Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза

Алаев Дмитрий Сергеевич

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА

14.01.17 хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

005558069

005558069

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Котова

Ирина Владнмпровна

Официальные оппоненты:

Заведующий кафедрой хирургических болезней

ГБОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Минздрава Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор

Заведующий кафедрой хирургических болезней №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н. И. Пирогова Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор заслуженный врач РФ

Александров Юрий Константинович

Щеголев Александр Андреевич

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет». Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 16 февраля 2015 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета (Д 212.203.09) в Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8

Автореферат разослан « »_2015г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования: Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) является следствием патологической гиперпродукции околощитовидными железами (ОЩЖ) паратиреоидного гормона (ПТГ). В последнее время о ПГПТ стали говорить как о третьей эндокринной эпидемии после сахарного диабета и болезней щитовидной железы (ЩЖ). Статистические исследования, проведенные в Швеции, показали, что ПГПТ страдают 0,1-0,3% в популяции, среди женщин старше 60 лет -более 1%. В США ПГПТ диагностируется лишь у 10% пациентов (Bilezikian J. P., Silverberg S. J., 2010). Распространенность по обращаемости ПГПТ в Москве составила 0,042 на 1000, в Московской области — 0,01 на 1000 взрослого населения (Рыжавский Б .Я., 2011 ).

У женщин ПГПТ встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин, а в постменопаузальном периоде - в 5 раз чаще, чем в общей популяции. Пик заболеваемости приходится на 60-70 лет (Nwariaku F.E., Snyder W.H., Burkey S.H. et al., 2011). Исследования последних лет указывают на роль генетических мутаций, в результате которых могут развиться аденома или гиперплазия ОЩЖ (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2008). При гистологическом исследовании в 80% выявляется аденома ОЩЖ, 18-20% приходится на гиперплазию ОЩЖ и всего 13 % - на рак ОЩЖ (Казанцева И.А., Котова И.В., 2004).

Единственным радикальным методом лечения ПГПТ является хирургическое удаление гиперсекретирующих ОЩЖ, но несмотря на несомненные успехи отечественных и зарубежных ученых в хирургии ПГПТ, связанные с изучением патогенеза данного заболевания и гистоструктуры ОЩЖ, применением современных методов диагностики и совершенствованием оперативной техники, результаты хирургического лечения нередко оказываются неудовлетворительными. Положительный результат имеет место лишь у 70-95% впервые оперированных пациентов (Котова И.В., 2004). В 1-15% после хирургического вмешательства отмечается персистирующее течение ПГПТ, а частота рецидивов достигает 1,2 - 2,5% (Черенько С.М., 2011). Объективным критерием эффективности хирургического лечения ПГПТ являются отдаленные результаты (Mariette С., Pellisier L., Combemale F. et al., 1998). Однако до сих пор четко не определены критерии эффективности хирургического лечения ПГПТ.

По данным разных авторов неудовлетворительные результаты, прежде всего связаны с тем, что существует различная трактовка патоморфологических критериев аденомы и гиперплазии ОЩЖ (Ghandur - Mnaymnen L., 1984; Grimolihs L. et al, 1991; Голохвастов И.Н., 1995; Казанцева И.А., Калинин А.П. Котова И.В., 2006), что создает трудности в выборе оптимальной хирургической тактики.

Все больший интерес привлекают субклинические формы ПГПТ, для которых сложно определить показания к хирургическому лечению. Вопрос о выборе хирургической тактики при гиперплазии ОЩЖ также окончательно не решен.

Недостаточно изучены различные аспекты послеоперационного течения ПГПТ. Остается не ясным, в связи с чем длительное время у ряда пациентов отмечается повышенный уровень ПТГ, несмотря на то, что рецидива заболевания у них нет.

Развитие новых компьютерных технологий открывает большие возможности для изучения отдаленных результатов хирургического лечения ПГПТ и проведения

их мультифакторного анализа, создания алгоритма диагностики и разработки критериев эффективности хирургического лечения ПГПТ, оценки «ложноположительных» и «ложноотрицательных» результатов лабораторных и визуализирующих методов исследования.

Цель диссертационного исследования: изучение отдаленных результатов хирургического лечения ПГПТ и установление причин, приводящих к необходимости проведения повторных операций при ПГПТ.

Задачи диссертационного исследования:

1. Дать объективную оценку информативности современных методов визуализации ОЩЖ в связи с отдаленными результатами.

2. Провести анализ состояния костной ткани до и в отдаленные сроки после операции на ОЩЖ, на основе данных остеоденситометрии, рентгенографии.

3. Провести анализ динамики состояния почечно-лоханочной системы до и в отдаленные сроки после операции по поводу ПГПТ.

4. Установить критерии показаний к повторным операциям при ПГПТ.

5. Определить значимость диагностических и операционных ошибок в связи с повторными операциями в хирургии ПГПТ.

6. Объективизировать причины летальности в различные сроки после операции на ОЩЖ.

Положения выносимые на защиту

1. Состояние костной ткани после операции по поводу ПГПТ необходимо оценивать в сопоставлении с показателями фосфорно-кальциевого обмена, данными рентгенографии и остеоденситометрии.

2. Состояние почечно-лоханочной системы необходимо оценивать на основании данных, полученных при специализированных урологических исследованиях и показателях уровня ПТГ и фосфорно-кальциевого обмена.

3. Только изучение отдаленных результатов хирургического лечения ПГПТ позволяет окончательно решить вопрос о характере изменений в удаленных при первой операции ОЩЖ, и является единственным достоверным критерием результативности операции.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные результаты ПГПТ в связи с диагностическими и операционными ошибками. Впервые проведен анализ неудовлетворительных результатов хирургического лечения в сопоставлении с ложноположительными и ложноотрицательными результатами визуализирующих методов исследования. Впервые на большом клиническом материале проведен анализ результатов остеоденситометрии до и после хирургического лечения.

