Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Состояние коагуляционного гемостаза и маркеры воспалительной реакции при эссенциальной артериальной гипертензии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние коагуляционного гемостаза и маркеры воспалительной реакции при эссенциальной артериальной гипертензии
На правей рукописи
904616180
Вострикова Наталья Владимировна
СОСТОЯНИЕ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА И МАРКЕРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
14.01.21 - гематология и переливание крови 14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
-2 ДЕН2010
Барнаул - 2010
004616180
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель: доктор медицинских наук
Андрей Николаевич Мамаев
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Дмитрий Владимирович Фёдоров
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Андрей Павлович Момот
доктор медицинских наук, профессор Анна Александровна Ефремушкина
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится 2010 г. в часов на заседании
совета по защите кандидатских ^докторских диссертаций Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан </( » 2010 г.
Учёный секретарь совета по защите
кандидатских и докторских диссертаций, ^ --—- ____
доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Широкая распространенность артериальной ги-пертензии, а также высокая частота её осложнений, приводящих к длительной госпитализации и ранней инвалидизации, объясняют большую социальную значимость этого заболевания [Кушаковский М.С., 2002; Кобалава Ж.Д.. 2003; Гогин Е.Е., 2004; Афанасьева Н.Л. и соавт., 2006; Бельков В.В, 2008]. Кроме того, наша страна по смертности от атеротромботических осложнений артериальной гипертензии занимает одно из первых мест в Европе [Липовец-кий Б.М., 2004; Горбачев В.В. и соавт., 2005; Вельков В.В, 2008], поэтому расшифровка особенностей патогенеза эссенциалыюй артериальной гипертензии, а также разработка методов лечения, способных снизить частоту эпизодов атеротромбоза при этом заболевании, имеют важнейшее научно-практическое значение.
На протяжении многих лет основное место в изучении патогенеза осложнений артериальной гипертензии отводилось оценке нарушений гемодинамики и дислипидемии, однако в последнее время появились данные, констатирующие наличие нарушений системы свёртывания крови при этом заболевании. Так, по данным ряда авторов, в генезе атеротромбоза большое значение имеют антифосфолипидные антитела, резистентность к активированному протеину С, наличие генетических полиморфизмов и мн. др. [Dahlback В. et al., 2000; Potzsch В. et al., 2002; Ridker P.M., 2002; Buchanan G.S. et al, 2003; Facchinetti F. et al., 2003; Gardner J., 2003]. На сегодняшний день также установлено, что повышение активности коагуляционных факторов предрасполагает к тромбозам и является тромбофилическим состоянием [Mansvelt E.P.G. et al., 1998; Kyrle P.A. et al., 2000; Schambeck C.M. et al., 2001; Kamphuisen P.W. et al., 2001], однако роль гиперпродукции коагуляционных факторов VIII и IX, а также роль дисфункции эндотелия, в патогенезе осложнений артериальной гипертензии изучена пока недостаточно.
Известно, что важнейшим маркером воспаления является С-реактивный белок. В современной научной литературе широко обсуждаются результаты исследования связи между уровнем СРБ и другими маркерами воспаления, с одной стороны, и влиянием на исходы сердечно-сосудистых заболеваний и с риском их развития у здоровых людей, с другой. Однако на сегодняшний день пока не установлена связь между основными маркёрами воспаления и различными нарушениями в системе гемостаза. В частности, не определена
связь системной воспалительной реакции и гиперпродукции прокоагулянт-ных субстанций, таких как антигемофильный глобулин, фактор Кристмаса и др. Также не уточнена связь избыточной массы тела и маркёров воспаления, хотя давно известна предрасположенность лиц, имеющих ожирение, к тром-ботическим нарушениям.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий независимо от традиционных факторов риска [Костюченко Г.И. и соавт., 2004; Баранова Е.И. и соавт, 2004; Lewis S.J. et al, 2005; Wald D.S. et al, 2005]. Существующие методы терапии гипергомоцистеинемии требуют ежедневного и продолжительного применения лекарственных препаратов. Однако в ряде ситуаций, например, при непереносимости витаминных препаратов, при необходимости экстренных хирургических вмешательств, такие методы имеют существенные ограничения, поэтому разработка способов лечения этого тромбофилического состояния, способных быстро и эффективно снизить концентрацию гомоцистеина, имеет большое практическое значение.
Известно, что важнейшим фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклерозом, являются нарушения лшшдного обмена [Липовецкий Б.М. и соавт, 2004; Rom J, 2007; Буеверова Е.А. и соавт, 2008]. Однако публикаций, которые бы определили наличие связи между показателями липидного обмена и состоянием коагуляции, в том числе гиперпродукцией коагуляционных факторов, на сегодняшний день мало.
Таким образом, сведения о роли гиперпродукции прокоагулянтов в формировании тромбофилического состояния при артериальной гипертензии не-многочислены, а существующие методы лечения гипергомоцистеинемии имеют ограничения. Мало данных о дисфункции эндотелия в патогенезе осложнений эссенциальной артериальной гипертензии и особенностях неспецифической воспалительной реакции при этом заболевании. Выяснение этих значимых особенностей стало предметом нашего исследования.
Цель исследования: изучить особенности нарушений коагуляционного гемостаза, уровни маркёров воспаления и показатели эндотелиальной дисфункции у больных эссенциальной артериальной гипертензией.
Задачи исследования:
1. Определить особенности нарушений коагуляции и частоту выявления основных маркёров системной воспалительной реакции у больных эс-сенциальной артериальной гипертензией.
2. Уточнить частоту гиперпродукции субстанций, повышающих тромбо-генный потенциал крови, у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе.
3. Разработать метод лечения гипергомоцистеинемии у больных эссенциальной артериальной гипертензией.
4. Изучить содержание маркеров воспалительной реакции и частоту обнаружения показателей дисфункции эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертензией, сочетающейся с избыточной массой тела.
Научная новизна:
1. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе, активность коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложнённым течением этого заболевания.
2. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией обнаружены высокие значения фактора Виллебранда, в то время как уровень другого важнейшего маркёра дисфункции эндотелия эндотелииа-1 не отличается от нормативных значений.
3. При эссенциальной артериальной гипертензии, протекающей с гипер-холестеринемией, выявлено повышение уровня Ил-6.
4. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих ате-ротромботические осложнения в анамнезе, уровень фактора Виллебранда выше, чем у больных с неосложнённым течением этого заболевания.
5. При эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается неспецифическая воспалительная реакция, что подтверждается повышением концентрации важнейших её маркёров: СРВ (72%), Ил-6 (80%).
Праотическая значимость работы:
I. Внедрен в практику здравоохранения способ лечения гипергомоцистеинемии, основанный на применении дискретного плазмафереза, что позволяет эффективно снизить уровень гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией (патент №2360706 от 10.07.2009).
2. Определение повышенной коагуляционной активности антигемофиль-ного глобулина и высокой концентрации антигена фактора Виллс-бранда у больных эссенциальной артериальной гипертензией позволяет сформировать группу риска развития эпизодов атеротромбоза.
3. Показано, что для обнаружения неспецифической воспалительной реакции у больных эссенциальной артериальной гипертензией пригоден метод определения интерлейкина-6.
4. У больных эссенциальной АГ, имеющих высокий индекс массы тела, уровни СРБ и Ил-6 значительно выше, чем у пациентов с нормальной массой тела, что следует учитывать при оценке выраженности воспалительного процесса у больных, страдающих ожирением.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При эссенциальной артериальной гипертензии повышен гемокоагуля-ционный потенциал крови за счет повышения коагуляционного фактора VIII, фактора Виллсбранда и растворимых фибрин-мономерных комплексов.
2. Тромбофилическое состояние вследствие гиперпродукции коагуляционного фактора IX при артериальной гипертензии наблюдается в 13% случаев.
3. У пациентов с эпизодами атеротромбоза в анамнезе уровень фактора Виллебранда и активность коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложненным течением артериальной гипертензии.
4. При эссенциальной артериальной гипертензии, сочетающейся с гипер-гомоцистеинемией, эффективен дискретный плазмаферез.
5. У больных эссенциальной артериальной гипертензией с индексом массы тела более 25, в отличие от пациентов с нормальной массой тела, повышены уровни С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора Виллебранда.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре сестринского дела ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский институт» Росздрава. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская больница №12», гематологического кабинета Алтайского филиала ГНЦ РАМН.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
(Москва, 2007); на II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); на первой Сибирской конференции гематологов «Баркаганов-ские чтения» (Барнаул, 2007); на Всероссийской конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2007); на III Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008).
Работа выполнена но основному плану НИР на кафедре сестринского дела (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.В. Фёдоров) ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» (ректор университета-д.м.н., профессор В.М. Брюханов).
Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, две из них - в центральной печати.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 94 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав с изложением результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (254 источника).
Содержание работы Общая характеристика обследованных больных и методов исследования
В основу работы положены результаты исследования клинико-лабора-торных показателей 82 больных эссенциальной артериальной гипертензией. Клинические данные были получены на базе МУЗ «Городская больница №12». Критериями включения в исследование больных были артериальная гипертензия II-III стадии (Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, ВНОК, 2009).
В исследование не включали больных с наличием гемодинамически значимых пороков сердца, злокачественной АГ, симптоматическими гипер-тензиями, с наличием ХСН III-IV функциональных классов по New York Heart Association, почечной и печеночной патологии, психическими заболеваниями, гематологическими заболеваниями, онкологическими заболеваниями, диффузными заболеваниями соединительной ткани, алкоголизмом, наркома-
нией, а также с наличием острых воспалительных процессов и хронических в стадии обострения.
В наше исследование были включены 19 мужчин и 63 женщины с эс-сенциальной АГ. Средний возраст пациентов составил 64,9±1,4 лет. Давность развития АГ у всех обследованных колебалась от 1 года до 40 лет, насчитывая в среднем 17±1,0 лет. У 43-х пациентов была отмечена избыточная масса тела (52%), у 23 пациентов (28%) была диагностирована стенокардия напряжения II и III функциональных классов, у 38 пациентов (48%) - ХСН. II стадия АГ наблюдалась у 40 пациентов, а III стадия этого заболевания была обнаружена у 42 больных. С эпизодом атеротромбоза в анамнезе обследовано 15 больных АГ (7 мужчин и 8 женщин). Среди этих пациентов острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе наблюдалось у 8 больных (4 женщины и 4 мужчин). Давность возникновения данного осложнения от 1 года до 6 лет. Больных с постинфарктным кардиосклерозом насчитывалось 8 человек (3 мужчин и 5 женщин). Давность развития данного осложнения от 5 до 28 лет. Из числа пациентов, имеющих эпизоды атеротромбоза, лишь у одной пациентки в анамнезе заболевания было сочетание ОНМК по ишемическому типу и инфаркта миокарда.
