-Ш стадий, инешшдарный синдром отмечен у 23,3% (18) пациентов.

До хирургического лечения клинические проявления патологии костно-мышечной системы наблюдались у 80% пациентов группы 2: изменение походки - 41,1% (28), мышечная слабость 80% (62), боли в костях 68,8% (53). У 33,8% (23) женщин и 2 (из 8 обследованных) мужчин имелись переломы костей в анамнезе, возникшие при незначительной травме. Переломы шейки бедра были у 9% (6) женщин и у 1 мужчины. У женщин зарегистрированы переломы ребер - в 3% (2), компрессионные переломы позвоночника в 6,15% (4) (отсутствовавшие у мужчин). О переломах лучевой кости сообщили 18,4% (12) женщин и 1 мужчина. Из 49 женщин, находящихся в постменопаузе, низкотравматические переломы костей в анамнезе отмечены у 34,6% (17), что существенно выше популяционных данных и свидетельствует о значимом вкладе 111ИТ в риск переломов костей на фоне постменопаузы. Из 17 пациенток с переломами костей скелета в анамнезе у 4 (23,5%) имелись компрессионные переломы тел позвонков, у 8 (47% ) - переломы костей предплечья, у 6 (35,2%) - проксимальных отделов бедренной кости. У всех пациентов проспективной группы (п=77) измерена МПК: остеопороз выявлен в 71,4% (55), случаях, остеопения в 20,8% (16), нормальная МПК в 7,8% (6) случаях.

Таким образом, при манифестном ПГПТ как в ретроспектвной группе, так и в проспективной группе, выявлена высокая частота остеопороза 52,7-71%, остеопении и, значительно меньше, чем в популяции, количество пациентов с нормальной МПК. В обеих группах почти 50% пациентов страдали нефролитиазом, а 20% имели язвенные поражения верхних отделов ЖКТ, т.е. частота висцеральных проявлений ПГПТ в ретроспективной и проспективной группах не различалась. Итак, если за последние годы резко возросла выявляемость мягких форм ПГПТ с их преобладанием в структуре ПГПТ, то синдромальная структура манифестных форм не изменилась.

Результаты биохимического исследования показателей фосфорного-кальциевого обмена до хирургического лечения и в раннем послеоперационном периоде

Пациенты с манифестной формой обеих групп (ретроспективной и проспективной) так же, как и при костной и висцеральной формах ПГПТ, характеризовались повышенным уровнем Са, ПТГ, сниженным Р. При изучении биохимических показателей крови как в группе 1, так и в группе 2 до хирургического лечения, так и у пациентов с костной и висцеральной формами заболевания было выявлено, что уровни Са общ. (р=0,69), Са ион. (р=0,42), Р (р=0,42), креатинина крови (р=0,15), мочевины (р=0,25) статистически значимо не различались (Табл. 2).

Табл. 2. Биохимические показатели крови до хирургического лечения.

Ретроспективная группа (1) Проспективная группа(2)

Показатель Костная форма Ме Q25-75 Висцерал. форма Ме Q25-75 Р Костная форма Ме Q25-75 Висцерал. форма Ме Q25-75 Р

п=80 п —11 п=71 п=6

Кальций общ (2,15-235 ммоль/л) 2,89 (2,4-3,15) 2,9 [2,7-3,24] 0,69 2,93 (2,76-3,19) 2,86 (2,45-3,04) 0,42

Кальций ион (1,03-1,29 ммоль/л) 1,55 (1,39-1,7) 1,48 (1,32 -1,67) 0,42 1,38 (131-1,54) 131 (1Д-М2) 0,06

Фосфор (0,87-1,45 ммоль/л) 0,77 (0,6 -0,93) 0,82 (0,67 -1,33) 0,24 0,8 (0,7-0,93) 0,84 (0,8-0,9) 0,41

Общая ЩФ (0-270 Ед/л) 470 (218-1034) 215 (92-500) 0,012 265,5 (193-287,2) 211,1 (163-293) 038

ПТГ (15-75 пг/ил) 392,2 (189-1039) 125,3 (116-294) 0,008 243,1 (156-445) 111,6 (93,4-138) 0,017

Выявлено, что в группе 1, в которой не определяли ОК к Ь-СТх, уровень ЩФ при остеопорозе был статистически значимо выше, чем при остеопении (р=0,04). Таким образом, активность ЩФ адекватно отражает выраженность ускорения костного обмена при ПГПТ.

При анализе динамики биохимических показателей крови в раннем послеоперационном периоде в обеих группах было выявлено, что уровни Са общ. (р<0,05), Са ион. (р<0,05) статистически значимо снизились в первые сутки после операции. Уровень креатинина крови стал статистически значимо выше (р<0,05). Нормализация фосфора и активности ЩФ, а так же креатинина наблюдалось в более отдаленные сроки (статистически значимо к 6 месяцам). Табл. 3.

Табл. 3. Биохимические показатели крови в раимем послеоперационном

периоде.

Ретроспективная группа (1) Проспективная группа (2)

Показатель Костная форма Ме Q25-75 Висцеральная форма Ме Q25-75 Р Костная форма Ме Q25-75 Висцеральная форма Ме Q25-75 Р

п=80 п=11 п=71 п=6

Кальций общ (2,15-2,55 ммоль/л) 2,1 (1,9-2,35) 2,5 (1,83-2,62) 034 2,0 (1,7-2,3) 2,4 (1,7-2,58) 0,311

Кальций ион (1,03-1,29 ммоль/л) м (0,99 -1,2) 1,18 (1,07-1,3) 0,069 1,1 (0,9-1,21) 1,12 (1,0-1,28) 0,07

Фосфор 0,71 0,79 0,7 0,7

(0,87-1,45 (0,55-1,1) (0,6-1,21) 0,81 (0,5-1,08) (0,5-1,23) 0,52

ммоль/л)

