Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние калликреин-кининовой системы и ингибиторов протеолиза при тубулоинтерстициальных заболеваниях почек у детей

РГ6 од

] О лпр^ОГКгство здравоомм:ения рссешскои «кдераций

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕ-'Л'ВОВАШЯ ЕГА'ШЙ

СОСТОЯНИЕ

КАЛЛИКРЕТЙ-ШЮНОВОЯ СИСТЕШ И ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕОЖЗА ПРИ ТУБУ.ЛОШТЕРСТЩИАЛЬШИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ.

14. СО. 09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

на правах рукописи

ИАГОК'ЕДОВА Шргарита Петровна

ЮСШ 1993.

Pafiora выделяет в Центрально;.! институте усоЕераэпствоБашл врачей МЗ России.

Еаучные руководите.®!:

д?кгор медицинских наук,профессор Е А. КОРОВИНА лектор биологических наук, профессор Г. А. ЯРОВАЯ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М. С. ИГНАТОВА доктор медищшеккх наук, профессор Л Т. ТЕБ10ЕВА

Бздуцэе- учреждение - НИИ педиатрии РАМН

Защита состоится "."ЧАИ'г.... 1993 года на заседании специализированного Ученого совета /К. 074.. 04. 03 / при Центральном институте усовершенствования врачей МЗ России. Адрес: 125445,Москва,ул. Беломорская 18. В "^"чассв.

О диссертацией можно овиаксмиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "

Ученый секретарь специализированного Ученого совета кандидат медицинских каук,доцент

ОКУЛОВ А. Б.

¿¡гтуацкссть проблем-»: 1;рс:кеин ьаздгеяеза тубу^оикае-рсти анальных заболеваний кочек у дв»&й vcraei-o« » настоите вра^л одном кз наименее разреиепки:, Недостаточные сведения о шханик-ме' развития дачных заболеваний, являются причиной отсутствия обосаог/.Ш1Юй патогенетической ?-;рапии.

Установлено, что опредзлскаую уоль в ра&витии тубулоин• •герстициавьного нефрита (ТИК") различного геноза K;-paw иммунние реакции гиаерчувстЕшельности замедленного типа, образование иммуипых комплексов, дискосрдииаиия функций лимфоцитов (Коровина НА. 1080, Hjy«r J. 1984, Kelln С. 1986). Ооеузщзется вопрос о роли некунунния шттэыов в развитии ТИН и их влияния на характер течения и исход заболеваний почек, протекаю®« с тубуло-интерстициальныуи изменениями. Существенная роль в решении вопросов патогенеза ТШ отеодится изучения кохаьизмов Езопаления, критериев его диагностики, а тага® участию адаптационных систем организма в.реализации патологического процесса в почечной ткани.

Негласно современным представлениям гсаллзикрекн-киншювпа система ( КИЗ ) пгразт значительную роль з развитии воспалительной реакции. Она является функциональным посредником мелдо системами свертывания крови и фкбршолиза, способна активировать систему комплемента и ренин-аагамгензинову» систему. ККО влияет на процессы ыикровдркуляцик, почечнуы экскрецию электролитов и воды, высвобождение биологически активных вешвеч, регулирует артериальное давление и т. л. Резкое повышение уровня катликреина ( К ) или недостаточность иягибкторного потенциала крови может быть причиной возникновения .порочного круга, поддерживающего или даме усиливающего воспатетеш-ную реачцк® в по-P'УК»';ином органе.

Имеющиеся р. настоящее время данные свидетельствуют об из-

- г -

(.кне-нии ККС при гломерулонефриге С ГН ) к пиелонефрите ( БН ) (Пасхина Т. С. 1982, Калугина Г. Е 1986, СагтеЬеого 0.1980). Однако многие аспекты фунгашэнировакия ККС у детей с заболеваниями почек, характеризующийся поранение:.: межуточной ткани, остаются неизученными. Ло сих пор при ТИН не проводилось комплексного исследования взаимоотношений меэду компонентами ККС Скалликренном и прекалликреиноы) и ингибиторами яротеолити-ческах ферментов (ольфа-1-антитрипсигом (АТ) и альфз-2-макрог-лобулином С МГ)). Хотя несомненно, что дисбаланс между активностью протсодитическпх ферментов и уровнем ингибиторов протео-лиза во многом определяет конечный эффект действия ККС, ее адаптационную или патогенетическую роль при различных нефропа-тиях.