У всех больных проводилось исследование системы гемостаза с применением следующих методов: АГТТВ по Caen et al., (1968); протромбиновое время по Quik (1935) с тромбопластинами, стандартизированными по международному индексу чувствительности; орто-фенантролиновый тест по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987); концентрация фибриногена хронометрическим методом по Clauss (1954); определение активности фактора VIII проводили способом, который был опубликован А.Н. Мамаевым и соавторами в статье «Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII» (Клиническая лабораторная диагностика. - №5. -2007. - С. 26-28); определение активности фактора Кристмаса проводили одностадийным методом с использованием дефицитной по фактору IX плазмы и реагента «Actin FSL» (производитель Dade-Behring, Германия).
Иммунологические исследования осуществляли с использованием тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа, и выполняли на аппарате «Униплан» (производитель «Пикон», Россия). Для количественного определения активности фактора Виллебранда использовали бедную тромбоцитами цитратную плазму. В других иммунологических методиках использовали сыворотку крови. Для проведения иммунологических исследований использованы диагностические наборы: иммуноферментньш набор «Axis-Shield ELISA» (Великобритания) для определения антигена фактора Вил-
лсбранда; иммуноферментный набор «Hs-CRP ELISA», производитель «Biomerica» (США) для количественного определения С-реактивного белка в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор Human IL-6 ELISA, производитель «Bender MedSystems» (Австрия) для количественного определения растворимого человеческого интерлейкина-б в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор «Biomedica Gruppe» (Австрия) для количественного определения эндотелина-1 человека в сыворотке. У всех обследуемых больных неоднократно проводили общий анализ крови.
Общеклиническое обследование и биохимическое исследование крови было выполнено всем пациентам. В сыворотке крови определяли энзиматиче-ским колориметрическим методом общий холестерин с использованием набора реагентов «Vital Diagnostics SPb» (РФ) и триглицериды с использованием набора реагентов «TRIGLYCERIDES "Е-D"» («Vital Diagnostics SPb», РФ) на программируемом фотометре «Photometer 5010» с проточной кюветой (Германия). Содержание липопротсинов высокой плотности в сыворотке определяли так же, как и общий холестерин, в супернатанте, после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой и очень низкой плотности смесью 12 ммоль/л фосфовольфрамата натрия и 0,5 ммоль/л хлорида магния; липопро-теины низкой плотности - по формуле W.T. Friedewald и соавт. (1972) при уровне триглицеридов ниже 4,5 ммоль/л; коэффициент атерогенности - по А.Н. Климову и соавт. (1999). В сыворотке крови определяли энзиматическим методом мочевину с использованием набора реагентов «ДИАКОН-ДС» (РФ) на полуавтоматическом программируемом фотометре с проточной термоста-тируемой кюветой «Rayto 1904 С» (USA). В сыворотке крови определяли псевдокинетическим двухточечным методом креатинин с использованием набора реагентов «Vital Diagnostics SPb» (РФ) на полуавтоматическом программируемом фотометре с термостатируемой кюветой «Stat Fax 1904».
Для исключения симптоматической артериальной гипертензии вследствие заболеваний почек всем больным дополнительно выполняли ультразвуковое исследование почек на аппарате фирмы «General Electric RT 2800» (USA). Исследование проводили утром натощак после предварительной подготовки больных по общепринятой методике (С.С. Бессмельцев, 1997).
Для обнаружения гипертрофии миокарда левого желудочка всем обследуемым проводили электрокардиографическое исследование на аппарате «Kartizer» 3300 (Япония). Кроме того, 34 пациентам было проведено эхокарди-ографическое исследование на ультразвуковом аппарате «Карие плюс» (РФ).
У 10 больных эссенциалыюй артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, три раза в неделю проводили плазмаферез с
удалением за один сеанс 300-500 мл плазмы и замещением удалённого объёма 0,9% раствором NaCl. С целью контроля эффективности лечения после 10 сеансов плазмафереза выполняли исследование уровня гомоцистеина.
Результаты, полученные при исследовании больных и здоровых людей вышеперечисленными методами, обрабатывали при помощи пакета для статистического анализа SPSS 9 for Windows. Для всех исследуемых групп определяли показатели вариационного анализа: среднюю арифметическую (X), среднее квадратическое отклонение (SD), ошибку средней арифметической (ш). Статистическую значимость различий исследуемых выборочных данных определяли при помощи критерия Стьюдента (t), различия считались значимыми при р<0,05, а также (при малом числе наблюдений и в тех случаях, когда распределение отличалось от нормального) непараметрическими способами (метод Вилкоксона, метод Мана-Уитни). Корреляционную зависимость определяли непараметрическим методом, разработанным Spearman. Полученные результаты хранили и проводили выборку в формате xls.
Результаты и их обсуждение
Характеристика показателей коагуляционного гемостаза у больных эссенциальной артериальной гипертеюией
В течение последних лет появились многочисленные эпидемиологические и экспериментальные данные, констатирующие наличие гипер-коагуляционных изменений в системе гемостаза при эссенциальной артериальной гипертензии. Было установлено, что патогенетические механизмы опасных для жизни больного осложнений артериальной гипертензии, таких как ишемический инсульт и инфаркт миокарда, тесно связаны с активацией и/или дисфункцией системы свёртывания крови. Именно поэтому мы сконцентрировали усилия на выявлении особенностей нарушений коагуляционного гемостаза в разных группах больных артериальной ги-пертензией.
Результаты исследования системы гемостаза традиционными способами у здоровых людей контрольной группы и у больных эссенциальной артериальной гипертензией представлены в таблице 1.
Таблица I
Показатели системы гемостаза у больных артериальной _гипсртензией и в группе контроля (М±т)__
Методы исследования Контрольная группа(н=49) Больные АГ (н=82) Р
АПТВ, с 35,9±0,4 37,0±0,7 >0,05
Протромбиновое время, с 14,8±0,2 15,2±0,2 >0,05
Фибриноген, г/л 2,9±0,1 2,9±0,14 >0,05
РФМК, мг% 3,3±0,1 7,8±0,б <0,001
Плазминоген, % 98,5±2,1 97,3±1,6 >0,05
Определение РФМК в плазме в ряде клинических ситуаций имеет большое диагностическое значение, поскольку является маркером внутрисосу-дистого свертывания крови. Уровень РФМК в группе контроля был равен 3,3±0,1 мг%, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 7,8±0,6 мг% (р<0,001). Повышенную концентрацию РФМК мы обнаружили у 54 пациентов с АГ (66%),
Известно, что повышение активности коагуляционного фактора VIII предрасполагает к тромбозам и является тромбофилическим состоянием. Мы определили содержание этого коагуляционного фактора у больных артериальной гипертензией. В группе контроля уровень фактора VIII был равен 99,9±3,6%, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель составил 131, (±6,6%, что оказалось выше (р<0,001), чем в контрольной группе.
Хорошо известно, что ишемические повреждения головного мозга и инфаркты миокарда нередко сопровождают артериальную гипертензию. Учитывая данные о роли гиперпродукции коагуляционного фактора VIII в патогенезе тромботических нарушений, мы сочли необходимым уточнить содержание этого коагуляционного фактора у больных с осложненным течением .АГ и у пациентов без эпизодов атеротромбоза в анамнезе (рис. 1). 160 140 5? 120 =" 100
g- 80 t-
и 60 в
40 20 0
Рис. 1. Концентрация фактора VIII у больных в группе без осложнений (п=67) и с осложненным течением артериальной гипертензии (п=15)
Оказалось, что в группе больных без осложнений этот показатель был равен 126,7±6,9%, а в группе пациентов с осложненным течением АГ этот параметр составил 151,7±17,5%. При сравнении этих двух групп больных артериальной гипертензией были выявлены статистически значимые различия (р<0,05).
При проведении корреляционного анализа между уровнем фактора VIII и СРБ связи выявлено не было (г=0,06; р=0,963). Не было также выявлено зависимости между уровнями коагуляционного фактора VIII и Ил-6 (г=0,025; р=0,814). Таким образом, мы не обнаружили корреляционной связи между гиперпродукцией коагуляционного фактора VIII и повышением концентрации маркеров воспаления.
На сегодняшний день представлено немало данных о патогенезе ате-росклеротического поражения сосудов и роли гемодинамических и иных нарушений в генезе атеротромботических нарушений при артериальной гипертензии, однако частота гиперпродукции коагуляционного фактора IX при этой патологии не определена. При этом известно, что повышение концентрации этого фактора является тромбофилическим состоянием. Мы обнаружили повышение активности этого показателя у 11 (13%) пациентов с АГ. При изучении частоты обнаружения гиперпродукции коагуляционного фактора IX установлено большая частота повышения в группе пациентов с артериальной гипертензией (р=0,0074) в сравнении с контрольной группой.
Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6 у больных артериальной гипертензией
В последние годы внимание исследователей обращено на роль латентного воспалительного процесса в патологии сосудов и развитии на его основе атеросклероза. Большое внимание уделяется изучению патогенетической связи между содержанием С-реактивного белка и прогрессировани-ем сердечно-сосудистых заболеваний [Lowe G.D.O. et al., 2004]. В этой связи, большой интерес вызывает уточнение роли этого маркёра воспалительной реакции в патогенезе АГ, поскольку СРБ активно участвует на ранних стадиях атерогенеза, способствуя развитию эндотелиальной дисфункции и активируя процессы коагуляции. Результаты определения концентрации СРБ у наших больных с АГ представлены на рисунке 2.
аБольные АГ
Рис. 2. Концентрация СРБ у больных артериальной гипертензией (п=54) и в группе контроля (п=49)
Рисунок 2 демонстрирует, что в контрольной группе уровень СРБ был равен 1,74±0,11 мг/л, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 8,66±0,88 мг/л (р<0,001). Эти результаты согласуются с данными работ других авторов, где был описан повышенный уровень СРБ у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Безво Н£>. е1 а1., 2003; МсЕшегу У.С.М. й а!., 2004].
Частота повышения СРБ у пациентов с АГ представлена на рисунке 3.
18%
□ Повышение
□ Нормальная
72%
Рис. 3. Частота повышения концентрации СРБ у больных АГ
Как видно из рисунка 3, мы обнаружили повышенное содержание этого маркера воспалительной реакции у 39 больных артериальной гипертензией (72%). Высокая частота повышения СРБ свидетельствует о значимой роли воспаления при артериальной гипертензии.
Поскольку известно, что основным цитокином, стимулирующим выработку СРБ, является интерлейкин-6 [Черешнев В.А. и соавт., 2001; Гиттель
Е.П. и соавт., 2006], нами была поставлена задача оценить содержание этого медиатора воспаления у больных АГ. Для этого нами было обследовано 54 больных (12 мужчин и 42 женщины) эссенциальной артериальной гипер-тензией. Результаты этого исследования представлены на рисунке 4.
ШБольные АГ В Контроль
■
Рис. 4. Уровень ингерлейкнна-6 у больных артериальной гипертензией (п=54) и в группе контроля (п~49) Как следует из рисунка 4, в группе контроля уровень Ил-6 составил 1,3±0,08 пг/мл, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 5,8±0,6 пг/мл (р<0,001). Так как интерлейкин-6 является про воспалительным цитокином, участвующим в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции, то повышение этого показателя является отражением воспалительного процесса, происходящего в артериальной стенке у больных артериачьной гипертензией.