Общая ЩФ (0-270 Ед/л) 552 169 624 172

(262-1198) (108-811) 0,06 (257-1073) (118 - 683) 0,057

птг (15-75 пг/мл) 57,2 (38,5-108,2) 115,4 (106,4-235) 0,04 68 (46,2-114) 98 (85,4-117) 0,01

ПТГ, маркеры костного метаболизма и их взаимосвязь с МПК

При анализе уровня ПТГ в группе 1, в зависимости от исходного уровня МПК, выявлено, что у пациентов с остеонорозом значения ПТГ существенно выше, чем при остеопении (р=0,05). Это подтверждалось отрицательными корреляционными связями между уровнем ПТГ и МПК во всех измеренных отделах скелета. Наиболее тесная связь оказалась между ПТГ и МПК в проксимальном отделе бедра (г=-0,58;р<0,001), т.е. в костях с кортикальным типом строения, что отражает наибольшую уязвимость кортикальных костей для повышенного уровня ПТГ. Анализ исходного уровня ПТГ показал, что в группе с костной формой заболевания он был статистически значимо выше, чем в группе с висцеральной формой заболевания (р=0,008) (габл.2). В раннем послеоперационном периоде уровень ПТГ значительно снижался, при этом в группе с костной формой показатели были статистически значимо ниже (р=0,04), чем в группе с висцеральной формой (табл.3).

В группе 2 при анализе взаимосвязи между уровнем ПТГ и МПК различных отделов скелета была выявлена отрицательная корреляционная связь в средней трети лучевой кости (г=-0,38;р=0,001), что подтверждает специфичность поражения лучевых костей при ПГПТ. Так же выявлены значимые корреляционные связи между ПТГ и МПК проксимального отдела бедренной кости (г=-0,34;р=0,05), ПТГ и поясничного отдела позвоночника (г=-0,27;р=0,022). Выявленная обратная зависимость между МПК в позвонках и уровнем ПТГ свидетельствует о том, что в генезе костных потерь при ПГПТ у женщин в постменопаузе повышенный уровень ПТГ вносит свой вклад в снижение МПК и увеличение риска переломов и в костях преимущественно с трабекулярным типом строения. Ранее предполагали, что умеренное повышение ПТГ может увеличивать МПК тел позвонков и их устойчивость к переломам при ПГПТ [Parisien 1995], однако ряд авторов подвергли эту гипотезу сомнению [Silverberg 1996] и показали возможность поражения трабекулярных костных структур при ПГПТ.

При изучении в группе 2 маркеров костного метаболизма ОК и Ь-СТх, значения этих показателей не различались между подгруппами с костной и висцеральной формами ПГПТ. Тем не менее, в обеих подгруппах показатели были достоверно выше нормы: ОК в 58,4% случаях, Ь-СТх в 70,1% случая. Выявленное повышение маркеров костного метаболизма у пациентов с висцеральной формой ПГПТ может свидетельствовать о вовлечении костной ткани в патологический процесс и при висцеральной форме заболевания, но эти изменения еще не нашли отражения в исследовании МПК и рентгенографии. При анализе зависимости уровня ПТГ и показателями костного метаболизма были выявлены корреляции между уровнем ПТГ и маркёрами костного метаболизма. Так, прямые корреляционные связи средней силы были выявлены между ПТГ и ОК (г=0,68; р=0,006) - рис. 1; ПТГ и Ь-СТх (г=0,38; р=0,01), Рис.1. Взаимосвязь между ПТГ и ОК у пациентов проспективной группы.

В группе 2 при изучении экскреции кальция и фосфора с мочой у пациентов до хирургического лечения, различий среди пациентов с костной и висцеральной формами не выявлено (р=0,64). Гиперкальциурия наблюдалась в 29,8% (23), гипокальциурия в 6,4% (5), нормокальциурия в 63,6% (49) случаях. Как известно, одним из характерных признаков ПГПТ является гиперкальциурия. В нашем исследовании гиперкальциурия наблюдается у 29,8% пациентов. Однако в настоящее время уровню экскреции кальция с мочой не предается решающее

500

■100

■1000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

ПТГ(15-75 пг/мл) исходно |Х95%сопИ(1ем:е

значение в постановке диагноза, о чем свидетельствует проект консенсуса о показаниях к хирургическому лечению ПГПТ в редакции 2008 года [.Г.Р.ВНейЫап], где показатель кальциурии более 400 мг/сут был исключен, как одно из показаний к оперативному лечению.

Гипокальциемия в раннем послеоперационном периоде и в отдаленные сроки после хирургического лечения. В группе 2 в первые 2-3-е суток после хирургического вмешательства у 71,4% (58) пациентов зарегистрирована гипокальциемия, требующая медикаментозной коррекции, что несколько чаще, чем по данным литературы: от 2% [АШ'е 1 N,1999] до 50-60% [РесЬегеЮгГег М.,2003]. Средняя доза заместительной терапии кальцием составила 2000 мг/сут, альфакальцидолом -1,75мкг/сутки; 38 пациентов получали Дигидротахистерол в средней дозе 0,625 мг/сутки. К выписке из стационара у 80,5% (62) пациентов были зарегистрированы эпизоды гипокальциемии, с последующим назначением им медикаментозного лечения. Рекомендован прием препаратов кальция в средней дозе 1500 мг/сутки. 76,6% (59) пациентам рекомендован прием альфакальцидола в средней дозе 1,5мкг/сутки. 49,3% (38) пациентам рекомендован дополнительный прием Дигидротахистерола в средней дозе 15 капель (0,25 мг/сутки).

Через 6 месяцев после хирургического лечения ПГПТ из 41 пациента 18 (48,6%) нуждались в приеме препарата кальция в средней дозе 1000 мг/сутки; 11 (29,7%) пациентов дополнительно принимали альфакальцидол в дозе 1 мкг/ сутки.

Через 12 месяцев 62,1% (23) пациентов нуждались в приеме препаратов кальция средней дозе 500 мг/сутки; при этом 37,8% (14) пациентов дополнительно принимали альфакальцидол в дозе 0,5 мкг в сутки. Основная причина назначения препаратов кальция и активных метаболитов витамина Б через 6 и 12 месяцев после операции — коррекция сохраняющейся гипокальциемии и лечение остаточных явлений гиперпаратиреоидной остео дистрофии.