Изучение взаимоотношений компонентов ККС и ингибиторов протеиназ представляется актуальным с точки зрения раскрытия новых звеньев патогенеза тубулоинтерстищкльных заболеваний почек у детей, разработки критериев их ранней диагностики, характера течения и прогноза данных заболеваний. Несомненна важность установления механизмов воспаления при ТИН для разработки эффективной патогенетической терапии и обоснования включения в комплекс лечебных мероприятий противовоспалительных препаратов.

Цель исследования: Изучение патогенетической и диагностической роли каллккреин-кининовой системы и ингибиторов прогео-лнза при тубулоинтерстициальных заболеваниях почек различного генеза У детей.

Задачи исследования:

1, Исследовать содержание каллккреина,прекалликреина, общей эстеразнсй активности крови, а также альфа-1-антитрипсина и альф1-2'Макроглобулина при дизметаболических нефропаткях, тубу-лстггегсгнци&льиом нефрите, циклоне;?риге и гломерулонефрнте с.

- з'-

тубулоиьтерсткцнальным кочлонеитом.

2. Установить харакгер еаагп^освязой между комлоненгами кшшкреш-кининовой система! и ингибиторами проюолнтических ферментов при тубулогатерст!« »млышх заболеваниях р&здачаого гепеза. ,

3. Определить динамику изучаемых показателей калликре-ин-кининовой системы и ингибиторов протсиназ в зависимости ог активности патологического процесса и характера его течения.

4. Исследовать влияние пармидша и лейкинферона на дчяами-ку показателей калдикреин-кининовой систеш при нефронатиах у детей.

Научная новизна Бпервыэ в нефрологической практике исследована активность компонентов ККС и уровень ингибиторов протеи-наз у детей с дизиетабодической пейропатией, тубулоинтерстици-альным нефритом и пиелонефритом. Установлено, что при абактери-альном ' и бактериальном воспалении в почечной ткани имеет место различная степень активации ККС и изменений ингибиторного потенциала крови в зависимости от активности и характера течения заболевания. Впервые показано, что диэмзтаболнчетсая нефрспатия СДЮ сопровождается тенденцией к активации отдельных компонентов ККС и достоверным снижением уровня №. что,г&видимощ свидетельствует о латентно текущем воспалительном процессе в почечной ткани. Установлено, что в период нормализации мочевого осадка при ДН происходит снижение активности ККС, однако у большинства больных полной нормализации улучаемых показателей не происходит. При ТИН и ПН обнаружены однонаправленные изменения всех изучаемых показателей как при остером, так и при хроническом течении процесса. Выявленная активация компонентов ¡Ж и иотов^ние ингибиторного потенциала кроеи и стадии. ремиссии при хроническом абактериальном и бактериальном тубулсинтерсти-

циаарком процессе в псча-кой ткани свидете-зьопу^? с сохраняв ¿'г'М'.'я и^голош&сксм грслиссе пр-,- отсутствии другие клинических и .це^рэтг.рнмх призааков акгшнэсга сабслегания.

Ра осноесл.гл дийамйчеокюго есслздовшгия ККС дано научное ока нмрааие грда-Л!ония лейкиьферона - комплексного препарата иш'ердорокз-.чльфк и других ци-гошюв. Вз фок.? терапии лейкин|е-роном происходило достоверное снижение активности ККС и нормализация уровней ингибиторов протеодиза.

Выягшкз отчетливая положительная динамика показателей К!«? и ингибиторов протекназ иод елийнийм парьвдииа у больных с ДН и ТИН.