Анализ частоты повышения Ил-6 у пациентов с АГ представлен на рисунке 5.
□ Повышение
□ Нормальная
80%
Рис. 5. Частота повышения концентрации иктерлейкина-6 у больных АГ
Представленный рисунок демонстрирует весьма высокую частоту обнаружения высоких значений Ил-6, у 43 пациентов (80%) с эссенциаль-ной артериальной гипертензией было выявлено повышенное содержание этого цитокина.
Ранее было показано, что Ил-6 способен активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления С-реактивного белка, фибриногена, компонентов комплемента и др. [Титов В.Н. и соавт., 2002; Останин A.A. и соавт., 2002], поэтому мы провели корреляционный анализ между уровнями Ил-6 и СРБ у больных артериальной гипертензией. В результате была выявлена статистически значимая корреляционная зависимость г=0,34; (р=0,011), что подтверждает ранее представленную информацию о том, что интерлейкии-6 связан с синтезом СРБ. [Насонов Е.Л., 2002; Pearson Т. et al., 2003].
Маркёры дисфункции эндотелия у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией
Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных звеньев патогенеза многих патологических процессов, в том числе атеросклероза. На сегодняшний день установлено, что задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы, прогрессивный рост которой ведёт к повреждению эндотелия и, в конечном итоге, развитию сердечно-сосудистых катастроф. В этой связи, интерес представляет патогенетическая связь АГ с маркёрами повреждения эндотелия. Для уточнения этой связи нами было выполнено исследование, в котором мы определили концентрации важнейших маркёров дисфункции эндотелия, а именно эндотелина-1 и фактора Виллебранда у больных артериальной гипертензией.
Повышение уровня фактора Виллебранда является индикатором дисфункции эндотелия, поскольку этот мультимерный белок в основном синтезируется эндотелиальными клетками и хранится в тельцах Weibel-Palade [Blann A.D. et al., 2000; Lopes A.A. et al., 2000]. Результаты определения активности ФВ у наших больных с АГ представлены на рис. 6.
Рис. 6. Концентрация фактора Виллебранда у больных артериальной гилертензией (п=54) и в группе контроля (п=49)
Как следует из рисунка 6, в группе контроля уровень ФВ составил 99,8±3,4 %, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 156±10,14 % (р<0,001).
Частота повышения ФВ у пациентов с АГ представлена на рисунке 7.
□Повышение □Нормальная
Рис. 7. Частота повышения активности ФВ у больных АГ
Как следует из представленного рисунка, мы обнаружили повышение активности этого показателя у 27 пациентов с АГ, т.е. в 50 % случаев.
При проведении корреляционного анализа между уровнем фактора Виллебранда и содержанием СРБ статистически значимой связи не было (г=0,28; р=0,067). Не было также выявлено статистически значимой корреляционной зависимости при проведении корреляционного анализа между уровнем ФВ и Ил-6 (г=0,21; р=0,095). Таким образом, мы не обнаружили кор-
реляционной связи между гиперпродукцией фактора Виллебранда и повышением уровня маркеров воспаления.
Поскольку гиперпродукция фактора Виллебранда ассоциирована с повышением тромбогенного потенциала крови, нами было проведено исследование, в котором мы сравнили его содержание у пациентов, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе, и у пациентов с неосложненным течением АГ (рис. 8).
Рис. 8. Концентрация ФВ у больных в группе без осложнений (11=44) и с осложненным течением артериальной гипертензии (п=10)
В группе больных без осложнений уровень этого протеина был равен 147,2±11,2%. В группе с осложненным течением АГ этот показатель составил 195,9±20,4%. При сравнении двух групп больных артериальной гипертензией выявлены статистически значимые различия (р<0,05).
Уровень эндотелина-1 в группе контроля составил 0,24±0,01 фмоль/мл, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был равен 0,25±0,03 фмоль/мл. Повышенный уровень эндотелина-1 был обнаружен у 5 пациентов с артериальной гипертензией (10%).
Разработка способа лечения гипергомоцистеинемии
Результаты многочисленных исследований, выполненные в последние годы, позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск развития атеросклероза и тромбоза артерий, поэтому разработка методов терапии этого патологического состояния весьма актуальна. Нами был
предложен простой и эффективный способ немедикаментозного лечения ги-пергомоцистеинемии, основанный на применении плазмафереза. Снижение уровня этой аминокислоты достигается применением курса этапного плазмафереза с удалением 300-500 мл плазмы крови за сеанс. Разработанный метод лечения был применен у 10 больных АГ с атеротромбозом в анамнезе (инфаркты, ишемические инсульты), у которых был выявлен высокий уровень гомоцистеина.
В результате клинической апробации разработанного нами нового метода лечения у 10 пациентов, имеющих высокие значения ГЦ, была отмечена нормализация концентрации этого вещества (рис. 9).
Рис. 9. Концентрации ГЦ у больных артериальной гипертензисй до и после лечения плазмаферезом (п=10)
В течение 6 месяцев дальнейшего наблюдения у всех этих 10 больных не было отмечено повышения концентрации гомоцистеина. Таким образом, разработанный метод терапии расширяет арсенал лечебных мероприятий, нацеленных на устранение гипергомоцистеинемии.
Содержание фактора Виллебрапда, С-реактшного белка, иитерлейкина-6 у больных артериальной гипертеизией, имеющих избыточную массу тела
В настоящее время имеются данные, что ожирение может быть связано с предрасположенностью к тромбозам. В этой связи, большой интерес, по нашему мнению, вызывает определение маркёров, предрасполагающих к тромботическим нарушениям, в группах больных, имеющих нормальную и избыточную массу тела. Нами установлено, что в группе с ИМТ до 25 кон-
центрация фактора Виллебранда была равна 96,6±20,1%, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был значительно выше и составил 179,8±16,9% (р<0,01).
На сегодняшний день установлена взаимосвязь ожирения с эссенциаль-ной артериальной гипертензией, нарушением углеводного обмена и дис-липидемией. Высказываются также предположения, что жировая ткань способна выделять в кровоток различные биологически акгивныс соединения, в том числе цитокины. Для обнаружения этого патогенетического механизма мы сравнили содержание маркеров воспалительной реакции (СРБ, Ил-6) у больных артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела. Оказалось, что в группе больных с ИМТ до 25 содержание СРБ было равно 4,09±1,71 мг/л, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был увеличен более чем в 2 раза и составил 8,46±1,36 мг/л (р<0,05). Содержание Ил-6 в группе больных артериальной гипертензией с ИМТ до 25 было равно 3,38±0,5 пг/мл, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был также существенно выше и составил 7,32±1,54 пг/мл (р<0,02).
Выводы:
1. При эссенциалыюй артериальной гипертензии повышен гемокоагу-ляционный потенциал крови, что проявляется высоким содержанием в крови у таких больных коагуляционного фактора VIII, фактора Виллебранда и растворимых фибрин-мономерных комплексов.
2. Тромбофилическое состояние, обусловленное гиперпродукцией коагуляционного фактора IX, при эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается в 13% случаев.
3. У пациентов с эпизодами атеротромбоза в анамнезе содержание в крови фактора Виллебранда и коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложненным течением эссенциалыюй артериальной гипертензии, причем гиперпродукция этих субстанций не связана с маркёрами воспалительной реакции (СРБ, Ил-6).
4. При эссенциальной артериальной гипертензии, сочетающейся с ги-пергомоцистеинемией, дискретный плазмаферез нормализует уровень гомоцистеииа.
5. У больных эссенциальной артериальной гипертензией с индексом массы тела более 25, формируется неспецифическая воспалительная реакция и дисфункция эндотелия, что проявляется повышением СРБ, Ил-6 и фактора Виллебранда.
Практические рекомендации:
1. При определении риска развития эпизодов атеротромбоза у больных артериальной гипертензией следует учитывать уровень фактора Виллебранда и активность коагуляционного фактора VIII.
2. Для снижения уровня гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, следует использовать дискретный плазмаферез с удалением 300-500 мл плазмы крови за сеанс.
3. Для оценки выраженности воспалительной реакции у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией необходимо определять уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Случай дисилазминогенемии у больного с ранним развитием атеросклероза и тромбозов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007 май - (16). - С. 79 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишев-ский, Е.Е. Климова).
2. Частота гиперпродукции коагуляционных факторов VIII и IX у больных с артериальной гипертензией. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007 май - (16). - С. 79 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Е.Е. Климова, K.M. Бишевский, О.Г. Симонова, Г.А. Романова, О.В. Беспалова, Д.Г. Морозов).
3. Случай раннего развития атеросклероза и атеротромбоза при дисилазминогенемии // Проблемы клинической медицины, - 2007. -(приложение, материалы конференции «Актуальные вопросы флебологии»), - С. 134 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Е.Е. Климова, Г.А. Романова, Д.Г. Морозов).
4. Частота тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора Va к активированному протеину С у больных с тромбозами в восточном Казахстане // Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза». - Барнаул, 2007. - С. 140-144 (соавт. А.Н. Мамаев, К.Б. Андагулов, М.М. Сидоренко).
5. Состояние коагуляционного гемостаза у больных с артериальной гипертензией // XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых «Современные проблемы кардиологии». - Москва, 2007, том 8, №3 - С. 157 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Е.Е. Климова, Г.А. Романова, Д.Г. Морозов).
6. Частота выявления эндотелина-1 при ухудшении течения артериальной пшертензии // XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых «Современные проблемы кардиологии». - Москва, 2007, том 8, №3 - С. 182 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, О.Г. Симонова, Е.Е. Климова, K.M. Би-шевский, Д.Г. Морозов).
7. Частота гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных с артериальной гипертензией // XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН «Современные проблемы кардиологии» с Всероссийской конференцией молодых ученых. - Москва, 2007, том 8, №3
- С. 158 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Е.Е. Климова, K.M. Би-шевский).
8. Частота выявления гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных с артериальной гипертензией // Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза». - Барнаул, 2007. - С. 148-150 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Е.Е. Климова, K.M. Бишевский).
9. Случай раннего развития атеротромбоза у больного с дисплазмино-генемией // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 80 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Е.Е. Климова, Д.Г. Морозов).
10.Нарушения в коагуляционном гемостазе у больных с артериальной гипертензией // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 80-81 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Е.Е. Климова, Г.А. Романова, Д.Г. Морозов).
11 .Частота высокой активности коагуляционного фактора VIII при нестабильности артериального давления // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 81-82 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Е.Е. Климова, K.M. Бишевский, О.Г. Симонова, О.В. Беспалова).
12.Частота повышения уровня СРБ у больных артериальной гипертензией // Сибирский медицинский журнал - №3, 2008 (выпуск 2)
- С. 148 (соавт. Д.В. Фёдоров, А.Н. Мамаев, Е.Е. Климова, K.M. Бишевский).
13.Маркеры повреждения эндотелия (фактор Виллебранда, эндотелин-1) у больных артериальной гипертензией // Актуальные проблемы
современной клинической медицины, выпуск IV, 2008 - С. 320-322 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Федоров, K.M. Бишевский).
14. Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена у больных артериальной гипертензией // Актуальные проблемы современной клинической медицины, выпуск IV, 2008 - С. 326-328 (соавт. А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Д.Г. Морозов).
15.Маркеры воспалительной реакции (С-реактивный белок и интер-лейкин-6) при артериальной гипертензии // Сибирский медицинский журнал - №4, 2009 (выпуск 1) - С. 33-35 (соавт. Д.В. Фёдоров, А.Н. Мамаев, Е.Е. Климова, K.M. Бишевский, В.И. Белых).
Изобретение:
Мамаев А.Н., Макацария А.Д., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В., Вострикова Н.В. Способ лечения гипергомоцистеинемии // Решение о выдаче патента на изобретение от 27.01.2009. Патент РФ №2360706 от 10.07.2009.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время ГЦ - гомоцистеин Ил-6 - интерлейкин-6 ИМТ - индекс массы тела
РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы
СРБ - С-реактивный белок
ФВ - фактор Виллебранда
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
Подписано в печать 01.10.2010 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Усл. 1,5 п. л.
Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40
Оглавление диссертации Вострикова, Наталья Владимировна :: 2010 :: Барнаул
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные данные о патогенезе гипертонической болезни.
1.2. Участие С-реактивного белка и цитокинов в патогенезе атеротромбоза.
1.3. Современные представления о роли дислипидемии в.развитии атеросклероза сосудов.
1.4. Участие фактора Виллебранда, коагуляционных факторов VIII и IX в механизмах гемостаза.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Методы исследования системы гемостаза.
2.2. Иммунологические исследования.
2.3. Общеклинические лабораторные исследования:.
2.4. Биохимические лабораторные исследования.49*
2.5. Ультразвуковое исследование почек.
2.6. Электрокардиографическое исследование.
2.7. Эхокардиографическое исследование.
2.8. Способ лечения гипергомоцистеинемии.51«
2.9. Способы статистической обработки результатов исследования.
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И НОРМАТИВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ.
3.1. Общая характеристика обследованных больных.
3.2. Общая характеристика контрольной группы и нормативные показатели.
ГЛАВА 4. МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
4.1. Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена у больных артериальной гипертензией.
4.2. Маркёры повреждения эндотелия у больных артериальной гипертензией.
4.3. Особенности сочетанной гиперпродукции С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора Виллебранда и коагуляционного фактора VIII.
4.4. Показатели воспалительной реакции и маркеры повреждения эндотелия у больных артериальной гипертензией II и III стадии
4.5. Особенности маркёров воспаления и показателей дисфункции эндотелия у больных с осложненным течением артериальной гипертензии и течением без осложнений.
4.6. Динамика количественных показателей воспаления и дисфункции эндотелия в процессе комплексного лечения.
ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.
5.1. Характеристика показателей коагуляционного гемостаза у больных артериальной гипертензией.
5.2. Частота встречаемости тромбофилического состояния, обусловленного гиперпродукцией коагуляционного фактора VIII, у больных артериальной гипертензией.
5.3. Частота гиперпрдукции коагуляционного фактора IX у больных артериальной гипертензией.
5.4. Особенности нарушений гемостаза у больных с осложненным течением артериальной гипертензии и течением без осложнений.
5.5. Характеристика показателей системы гемостаза у больных артериальной гипертензией в процессе комплексного лечения.
5.6. Влияние дискретного плазмафереза на уровень гомоцистеина у больных артериальной гипертензией и гипергомоцистеинемией.
5.7. Клинические примеры.
ГЛАВА 6. ИЗМЕНЕНИЕ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА У БОЛЬНЫХ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.
6.1. Общая характеристика изменений липидного спектра у обследованных больных артериальной гипертензией.
6.2. Сравнительное изучение показателей системы гемостаза у больных артериальной гипертензией при разном уровне общего холестерина.
6.3. Характеристика показателей системы гемостаза при повышении уровня триглицеридов.
6.4. Характеристика показателей системы гемостаза при повышенном индексе массы тела.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Вострикова, Наталья Владимировна, автореферат
Актуальность темы
Артериальная^ гипертензия (AF) - одно из наиболее частых заболеваний, изучаемых современной кардиологией. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений; приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняет большую социальную значимость AF и тот интерес,, который проявляют к ее изучению; как представители теоретических дисциплин, так и клиницистов [Кушаковский М.С., 2002; Кобалава Ж.Д., 2003; Гогин Е.Е., 2004; Афанасьева H.JI. и соавт., 2006; Бельков В.В, 2008]. Различные варианты этой патологии обнаруживают у 41,1% женщин старше 18 лет и 39,2% мужчин этого же возраста [И.Е. Чазова, 2002]. Кроме того, артериальная гипертензия — это один из наиболее значимых факторов5 риска развития инфаркта миокарда и ишемического повреждения головного мозга [Оганов Р.Г. и соавт., 2001; Чазов Е.И., 2002;. Чазова Е.И;, 2005; Шилкина Н.П., 2008]. По последним данным, Россия по смертности' от атеротромботических осложнений артериальной гипертензии занимает одно из первых мест в Европе [Липовецкий; Б.М., 2004; Горбачев В.В. и соавт., 2005; Бельков В.В., 2008]. Так, среди мужчин 45-74 лет 87,5% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в структуре общей смертности составляет 40,8%. У женщин того же возраста доля ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний равна 85%, а в структуре общей смертности - 45,4% [Готто A.M., 2006; Мордовии В.Ф. и соавт., 2007; Фролова Е.В., 2007].
На протяжении многих лет основное место в изучении артериальной гипертензии отводилось оценке нарушений гемодинамики, однако в последнее время появились данные, констатирующие наличие тромбофилических нарушений в системе гемостаза при этом заболевании. Так, по данным ряда авторов, в патогенезе атеротромбоза большое значение имеет резистентность к активироавнному протеину С, волчаночный антикоагулянт, наличие генетических полиморфизмов и др. [Dahlbäck В. et al., 1993; Potzsch B.et al., 2002; Ridker P.M., 2002; Buchanan G.S. et al., 2003; Facchinetti F. et al., 2003; Gardner J., 2003; Dahlbäck В., 2003].
Определённую роль в формировании атеросклеротических изменений сосудистой стенки при гипертензии играет механическая, деформация в результате повышения артериального давления, что сопровождается, развитием в ней воспалительной реакции [Taylor W.R., 1998; Насонов .E.JL, 1999; Шаврин А.П., 2006; Королева О.С., 2007; Шилкина Н.П., 2008]. Кроме того, есть все основания полагать, что изменения такого рода приводят к гемодинамической травматизации и дисфункции эндотелия, ускоряющих развитие атеросклероза и атеротромбоза [Ross R., 1999; Zang Y.X. et al., 1999; Schiefer B. et al:, 2000; Задионченко B.C. и соавт., 2002; Сторожаков Г.И., 2005; Воробьева E.H. и соавт., 2006; Иванов С.Н. и соавт., 2007]. Необходимо заметить, что несмотря на то, что функциональная способность эндотелия формирует тромбогенность сосудистой стенки и стабильность атеросклеротической бляшки, мало данных о роли маркеров её повреждения в патогенезе атеросклероза' при артериальной гипертензии и осложнений этого заболевания.
Известно, что важнейшим фактором риска развития и прогрессирования различной сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклерозом, служат нарушения липидного обмена [Липовецкий Б.М. и соавт., 2004; Rom J., 2007; Буеверова.Е.А. и соавт., 2008]. Считается; что чем выше уровень ЛПНП, тем I выше риск развития инфаркта и других проявлений атеросклероза, чем выше уровень ЛПВП, тем этот риск ниже. Однако публикаций, которые бы определили наличие связи между показателями липидного обмена и состоянием коагуляции, в том числе гиперпродукцией коагуляционных факторов на сегодняшний день нет.
Исследования последних лет показали, что поражение сосудов при атеросклерозе, причины накопления липидных депозитов в стенках артерий, многие аспекты динамики поражения сосудов и стадийности процесса невозможно объяснить исключительно в рамках «липидной теории».
Увеличение риска атеросклероза, наблюдаемое при гипертензии, в настоящее время связывают с дисфункцией эндотелия, приводящей к выбросу цитокинов [Сторожаков Г.И. и соавт., 2005; Дмитриев В.А. и соавт., 2006; Королева О.С. и соавт., 2007]. Выясняется роль ряда плазменных биохимических факторов на разных стадиях болезни у больных атеросклерозом. Установлено, что во многих случаях концентрация биологически активных веществ, принимающих участие в становлении клеточных реакций, повышена. Как оказалось, выявленные еще у практически здорового человека, подобные сдвиги ассоциируются в дальнейшем с более высокой вероятностью клинических проявлений атеросклеротического поражения коронарных сосудов сердца и других сосудистых бассейнов. Такие эндогенные факторы получили в литературе название маркеров воспаления. Однако значение для клинической практики каждого из них и взаимоотношения между этими факторами еще не вполне определено. Одно из важных мест среди маркеров^ воспаления при атеросклерозе занимает С-реактивный белок (СРБ). Создание метода высокочувствительного определения СРБ (вчСРБ) позволило по-новому взглянуть на значение этого пептида при сердечно-сосудистой патологии. Современные методы молекулярной биологии добавили новые факты, углубляющие понимание роли СРБ при' атеросклерозе. Научный и клинический интерес сместился в область диагностики субклинического воспаления. Свидетельство неблагоприятного влияния на прогноз и течение ССЗ было получено в целом ряде популяционных и клинических исследований. В настоящее время широко обсуждаются результаты исследования корреляционных связей между уровнем СРБ и другими провоспалительными маркерами, с одной стороны, и влиянием на прогноз жизни больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и с риском их развития у здоровых людей, с другой. Следует, однако, признать, что доказательства прямой ответственности СРБ за возникновение атеротромбоза пока еще недостаточны.
Результаты многочисленных исследований последних лет позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий независимо от традиционных факторов риска и является прогностическим маркером летального исхода. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой один из новых метаболических факторов риска' сердечно-сосудистых заболеваний, который, на сегодняшний день, активно изучается (Костюченко Г.И. и соавт., 2004; Баранова Е.И: и соавт., 2004; Lewis S.J. et al., 2005; Wald D.S. et al., 2005). Гомоцистеин - аминокислота, которая' является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина. Важная? роль в обмене гомоцистеина принадлежит витаминам В6, Bí2 и фолиевой кислоте. Дефицит этих витаминов может быть связан с нарушениями обмена гомоцистеина и гипрегомоцистеинемей. Повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови оказывает повреждающее действие, как на стенку сосудов, так и на систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах тромбообразования. При возрастании' уровня гомоцистеина в плазме крови увеличивается риск развития, атеросклероза сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов. Увеличение концентрации гомоцистеина на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов сердца на 80 % у женщин и на 60% у мужчин. Но особенно повышение уровня ГЦ' создает опасность его нежелательного взаимодействия с клетками крови и сосудистой стенкой, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия.