Динамика клинических проявлений и состояния костной ткани в отдаленные сроки после хирургического лечения

70 пациентов группы 1 обследованы в ЭНЦ в среднем через 5 лет после хирургического лечения, 18 пациентов на вопросы ответили в письмах. Средний возраст пациентов на момент обследования составил 55,5±14,5 лет. При динамическом исследовании пациенты с костной формой составили - 86% (69), с висцеральной формой - 14% (11). Женщин было 87% (76), мужчин 13% (12). На момент обследования 68,4% (52) женщин находилось в постменопаузе. Висцеральные проявления ПГПТ: рецидивы язвенных поражений ЖКТ у 5 (17,8%) пациентов, нефролитиаза у 7 (8,5%), у 8 (24,4%) наблюдалось прогрессирование ХПН.

По полученным результатам исследования достоверно уменьшились, но полностью не исчезли костно-мышечные проявления ПГПТ: на 18,3% уменьшилось количество пациентов с жалобами на изменение походки; на 31% с мышечной слабостью; на 32% - боли в костях; на 53% 0 переломы костей (Рис.2).

Рис.2. Динамика костных проявлений у пациентов при динамическом обследовании ретроспективной группы

1-изменение походки

2-мышечная слабость

3-боли в костях

4-переломы костей

При динамическом измерении МПК (у тех пациентов, которым она была измерена до операции), остеопороз был выявлен у 20% (11), остеопения у 47,3% (26), нормальное состояние МПК у 32,7% (18). Таким образом,

а исходно □ динамика

80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00%

количество пациентов с остеопорозом уменьшилось на 32,5% (18), а доля пациентов с остеопенией увеличилось на 14,5% (8), количество пациентов с нормальной МПК возросло на 18% (10).

Анализ динамики МПК после хирургического лечения показал, что у пациентов с костной формой заболевания в ремиссии ПГПТ наблюдался значительный прирост (восстановление костных потерь) в поясничном отделе позвоночника +17,5 % (р<0,001), в шейке бедренной кости +8,5% (р<0,001), в целом в бедре +8,6% (р<0,001), У пациентов с висцеральной формой отмечена в ряде случаев незначительная, но статистически значимая отрицательная динамика МПК в Ь2-Ь4, что может быть объяснено меньшим исходным снижением МПК и менее выраженным ускорением костного обмена, а также увеличением возраста обследованных. В шейке бедра и большом вертеле - костях с преобладанием кортикальных структур наблюдался слабый, но достоверный прирост МПК, вероятно обусловленный нормализацией ПТГ и снижением резорбции. При этом не было выявлено новых переломов костей. (Табл.4)

Табл. 4. Динамика МПК пациентов ретроспективной группы в

зависимости от формы ПГПТ

Отдел скелета МПК (г/см2) Костная форма (Л) п=28 Висцеральная форма (В) п=5 Р при сравнении Л (А) и (Б)

Абсолют прирост М(СКО) (95%ДИ) ДМПК % м (95%ДП) Абсолют прирост М(СКО) (95%ДИ) ДМПК% М (95%ДИ)

L2-L4 0,208(0,204) [0,128-0,287] 17,5 [7,2-44] 0,028(0,037) [-0,019-0,075] -13 [-1,7-5,11 0,0238

Neck 0,148(0,210) [0,088-0,280] 8,5 [4,6-45,3] 0,018(0,034) [-0,024-0,061] 0,23 [0,7-5,41 0,0247

Trochant. 0,138(0,155) [0,073-0,204] 7,8 [2,7-51,5] 0,20(0,046) 1-0,037-0,078] 1Д [1,1-6,6] 0,06

Total hip 0,159(0,151) [0,095-0,223] 8,6 [5,5-43,6] 0,032(0,034) [-0,010-0,075] -03 -0,1-6,7] 0,056

В группе 2 динамическое исследование проводилось через 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев после хирургического лечения обследовано 53,2% (41), через 12 месяцев после хирургического лечения обследовано 52% (40) пациентов. Значимо уменьшилось количество пациентов с мышечной слабостью (исходно-6мес-12мес): 80% - 31,7% - 22,5%; болями в костях: 68,8% - 43,9% - 30%; изменением походки - 41,1% - 14,6% - 20% соответственно. За 6 месяцев после хирургического лечения у пациентов с костной формой заболевания наблюдалось статистически значимое увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника на 6,3% (р<0,001), в шейке бедренной кости на 6,6% (р<0,001), по общему показателю бедра на 7,1% (р<0,001), в средней трети лучевой кости на 14,6% (р<0,001).

Через 12 месяцев после хирургического лечения продолжился статистически значимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника до 8,7% от исходного уровня (р<0,001), в шейке бедренной кости МПК увеличилась на 9,3% (р<0,001), по общему показателю проксимального отдела бедренной кости на 10,9% (р<0,001), в средней трети лучевой кости на 16,5% (р=0,025). Таким образом, после хирургического лечения досто верно повысилась МПК (наибольшее увеличение наблюдалось за первые 6 мес.) как в трабекулярных, так и в кортикальных костях, что может являться критерием адекватности проведенного лечения

При изучении динамики МПК пациентов с висцеральной формой заболевания, несмотря на малое количество исследований (п=6), отмечено статистически значимое повышение МПК в шейке бедренной кости на 2,3% (р<0,001) в области большого вертела на 3,2% (р<0,001), в целом в бедре на 1,9% (р=0,047), что указывает на быстрое улучшение минерализации костной ткани в ранние сроки после хирургического вмешательства. Однако в поясничном отделе позвоночника (как и в ретроспективной группе) и в лучевой кости выявлена отрицательная динамика МПК, однако МПК не было статистически значимым (что, скорее всего, связано с малым количеством пациентов в этой группе и большим разбросом индивидуальных показателей).