Практическая значимость. Показано, что, независимо от характера воспаления, различные нефропагии сопровождаются активацией ККС и изменением ингиб5»торного потекцг.зла крови. Степень копнения исслудуе!.^,!:: показателей возрастает параллельно увеличению активности процесса и длительности течения вабодевания. Меиэе вирадагннш кл«;-пения наблюдается при д*,шсете5оличеега>й иефроп.угии, при которой уровни кашшкрелна и прекалликреина ш?0Г лишь аенлекцию к повышению, а изменение ингибиториого потенциала хараетеркзуется снижением только уровня ИГ при нормальной величине /.Т. Получанные данные определяют целесообразное! г использования показателей ККС и ингибиторов протеиназ в качестве критерия активности воспалительного процесса в почечной ткэни. Динамическое исследование изучаемых показателей позволяет определить характер течения заболевания и эффективность проводимой терапии.

Установлена целесообразность использования пармидина и лейки»£ерона в комплексном лечении различных нефропатий, сопро-водааюиихся активацией ККС и изменением уровня ингибиторов про-теслитичёских ферментов.

. - 5 -

Раедрзнке в практику. .Комплексна опр^: ллч'.е ооотсяаш 1Ж и кнгиеетсрог. протеоляза гкеяреио в отдъгешш нефрологии Летспой каиаичесноЯ бодъкчды .'•!? г. КЬскги, б учс-Оисм процессе гафедры * педиатрии и клинической биохимии ТМУ врачей. Основные пояолгпк!! диссертации сбсу?гд;-ны га саседашш нефрологической секщ'и, пленарном заседании Московского общества детских врачей (1992 г.), на Всесоюзной конференции "Болезни почек у детей" (Самарканд, 1001), па областной научно-практической конференции педиатров (Боренек. и-'9£.), на научно-практической конференции Д?.6 N7 г. !&скви, опубликоЕс.т; в двух печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация излолена на .. страницах маюшописного текста и состоит из введения, обзора литературы, Б глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включаю-вэго ... отечественных и ... иностранных источников, иллюстрирована ... таблицами и ... рисушаш.

СОДЕГГЛЖШ РЙЗОГИ.

Материалы и методы исследования. Работа основана на результатах динамического клинию-биохюлмеского анализа компонентов ИКС и ингибиторов протеодиза, исследованных в плазме крови у 93 детей в возрасте от 3 до 14 лет, страдающих дизмета-болической нефропатией (оксалатной, уратиой), тубулсинтерстчци-альным нефритом, пиелонефритом и гломерулокефритом. 3' качестве контроля проведено исследование состояния ККС и ингибиторов прогеолиза крови у 12 практически здоровых детей (таблица 1). Критериями отбора в группу контроля были: отсутствие у ребенка хронических и частых острых респираторных заболеваний патологических изменений в анализах мочи к кроеи; состояние сомати-

¿¡?с1хго здоровья на момент обследования.

Таблица 1.

Распределение обследоЕанннх детей в зависимости от нозологии, пола и возраста.

т

| группа| общее ! | | количество

пол

девочки

I ДН | 15

I--Ь—

мальчики

возраст

от 3 до 8

от 8 до 14

ТКН | 24 | Г<

20

ПН | 30

27

12

18

ГН | £4 | 6 | 18

13

11

конт-I 12 роль I

Г I

Ь -н- | всего| 105 | 64 41 - 43 -ч 62

I ......... . .

Исследования компонентов ККС и ингибиторов протеолиза проводились е динамике при различной активности процесса и в стали;1 клиншга-лабораторной ремиссии. Дети, страдающие ДН, обследовались при наличии изменений в анализах мочи и в период их нормализации. Анализ полученных данных проведен в зависимости от давности заболевания и возраста больных. Изменения ККС и ин-гибиторкого потенциала крови изучались на фоне стандартной терапии и при использовании пармидина и лейкинферона.