Особого внимания заслуживают представления о том, что наклонность к тромботическим нарушениям при артериальной гипертензии выявляется уже на самых ранних стадиях ее формирования, еще до периода появления'признаков атеросклероза. Общепризнанным маркером эндотелиальной дисфункции является фактор Виллебранда (ФВ). Гликопротеид с названием «фактор фон Виллебранда» тесно связан с процессами тромбообразования и воспаления [Colman R., 2001]. Существует гипотеза, что эндотелиальная дисфункция, степень которой( определяется уровнем ФВ^ не только сопровождает артериальную гипертензию, но й способствует механизмам ее самоподдержания и прог-рессирования. Конкретный механизм, по которому фактор* фон Виллебранда ассоциирован с риском сердечно-сосудистого заболевания, остается неясным.
На сегодняшний день известно, что гиперпродукция; коагуляционных факторов VIII и IX предрасполагает к тромбозам» и является тромбофилическим состоянием [Mansvelt E.P.'G. et al., 1998; Kyrie P.A., Minar E., Hirschl M., et al., 2000; Schambeck C.M., et al., 2001; Kamphuisen P.W. et alt, 2001], однако роль этих факторов при артериальной гипертензии изучена недостаточно.
Таким образом, на сегодняшний день сведения о роли гиперпродукции тромбогенных факторов в< формировании тромбофилического состояния при артериальной гипертензии немногочисленны. Выяснение этих значимых особенностей при артериальной гипертензии стало предметом нашего исследования.
Цель исследования
Изучить особенности нарушений коагуляционного гемостаза, уровни маркёров воспаления и показатели эндотелиальной дисфункции у больных эссенциальной артериальной гипертензией.
Задачи исследования
1. Определить особенности нарушений коагуляции и частоту выявления основных маркёров системной воспалительной реакции у больных эссенциальной артериальной гипертензией.
2. Уточнить частоту гиперпродукции субстанций, повышающих тромбоген-ный потенциал крови, у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе.
3. Разработать метод лечения гипергомоцистеинемии у больных эссенциальной артериальной гипертензией. l'lt '
4. Изучить содержание: маркеров воспалительной1 реакции? и частоту обнаружения показателей дисфункции эндотелия- у больных эссенциальной артериальнойггипертензией;; сочетающейся с избыточной'массоЙ1тела;.
Науяная-новизнт
1Г. Ys пациентов! с: эссенциальной артериальной гипертензией;, имеющих^ эпизоды!. атеротромбоза в анамнезе, активность коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложнённым течением этого заболевания. 2. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией обнаружены высокие значения фактора Виллебранда, в то время как уровень другого важнейшего маркёра дисфункции эндотелия эндотелина-1 не отличается от нормативных значений. 3:. Прш эссенциальной« артериальной»- гипертензищ, протекающей; с гиперхолестеринемией; выявлено повышение уровня Ил-б. ,
4. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих атеротромботические осложнения в анамнезе, уровень фактора Виллебранда выше, чем у больных . с неосложнённым течением этого заболевания.
• 1 *
5. При эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается неспецифическая воспалительная реакция*, что подтверждается повышением
• ' г концентрации важнейших её маркёров: СРВ (72%), Ил-6 (80%).
Практическая значимость
1. Внедрен в практику здравоохранения способ лечения гипергомоцистеин-емии, основанный на применении дискретного плазмафереза, что позволяет эффективно снизить уровень, гомоцистеина, у пациентов с артериальной гипертензией^ сочетающейся; с гипергомоцистеинемией (патент №2360706 от 10:07.2009).
2. Определение повышенной коагуляционной активности» антигемофильного глобулина и высокой концентрации антигена фактора Виллебранда г • , • ■ • у больных эссенциальной артериальной гипертензией позволяет; сформировать группу риска развития эпизодов атеротромбоза.
3: Показано; что^ для* обнаружения неспецифической воспалительной! реакции? у больных, эссенциальной артериальной гипертензией* пригоден метод определения интерлейкина-б: . 4. У больных эссенциальной: АГ, имеющих, высокий индекс массы;, тела;, уровни СРБ и Ил-6 значительно; выше, чем - у пациентов с нормальной массой? тела; что следует; учитывать- при: оценке! выраженности воспалительного процесса у больных, страдающих ожирением^
Внедрение
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре сестринского дела ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский: институт» Росздрава. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ Городская больница №12, гематологического кабинета Алтайского филиала ГНЦ РАМН.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской? конференцией; молодых ученых «Современные проблемы, кардиологии» (Москва; 2007); на 1Р Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); на первой) Сибирской конференции гематологов «Баркагановские чтения» (Барнаул, 2007); на Всероссийской конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2007); на III Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008). Публикации
По теме диссертации; опубликовано 15 работ, из« них 2 в центральной печати.
Структура и объём работы
Диссертация изложена, на 190 страницах машинописного текста; иллюстрирована^ 20 таблицами, и 94 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и- методов исследования,1 шести* глав с изложением- результатов собственных наблюдений и- исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы^ (254' источника):
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние коагуляционного гемостаза и маркеры воспалительной реакции при эссенциальной артериальной гипертензии"
выводы
1. При эссенциальной артериальной гипертензии повышен гемокоагуля-ционный потенциал крови, что проявляется высоким содержанием в крови у таких больных коагуляционного фактора VIII, фактора Виллебранда и растворимых фибрин-мономерных комплексов.
2. Тромбофилическое состояние, обусловленное гиперпродукцией коагуляционного фактора IX, при эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается в 13% случаев.
3. У пациентов с эпизодами атеротромбоза в анамнезе содержание в крови фактора Виллебранда и коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложненным течением эссенциальной артериальной гипертензии, причем гиперпродукция этих субстанций не связана с маркёрами воспалительной реакции (СРБ, Ил-6).
4. При эссенциальной артериальной гипертензии, сочетающейся с гипер-гомоцистеинемией, дискретный плазмаферез нормализует уровень гомоцистеина.
5. У больных эссенциальной артериальной гипертензией с индексом массы тела более 25, формируется неспецифическая воспалительная реакция и дисфункция эндотелия, что проявляется повышением СРБ, Ил-6 и фактора Виллебранда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При определении риска развития эпизодов атеротромбоза у больных артериальной гипертензией следует учитывать уровень фактора Виллебранда и активность коагуляционного фактора VIII.
2. Для снижения уровня гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, следует использовать дискретный плазмаферез с удалением 300-500 мл плазмы крови за сеанс.
3. Для оценки выраженности воспалительной реакции у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией необходимо определять уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Вострикова, Наталья Владимировна
1. Абакумова, Ю.В. Роль функциональной системы холестеринового обеспечения в развитии атеросклероза / Ю.В. Абакумова, H.A. Ардаматский // Рос. кардиологии, журн. — 2001. № 4. — С. 76-82.
2. Айдыралиев, Р.К. Анализ суммы холестерина и триглицеридов плазмы крови у больных коронарной болезнью сердца / Р.К. Айдыралиев; М.П. Бейшенкулов, Т.М. Мураталиев и др.// Клинич. лабораторн. диагностика. 2006. - № 11.-С. 34-35.
3. Алмазов, В.А. Патогенез гипертонической болезни. Первые результаты молекулогенетического исследования / В.А. Алмазов, Е.И. Шварц, Е.В. Шляхто и др. // Артериальная гипертензия. 2000. - Т.6, № 1. - С. 7-15.
4. Андреев, Д.А. Некоторые аспекты практического использования мозгового натрийуретического пептида в диагностических целях. / Д.А. Андреев, П.Н. Батищев // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. -№ 3. — С. 146-155.
5. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / под ред. A.A. Воробьева. М.: МИА, 2003. - С. 195.
6. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган. М.: Медицина, 2001. - 296 с.
7. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. — М.:Ньюдиамед, 2000. С.129.
8. Барсуков, A.B. Артериальная гипертензия. Клиническое профилирование и выбор терапии / A.B. Барсуков, С.Б. Шустов. СПб. : Элби-СПб, 2004. -231 с.
9. Ю.Беленький, Д.И. Атеросклероз венечных артерий сердца и общий холестерин плазмы крови у мужчин и женщин / Д.И. Беленький, E.JI. Федорова, З.Г. Бондарева и др. // Клинич. медицина. 2006. — Т. 84, № 5. -С. 63-65.
10. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция* как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 62-72.
11. Бойцов, С.А. Артериальная гипертензия у пожилых: механизмы, особенности клинической картины, подходы к лечению / С.А. Бойцов // Consilium medicum. 2008. - № 9. - С. 64-69.
12. Бойцов, С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии? / С.А. Бойцов // Consilium medicum. 2004. - Т. 6, № 5. - С. 315-319.
13. Буеверова, Е.А. Атерогенная дислипидемия и печень / Е.А. Буеверова, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Рос. мед. вести. 2008. - Т.13,№ 1. — С. 18-23.
14. Бурцев, В.И. Об актуальных вопросах артериальной гипертонии / В:И. Бурцев // Клинич. медицина. 200 Г.- Т.79, № 10. - С.65-67.
15. Васильев, А.П. Микроциркуляция у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией / А.П. Васильев, Н.Н!. Стрельцова, М.А. Секисова // Лазерная медицина. —2008. Т. 12, вып.1. — С. 47-50.
16. Васильева, И.А. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии / И.А. Васильева, А.В. Жахов, А.В. Трофимов // Цитокины и воспаление. 2003. -№2. -С. 51-57.
17. Вельков, В.В. Как предотвратить инфаркты и инсульты: предикторы / В.В. Вельков // Поликлиника. 2008. - № 3. - С. 56-59.
18. Вельков, В.В. Новый аспект развития атеросклероза: меры профилактики и лечения / В.В. Вельков // Терапевт. 2007. - № 10. - С. 3-13.
19. Бельков, B.B. Холестерин: плохой и хороший миф и реальность / В. В. Бельков // Кардиолог. -2006. - №1. - С. 23-35.
20. Винокур, В:А. Психосоматические механизмы развития! пограничной гипертензии / В.А. Винокур, В.И. Симаненков, А.Г. Ружинских // Рос. семейш врач — 2001. Т. 5; № 2^ — С. 57-61. ' ;
21. Воскобой, И.В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и антитромбогенной активностью стенки сосудов у больных нестабильной: стенокардией / И.В. Воскобой // Клинич. медицина. -2001. Т. 79, № 11. — С. 19-22.
22. Гарганеева, Н.П; Расстройства невротического и аффективного спектра в генезе артериальной гипертонии / Н.П. Гарганеева, В.Я. Семке, В.Ф. Лебедева // Сиб. мед. журн. 2004. - Т. 19, № 4. - С. 13-18.
23. Гиттель, Е.П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза / Е.П. Гиттель, Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клинич. медицина. 2006. - № 6. — С.10-15.
24. Гогин, Е.Е. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза / Е.Е; Гогин, И.В.
25. Мартынов // Терапевтич. архив. 2000. - Т. 72, № 4. - С.5-8.
26. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин. М., 1997. - 232 с.