Результаты биохимического исследования фосфорио-кальциевого обмена в отдаленные сроки после хирургического вмешательства.

При биохимическом исследовании крови пациентов ретроспективной группы в ремиссии (п=69) нормокальциемия у 63 (88,4%) пациентов, пшокальциемия сохранялась у 4 (5,7%), гиперкальциемия обнаружена у 2 (2,8%). Уровень Р нормализовался у 63 (91,3%) пациентов, у 2 (2,8%) отмечалась гиперфосфатемия, у 4 (5,7%) пациентов сохранилась гипофосфатемия. При динамическом исследовании ЩФ у 61 (88,5%) больного показатель нормализовался, у 8 (11,5%) пациентов сохранялся повышенный уровень. Показатели фосфорно-кальциевого обмена после хирургического лечения у пациентов с костной и висцеральной формами заболевания не различались между пациентами.

В проспективной группе через 6 и 12 месяцев после хирургического лечения у пациентов с костной формой заболевания было выявлено статистически значимое снижение до рефереисных значений уровня Са общ (р<0,05), Са ион (р<0,05), ЩФ (р<0,05) и повышение уровня Р (р<0,05). Таким образом, если уровень Са нормализуется в раннем послеоперационном периоде параллельно со снижением уровня ПТГ, то концентрация фосфора и активность ЩФ достигают референсных значений в течение первых 6 месяцев после хирургического лечения и остаются стабильными в дальнейшем.

Динамика ПТГ и маркеров костного метаболизма В ретроспективной группе через 2-15 лет после хирургического лечения ПТГ измерен у 70 пациентов. У 48 (68,5%) отмечена нормализация ПТГ, повышенный уровень ПТГ сохранился у 22 (31,5%) пациентов. У 7 из 22 (31,8%) выявлена ХПН: повышение уровня ПТГ соответствовало степени ХПН и могло рассматриваться как проявление вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХПН. Из оставшихся 15 пациентов у 4 наблюдалась нормокальциемия и была доказана ремиссия ПГПТ при дальнейшем обследовании. Таким образом, не смотря на то, что повышение уровня ПТГ в той или иной степени выявлено у 22

(31,4%) пациентов, рецидив ПГПТ подтвержден у 11 обследованных больных, что составляет 15,7%.

В проспективной группе через 6 месяцев после хирургического лечения у 41 пациентов проведено исследование показателей ПТГ, ОК и Ь-СТх. ПТГ достоверно снизился у 24 (58,6%) пациентов (р<0,05), однако у 17 (41,4%) он оставался выше референсных значений. Из 17 пациентов с повышенными значениями ПТГ ремиссия доказана у 9 (53%) пациентов, у 4 - повышение уровня ПТГ соответствовало степени ХПН, и рассматривалось как проявление вторичного гиперпаратиреоза ХПН. У 4 (23,5%) из 17 пациентов выявлен рецидив заболевания.

Показатели ОК (р<0,05), Ь-СТх (р<0,05) статистически значимо снизились в группе с костной формой заболевания. В среднем значения ОК и Ь-СТх были в пределах нормальных колебаний. Однако одновременное повышение ОК и Ь-СТх наблюдалось у 6 пациентов (14,6%), из них у 2 на фоне рецидива ПГПТ, у 3 - на фоне вторичного ГПТ, у 1 - на фоне выраженных остаточных проявлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии.

Через 12 месяцев после хирургического лечения (40 пациентов), ПТГ достоверно снизился в группах с костной (р<0,05) и висцеральной (р<0,05) формами заболевания. У 32 (80%) отмечена нормализация уровня ПТГ, однако повышенный уровень ПТГ сохранился у 8 (20%) пациентов. У 3 (7,5%) выявлен рецидив заболевания (аденома - 2, рак -1). При обследовании оставшихся 5 пациентов у 2 выявлена ХПН, и повышение уровня ПТГ соответствовало степени ХПН и рассматривалось как проявление вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХПН, а у 3 пациентов доказана ремиссия, у всех наблюдалась нормокальциемия.

Таким образом, не смотря на то, что повышение уровня ПТГ выявлено у 20% (9) пациентов, рецидив ПГПТ через 12 месяцев после хирургического лечения заболевания подтвержден у 7,5% (3) обследованных пациентов. Ьеора1сН Е е1 а1. в 2006 году опубликовали результаты исследования динамики маркеров костного метаболизма у пациентов с ПГПТ через 12 месяцев после

хирургического лечения. Было показано достоверное снижение показателей маркеров костного метаболизма ОК и Ь-СТх, однако снижение показателя Ь-С'Гх было достоверно более выражено, чем ОК, что связано с устранением резорбтивного действия ПТГ, отрицательно влияющего на костный метаболизм.

Но результатам нашего исследования, показатели маркеров костного метаболизма в группе с костной формой заболевания статистически значимо снизились: ОК (р<0,05), Ь-СТх (р=0,004). (Табл. 5).

Табл. 5. Динамика гормонально-метаболических показателей крови

пациентов с костной формой заболевания

Показатель Исходно п=35 Ме (025-75) 6 месяцев п~35 Ме (025-75) Р 12 месяцев п=33 Ме (025-75) Р

ПТГ 2713 62,0 (35,5-79,8) 4335 (35,05-60,15)

(15-75 пг/мл) (178,7-490,0) <0,005 <0,005

ОК (15-46 нг/мл) 673 (42,5-198,9) 20,9 (16,5-32,0) <0,005 17,0 (15,0-27,2) <0,005

Р-СТх 1,0 0,4(0,2-0,5) 0,30 (0,2-0,5)

(0,01-0,6иг/мл) (0,6-1,8) <0,005 0,004

В группе с висцеральной формой заболевания статистически значимо снизились показатели ПТГ (р<0,05), ОК (р<0,05). Однако уровень Ь-СТх снизился, но не достоверно, в связи с малой выборкой и большими индивидуальными различиями показателей.