5

Для решения поставленных задач била применена ионообменная хроматография, позволяющая отдздять кая.»ккр*?кн н прдодомкреик от' других сериновых протешаз. Определение общеосторазкой активности (ОЭА), калликреика и его предшостгашкков поел? активации проводилось епектрофотометрическич методом, разработанным Т. 0. Пасхшю'й (1974). Сб антитрипгическсй емкости плазмы судили по уровню ЛТ и ЫГ, который оценивали унифицировании;.; спектрофо-тометрическим методом Б. Ф. Еарткковой и Т. С. Пасхкксй (1970). Статистический анализ данных проведен с использование).! методон вариационной статистики с определением средней величины стандартного отклонения. Применялись тага© непараметрические критерии - Т-критеркй Вилкаксона, Мака-Уитни, серийный критерий и критерий знаков, определение коэффициента корреляции между изучаемыми признаками. Обработка материала проводилась с помощью микрокалькулятора МК-52 и персонального компьютера.

Результаты исследования. В результате проведенных исследований выявлена активация ККС и изменение ингибиторного потенциала крови у детей, страдающих дизметаболической нефропатией, тубулоинтерстициальным нефритом, пиелонефритом и гломерулонеф-ритом.

Исследования состояния калликреин-кининовой системы и уровня ингибиторов протеолиза выявили значительный диапазон колебаний уровней К, П, ОЭА крови, АТ и МГ при тубулоинтсостици-альных заболеваниях почек, что свидетельствует о различии функциональных возможностей ККС и ингибиторного потенциала крови при изучаених нефропатиях у детей. Разноплановость изменений уровней изучаемых показателей свидетельствует о наличии индивидуальных вариантов реагирования ККС и ингибиторов протеиназ у каждого ребенка, ■ обусловленных, по-видимому, адаптационными возможностями его организма. Определенное значение в реагирога-

- е -

ш«и ККС на развитие патологического процесса в почечкой ткаки, по-нкдц«ому, играют индавидуаяьнш генетически детерминированные особенности состояния ККС и ИЕГибиторного потенциала крови, чго подтверждается данными литеоатура (Взремеенко К. Б. 1988 , Баси.-: В. Ki.IS89, Borg?vis D. 1979. Sharp H. ,1076. Str.obol. S. ,10b0).

Дизметаболическая невропатия. Изучение компонентов ККО и ингибиторов вротеашюа проведено у 15 больных ДН в период- наличия изменений в анализах мочи я вгз нормальном кочевок осадке. В период наличия шиешшш в анализах мочи имела место лишь тенденция к новшрнив среднего уровня Е (Р>0.05). Содержание IST при этом было достоверно ешмеко С?<0.05). Уровни П, ООА, AT были в пределах нормы (таблица 2). При нормализации мочевого осадка происходило сглж-вие уровня калдикреина по сравнению с активным (Р< 0.05). Однако полная нормализация К определялась лишь у 30Z больных. В процессе дикамгческиго наблюдения отмечено некоторое повышение уровня П по мере уменьшения изменений мочевого синдрома В этот период содержание iß1 в крови оставалось достоверно сниженным при неизменном нормальном уровне AT.

Выявленное повшгение уровня К в крови при ДН молио рассматривать, по-видимому! t-дк адаптационную реакцию ККС на развитие патологического процесса в почечной ткани, отраяакцую характер его течения. При этом снижение уровня МГ в крови, возможно, связано б повышением потреблении данного ингибитора в процессе реализации воспаления и быстрой элиминацией комплекса "ингибитор-фермент". Сохраняющееся повышение уровня К в сочетании с низким содержанием МГ в плазме крови (Р<0.05) при отсутствии изменений в .моче у больных ДН, по-видимому, свидетельствует о продолжающемся воспалении в почечной ткани, несмотря на отсутствие изменений других лабораторных показате-

Таблицз 2.

Состояииэ каляикрэиБ-гашкновой системы и ингибиторов прот^одкза при д;:змй?.-.сог:1-ческой нефсолатии, тувулоиитер-^вдгальиом-:-:ефр;«?е, пизлскефрсте л гдсмерулонешг.ите г зависимости от степени активности процесса ( М +_ м ).