Практическая значимость.

Определены причины, обуславливающие необходимость повторных операций при ПГПТ. Определены показания к хирургическому лечению при повторных операциях по поводу ПГПТ, сформирован алгоритм обследования и хирургического лечения при повторных операциях по поводу ПГПТ.

Апробация и внедрение результатов исследования

Основные положения и материалы диссертации доложены на XIX Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Челябинск, 2010), международном научном форуме «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Трудные и нестандартные ситуации в клинической практике». (Ижевск, 2010), Italiano-Russian conference «Oncology - XXI century» (Italia, 2010), II Украинско-Российском симпозиуме по хирургической эндокрино-логии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Харьков, 2011), XX Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Казань, 2012), III Украинско-Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (с участием терапевтов эндокринологов) «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Запорожье, 2013),

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников отделения хирургической эндокринологии, терапевтической эндокринологии, биохимической лаборатории, лучевой диагностики, кафедры хирургии, онкологии и торакальной хирургии ГУ ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Поктября 2014г.

Структура и объем диссертации: Диссертация включает 6 глав. Общий объем диссертации - 135 страниц текста. Список литературы включает 119 источников: 55 отечественных и 61 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 38 рисунками и графиками.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 185 пациентов с ПГПТ, которые находились на обследовании и лечении в клинике хирургической эндокринологии (руководитель -чл. корр. РАМН, профессор А.П. Калинин) МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с 2000 по 2010г. и К ДО МОНИКИ.

Исследование состояло из изучения историй болезни, результатов методов обследования, протоколов операций, гистологических заключений 94 пациентов, находившихся на лечении и оперированных в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ в период с 2000 по 2007г, макериалов обследования и хирургического лечения 91 пациента, поступившего в отделение хирургической эндокринологии МОНИКИ им. М.В. Владимирского за период с 2008 по 2010гг, включающие данные динамического наблюдения и обследования в отдаленные сроки после операции на базе КДО МОНИКИ.

Для изучения отдаленных результатов хирургического лечения все пациенты были разделены на 4 группы. Пациенты, оперированные год назад (2010) - 24 (1гр.), оперированные 2 г назад (2008-2009) - 63 (2гр.), оперированные 3-5 лет назад (20052007) - 39 (Згр.), оперированные 6-10 лет назад (2004-2000)- 53 (4гр.).

В 1 и 2 группе остеоденситометрия проводилась на одном денситометре, до и после хирургического лечения, что позволило дать объективную оценку динамики состояния костной ткани.

В 3 и 4 группе остеоденситометрия до операции проводилась на различных денситометрах по месту жительства или не проводилась в виду отсутствия аппаратуры, что значительно затруднило объективную оценку состояния костной ткани до операции и показатели динамики МПКТ.

С целью дополнительного анализа отдаленных результатов все пациенты были также разделены по морфологическим и клиническим формам.

У пациентов с ПГПТ 1 и 2 группы в 25% наблюдалась висцеральная (почечная) форма, у 17% - костная форма, в 25% - смешанная, в 6% - бессимптомная или малосимптомная форма ПГПТ. У пациентов 3 и 4 группы диагноз и форма ПГПТ были установлены ранее. Диагностированы следующие клинические формы: 17% -костная, 25% - висцеральная, 52% - смешанная, 6% - бессимптомная. Соотношение клинических форм во всех 4 группах относительно одинаково (рис. 1).

Рисунок 1 Распространенность клинических форм в 4 - х группах

Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза ПГПТ - 55,06 лет (21 - 78). Средний возраст в начале заболевания (появление симптомов ПГПТ) составил 50,6 г (20 - 76). От начала заболевания до постановки диагноза чаще проходило около одного года, однако в ряде наблюдений заболевание длительное время оставалось нераспознанным. Средняя продолжительность от начала заболевания до установления диагноза — 3,47 г (0,4 - 10).

По сравнению с периодом с 2000 по 2007г, число пациентов увеличилось более чем в два раза в период с 2008 по 2010г.

Результат анализа соотношения морфологических форм ПГПТ за последние 10 лет показал, что, несмотря на заметно увеличившееся количества пациентов за последние годы, соотношение морфологических форм в группах примерно одинаковое (табл. 1). Аденома ОЩЖ гистологически верифицирована в 110 (50,2 %) наблюдений, гиперплазия - в 57 (23,7%), рак - в 8 (4,3%).

Таблица 1

Распределение пациентов с ПГПТ в соответствии с гистоструктурой ОЩЖ

Группы Аденома п-110 Гиперплазия п-57 Рак п-8

НИВМЯВЯШ 29 15 5

3 20 10 2

2 26 17 0

1___ /о 24 62% 4 34% 1 4%

Характеристика методов обследования

Работа проводилась на основании стационарного и амбулаторного обследования пациентов в несколько этапов. Первый этап включал ознакомление с анамнезом, катамнезом пациентов (историей заболевания, клиническими проявлениями, сроками между первыми клиническими проявлениями и оперативным лечением), гистологическим заключением и объемом операции, выполненным пациенту ранее, заполнение амбулаторных карт, выявление сопутствующих заболеваний. Особое внимание обращалось на наличие необратимых изменений и клинических проявлений ПГПТ.

Второй этап включал лабораторное и инструментальное обследование, результаты которого также вносились в амбулаторную карту.

На третьем этапе проводилось госпитализация ранее оперированных пациентов в профильные отделения с целью коррекции заболеваний, являющихся следствием ПГПТ, при необходимости - хирургическое лечение.