Динамика МПК и маркеров костного метаболизма пациенток, находящихся в постменопаузе Анализ динамики МПК пациенток группы катамнеза (п=23), находящихся в постменопаузе до хирургического лечения и достигших ремиссии, показал существенный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника (+7,2;р<0,001), наиболее уязвимого в постменопаузе и шейке бедренной кости (+6,4%;р<0,001)

В проспективной группе у 29 пациенток, находящихся в постменопаузе, также отмечено значимое повышение МПК при наступлении ремиссии: в поясничном отделе позвоночника (+3,9%;р=0,017), в шейке бедра (+6,5%;р<0,001), и лучевой кости (+14,3%;р<0,001). При динамической оценке гормонально-метаболических показателей крови выявлено статистически значимое снижение уровня ШГ (р=0,012), OK (р<0,001), b-СТх (р=0,0013). Таким образом, у пациенток в постменопаузе при ПГПТ, несмотря на наличие риска развития постменопаузального остеопороза, в послеоперационном периоде наблюдается восстановление имевшихся костных нарушений.

Система OPG/RANKL при манифестной форме ПГПТ до и после хирургического лечения В последние годы при различной патологии костного метаболизма, большое внимание уделяется системе цитокинов RANK-RANKL-OPG, которые являются представителями суперсемейства фактора некроза опухоли альфа. Работ, посвященных изучению OPG/RANKL при ПГПТ крайне мало и они противоречивы.

В нашем исследовании показано, что уровень OPG был значимо выше, чем в контрольной группе (р<0,05), а значения RANKL ниже (р<0,05), но эти изменения оставались в пределах референсных колебаний. Выявлена достоверная корреляция между уровнем OPG и ПТГ (г=0,33,р<0,003) в плазме крови у пациентов с ПГПТ и в группе контроля (г= 0,32,р=0,0046). Обнаружены достоверные корреляции между OPG и возрастом (г=0,5, р<0,05), OPG и OK (г=0,27, р<0,05).

Наблюдались достоверные корреляционные связи между OPG и МПК в поясничном отделе позвоночника (г=-0,48,р<0,001), шейке бедра (г=-0,37, р<0,005), в лучевой кости (г=-0,26, р=0,043).

После хирургического лечения статистически значимо снизился OPG через 6 (р=0,004) и 12 месяцев (р=0,0016) Достоверно повысился RANKL через 12 месяцев (р=0,0026).

Несмотря на то, что считается, что OPG - показатель защиты скелета от костной резорбции, а RANKL - показатель активности остеокластов [Stilgren L.S., Seck

Т., Kanzawa М, Kondo Н.], полученные данные ставят следующий вопрос: является ли повышение OPG вторичным по отношению к высокому уровню ПТГ или повышение OPG возникает в ответ на высокую резорбцию, являясь специфическим защитным механизмом. При ремиссии заболевания существенно снижается резорбция костной ткани и, возможно, в ответ на это снижается уровень OPG.

Рецидивы ПГПТ

При изучении гистологического материала 231 пациентов (группы 1 и группы 2) аденомы ОЩЖ верифицированы у 175(120+55) - 75,7%, гиперплазии - у 45 (26+19) - 19,4%, рак ОЩЖ - 11 (8+3) - 4,7% пациентов. Таким образом, наиболее часто при гистологическом исследовании выявляются аденомы ОЩЖ.

В динамике обследовано 157 пациентов из 2-х групп. При изучении результатов шсотогического исследования, солитарные аденомы были у 111 (56+55) — 70,7%; гиперплазии ОЩЖ - у 39 (20+19) - 24,8%; рак ОЩЖ - у 7 (4+3) - 4,4%. Среди обследованных пациентов рецидив заболевания выявлен у 11,5% (18). Наиболее часто рецидив возникал при гиперплазии - 23% (9 от 39) и раке ОЩЖ - 42,8% (3 от общего количества пациентов с раком 7). При солитарной аденоме - в 5,4% (6 из 111) случаев.

Клиника рецидивов ПГПТ на фоне гиперплазии и аденоме протекает преимущественно в мягкой форме.

При анализе 11 пациентов с рецидивом ПГПТ (исключены рак и МЭН-синдром), у которых установлена мягкая форма (исходно были только манифестные формы), выявлены следующие особенности: у 3-х из 11 больных оперативное вмешательство было не радикальным (рецидивы возникли на месте удаленных 2 гиперплазий и 1 аденомы), что явилось причиной рецидива заболевания. При повторном хирургическом вмешательстве и удалении оставшейся ОЩЖ у пациентов наступила ремиссия заболевания (срок наблюдения от 6 мес. до 3-х лет). У 8 пациентов, которым не проводилось повторное хирургическое вмешательство вследствие мягкого течения рецидива ПГПТ, при УЗИ и сканировании выявлены увеличенные ОЩЖ, топически

отличные от исходной локализации. При анализе первичного гистологического материала 8 пациентов, аденома ОЩЖ верифицирована у 5, гиперплазия - у 3.

ВЫВОДЫ

1. За последние 15 лет произошло изменение структуры ПГПТ с преобладанием малосимптомных (мягких) форм заболевания (60% в 2006-2007 года в сравнении с 7% в 1990-2005гг), что объясняется совершенствованием методов ранней диагностики. Синдромальная структура манифестных форм не изменилась: преобладают костные изменения (89-84%), нарушения со стороны почек встречаются в 48-50% случаев, язвенные поражения верхних отделов ЖКТ -18-20% пациентов ретроспективной и проспективной групп.

2. Установлено более выраженное снижение МПК у пациентов с костной и костно-висцеральной формами ПГПТ в сравнении с висцеральной формой (р=0,002). Показана статистически значимая отрицательная корреляционная связь между МПК лучевой кости и ПТГ (г=-0,38;р=0,001). У 77,5% женщин в постменопаузе диагностирован остеопороз с максимально выраженным снижением МПК в лучевой и бедренной костях, который у 34,6% сопровождался переломами, что существенно выше популяционных данных и свидетельствует о значимом вкладе ПГПТ в риск переломов костей на фоне постменопаузы.