N аэтив- ность процесса п К П ОЭА ! А? | "Г {

нмояьЕАЗЗ/мип/м.л ЛЕ 1

-1 ЛН астивньй 9 50. 9+3.9 318. 8+23. 8 335. 3+19. 9 3". 9*-2. 5 1 2. ОС-»С. -Ю* |

ремиссия 10 37. 9+4. §" 090. 0+29. 7 360. 7+33. 7 35. 0+2. I | 2. 73гС, '

2 ТИН активный 17 50. 2+2. 5* 358. 6+30. 7* 403. 9+Зс. 3. 27-; 1 '

стихакио 17 40. 5+3. Й £41.8+18.8 393. 4+34*1"

ремиссия 10 35. 4+4."^ 336. 9+30. 3* 404. 1+45. 4 г-о. 3+3. §

О •пя активный 16 40. 9+6. С" Зо5. 6+19. 7 401. 0+ЗЯ. Г 31. 9+2. 4* I 3. ¡0+3. \ {

ремиссия 23 38.1-5. л" 372. 9г1£. 9 4СЗ. 0+29. 2* г 1 ; 31.5-2.2 [ ЗЛИО."..- 1

1 ~ 4 ! га ! ^ активный 20 Сб. 4+6. ?? 371. 6+21.5 381. ^ 31.8.2.3*1 З.пЗ.О. -О'"!

ремиссйл д 44. 2'•3. 8 389. 6+91. 6 V . -»->*. 341-2+29. 1| 32. 4+2. • ; 3. Зс+0. 11 ;

контроль 12 ] £6.^4.0 325. 7+24. 7 352.6+20.5 | Зг.. 3+1. 3 3. 1'5 )

* - ?<0. 05 достсекюе отличие пс сравнению с контрольной групггЛ. у-к - р < 0.03 то :ке то сравнения сс стадией зысокой зкгивгостя.

-loll'. и.

•■'in данные свидетельствуют о более совершенной координации »•W кшапненташ! ККС и ингибиторам! протеолитических ферментом у ает.";1! школьного возраста. Анализ средних показателей ККС ). ;;х iiii.,'iuf.ii47aiLiice распределение в гашеишети от возраста ¡) -ть.л!!лп установить, что у детей старше 7 лет в период ре-'.".■'.;ovi'i с драаа чаще »строчатся нормальные уровни ингибитора пр-тоолиьа и у меньшого количества больных сохраняется по-r,tl.:fti!ir' уровни К.

ТуСулиготерстипиальный нефрит. Исследование состояния ККС с. уювпя чнгиоиторов протоолиза осуществлено у 24 больных ТИН в стадии высокой активности, стихакпл и в период клинико-лабора-тпрной ремиссии (таблица 2). Проведенные исследования показали, что в активную стадию ТИН наблюдается активация ККС, проявляю-йаяая повышением уровня К, который б 2 раза превышая норму Ц<0.0?оК Необходимо отметить,что повшеюшй уровень К определился у 70% Сольных с остри.! течением 'ГИН и у 907. детей с его ;спк'«$вкиы течением. Наряду с этим в большинства детей отмечается повниелие уроаня IL Проведенные наблюдения позволили более высокий уровень К у больных в острым течением ТИН, тогда как более значительное повышение И отмечается при его хроническом и-чешк ^таблица 3).

Изменение ингибкторсного потенциала крови в период высокой r'.rav.BHocii! ТИН тачке зависело от характера течения заболевания, '■трай процесс характеризовался достоверным повышением среднего . П^нн ЛТ и снижением Kil' (Р<0.05). Исходя из физиологической ■ показателей, модно предположить, что повышение

уроьня АГ пра остром течении ТЙН отражает синтез белков острой

L ..'спалениа, одним из которых является AT. Снижение МГ в vni, который относится к основным ингибиторам К, по-видимому,

Таблица 3.

Показатели калликреин-кининовой систем и ингибиторов лротеолизг. при тубулоинтерстици-альном нефрите и дизметаболической нефропатки .в зависимости от теченил заболевания и степени активности процесса ( М + и ).