Четвертый этап заключался в статистической обработке полученных данных.

Лабораторные методы исследования

• Общий анализ крови, мочи, пробы по Зимницкому и Нечипоренко выполнялись унифицированными методами в клинико-диагностической лаборатории МОНИКИ (в стационаре).

• Оценка фосфорно-кальциевого обмена, уровень кальциемии (с определением общего и ионизированного кальция), фосфатемии, уровень кальциурии за сутки определялись на биохимическом анализаторе «Hitachi 912», стандартным набором фирмы «Roche». Определение уровня Са^, Na+, К+ крови проводилось ионоселективным методом на аппарате "Микролит" фирмы Копе (Финляндия).

• ПТГ - наборами реактивов RIA - mat РТН, Mallinckrodt Diagnostica (Германия) и ELSA -РТН CIS bio international (Франция); Кг - ELSA - CIS, bio international (Франция); ИПФР-I - ELSA - CIS, bio international (Франция); АКТГ - ELSA - ACTH CIS, bio international (Франция); катехоламины крови - «Иммунотех» (Чехия).

Инструментальные методы исследования

• Рентгенологическое исследование осуществлялось на рентгеновском генераторе ТОР-Х 650HF фирмы Innomed (Италия). Выполнялись рентгенограммы мест патологических переломов, поясничного отдела позвоночника, таза, бедренных костей и костей предплечья и т.д.

• Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось на остеоденситометре «Lunor»-DPX методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии пациентам, проходившим предоперационное обследование по поводу ПГПТ и для оценки динамики состояния костной ткани при изучения отдалённых результатов хирургического лечения.

• Гистологическое исследование (плановое и срочное) удалённых ОЩЖ осуществлялось в патологоанатомическом отделении МОНИКИ, окраска проводилась гематоксилин-эозином.

• Статистическая обработка цифровых данных производилась общепринятыми методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием стандартных статистических программ: Microsoft Exel для Windows ХР, Statistica 7.

Результаты представлены в виде М±т, где М-среднее значение, т-стандартная ошибка среднего. Для определения степени однородности статистических групп по значению каждого признака использовался критерий Б для нормального распределения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели маркеров костного метаболизма в отдаленные сроки после операции

Уровень ПТГ зависел от сроков постановки диагноза (рис.2) и морфологической картины ПГПТ. При раке ОЩЖ уровень ПТГ во всех наблюдениях превышал 1500 пг/мл.

Уровень ПТГ

Рисунок 2 Зависимость уровня ПТГ от длительности заболевания

Коэффициент достоверности (г= 0,65).

Уровень фосфора в крови у всех пациентов до операции был на нижней границе нормы или отмечалась умеренная гипофосфатемия. При анализе уровня ЩФ доказана ее высокая чувствительность, как маркера ускоренного метаболизма костной ткани, при отсутствии патологии гепатобиллиарной зоны. Ее уровень повышался в прямой зависимости от выраженности явлений остеопороза, и соответственно отмечалось ее повышение при костной и смешанной форме ПГПТ относительно других клинических форм, выявлена достоверная корреляция между активностью ЩФ и ПТГ (г = 0,81, р < 0,01). Данная корреляция позволяет говорить о выраженности (или тяжести изменения костной ткани) до операции, а при изучении отдаленных результатов отслеживать динамику состояния костной ткани.

В табл. 2 приводятся показатели маркеров костного метаболизма до и в отдаленнее сроки после операции.

Таблица 2

Динамика специфических биохимических показателей до и после хирургического лечения у пациентов 4 групп

1 группа 2 П" ■> ч>: *• гр}

Показатели Через 1 год после п=24 Через 2 года п-33 ■■1 Через Через 8-10 лет п-53

п=24 п=33 До о п=39 3-5 лег п-39 До операции п-53

С а общ. ммоль/л 2,99±0,1 2,35±0,2 3,0±0,1 2,34±0,2 2,74±0,1 2,4±0,2 2,7±0,1 2,4±0,2

Са++ ммоль/л 1,7±0,1 1,24±0,1 1,63±0,1 1,24±0,1 1,51±0,1 1,21 ±0.1 1,46±0,1 1,135±0,1

ЩФ ед./л 1395,0±23 141±25 811,0±12,4 137±14,3 668±21,3 114±22,5 778±21,3 92±20,1

птг пг/мл 464,5±23,3 65±17,7 409±24,8 65±14,7 232±20,7 54±7,8 289,5±47,7 69,5±13,2

Фосфор ммоль/л 0,77±0,2 1,6±0,4 0,735±0,2 1,5±0,3 1,07±0,2 1,6±0,3 0,99±0,3 1,5±0,1

Примечание: п - число пациентов; достоверность различий (р < 0,001)

Во всех четырех группах отмечается отчетливая положительная динамика показателей Са^ц,-, Са^, ПТГ. Степень нормализации различных биохимических показателей зависела не от клинической формы заболевания, а от их дооперационного уровня. Чем более выраженными были исходные отклонения, тем достовернее была положительная динамика после операции.

Послеоперационный гипопаратиреоз Исключение составили 11 пациентов с умеренным повышением уровня ПТГ, ЩФ в послеоперационном периоде (у 8 - аденома, у 2 - гиперплазия, у 1 - рак). Такое повышение расценивалось как транзиторное в результате синдрома голодных костей, поддерживающего гипокальциемию или было связано с относительно повышенным порогом чувствительности кальциевых рецепторов, воспринимающих нормальный уровень Са о6щ. как сниженный. Повышение уровня ПТГ при этом не превышало 80100 пг/мл. Длительность такого транзиторного повышения уровня ПТГ в наших наблюдениях составляла 1-12 мес. В табл.3 приведена и динамика активности ЩФ.