3. У пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ выявлена положительная динамика МПК во всех отделах скелета при костной и костно-висцеральной формах (в поясничном отделе позвоночника +8,7%, в бедре +10,9%, средняя треть лучевой кости +16,5%) без применения антиостеопоротических препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постменопаузы у женщин, что подтверждает возможность восстановления массы кости и снижения риска переломов после эффективного лечения ПГПТ.

4. При манифестном ПГПТ уровень ПТГ статистически значимо выше при костной, костно-висцеральной формах заболевания по сравнению с висцеральной формой заболевания (243-111,6 пг/мл). При остеопорозе выявлены достоверно более высокие показатели ПТГ и ЩФ, чем при

остеопении и нормальных показателях МПК. Выявлены статистически значимые корреляции между ЩФ и ПТГ (г=0,63;р<0,005), между ЩФ и ОК (г=0,56;р<0,005), а так же ЩФ и Р-СТх (г=0,61;р=0,0021), что свидетельствует о сопряженности и ускорении процессов резорбции и костеобразования при ПГПТ.

5. При эффективном хирургическом лечении ПГПТ отмечено выраженное снижение уровней кальция крови и ПТГ в раннем послеоперационном периоде: нормальный уровень Са общ. определен у 19,5%, гипокальциемия наблюдалась у 80,5% пациентов. Нормализация содержания Р и ЩФ, а также маркеров костеобразования и костной резорбции происходила в течение 6-12 месяцев после хирургического лечения.

6. При ПГПТ наблюдалось повышение ОРв и снижение ЯАЫКЬ при сравнении с группой контроля, но в пределах референсных значений. Обнаружены значимые положительные корреляции средней силы между ОРв и ПТГ, ОРв и возрастом и отрицательная зависимость между ОРй и МПК в различных отделах скелета. После хирургического лечения отмечено достоверное снижение ОРв параллельно маркерам костного метаболизма. Выше указанные зависимости могут свидетельствовать, что ОРО является индикатором колебаний скорости костной резорбции, продукция ОРБ увеличивается при усилении резорбции и снижается при ее замедлении.

7. Рецидивы ПГПТ выявлены у 11,5% (18) пациентов. Наиболее часто рецидив возникал при гиперплазии - 23% и раке ОЩЖ - 42,8%. При солитарной аденоме -5,4%. Клиническая картина ПГПТ при рецидиве заболевания на фоне гиперплазии и аденомы характеризуется преимущественно малосимптомной формой.

Практические рекомендации

1. Наблюдающаяся эволюция клинической картины 111ПТ в сторону увеличения удельного веса малос'имптомной и асимптомной форм диктует необходимость проведения скрининга на ПГПТ у лиц с остеопорозом и остеопенией, патологическими переломами и различными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.

2. При выявлении костных изменений при ПГПТ, необходимо проведение исследования состояния почек и ЖКТ для выявления висцеральных проявлений заболевания, а при наличии нефролитиаза, рецидивирующих язв желудка и 12-перстной кишки обязательны исследования уровня Са в крови и ПТГ

3. После хирургического лечения необходим мониторинг состояния костной системы, показателей фосфорного-кальциевого обмена, ГШ", состояния почек -для своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, протекающих в более мягкой форме.

4. У 70%-80% пациентов после хирургического лечения ПГПТ наблюдается гипокальциемия и синдром «голодных костей», что требует проведения в течение 6 месяцев и более терапии препаратами кальция и витамина D под контролем биохимических показателей, для коррекции гипокальциемии и улучшения минерализации костей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дубровина Я.А., Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Ростомян Л.Г. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике первичного гиперпаратиреоза (обзор литературы) //Лечащий врач №3,2009г с.22

2. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Дубровина Я.А., Беляева А.В., Кузнецов Н.С., Сморщок В.Н. Эволюция клинической картины первичного гиперпаратиреоза. // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября-2 ноября 2005 г., Москва, стр.347

3. Dubrovina Ya., Mokrysheva N., Sazonova N., Rostomyan L., Rozhinskaya L. Primary hyperparathyroidism: chenges in bone mineral density after parathyroidectomy. // Материалы Европейского конгресса по остеопорозу. Турция, Стамбул, 9-12 апреля, 2008 г., p. sl36-sl37.

4. Дубровина Я.А., Рожинская ЛЯ., Мокрышева Н.Г., Сазонова Н.И. Первичный гиперпаратиреоз: динамика состояния пациентов после хирургического лечения // Материалы Балтийского форума современной эндокринологии: С.-Петербург, 1-2 июня, 2008 г., стр.76-77.

5. Mokrysheva N.G., Gulyaeva S.S., Dubrovina Ya.A, Rostomyan L.G., Rozhinskaya L.Ya, Iiyin A.V., Kolesnikova G.S., Sazonova N.I.. The Role of Osteoprotegerin / Receptor Activator of Nuclear Factor kappa В Ligand System for Bone Loss in Primary Hyperparathyroidism // Материалы всемирного конгресса по остеопорозу. Канада, Монреаль, 12-16 сентябрь, 2008г, p. s421.

6. Дубровина Я.А., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сазонова Н.И. Динамика состояния МПК после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза// Материалы III российского конгресса по остеопорозу, Екатеринбург, 6-8 октября 2008 г., стр.119

7. Dubrovina Ya., Mokrysheva N., Rozhinskaya L.Ya. Primary Hyperparathyroidism: phosphoric-calcium metabolism and metabolism in bone mineral density // Материалы европейского симпозиума no обмену кальция, Австрия, Вена, 23-27 мая 2008 г., p. s 421

8. Дубровина Я.А., Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Кузнецов Н.С., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Ильин А.В.. Колесникова Г.С..//Динамика минеральной плотности кости и маркеров костного метаболизма у пациенток в постменопаузе после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. Материалы Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)»23—26 ноября 2009 г (принято в печать).