N характер течения активность процесса п К { П ОЭА | АТ МГ

1 НИОЛЬЧАЭЭ/МИК/Ш! ( КЗ

1 острый ТИН активный 9 53-. 3+3.5* 377.3+36. 5 418.8+50.3 | 41. У 8* 1 3. 0-1+0. Я?* 1 '

стихавие 10 38.2+3.1* 326.0+26.5 37Е. 4+44. С ! 36. 0Х£. 0 ! 2. £3Х0.

г хронический ТИН активный 8 47. 8+4.1* 402. 6+54. 5 452. 1 +45. 3* 30. 7гЗ. 9 I 3.27+0.3?

стиханиз 7 44. 7+9. 3* 348. 7+27.7 419. £+5в. Б | £3. 2*4.?. ! 3. 5 2-г-яТг*

ремиссия 10 36. 4+4. 9* 335. 9+30. 3 454. 1 +4о. 4 1 30. а+а я' \ С. £7-0. 3

острый активный 6 36. 2+9.1* 309. 3+33. 4 432. £+67. 4Ж| 33.3+5.3 { :?. иС-гО.

« I ш. | ремиссия и 20. 2+4. 9 341.1+23. 8 364. 3+34. 4 31. 5+5. 1 ! ;

хрони-4 ! ческий { ПН активный 7 46.1+8.3*! 331. 5+31.7 375. 3+41. 2 ГЗ. 5+1.5*; :г.г:7<- Г?"

ремиссия 1;. 41. б+эГтИ 288. 7+2?. 7 4Я&1*4<5.9*| 30. С+5. 3*! 3.0"-.

контроль 12 26.7м. С | 325.7+24.7 2:2. б+СЭ. 5 1 'У.. 3+1.3 ! 3. 41-+;';. 1 ;

^ - р<и С5 достоверное отличи* по сравнению с контродг>нг:! группой. ** - р СО.05 тс яэ по сравнению со стадией высокой активней?;!.

связано с сто гнзчзтееяышм потреблением при нвйтрз-шг<дйи последнего. При хроническом течении активная стадия ТШ, наоборот, сопро1"Дгм'-и'Оя снижением уровня ЛТ (Р<0.05) и позшгнком ИГ 05;, что отражает различные механизм!;: адаптации ¡шгвскюриий защиты при остром и хроническом воспалении в . п^ 1>!Ч.1'Ш ткани.

Улучшение состояния больных к лабораторных показателей соироесададось достоь^рш^ (Р<0.С5") сникэнием степени актиьаски ККС. В гтот я-.фиод Оолае значительное снижение К (на 26%) происходят у детей с остры»! течением ТШ Тогда как при его хроническом течении подобная ¿инадока К (ка £3,4%) наблюдается только к периоду ремиссии.

В период стихания активности ТИН происходит достоверное отдание урогжй А? м ИГ (соответственно на 12Х и 11%). Следует отметить, что динамики показателей ингибиторов протеолиза в стадии стихания активности процесса также, как к при высокой •чктивности, зависела от характера течения заболевания (таблица ■3). При остром течении ТШ уровень АТ нормализуется, тогда как ОД' остается снйленаьм. При хроническом процессе практически но отмечается динамика уровня АТ. Однако, более высокий, чем при остром процессе уровень МГ снижается практически до норш 1Р<0. Со).

В стадии клкнико-лабораторией ремиссии у больных хроническим ТИН не выявлено нормализация ни одного из изучаемых показателей (таблица 2). При этом высокий уровень К сохранялся г.олее. чем у половины больных, а нормальные показатели АТ к ЫГ наблюдались соответственно у 221 и 12Х детей. Остальные имели низкии уровень АТ и МГ.

Таким образом, выявленные изменения ККС и иагибиторного потенциала крови в стадию ремиссии хронического течения ТИН

свидетельствует, несмотря на отсутствие клинических и лабораторных признаков заболевания, не только о сохраняющемся воспалительном процессе в почечной ткани, но и о неадекватной адаптационной реакции ингибиторов нротеилиэа.