Таблица 3

Динамика активности ЩФ у пациентов с транзиторным повышением ПТГ в раннем послеоперационном периоде в зависимости от патоморфологической

формы

~"-~~-.Г1оказатели Через 1-5 дней > I2 мес

До операции

нос. 1и операции 1 Ьсле операции

Морфологйчажая форма ПТГ ЩФ ПТГ ПТГ ЩФ

Аденома п=8 1128,5±34 1295,0±21 140,2± 6б,1±8 140±23

Гиперплзазия п=2 1489,5±45 403±24,3 125± 52±2 9Ш9.1

Рак п=1 2185 668 281 162 150

Примечание: п - число пациентов коэффициент достоверности (р= 0,0064)

У всех пациентов на фоне адекватного объема операции отмечено снижение уровня ПТГ и уровня Са<,6щ. с 1 по 7 сут. после операции. Клинические проявления гипокальциемии, потребовавшей медикаментозной коррекции препаратами Са, при уровне Саобщ. 2,0±0,2 ммоль/л отмечены в 74%.

Перманентная гипокальциемия в ближайшие сроки после операции с уровнем Са 0бщ. менее 2,2 ммоль/л встречалась в два раза чаще у пациентов с аденомой (15), чем у пациентов с гиперплазией (6). Различий относительно клинической формы ПГПТ не обнаружено. Среди пациентов 1 и 2 группы с висцеральной формой гипокальциемия отмечалась у 7, со смешанной - у 7, с костной - у 6.

При ретроспективном анализе интраоперационного определения уровня ПТГ у 61 пациента (74%) после удаления аденомы или наиболее активной гиперплазированной ОЩЖ уровень ПТГ снижался не менее, чем на 50% по сравнению с исходным. У 15 (17,6%) уровень ПТГ снизился через 20 мин, у 7 (8%) уровень ПТГ снизился через 1-3 суток. При адекватном удалении патологически измененных ОЩЖ уровень ПТГ снижался более чем на 50% в течение 20 мин. В 96,5% случаев интраоперационное определения уровня ПТГ являлось надежным критерием результативности хирургического лечения.

При сопоставлении лабораторных показателей костного метаболизма и клинической картины в отдаленные сроки послеоперационного периода в ряде наблюдений отмечено сохранение клинической картины гипокальциемии при

Сопоставление рентгенологических изменение костей и остеоденситометрии в отдаленные сроки после операции

Таблица 4

Анализ клинических проявлений гипокальциемии и показателей фоефорно-кальциевого обмена в послеоперационном периоде у пациентов с ПГПТ

Клинические проявления Сроки после операции / кол-во пациентов

1 сутки п/о периода 3-4 сутки п/о | 6-мес после периода | операции Год и более после операции

Мышечные спазмы, мышечные судороги (кол-во пациентов / показатели уровня Са,,бщ., Са", ПТГ) 6 25 (Са - 2,25±0,2; Са"-1,2±0,2; ПТГ-25±15,1) 2 (Са -2,35±0,2; Са" -1,24±0,1; ПТГ-65± 17,7) 1 (Са - 2,34+0,2; Са++ - 1,24+0,1; ПТГ - 65+14,7)

Легкие покалываний в руках и на лице (кол-во пациентов / показатели уровня Са„бЩ., Са++, ПТГ) - 33 (Са-2,1±0,3; Са" -1,0±0,2; ПТГ-12±7,1) 32 (Са-2,26+0,3; Са"- 1,3±0,1;ПТГ-61±11,2) 21 (Са - 2,3+0,3; Са" - 1,15±0,2; ПТГ - 70+15,2)

Положительный симптом Хвостека и Труссо (кол-во пациентов / показатели уровня Саобш„ Са", ПТГ) - 12 (Са - 2,21±0,3; Са" -1,1±0,1; ПТГ - 32±12,3) - 13 (Са-2,25+0,2; Са"- 1,24+0,2; ПТГ-72±10,2)

Всего пациентов 6 70 34 35

У пациентов в 1 и 2 группе прирост МПКТ составил в среднем от 3% до 20% от исходного уровня (показатель адекватно проведенного лечения (р< 0,03)). При анализе пациентов 3 и 4 группы выявлено длительно не восстанавливающееся (в течение нескольких лет) снижение МПКТ (табл.5).

Таблица 5

Динамика МПКТ до операции и в отдаленные сроки после операции

ИИ— Оплас-п. До операции (1-2 группа) п-57 В отдаленные сроки после операции (1-2 группа) 11-57

Н икрення вмго г/см2 Тво г В]УГО г/см2 тво ъ

1-о ген ил 0,473+ 0,07 1,5+ 0,075 1,2± 0,63 0,549+ 0,04 0,55± 0,309 0,65± 0,24

1 о(а11пр 0,768± 0,022 1,5±0,5 0,2+ 0,35 0,8905± 0,04 0,1± 0,33 0,55± 7,38

|ИНН|Н 0,786± 0,017 2,3±0,2 1±0,62 0,93 5± 0,045 1,05+ 0,338 0,25± 0,91

Примечание: п- число пациентов; достоверность различий (р<0,03)

Более выраженные изменения отмечены при костных и смешанных формах Г1ГПТ. Изменения при рентгенографии были выявлены у 58 (35,5%) из 75. (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительный анализ костных изменений при рентгенографии и ___остеоденситометрии до операции

Изменения костной ткани Изменения костной ткани (луч, поясн. отд. поз-ка, бедр. кость) (рентгенография) ДЭРА (луч, поясн. отд. поз-ка, бедр кость) Кол-во пациентов

Ранние изменения Кыражеиные изменения Субпериостальная, субхондральная резорбция, зернистая и груботрабекулярная перестройка костной структуры, умеренное истончение коркового слоя Neck -1,2±0,52 Total Hip -1,1+0,35 L2-L4-l,7±0,23 34

Значительное истончение коркового слоя, поперечные зоны перестройки, гипостазы, патологические переломы, опухолевидные образования Neck -2,7±0,37 Total Hip -3,1+0,13 LrL4-2,8±0,41 24

У 65% пациентов 3 и 4 группы отмечены явления остеопороза, потребовавшие терапии препаратами Са и препаратами витамина Д.