Список сокращений

ИМТ - индекс массы тела

ИРФ-1 - инсулиноподобный ростковый фактор-1

КЩФ - костный изофермент щелочной фосфатазы

М - среднее

Ме - медиана

МПК - минеральная плотность кости

МЭН - множественная эндокринная неоплазия

ОК - остеокальцин

ОЩЖ - околощитовидная железа

ПГПТ - первичный гиперпаратиреоз

ПТГ - паратиреоидный гормон

СКО - среднее квадратичное отклонение

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЩФ - общая щелочная фосфатаза

95%ДИ - 95% доверительный интервал для среднего

Ь-СТх — С-терминальный телопептид коллагена 1 типа

Са общ и Са ион - кальций общий и ионизированный

ОРв - остеопротегерин

Р- фосфор

С)25-С>75 - верхний и нижний квартили

ЯЛИКЬ — лиганд активатора рецептора нуклеарного фактора каппа В

Подписано в печать:

23.09.2009

Заказ № 2569 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) характеризуется повышенной секрецией паратиреоидного гормона (ГПТ) и, как следствие, гиперкальциемией. Распространенность ПГПТ составляет 0,15-0,52% среди взрослого населения, являясь третьим по частоте эндокринным заболеванием и одной из основных причин остеопороза и переломов костей среди вторичных эндокринных остеопатий. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лет и составляет 25-28 случаев на 10000 человек ежегодно. У лиц старше 60 лет заболеваемость ПГПТ достигает 1:1000 - среди мужчин и 2:1000 среди женщин в год [19,25]. С ПГПТ связано около 35% случаев синдрома гиперкальциемии. В странах Западной Европы и Северной Америки за последние 30 лет значительно изменилась структура клинической картины ПГПТ в сторону преобладания мягких (малосимптомных) и асимптомных форм течения заболевания, которые составляют до 80% [86,103]. В России не изучалась эволюция синдромальной структуры ПГПТ и до последнего времени, в основном, диагностировались (85-90%) манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ, что свидетельствует о слабой выявляемое™ заболевания на ранних этапах его развития, запоздалой диагностике, о частых диагностических ошибках и неадекватном лечении. Так же малочисленны работы об отдаленных результатах лечения ПГПТ, динамики его висцеральных проявлений и состояния костной ткани. До настоящего времени продолжаются дискуссии о показаниях к хирургическому и консервативному лечению различных форм ПГПТ. Все вышеизложенное делает актуальным проведение нашей работы.

Цель исследования:

Изучить синдромальную структуру ПГПТ и ее динамику за последние 15 лет, особенности нарушений костного метаболизма, остеопенического синдрома у пациентов с различными формами и течением ПГПТ, оценить отдаленные результаты хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту различных клинических проявлений ШИТ у пациентов, оперированных в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий с 1990 по 2005 года и среди пациентов с новыми случаями заболевания с 2005 по 2007 года.

2. Оценить минеральную плотность кости (МПК) и закономерности ее снижения в различных областях скелета при Ш ИТ.

3. Изучить динамику М1Ж после хирургического лечения в зависимости от формы ПГПТ и наличия постменопаузы у женщин.

4. Исследовать биохимические маркеры костеобразования и костной резорбции, а также показатели фосфорно—кальциевого обмена у пациентов в зависимости от выраженности остеопении и других клинических проявлений ПГПТ и их динамику после хирургического лечения.

5. Изучить состояние системы OPG/RANKL у пациентов с манифестной формой ПГПТ.

6. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения ПГПТ.

Научная новизна работы

Впервые показано, что в России при современной диагностике ПГПТ более, чем в 60% случаев, обнаруживают малосимптомные формы ПГПТ. В работе установлена прямая зависимость между ПТГ и маркерами костного метаболизма, степень повышения которых тесно связана с преобладанием костных нарушений при манифестном ПГПТ. Выявлен значительный прирост МПК после хирургического лечения как в костях с кортикальным типом строения, так и в трабекулярной костной ткани, нормализация уровней маркеров1 костного обмена вне зависимости от возраста пациентов и наличия

- постменопаузы у женщин. Прослежена динамика висцеральных проявлений ПГПТ. Оценена частота рецидивов ПГПТ, которые чаще встречаются при гиперплазии околощитовидной железы (ОЩЖ). Показано, что повышение ПТГ в отдаленные сроки после операции в 50% случаев не служит признаком рецидива Ш ИТ, а обусловлено снижением функции почек или погрешностями в измерении 1111'.

Практическая значимость

Показана необходимость комплексного лабораторного и инструментального исследования пациентов с ГТГПТ для принятия решения о методе лечения. Выявлено, что при манифестном 111 ИТ преобладают костные формы заболевания и риск переломов существенно превышает популяционный, что диктует необходимость обязательного включения в план обследования рентгеновской остеоденситометрии позвонков, бедренной и лучевой костей и рентгенографии позвоночника. Установлена необходимость длительного наблюдения пациентов с 111111' после хирургического лечения для компенсации послеоперационной гипокальциемии, восстановления костных нарушений и для раннего выявления рецидивов заболевания, которые возникают в 7% случаев при 3-х летнем наблюдении и до 15% при 10-летнем наблюдении. Продемонстрировано, что не во всех случаях повышение ПТГ после хирургического лечения является признаком рецидива ПГПТ. Показано, что после хирургического лечения ПГПТ у большинства пациентов (85-90%) должна проводиться терапия препаратами кальция, витамина D и/или его активными метаболитами под контролем биохимических показателей в период от 6 месяцев до 1 года, а части пациентов (46%) - более длительное время.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологийсультативно-диагностическом отделении ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Московском эндокринологическом диспансере.

Положения, выносимые на защиту:

1. За последние 15 лет в России изменилась структура ПГПТ в пользу преобладания малосимптомных форм заболевания.

2. При манифестном ПГПТ превалируют костные формы заболевания, характеризующиеся максимальным снижением МПК в лучевой и бедренной костях скелета и высокими показателями маркеров костного метаболизма, коррелирующими с уровнем ПТТ.