27. Гогин, Е.Е. Гипертоническая, болезнь: основы; патогенеза, диагностики и выбор лечения // Gonsilium medicum. 2004. - Т. 6;№ 5.^-G.324L330;
28. Гогин, Е.Е. Природа артериальной,; гипертензит Роль и место ингибиторов: АПФ среди прочих- антишпертензивных средств // Фарматека.-2002; №2/3;.-G. 14-231
29. Голухова, Е.З. Клиническое значение определения? натрийуремических пептидов у больных с хронической; сердечной- недостаточностью / Е.З: Голухова, A.M. Алиева // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2007! Т. 1, № В;- С. 45-49:
30. Гомазков, O.A. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии / O.A. Гомазков, // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003. - Т.2, № 4. - G. 1115. • ' ' ;. ■ ' / - • ' ■ ■
31. Гомазков, O.A. Васкулярные ростовые факторы в патогенезе ги-, пертензивных состояний (Часть I). / O.A. Гомазков // Кардиоваскулярнаятерапия и. профилактика. 2005. - Т. 4; № 3. - G. 93-103;
32. Горбачев, В.В. Атеросклероз: учеб. пособие / В.В. Горбачев, А.Г. Мрочек.- Мн.: Книжный Дом, 2005. 608 с.
33. Готто, A.M. Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний: лекция / А.М- Готто // Рус. мед. журн.2006. — Т. 14,№ 17.-С. 1259-1263.
34. Грибанов, Г. А. Липидный состав и функциональная активность полиморфно-ядерных лейкоцитов периферической крови человека / Г.А. Грибанов, И.В. Меньшиков, JI.B. Бедулева // Иммунология. 2004. - № 5. -С. 268-271.
35. Гуревич, М.А. Артериальная гипертензия и хроническая' сердечная недостаточность единство патогенеза и принципов лечения / М.А.
36. Джанашия, П.Х. Дислипидемии:; клиника диагностика, лечение / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко. М. : РГМУ, 2000, - 231с.
37. Джанашия, П.Х. Роль нейрогуморальной активности в патогенезе; артериальной гипертензии при гипотиреозе и тиреотоксикозе / ПЖ Джанашия^ Г.Б. Селиванова // Рос. кардиологич. журн. — 2005. № 5;. -С.34-39. ' 1 . ' ' . .■'
38. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью; профилактики; и лечения; атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная; терапия и профилактика. Приложение 3. 2009; — С. 15. ! "
39. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 2. — 2008; — С. 16.
40. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 2. — 2007. С. 7.
41. Дмитриев, В.А. С-реактивный белок и артериальная гипертония:существует ли связь? / В:А. Дмитриев, Е.В." Ощепкова, B.Hi Титов // Терапевтич. архив. 2006. - Т.78; № 5. - С. 86-89.
42. Жданов, B.C. Воспалительно-иммунологическая клеточная" реакция в интиме аорты и легочной артерии и развитие атеросклероза / B.C. Жданов, П.В. Чумаченко, И.П. Дробкова // Кардиология. 2004. —Т. 44; №2.-С. 40-44.
43. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность: лекция / К.П. Кашкин // Клинич. лабораторн. диагностика. 1998. -№ 11. - С. 21-32.
44. Кириченко, Л.Л. Состояние сосудистого, тромбоцитарного* гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / Л.Л. Кириченко, А.П. Шарандак, О.С. Цека и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. ТА, № 4. — С. 21-28.
45. Клейменов, Д.Я. Метаболизм липидов и липоидов : учебное пособие / Д.Я. Клейменов, Е.Д. Даниленко, М.Д. Клейменов. — М., 2007. 355 с.
46. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.П. Никуличева. СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304 с.
47. Климов, А.Н. Холестерин в патогенезе атеросклероза: роль "плохого" и "хорошего" холестерина / А.Н. Климов // Медицинский академический-журнал.-2007.-Т. 7,№ 1.-С. 4-11.
48. Кобалава, Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева// Сердце. 2003. - № 4 с. 165-172.
49. Коневалова, Н.Ю. Атерогенные изменения в спектре липопротеинов при ишемической болезни сердца / Н.Ю. Коневалова, Мохаммед-Доайс, И.А. Ядройцева // Вестн. Витебского государственного медицинского университета. 2006. -Т.5, № 1. - С. 45-48.
50. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2007. - № 8/9. - С. 30-36.
51. Котанаев, В.Л. Внутриклеточная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов / В.Л. Котанаев, С.И. Кузнецов // Биохимия. — 2001. Т. 66, вып. 4. - С. 437-456.
52. Кубышева' Н.И. Взаимосвязь функционального состояния клеток воспаления и содержания цитокинов у больных бронхиальной астмой / Н.И. Кубышева, Т.А. Богданова, Е.В. Ермолаева // Цитокины и воспаление. 2002. - № 2. - С. 97.
53. Кушаковский, М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. -СПб., 2002.-165 с.
54. Липовецкий, Б.М. Атерогенный сдвиг липидного спектра крови и его составляющие у больных, перенесших ишемический инсульт / Б.М. Липовецкий, Т.В. Виноградова // Инсульт. 2004. — № 11. - С. 56-59.
55. Лопатин, Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции / Ю.М. Лопатин // Журн. сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 22-24.
56. Люсов, В.А. Основные факторы патогенеза артериальной гипертензии у больных с наследственной' отягощенностью / В.А. Люсов, Е.М. Евсиков, Э.И. Николаева и др. // Рос. кардиологич. журн. -2007. -№1. С.6-15.
57. Люсов, В.А. Роль генетических факторов' в развитии и патогенезе первичной артериальной гипертензии у молодых мужчин призывного возраста / В.А. Люсов, Е.М. Евсиков, Е.М. Машуков и др. // Рос. •кардиологич. журн. — 2007. № 3. - С. 6-17.
58. Люсов, В.А. Современные данные о клинике и патогенезе артериальной^ гипертензии тяжелого и злокачественного течения / В.А. Люсов, Е.М. Евсиков, A.A. Ошнокова и др. // Рос. кардиологич. журн. — 2005. — № 4. — С. 6-18.
59. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, C.B. Столов, Н.Э. Линецкая // Клинич. медицина. 1999. -№11.- С.23-27.
60. Мартынов, А.И. Особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Г.Н. Гороховская и др. //
61. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — Т. 3, № 4. С. 2027.
62. Мартынов, А.И. Растяжимость аорты при артериальной гипертензии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.Е. Синицын // Кардиология. — 2001. -№2.-2001.-С. 59-65.
63. Мордовин, В.Ф. Церебральная патология у больных артериальной гипертонией. Диагностика и лечение / В.Ф. Мордовии, Г.В. Семке, H.JI. Афанасьева и др. — Томск, 2007. 125 с.
64. Морозова, Т.Е. Коррекция факторов риска у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена: место и роль гиполипидемических средств / Т.Е. Морозова, B.JI. Захарова // Клинич. фармакол. и терапия.- 2008.-Т.17, № 4. С. 34-40.
65. Нагорнев, В.А. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии / В.А. Нагорнев, А.Н. Воскакина и др. // Вестн. РАМН. 2002. - № 10. - С. 9-15.
66. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. — СПб. : Наука 2001.-423 с.
67. Насонов, E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза / E.JI. Насонов // Терапевтич. архив. 2002. - № 5. - С. 80-85.
68. Насонов, E.JI. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка / E.JI. Насонов // Кардиология. 1999. — № 2. — С. 81-85.
69. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum. 2005. - № 1. Приложение. Системные гипертензии. - С. 31-38.
70. Оганов, Р.Т. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Г. Оганов // Медицина: Качество жизни. 2003. № 2. — С. 10-15.
71. Остроумова, О.Д. Гипертония на рабочем месте (современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение)!/ О.Д. Остроумова, Т.Ф. Гусева // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 4. - С. 196-199.
72. Остроумова, О.Д. Дизэлектролитные расстройства и сердечнососудистые . заболевания. Дефицит магния в патогенезе артериальной гипертонии / О.Д. Остроумова, Н.Е. Шаркова // Рус. мед. журн. 2003. -Т. 11,№ 15.-С. 856-859.
73. Палеев, Н.Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца / Н.Р. Палеев, Ф.Н. Палеев // Клинич. медицина. 2004. - Т.82, № 5. - С. 4-7.
74. Патарая, С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко и др. // Кардиология. -2000. Т. 40, № 6. - С.78-85.
75. Постнов, Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии / Ю.В. Постнов // Кардиология. — 2004. Т. 44, №» 6. - С. 52-58.
76. Профилактика, диагностика4 и лечение артериальной» гипертензии. : Российские рекомендации (второй пересмотр). — М., 20041 — 19'с.
77. Пузырев, В.П. Генетика артериальной1 гипертензии : руководство по артериальной гипертонии / В."П. Пузырев, P.C. Карпов / под' ред. акад. Е.И1 Чазова, проф. И.Е. Чазовой: М., 2005. - С. 61-79:
78. Рагино, Ю.И Атерогенные окислительная ш структурная модификация, липопротеинов низкой« плотности у мужчин с коронарным атеросклерозом / Ю.'И. Рагино, Я.В. Полонская, Е.В'. Семаева и др. // Кардиология: 2007.- Т.47, № 1-1. - С.Л4-18:
79. ЮГ. Российские" рекомендации; разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика.и коррекция нарушений-липидного обмена с целью профилактики^ лечения»атеросклероза. — М.,,2004: 90 с.
80. Руководство по артериальной гипертонии» / под ред. акад. Е.И. Чазова, проф; И:Е. Чазовой, -г М, 2005. 734 с.
81. Руководство по »гематологии : в 3 / под ред. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - С. 15 Г.
82. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.
83. Скляр, Л.Ф. Фундаментальные исследования / Л.Ф. Скляр. М. : Академия естествознания, 2004. - С. 85.
84. Титов, B:Hl Атеросклероз. Роль эндогенного! воспаления, белков острой фазы и жирных кислот / В.Н. Титов, С.Г. Осипов.- М. : Фонд «Клиника XXI4века»; 2003 -С.' 156-173.
85. Титов, В.Hi Диагностическое значение повышения» уровня С-реактивного белка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах / В.Н. Титов // Клинич. лабораторная диагностика. — 2004. — № 6. С. 3-10.
86. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) / В.Н. Титов // Клинич. и лабораторн. диагностика. 2000. - № 4. — С. 3-10.
87. Титов, В.Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение / В.Н. Титов, О.П. Близнюков // Клинич. лабораторн. диагностика. 2004. - № 4. - С. 3-9.
88. Титов, В.Н. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии / В.Н. Титов, Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев // Клинич. лабораторная диагностика. 2005. - №5. - С. 3-10.
89. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - С. 27-29.
90. Федотова, Н.М. Оценка состояния функции эндотелия у больных артериальной гипертензией : автореф. дис. канд. мед. наук / Н.М. Федотова. М., 2005. - 24с.
91. Фролова, Е.В. Артериальная гипертензия / Е.В. Фролова // Рос. семейный врач. 2007. - Т. 11, № 2. - С. 20-33.