Всем пациентам выполнялась ортопантомография. Из 185 у 9 наблюдались различно выраженные поражения челюстей, у 7 - нижней челюсти, у 2 - верхней. Рентгенологические признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии выявлены у 5. У 1 единственным клиническим проявлением ПГПТ было опухолевидное образование верхней челюсти, у 1 — нижней. У 1 был выявлен холелитиаз, у 2 -нефролитиаз.

Из 9 пациентов у 5 при гистологическом исследовании верифицирована аденома, у 3 - гиперплазия ОЩЖ, у 1 - рак ОЩЖ. 7 подвергались хирургическим вмешательствам на нижней челюсти (2 - трижды, 2 - дважды, 3 - один раз), на верхней челюсти - 1 (дважды).

Состояние почечно-лоханочной системы в отдаленные сроки после операции по поводу ПГПТ

Нефролитиаз выявлен у 108 (58,3%). У 45 (24,3%) он был «ведущим» симптомом и являлся причиной обследования по поводу ПГПТ. Почечная форма ПГПТ составила 25% от общего числа пациентов. Коралловидные камни почек выявлены у 17 (9,1%). Двухсторонний нефролитиаз отмечен у 15 (8,1%), у 4 пациентов он был обусловлен коралловидными камнями. При изучении отдаленных результатов у 5 пациентов с почечной формой выявлен персистирующий ПГПТ, у всех он был обусловлен гиперплазией ОЩЖ.

Патоморфологические формы при почечной форме ПГПТ представлены в таблице (табл. 7).

Таблица 7

Распределение больных с почечной формой ПГПТ, в соответствии с гистоструктурой ОЩЖ (п- 45)

Морфологическая форма Аденома Гиперплазия Рак

а 5с. 22 20 3

% 48,8 44,6 6,6

Анализ проведенного хирургического лечения на верхних мочевыводящих путях по поводу нефролитиаза у пациентов с ПГПТ отражен в табл. 8 и показывает частоту операций на верхних мочевыводящих путях до и после операции на ОЩЖ. Самопроизвольное отхождение камней до операции наблюдалось у 17 (7,5%). У 14 пациентов явления нефролитиаза при изучении отдаленных результатов полностью купировались, у 8 в послеоперационном периоде отмечалось самопроизвольное отхождение камней. Хронический пиелонефрит диагностирован у 28 (49%).

Таблица 8

Сравнительный анализ хирургических операций на верхних

Форма ПГПТ Кол-во поведенных литотриисин Ко I-""' открыты* операций

До операции на ОЩЖ После операций на ОЩЖ До операции на ОЩЖ После операций на ОЩЖ

Смешанная 4 3 1 0

Висцеральная 8 7 5 11

Всего 12 10 6 11

Ошибки при визуализации ОЩЖ Проведенный анализ ложноположитльных и ложноотрицательных результатов визуализирующих методов исследования показал, что ложноотрицательные результаты при УЗИ были обусловлены нетипичным расположением ОЩЖ. В 20 наблюдениях визуализировать патологически измененные ОЩЖ не удалось или их локализация была сомнительна. В большинстве наблюдений результаты УЗИ однозначно интерпретировать было сложно. Причиной ложноположительных результатов при УЗИ у 4 пациентов были узловые образования ЩЖ, у 2 - остаточная ткань ЩЖ (в анамнезе операция на ЩЖ); у 6 - лимфатические узлы и жировая клетчатка (табл. 9).

Таблица 9

Распространенность патоморфологических форм и топографическое

расположение ОЩЖ

Патоморфологическая картина(п=17) Число пациентов (абс. число) Загрудинное расположение ОШЖ Па раэзофа шальное, паратрахнальное расположение ОЩЖ

Аденома 5 1 4

Гиперплазия 7 | 1

ОЩЖ норм, строения 5 ^ 2

Эктопированные патологически измененные ОЩЖ наблюдались у 20. У 8 ОЩЖ эктопированы в ножку вилочковой железы, у 12 - в параэзофагеальное или паратрахеальное пространство (у 17 верифицирована аденома ОЩЖ, у 3 -гиперплазия). В 2% отмечена эктопия ОЩЖ в ткань ЩЖ. Специфичность РКТ в сочетании с ОФЭКТ при эктопии ОЩЖ составила 100%.

С целью дополнительного метода исследования на догоспитальном этапе выполнялось ОФЭКТ или сцинтиграфия ОЩЖ с технетрилом. Сцинтиграфия с 99тТс-8е81агшЫ проводилась 67 пациентам (у 9 - двухизотопной, у 58 - двухфазной методикой). У 115 применялась ОФЭКТ с 99тТс-8е51аппЫ. У 6 пациентов результаты оказались не верными (табл.10). У всех с верифицированной при гистологическом исследовании гиперплазией ОЩЖ результаты можно считать ложноотрицательными, так как ни у одного не отмечено накопления РФП во всех четырех ОЩЖ. В связи с этим по данным сцинтиграфии ОЩЖ на дооперационном этапе невозможно было дифференцировать аденому и гиперплазию ОЩЖ, так как при гиперплазии ОЩЖ РФП накапливается, как правило, в одной наиболее функционально активной железе. В 18 наблюдениях исследование не проводилось. У 9 пациентов ОФЭКТ не применялась в связи с невозможность ее проведения из-за тяжести состояния пациентов или из-за других причин.