3. После хирургического лечения у пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ наблюдается выраженная положительная динамика МПК и снижение риска возникновения новых переломов без применения антирезорбтивных препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постменопаузы у женщин.

Апробация работы и публикации.

Представление результатов исследования состоялось на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 08 июня 2009 года. Также результаты работы были доложены в виде устных докладов: на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г., Москва, РФ), конференции молодых учёных (апрель 2007г., Москва, РФ), на Балтийском форуме современной эндокринологии (1-2 июня 2008г, С.Петербург, РФ); в виде стендовых докладов: на VIII Европейском конгрессе по остеопорозу (9-12 апреля, 2008г., Стамбул, Турция), на 30 ежегодном съезде ASBMR 12-16 сентября 2008 г., Монреаль, Канада); на 36th European Symposium on Calcified Tissues (23-27 мая, 2009г., Вена, Австрия). Опубликовано 7 работ, из них 7 по теме диссертации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка

выводы

1. За последние 15 лет произошло изменение структуры ПГПТ с преобладанием малосимптомных (мягких) форм заболевания (60% в 2006-2007 года в сравнении с 7% в 1990-2005гг), что объясняется совершенствованием методов ранней диагностики. Синдромальная структура манифестных форм не изменилась: преобладают костные изменения (84%-92,1%), нарушения со стороны почек встречаются в 37%-20% случаев, язвенные поражения верхних отделов ЖКТ - 30,4%-30% пациентов ретроспективной и проспективной групп.

2. Установлено более выраженное снижение МПК у пациентов с костной и костно-висцеральной формами ПГПТ в сравнении с висцеральной формой (р=0,002). Показана статистически значимая отрицательная корреляционная связь между МПК лучевой кости и ПТГ (г=-0,38;р=0,001). У 72% женщин в постменопаузе диагностирован остеопороз с максимально выраженным снижением МПК в лучевой и бедренной костях, который у 34,6% сопровождался переломами, что существенно выше популяционных данных и свидетельствует о значимом вкладе ПГПТ в риск переломов костей на фоне постменопаузы.

3. У пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ выявлена положительная динамика МПК во всех отделах скелета при костной и костно-висцеральной формах (в поясничном отделе позвоночника +8,7%, в бедре +10,9%, средняя треть лучевой кости +16,5%) без применения антиостеопоротических препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постменопаузы у женщин, что подтверждает возможность восстановления массы кости и снижения риска переломов после эффективного лечения ПГПТ.

4. При манифестном ПГПТ уровень ПТГ статистически значимо выше при костной, костно-висцеральной формах заболевания по сравнению с висцеральной формой заболевания (243-111,6 пг/мл). При остеопорозе выявлены достоверно более высокие показатели ПТГ и ЩФ, чем при остеопении и нормальных показателях МПК. Выявлены статистически значимые корреляции между ЩФ и ПТГ (г=0,63;р<0,005), между ЩФ и ОК (г=0,56;р<0,005), а также ЩФ и р-СТх (г=0,61;р=0,0021), что свидетельствует о сопряженности и ускорении процессов резорбции и костеобразования при ПГПТ.

5. При эффективном хирургическом лечении ПГПТ отмечено выраженное снижение уровней кальция крови и ПТГ в раннем послеоперационном периоде: нормальный уровень Са общ. определен у 19,5%, гипокальциемия наблюдалась у 80,5% пациентов. Нормализация содержания Р и ЩФ, а также маркеров костеобразования и костной резорбции происходила в течение 6-12 месяцев после хирургического лечения.

6. При ПГПТ наблюдалось повышение OPG и снижение RANKL при сравнении с группой контроля, но в пределах референсных значений. Обнаружены значимые положительные корреляции средней силы между OPG и ПТГ, OPG и возрастом и отрицательная зависимость между OPG и МПК в различных отделах скелета. После хирургического лечения отмечено достоверное снижение OPG параллельно маркерам костного метаболизма. Выше указанные зависимости могут свидетельствовать, что OPG является индикатором колебаний скорости костной резорбции, продукция OPG увеличивается при усилении резорбции и снижается при ее замедлении.

7. Рецидивы ПГПТ выявлены у 11,5% (18) пациентов. Наиболее часто рецидив возникал при гиперплазии - 23% и раке ОЩЖ - 42,8%. При солитарной аденоме -5,4%. Клиническая картина ПГПТ при рецидиве заболевания на фоне гиперплазии и аденомы характеризуется преимущественно малосимптомной формой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наблюдающаяся эволюция клинической картины ПГПТ в сторону увеличения удельного веса малосимптомной и асимптомной форм диктует необходимость проведения скрининга на ПГПТ у лиц с остеопорозом и остеопенией, патологическими переломами и различными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.

2. При диагностике костной формы ПГПТ необходимо проведение исследования состояния почек и ЖКТ для выявления висцеральных проявлений заболевания, а при наличии нефролитиаза, рецидивирующих язв желудка и 12-перстной кишки обязательны исследования уровней Са и ПТГ в крови.

3. Активность общей ЩФ в крови адекватно отражает скорость костного метаболизма при ПГПТ, тесно коррелирует как с уровнем ПТГ, так и с маркерами костной резорбции и костеобразования; снижение активности ЩФ после хирургического лечения ПГПТ может отражать нормализацию костного обмена и восстановительные процессы в костях.

4. После хирургического лечения необходим мониторинг состояния костной системы с измерением МПК 1 раз в год в позвонках, проксимальном отделе бедренной кости и лучевой кости, показателей фосфорного-кальциевого обмена (1 раз в 3 мес.), ПТГ, состояния почек (1 раз в 6 мес.) - как для своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, протекающих в более мягкой форме, так и для коррекции остаточных проявлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии.

5. У 70%-80% пациентов после хирургического лечения ПГПТ наблюдается гипокальциемия и синдром «голодных костей», что требует проведения в течение 6 месяцев и более терапии препаратами кальция и витамина D под контролем биохимических показателей, для коррекции гипокальциемии и улучшения минерализации костей.