92. Цыбин, А.К. Риск развития ишемической болезни сердца при различных уровнях общего холестерина: анализ собственных данных в исследовании "случай-контроль" / А.К. Цыбин, Э.А. Доценко, С.П. Козловская и др. // Мед. новости. 2003. - Т.6. - С. 60-63.
93. Чазов, Е.И. Инфаркт миокарда — прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего / Е.И. Чазов // Сердце. 2002. - № 1. - С. 6-8.
94. Чазов, Е.И. Проблемы лечения ишемической болезни сердца / Е.И. Чазов // Терапевт, архив. 2000. - № 9. - С. 5-9.
95. Чёпеленко, Е.В! Жатогенез!атеросклероза у больных: без?нарушения; липидного! обмена: гипотеза утилизации холестерина и; образования«: атероматозной бляшки / F.Bk Чепеленко* // Ангиология m сосудистая» хирургия:20031 Т. 9; Шв\ - С. 20г25;
96. Шаврин, А.П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального' давления / А.Ш Шаврин; Б. В1 Еоловскош// Щитокинысш воспаление. 2006. - Т. 5, № 4. - С. 10-12.
97. Шальнев,. В:И1 Роль воспалительных: факторов в. патогенезе атеросклеротического поражения сосудов / В .И. Шальнев // Рос. семейный врач: 2005i- TJ 9; М 3. - CI 4-Ш
98. Шальнова, С.А. Артериальная гипертония и:: ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога / С.А. Шалыюв, А.Д. Деев, Ю:А. Карпов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006: — № 1. G.73-80.
99. Шальнова, С.А. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно-сосудистого.' риска: результаты эпидемиологического мониторинга гипертонии / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, ВВ. Константинови др: // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 11. - С. 31-34.
100. Шальнова, С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии / С.А. Шальнова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 3. — С. 17-21.
101. Шальнова, С.А. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение. Контроль / С.А. Шальнова, А.Д.' Деев, О.В. Вихирева и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. - № 2. - С. 3-7.
102. Шальнова, С.А. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечнососудистых заболеваний / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов и др. // Кадиоваскуляр. терапия, и профилактика. 2002. -№ 1. — С. 10-15.
103. Шилкина, Н.П. Артериальная гипертония и системный воспалительный процесс: современное состояние проблемы / Н.П. Шилкина, И.Е. Юнонина, С.А. Столярова и др.// Терапевтич. архив. -2008. Т.80, № 5. - С. 91-96.
104. Шилов, A.M. Ожирение и артериальная гипертония / A.M. Шилов, A.C. Авшалумов, A.C. Галанова и др. // Лечащий врач. 2008. - № 2. - С. 8-14.
105. Шляхто, Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирова-ние с позиции нейрогенных механизмов / Е.В. Шляхто // Кардио-васкулярная терапия »профилактика: 2003. — Т. 2, № 3'. - С. 22-26.
106. Шляхто, Е.В. Патогенез гипертоническою болезни / Е.В. Шляхто // Журн. сердечнаяшедостаточность. — 2002. — Т. Ъ\ № 1. — С. 12-13.
107. Шубич, М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / м:г. Шубич, М:г. Авдеева // Архив .патологии. 1997. - № 2. - С. 3-8.
108. Abramson, J.L. Association Between Pulse Pressure and> C-Reactive
109. Protein Among1 Apparently Healthy US Adults / J.L. Abramson, W.S.
110. Weiniraub, V. Vaccarino // Hypertension. 2002. - Vol. 39, N 2. -P.l97-202.
111. Bautists, L.E. Is. C-reaclive protein an independent risk factor for essential hypertension? / L.E. Bautists, P. Lopez-Jammillo, L.M. Vera et al. // J. Hypertension. -2001. Vol. 19, N 5. -P.857-861.
112. Bautists, L.E. Is C-reaclive protein an independent risk factor for essential hypertension? / L.E. Bautists, P. Lopez-Jammillo, L.M. Vera et al. // J. Hypertension. 2001. - Vol. 19, N 5. - P.857-861.
113. Benner, J.S. Estimated prevalence of uncontrolled hypertension and multiple cardiovascular risk factors and their associated risk of coronary heart disease in United States. 6th scientific Forum on Quality of Care and
114. Outcomes Research in cardiövascularä disease and stroke / J.S. Benner: et al. -Washington DG, 2005. P. 222.
115. Bhagat, K. Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial! dysfunction iprovide; a- li^349. — P. 1391-1392.
116. Bhagdi, S. Complement', and5 Atherosclerosis. Bindings of CRP to Degraded? Nonoxidized LDL Enhances Compliment Activation / S. Bhagdi, M. Torzewski, M. Klouche et al. // Arterioscler Thromb Vase. Biol. 1999. -Vol; I9jm0:-m 2348^-2354^
117. Blacher, J. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J. Blacher, R. Asmar, S. Djane // Hypertension. -1999. — Vol. 33.-P. 1111-1117.
118. Blake, G.J. Blood Pressure, C- Reactive Protein, and Risk of Future Cardiovascular Events / G.J. Blake, N. Rifai, J.E. Buring et al. // Circulation. — 2003. Vol. 108, N 24. - P.2993-2999.
119. Blake, G.J. Novel clinical markers of vascular waif inflammation / G.Ji Blake, P:M;.Ridker // Ore Res. 2001. - Vol. 89: - Pi 763-771.
120. Blankenberg, S. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina / S. Blankenberg, L. Tirel, C. Bickel et al // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 24-30.
121. Blann, A.D. Relationship between endothelial cell markers and arterial stenosis in peripheral and carotid artery disease / A.D. Blann, A. Farrell, A. Picton et al.//Thromb. Res. 2000. - Vol. 97, N 4. - P.209-216.
122. Brizzi, M.F. Human IL-3 stimulates endothelial cell motiliti and promotes; in vivo new vessel; formation' / M.F. Brizzi //. J. Immunol. — 1999!; — Vol. 163. — P.2151-2159.
123. Brown Nancy, J. Aldosterone and vascular inflammation / J. Brown Nancy//Hypertension.-2008.-Vol. 51,N2.-P. 161-167.
124. Buffon, A; Widespread Coronary Inflammation; in Unstable Angina^/ A., Buffon, L.M. Biasucci, G. Liuzzo et al. // N Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, N1. -P. 5-12. . , •
125. Burke, A.P: Elevated C- Reactive Protein Values and Atherosclerosis in Sudden Coronary Death: association with different pathologies 7 A.P. Burke, R.P. Tracy, F. Kohdgie et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, N 17. - P. 2019-2023: , :
126. Canova, C.R. C-Reactive Protein (GRP) in cerebrovascular events / C.Ri Canovaj C. Courtin; ,W;H: Rcinhart // Atherosclerosis. — 1999. — Voli 147,• N 1. -P.9-53. • '
127. Cermak, 1. G-reactive protein induces human periferal blood monocytes to synthesize tissue factor / I. Cermak, N.S. Key, R R. Bach et al. // Blood. -1993.-Vol. 82. — P.513-520.
128. Cesar, M. Inflammatory Markers and Oncet of Cardiovascular Events. Results From the Health ABC Study / M. Cesar, B. Penninx, W.LH; Newman; et al. // Circulation: — 2003. — Vol. 108. —№ 191 — P. 2317-2322.
129. Circulating Complement C-reactive Protein Complexes // J. Immunol: - 1996. - Vol. 157,N l.-P. 473-479.
130. Colman, R.W. Hemostasis and thrombosis / R.W. Colman. Forth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. -1578 p.
131. Curb, J.D. G-Reactive Protein and the Future Risk of Thromboembolic Stroke in Healthy Men / J.D. Curb, R.D. Abbott, B.L. Rodrigez et al. // Circulation. 2003. Vol. 107, N 15. - P. 2016-2020.
132. Danesh, J. C-Reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease / J. Danesh, J.G. Whiter, G.M. Hirshfeld et al. // N Engl. J. M. 2004. - Vol. 350, N 14. - P.1387-1397.
133. Danesh, J. Low-grade inflammation and coronary heart disease: prosrective study and updated meta-analyses / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker et al. // BMJ. 2000. - Vol. 321, N 7255. - P.199-204.
134. Danesh, J. Risk Factors for coronary heart disease and acute phase proteins. - A population-based study / J. Danesh, J. Muin, Y.-K. Wong et al. // Eur Heart J. - 1999. - Vol.20, N 13. - P.954-959.
135. Date, H. Effects of Interleukin-6 Produced in Coronary Circulation on Production of C-Reactive Protein and Coronary Microvascular Resistence / H. Date, T. Imamura, T. Sumi et al. // Am. J. Cardiol., 2005. Vol. 95. - № 7. -P.849-852.
136. Drexler, H. Endothelial Dysfunction in Human Disease / H. Drexler, B. Hornig // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P.51 -60.
137. Dwillch, J. Risk factors for coronary heart disease and acute phase proteins: population-based study / J. Dwillch, J. Muir, Y.K. Wong et al. // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20, N13. - P. 954-949.
138. Esposito, K. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress / K. Esposito, F. Nappa, R. Marfeela et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 2067-2072.
139. Fichtischerer, S. Elevated C-Reactive Protein Levels and Impaired Endotelial Vasoreactivity in Patients With Coronary Artery Disease / S. Fichtischerer, G. Rosenberger, D.H. Walter et al. // Circulation. 2000. -Vol. 102, N 9. —P.1000-1006.
140. Flex, A. The -174 G/C polymorphism of the interleukin-6gene promoter is associated with peripheral artery occlusive disease / A. Flex, E. Gaetani, R. Pola // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2002. - Vol.24. - P.264-268.
141. Folsom, A.R. C-Reactive Protein and Incident Coronaiy Heart Disease in the Atherosclerosis Risk In Communities (AR1C) study- / A.R. Folsom, N. Aleksic, D. Catellier efcal. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 144, N>2. - P.233-238.
142. Folsom, A.R. NHLBI Study. Associations of C-Reactive Protein with Markers of Prevalent Atherosclerotic Disease / A.R. Folsom, J.S. Pankow, R.P. Tracy et al. // Am. J. Cardiol: 2001. - Vol. 88, N 2. - P.l 12^-117.
143. Gabciy, C. Acute phase proteins and and other systemic responses to inflammation / C. Gabciy, I. Kushner // N Engl J. Med. 1999. - Vol. 340, N 6. — P.448-451.
144. Glynn, R.J. Development of predictive models for long-term cardiovascular risk associated with systolic and diastolic, blood pressure / RJ. Glynn, GJ. L'ltalien, H D. Sesso et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 105-110.
145. Guedlines Commitee. 2003 European Society of Hypertension-European Sociaety of Cardiology Practice Hypertension guedlines // J1.' Hypertension. — 2003. Vol. 21, N 10. - P.1779-1786.
146. Harh, T.S. For the THROMBO Investigators / T.S. Harh, W. Zareba, A.J. Moss et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89, N 2. - P.216-221.
147. High cholesterol and coronary heart disease in younger men: The potential role of stress induced exaggerated blood pressure response / R. Ware William // Med. Hypotheses. 2008.- Vol. 70, N 3.- P.543-547.