Таблица 10

Результаты применения методов топической диагностики

Метод Число больных Положи тельные Ложно -положительные Ложно - отрицательные Чувствнтель ность (%)

УЗИ 185 148 12 8 83,7

РКТ 12 12 0 0 100

ОФЭКТ 115 109 5 1 96.2

Сложности в топической диагностике патологически измененных ОЩЖ при ПГПТ связаны с тем, что при УЗИ и РКТ ОЩЖ не имеют характерной картины и характерных признаков. Подобные образования можно визуализировать и при другой патологии шеи (лимфоаденопатии, метастазы рака в лимфатические узлы, узловой зоб и т.д.). В ходе проведенного анализа отдаленных результатов разработан следующий алгоритм диагностики ПГПТ (рис. 3).

Рисунок 3 Алгоритм диагностики ПГПТ при помощи визуализирующих методов обследования

Ошибки хирургического лечения Паратиреоаденома у 10 пациентов сочеталась с диффузным коллоидным зобом, у 9 - с узловым коллоидным зобом, у 4 — с папиллярным раком 1ДЖ. Гиперплазия ОЩЖ у 7 сочеталась с диффузным коллоидным зобом, у 3 - с узловым коллоидным зобом. В связи с этим у 21 симультанно выполнена тиреоидэктомия, 11 -гемитиреоидэктомия.

Среди общего числа пациентов, оперированных с 2000 по 2010г (185) стойкая ремиссия заболевания, проявляющаяся нормализацией уровня Са (2,0-2,4 ммоль/л) и уровня ПТГ (4-62 пг/мл), отмечались у 168 (92%).

Неудовлетворительный результат хирургического лечения отмечен у 17 из 185 (10,5%). Из 17 пациентов 7 - оперированы повторно, 10 - находятся на амбулаторном наблюдении в связи с персистирующим или ПГПТ, при котором во время первой операции патологически измененных ОЩЖ удалено не было.

У 7 пациентов оперированных повторно выявлен персистирующий ПГПТ. Он был обусловлен недостаточным объемом операции при гиперплазии (или аденоматозной гиперплазии) оставшихся ОЩЖ. При первой операции у 4 удалена 1 ОЩЖ, у 2 - 2, у 1-3 ОЩЖ. У всех после операции отмечался временный положительный эффект (снижение уровня ПТГ, Са о6щ.). При повторных операциях выполнен адекватный объем операции учитывая кол-во удаленных ранее ОЩЖ. При хирургическом лечении ПГПТ нами принята следующая тактика (рис. 4).

Рисунок 4 Алгоритм дифференциальной диагностики ПГПТ, ВГПТ, ТГПТ

Причины смерти при ПГПТ Летальность в послеоперационном периоде увеличивается в зависимости от сроков, прошедших с момента операции и становится достоверно значимой (р = 0,002) при наблюдении пациентов в течении года и более (табл. 11).

Таблица 11

Анализ летальности после хирургического лечения ПГПТ в связи с патоморфологическими формами и сроками послеоперационного периода

Патоморфологическая форма ПГПТ Гиперкальциемический криз Цнфакт миокарда и ОССН ХПН, ОПН Полиорганная ндостаточноеть Прочие причины

Аденома 2 - 2 - -

Гиперплазия - - 3 - -

Рак - - 1 -

Всего 2 - 5 1 -

Приведенный анализ (табл. 12) показал, что наиболее частая причина смерти -ОПН на фоне ХПН. Вторая по частоте причина летальности - гиперкальциемический криз.

Таблица 12.

Причины смерти после хирургического лечения ПГПТ в зависимости от патоморфологической формы

^\Время наблюдения Патймхщфо логическн^-^^ формы Первый месяц Через 1-6 месяцев Спустя I од и Всего

Ш -'Аденома 1 - 1 2

Гиперплазия - 1 2 3

- 2 - 2

Летальность % 1% 1,6% '3,7% 3,7%

Проведен анализ летальности у пациентов, оперированных по поводу ПГПТ. В ходе ретроспективного и проспективного исследования после операции на ОЩЖ из общего числа пациентов умерло 7 и еще одна пациентка умерла без хирургического вмешательства на ОЩЖ на фоне развившегося гиперкальциемического криза.

ВЫВОДЫ

1. В топической диагностике ПГПТ ведущая роль принадлежит сопоставлению интраскопической (УЗИ) и сцинтиграфической (ОФЭКТ) картин специфичность метода 96,2%. РКТ целесообразно проводить при сомнительных результатах УЗИ и ОФЭКТ - специфичность 100%.

2. Для диагностики выраженности гиперпаратиреоидной остеодистрофии целесообразно проведение остеоденситометрии и рентгенографии костей. Ранние рентгенологические признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии соответствуют денситометрическим значениям, характерным для остеопении, а выраженные -сопоставимы с низкими значениями минеральной плотности кости, соответствующей остеопорозу.

3. Среди пациентов с ПГПТ у большинства нефролитиаз носит необратимый характер. Как правило, нефролитиаз представлен коралловидными камнями или двухсторонним рецидивирующим нефролитиазом и является ведущим клиническим симптомом.

4. Показания к повторному хирургическому лечению ПГПТ основываются на оценке комплекса клинико-лабораторно-инструментальных исследований. Важную роль при решении вопроса о показаниях к операции играет уровень гиперкальциемии, превышающий верхнюю границу референтных значений на 0,25 ммоль/л в сочетании повышением уровня ПТГ в 2 и более раз, выраженность остеодистрофических, почечных и висцеральных изменений. Критериями эффективности хирургического лечения являются: снижение уровней кальция и ПТГ в крови. Контрольные обследования, фиксирующие нормализацию лабораторных показателей, должны осуществляться ежегодно в течение двух и более лет.