148. Hoffmeister, H.M. Activation markers of coagulation and fibrinolysis: alterations and predictive values in acute coronary syndromes / H.M: Hoffineister, W. Heller, L. Seipel // Thromb Haemost. 1999: - Vol. 82. -P.76-79.
149. Ikeda, V. Serum Interleukin 6 Levels Elevated in Acute Myocardial Infarction / V. Ikeda, F. Ohkawa, Y. Seino et al. // J. Mol Cell Cardiol. 1992. -Vol. 24, N6. — P.579-584.
150. Kaiser, D.R. Brachial artery elastic mechanics in patients, with heart failure / D.R. Kaiser, K. Mullen, A.J. Bank // Hypertension.- 2001«. Vol. 38. -P. 1440-1445:
151. Kieshl, S. Osteoprotegerin is a Risk Factor for Progressive Atherosclerosis and Cardiovascular. Disease / S. Kieshl, G. Schelt, G. Wenning et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109, N 18. - P.2175-2180.
152. Laureni, S. Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients / S. Laureni, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. //Hypertension. -2001. Vol. 37, N 5. - P. 1236-1241.
153. Ledue, T.B. Preanalytic and Analytic Sources of Variations in C-reactive Protein Measurement: Implications for Cardiovascular Disease Risk Assessment / T.B. Ledue, N. Rifai // Clin Chemistry. 2003. - Vol. 49, N 8. -P.1258-1271.
154. Libby, PI Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P. Ridker, A.
155. Maseri // Circulation. 2002. - Vol.105. - P.l 135-1147.f
156. Libby, P. Inflammation and thrombosis: the clot thickens / P. Libby, D.I. Simon//Circulation.-2001.-Vol. 103, N 13.-P.1718-1720.
157. Lip, G.Y. Does hipertensión confer a prothrombotic state? Virchow's triad revisited / G.Y. Lip, A.D. Blann // Circulation.,- 2000. Vol. 101, N3.t P. 218-220.
158. Lithel, H.O. Effect of anti-hypertensive drags on insulin, glucose and lipid metabolism / H.O. Lithel // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. - P. 203209.
159. Llbby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Llbby, P. Ridker A. t( Maseri // Circulation. 2002. - 105. - P.l 135-1147.
160. Lopes, A.A. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with5i survival iniprimary and secondary pulmonary hypertension / A.A. Lopes, N.Y.
161. Maeda, R.C. Goncalves et al. // Am. Heart J. 2000. - Vol: 139, N 4. -P. 618i623.201'. Lowe, G.D.O. C-Reactive Protein, Fibrin D-Dimer, and Risk of Ischemic Heart Disise. The Caerphilly and Speedwell Studies / G.D:0. Lowe, P.M.
162. Sweetham, J.W.G. Yarnell et al. // Arteriolscler Thromb Vase. Biol. 2004. -Vol. 24, N 10. -P.1957-1962.
163. Luc, G. PRIMESiudy Group. C-Reactive Protein, Interleikin-6, and Fibrinogen as Predictors of Coronary Heart Disease.The PRIME Study / G. Luc, J.M. Bard, I. Juhan -Vague et al. // Arterioscler Thromb Vase. Biol. -2003. -Vol. 23, N 7. P. 1255-1261.
164. Mallet, Z. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signalingmodulates ischemia-induced neovascularization in mice hindlimb / Z. Mallet,
165. J.S. Silvestre, S.L. Ricoiase-Rotaiaane et al. // Circulation. — 2002. Vol. 91. -p 441-449.
166. Marcadores en la estratificatiyn de los smidromes coronarios agudos: Curso cardiología 2005, Mexico, 13-15 oct., 2005/ D.C. Jerjes-Sönhez, N.A.
167. Comparan, L.M. Canseco et al. // Arch, cardiol. 2006.- Vol.76, N2 - P. 241248.
168. McEniery, Y.C.M. C-Reactive Protein Is Associated With Arterial Stiffness in Apparently Healthy Individuals / Y.C.M. McEniery, S. Wallace, S. Mackenzie et al. // Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2004. - Vol.24, N 5. -P.969-974.
169. Meier, C.A. IL-1 receptor antagonist serum levels are increased in human obesity: a possible link to the resistance to leptin? / C.A. Meier // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N 3. - P.l 184-1188.
170. Meier-Ewert, H.K. Absence of Diurnal Variation of C-Reactive Protein Concentration in Healthy Human Subjects / H.K. Meier-Ewert, P.M. Ridke, N. Rifai et al. // Clin Chem. 2001. - Vol. 47, N 3. -P. 426-430.
171. Mejer-Ewert, U.K. Effect of sleep loss on C-Reactive Protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk / U.K. Mejer-Ewert, P.M. Ridker, N. Rifai et al. //Am. J. Cardiol. 2004. - Vol. 43, N4. - P.678-683.
172. Mosca, L. C-reactive protein to screen or not to screen? / L. Mosca, // N Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, N 20. - P. 1615-1617.
173. Ockane, I.S. Variability and classification accuracy of serial high-sensitivity C-reactive protein measurements in healthy adults /I.S. Ockane, C.E. Mattews, N. Rifai // Clin Chem. 2001. - Vol. 47, N 3. - P.444-450.
174. Paoletti, V. Ipertensione arteriosa e rischio cardiovascolare globale: Necessita di una strategia d'intervento combinata / V. Paoletti, V. Raparelli, P. Ferroni et al. // Clin, ter.- 2008.- 159, N 4.- P.269-273.
175. Pasceri, V. Direct proinflammatory of C-reactive protein on human endotelial cells / V. Pasceri, J.T. WiUerson, E.T. Yeh // Circulation. 2000. -Vol. 102, N18.-P. 2165-2168.
176. Pepys, M.B. C-Reactive Protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M; Hirshfeld// J. Clinical Investigation. 2003. -Vol. 300; N 12.- P.1805-1812.
177. Pidker, P.M. Plasma concentration- of Interleukin-6 and the; Risk of Future Myoca Infarction Among Apparently Healthy Men / P.M; Pidker, N. Rifai, MIJ^ Stampfér// Circulations -2000» Voir r01v№^-P: 1^67^721.
178. Ridker, P.M. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein: The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators / P.M. Ridker, N. Rifai, Ml A. Pfeffer // Circulation. 1999. -Vol. 100, N3. -P.230-235.
179. Risk Factors for coronary heart disease and acute phase proteins. - A population-based study // Eur Heart J. - 1999. - Vol.20, N 13. - P.954-959.
180. Roivanen, M. Infections, Inflammation, and the Risk of Coronary Heart Disease / M. Roivanen, M. Viik-Kajander, T. Palosio et al. // Circulation. -2000.-Vol. 101, N 3. — P.252-257.
181. Sesso, H.D. C- Reactive Protein and the RisK of Developing Hypertension / H.D. Sesso, I.E. Burinx, N. Rifai et al. // JAMA. 2003. -Vol. 290, N 22. — P.2945-2951.
182. Sinisalo, J. Relation of inflammation to vascularfunction in patients with coronary heart disease / J. Sinisalo, G. Paronen, K.J. Manila et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 149, N 2. - P.403-411.
183. Tall, A.R. C-Reactive Protein Reassessed / A.R. Tall // N Engl. J. Med. -2004. Vol. 350, N 14. -P.1450-1452.
184. Teitelbaum, S.L. Bone resorption by osteoclats / S.D. Teilelbaum // Sciences 2000; - VoK 289i -P: 1504-1508:
185. The Cytokine Handbook / Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze. —London, San Diego: Academic Press, 2003. -P.1094-1096.
186. Thomas, N.E. Fibrinogen, homocysteine and C-reactive protein concentrations relative to sex and socioeconomic status in British young people / N.E. Thomas, S.M. Cooper, S.R. Williams et al. // Am. O. Hum. Biol. -2005. — 17. — P.809-813.
187. Tracy, R. Atherosclerosis, thrombosis and inflammation: a question of linkage / R. Tracy//Fibrinolysis Proteolysis. 1997. - Vol; 11. -P1137-142.
188. Turitto, V.T. Mechanical factors affecting hemostasis and thrombosis / V.T. Turitto, C.L. Hall // Thromb. Res. 1998. - Vol. 92. - P.25-31.
189. Vainas, T. Serum C-Reactive protein level is associated with abdominal aortic aneurism size and may be produced by aneurismal tissiu / T. Vainas, T. Libber, F.R: Stassen et al. //Circulation. 2003; - Vol. 107. - № 8: 1103-1105.
190. Van der Meer, I.M. The Value of C-Reactive Protein in Cardiovascular Risk Prediction. The Rotterdam Study / I.M. Van der Meer, M.P.M; de Maat, A .J. Kiliaan // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol. 163, N 11. - P. 1323-1328.
191. Yerma, S.U.S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition; attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. / S.U.S: Verma, Hi Badiwlaet all II Circulation. 2002. - Vol. 105.-P. 1890-1897.
192. Volbink, G.J. CRP-mediated activation of complement in vivo. Assesment by Measuring Circulating Complement C-reactive Protein Complexes/.GX Volbink, M.C.Bnmwer, Si Buysmann et al://J! Immunoli -1996. - Vol. 157, N: 1. - P.473-479. .
193. Volpato,S. Cardiovascular^ disease, interleukin-6;and risk,of mortality in older women / S. Volpato, J.M. Guralnik// Circulation. 2001. - VoL103. -P.947-950:
194. Von der ThOsen, J.H. Interleukins in atheroslerosis molecular pathways and therapeutic potential / J.H. Von der ThOsen, J. Kuiper// Pharmacol. Rev. -2003. Vol. 55. - P.133-166.
195. Wang, Th. Multiple biomarkers and the risk of incident hypertension / Th. Wang, P. Gona, G. Larson Martin et al. II Hypertension. 2007. - Vol.49, N3. -P. 432-438.
196. Wood, D. Major risk factors for cardiovascular disease. Prevention and management / D. Wood, I: Graham. Edited by T.F. Lischer. Euromed Communications Ltd., 2002. - P. 15-35.
197. Woods, A. Genetic of inflammation and risk of coronary artery disease; the central; role of inlerleukin-6 / A. Woods, D.J. Bnill II Eur. Heart. 2000. -Vol. 21. - P.1574-1583.
198. Yawjinm, K. Generation of C-Reactive Protein and compliment components in atherosclerotic plaques / K. Yawjinm, C. Schwab, E.G. McGeer // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158, N 4. - P. 1039-1051.
199. Yeh, E.T.H. Linking Inflammation to Cardiovascular Complication / E.T.H. Yeh, H.Y. Anderson, V. Fasceri // Circulation. 2001. - Vol. 104, N 9. -P.974-975.
200. Zhang, Y.X. Coronary C-reactive protein distribution: its relation to development of atherosclerosis / Y.X. Zhang, W.J. Cliff, G. Scoefl // Atherosclerosis 1999. Vol. 145, N 2. - P.375-379.
201. Zwaka, T.P. C-reactive proiein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis / T.P. Zwaka, V. Hombach, J. Torzevski // Circulation. 2001. -Vol. 103, N 13. -P.l 194-1197.