5. «Резидуальный» и персистирующий ПГПТ обусловлены неадекватным объемом операции, и как правило, в связи с ошибочной трактовкой данных визуализирующих исследований или морфологических изменений ОЩЖ во время хирургического вмешательства. Только отдаленные результаты хирургического лечения позволяют подтвердить или опровергнуть дооперационную трактовку изменений удаленных ОЩЖ.

6. Диагностическим признаком повышения риска летальных исходов после операций по поводу ПГПТ является высокие уровни гиперкальциемии и ПТГ (1200 пг/мл), хронические почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, длительность течения ПГПТ более 9 лет.

Практические рекомендации:

1. При выраженных изменениях костной ткани после операции необходимо назначение препаратов кальция в индивидуальных дозировках под контролем остеоденситометрии и при необходимости рентгенологического исследования костей.

2. Всем пациентам, у которых проводились неоднократные литотрипсии или операции на мочевыводящих путях по поводу нефролитиаза показано исследование ионизированного кальция и ПТГ с целью исключения ПГПТ. При подтверждении ПГПТ хирургическое лечение на ОЩЖ должно предшествовать операции на верхних мочевыводящих путях по поводу нефролитиаза или выполняться симультанно.

3. Основной принцип выполнения операции по поводу ПГПТ заключается в обязательной ревизии всех ОЩЖ независимо от результатов дооперационных визуализирующих исследований. Если в местах типичного расположения ОЩЖ не обнаружены или найдены только одна или две, визуально неизмененные железы, предпринимается попытка ревизии переднего средостения без рассечения грудины. Стернотомия по поводу ПГПТ проводится вторым этапом, после того как будет подтверждено персистирование ПГПТ и проведен комплекс дополнительных исследований, которые помогут уточнить локализацию патологически измененных ОЩЖ. При стернотомии во избежание последующего персистирования необходимо проведение тимэктомии, так как в тимус может быть эктопирована не одна ОЩЖ, а несколько.

4. С целью верификации гиперплазии ОЩЖ необходимо проводить биопсию кажущейся не увеличенной ОЩЖ на той же стороне, где выявлено образование, макроскопически очень похожее на паратиреоаденому, или на противоположной. Наблюдение парных паратиреоаденом являются либо ошибочными, либо они казуистически редки.

5. Повторные операции проводятся при повышении уровня Са^щ и Ca+f в крови выше верхней границы нормы на 0,25 ммоль/л при исследовании не менее двух раз в сочетании с повышенным уровнем ПТГ не менее чем в 2 раза, наличием рецидивирующего нефролитиаза, патологических переломов, фиброзного остеита, снижением минеральной плотности костной ткани кортикальных костей более чем на 2 SD по Z-критерию, рецидивированием язв желудка или двенадцатиперстной кишки, при сопоставлении данных УЗИ, ОФЭКТ и PKT.

6. Показаниями к операции при беременности являются нарастающая гиперкапьциемия (хирургическое лечение необходимо проводить во втором триместре беременности), прогрессирование явлений токсикоза на фоне гиперкальциемии.

Список работ по теме диссертации

1. Котова И.В., Казанцева И.А., Бритвин Т.А., Пантелеева Е.И., Алаев Д.С. Первичный гиперпаратиреоз и беременность (клиническое наблюдение) // «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Материалы XIX Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. - Челябинск, 2010,- С.56-59.

2. Котова И.В., Казанцева И.А., Гадзыра А.Н., Алаев Д.С., Астахов П.В. Современные аспекты диагностики и лечения первичного гиперпаратиреоза // «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Материалы XIX Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. - Челябинск, 2010.- С.168-169.

3. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., Гадзыра А.Н., Алаев Д.С. К трудностям диагностики и хирургического лечения гиперплазии околощитовидных желез (клиническое наблюдение) // Редкие клинические наблюдения: сб. науч. трудов. - Рязань, 2010. - С.64-67.

4. Калинин А.П., Никитин A.A., Котова И.В., Титова Н.В., Никитин Д.А., Алаев Д.С. Первичный гиперпаратиреоз — причина эпулидов и кист челюстей // «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения». Материалы международного научного форума Санкт-Петербург, 2010,- С.32-34.

5. Калинин А.П., Котова И.В., Казанцева И.А., Яурова Н.В., Алаев Д.С., Прошин Е.В. Аденома или гиперплазия околощитовидных желез? // «Трудные и нестандартные ситуации в клинической практике». Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Ижевск, 2010,- С.15-17.

6. Kalinin А.Р., Kotova I.V., Kazantseva I.A., Bogatyrev O.P., Gadzyra A.N., Alaev D.S Experience of parathyroid cancer treatment Oncology - XXI century. Materials of Italiano-Russian conference Italia, 2010. - C.25-27.

7. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., Тишенина P.C., Гадзыра А.Н., Алаев Д.С. Трудности и ошибки в хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза: пособие для врачей. - М.: МОНИКИ - 2010. — 26с.

8. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., Вишнякова М.В., Полякова Т.Ю., Чекунова Т.В., Гадзыра А.Н., Алаев Д.С. Троянский И.В., Никитин Д.А. Изменение костей при первичном гиперпаратиреозе: (пособие для врачей). - М. МОНИКИ-2011.-27с.

9. Котова И.В., Алаев Д.С., Молчанова Г.С., Васичкина Л.И. Беременность у женыцин с первичным гиперпаратиреозом (два клинических наблюдения) // «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Материалы II Украинско-Российского симпозиума по хирургической эндокринологии, Харьков, 2011г. - С. 194-197.

10. Котова И.В., Казанцева И.А., Алаев Д.С., Астахов П.В. Летальность при первичном гиперпаратиреозе в ближайшие и отдаленные сроки после операции // «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Материалы II Украинско-Российского симпозиума по хирургической эндокринологии Харьков, 2011г. - С.159-164.

11. Котова И.В., Богатырев О.П., Алаев Д.С., Жгулев ДА., Т.В. Павлова, А.Н. Гадзыра, Г.С. Молчанова Гиперкациемический криз с летальным исходом // «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Материалы II Украинско-Российского симпозиума по хирургической эндокринологии Харьков, 2011г. - С. 110114.

12. Котова И.В., Казанцева И.А., Тишенина P.C., Гадзыра А.Н., Белошицкий М.Е., Алаев Д.С. Рак околощитовидных желез (результаты хирургического лечения) // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва, 2011г .-С.74.

12. Алаев Д.С., Котова И.В. Персистирующий первичный гиперпаратиреоз (клиническое наблюдение) // «Альманах клинической медицины». Москва -2012, -№26. - С. 35-37.

13. Алаев Д.С., Котова И.В., Калинин А.П., Казанцева И.А., Гадзыра А.Н., Молчанова Г.С., Астахов П.В. Повторные операции при первичном гиперпаратиреозе // «Журнал Практическая медицина». Казань - 2012, -№9 (65) С.103-105.

14. Калинин А.П., Котова И.В., Богатырев О.П., Алаев Д.С., Колосокв В.В. Изменения почек и желудочно-кишечного тракта у больных гиперпаратиреозом: (пособие для врачей). - М. МОНИКИ - 2013. - 11с.

15. Алаев Д.С., Котова И.В., Гадзыра А.Н. Нефролитиаз при первичном гиперпаратиреозе // «Альманах клинической медицины». Москва - 2013, - № 26. -С. 35-37.

16. Калинин А.П. Котова И.В. Алаев Д.С. Астахов П.В. «Ложноположительные» и «Ложноотрицательные» результаты визуализирующих околощитовидные железы методов исследования при первичном гиперпаратиреозе // «Сучасш дедич1 тхиологн». Запорожье - 2013, - №3(19) — С.103-105.

17. Калинин А.П. Котова И.В. Бритвин Т.А. Алаев Д.С. Белошицкий М.Е. Гиперкальциемиеский криз // «Альманах клинической медицины». Москва - 2014, -№32.-С. 101-104.

Алаев Дмитрий Сергеевич (Россия) Отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза

Диссертация посвящен изучение отдаленных результатов хирургического лечения ПГПТ и установление причин, приводящих к необходимости проведения повторных операций при ПГПТ.

В исследование включены 185 пациентов с ПГПТ, которые находились на обследовании и лечении в клинике хирургической МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с 2000 по 2010г. и КДО МОНИКИ.

Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные результаты ПГПТ в связи с диагностическими и операционными ошибками. Проведен анализ неудовлетворительных результатов хирургического лечения в сопоставлении с ложноположительными и ложноотрицательными результатами визуализирующих методов исследования. Впервые на большом клиническом материале проведен анализ результатов остеоденситометрии до и после хирургического лечения. Определены причины, обуславливающие необходимость повторных операций при ПГПТ. Определены показания к хирургическому лечению при повторных операциях по поводу ПГПТ, сформирован алгоритм обследования и хирургического лечения при повторных операциях по поводу ПГПТ. Проведенная работа позволила: дать объективную оценку информативности современных методов визуализации ОЩЖ в связи с отдаленными результатами. Провести анализ состояния костной ткани до и в отдаленные сроки после операции на ОЩЖ, на основе данных остеоденситометрии, рентгенографии. Провести анализ динамики состояния почечно-лоханочной системы до и в отдаленные сроки после операции по поводу ПГПТ. Установить критерии показаний к повторным операциям при ПГПТ. Определить значимость диагностических и операционных ошибок в связи с повторными операциями в хирургии ПГПТ. Объективизировать причины летальности в различные сроки после операции на ОЩЖ.

Alaeyev Dmitriy Sergeyevich (Russian Federation) Long-term results of surgical treatment of primary hyperparathyreosis (PHPT).

The aim of this work was to study long-term results of surgical treatment of primary hyperparathyreosis, to determinate reasons of reoperations.

There were 185 patients with PHPT in this investigation. They were examinated and treated in surgical clinic of MONIKI named by M.F. Vladimirsky during 2000-2010 years.

Long-term results were studied for the first time in the large group of patients with PHPT with diagnostic and surgical errors. All negative results of surgical treatment were analyzed in relation to the false-positive and false-negative results of imaging studies. We also analyzed results of osteodensitometry before operation and after it in this group of patients. We identified causes of reoperations in cases with PHPT, we made algorithm of examination and surgical treatment for this patients. This work allowed us to give an objective assessment of informativeness of modern imaging techniques of parathyroid glands in connection with long-term results. Based on osteodensitometry and radiography data the state of bone tissue was analyzed In this investigation. We analyzed the dynamics of the state of renal-pelvis system in patients with PHPT. We set up surgical indications for reoperations in PHPT group of patients. We determined the significance of diagnostic and operational errors in conncction with re-operations in PHPT surgery. We objectified causes of mortality in different periods after surgical treatment of parathyroid glands.

Подписано в печать 16.12.2014г. Формат А5 Тираж 100 экз. Заказ № 345 Типография ООО «АРМСИНГ» (Оперативная полиграфия) 129110 г. Москва, Проспект Мира д.47 стр.1 Тел. 8-945-653-63-83