Необходимо подчеркнуть, что выявленное з иапта исследованиях повышение уровня прекаяликрэина нехарактерно длч активации КЙО. Однако наш! данные согласуйся с результатами В. ф, Коган (198-и, наблюдавшей при ТИН сочетание шзнявния уровня К и П в крови. В роботах Т. С. Пасхинсй жвыщение уровня II при активации расценивается как компенсагсриая реакция организма, ьнрззо-хяаяся избыточным синтезом ¡1 и печени. Других работ по изучению состояния ККС и ингибиторов протеолиза при ТИН у детьй в доступной литературе нам выявить не удалось.

Пиелонефрит. Определенна г:г,казателеЯ ККС и ивгябимроь лро-таодаза проведено у 30 больных пиелонефритсм при умеренной активности процесса и в стадии кяявико- пабораторной рехисст Установлено, что активная етаяиз макребао-воспалительного процесса в почечной ткани сопровождается достоверным повышением уровня К (Р<0.05) и тенденцией к повышению И (Р>О.С5) (таблица 2). Высокий уровень кллликреина в активной стадии заболевания наблюдался у 70% обследованных, тогда как повышение П - только у 44%. Более внргжнкая активация дЧКС отмечена в активны* период хронически текущего ПН (Р<0. 05).

Состояние ингибяторногс потенциала кюевч такте зависело от характера течения еаболевашл.(таблица 3). острей процесс характеризовало.'; повстякием среднего уровня АТ £ Р>0.05) при достоверном сниззнии уровня МП (Р<0.05). При хроническом ПН, напротив, уровень АТ в крови бил достоверно ни;*» норми при нормальном содержании МГ. • Сдавленная зависимость, по-вчлнмоку, от-гачает ссооенности антипр?тв-ззтй защиты при остром и крени-

чеоком .течении бактериального ьоспалекия. Изшиенил уровней гибитороь протенназ в гаЕксимости 'от характера течения Ш аналогичны таковым при аба;;териалы:ом 'гИН.

Стадия клкнияо- лабораторной рекксоии ПН характеризовалась оолс-е шгккм уровнем К по- сравнению с активной стадией (Р-- 0 03). однако, нормализация данного показателя происходит нэ у бсрх больных. Повышений уровень калликреина в этот период определялся у 58% детей. Несколько возрастал средний уровень И крови, что связано с увеличением числа детей, имеющие высокое содержание П. На),и установлено, что динамика показателей 1ШС и ингибиторов протеолиза зависит и от характера течения патологического процесса. У детей с острим течением ПН по мере стихания активности процесса происходит нормализация уровней К и П, тогда как клинико-лабораторная ремиссия хронически текущего ПК характеризовалась лишь незначительным снижением уровня К и возросшим содержанием П (таблица 3). Наличие активации ККО в стадии ремиссии хронического ПН отражает, по-видимому, сохраняющуюся активность процесса. В процессе динамического наблюдения отмечено, что при остром процессе к периоду ремиссии происходило снижение ранее высокого уровня АТ и повышение среднего уровня МГ. Низкое их содержание наблюдалось у 75% больных. При хроническом течении ПН ингибиторный потенциал крови характеризовался снижением как уровня АТ, так и МГ, что можно рассматривать как нарушение адаптационных возможностей организма, способствующее дальнейшему прогрессировали» патологического процесса в почечной ткани. Неадекватная реакция ингибиторного потенциала б условиях високого содержания К моют бьггь причиной дальнейшего развития ьоспалекия и фактором, приводящим к развитии цепочного круга, когда высокий уровень К усиливает воспали-тсди'У!" р'пм.'ию, в огьиг на которую происходит дальнейшее новы-

мение уровня К.

Исследования состояния REO и ингибиторов протеолиза в зависимости от возраста свидетельствует о более ьырагенноЯ речк-ц"и ККС в активной стадии ПН у детей старше " лет. В шкдгы йозрастмсй группе в екгивпуп стадию ПН отмйчадаюь тенденция к. снизгонп» уровней К и Я, тогда как у нетей школьного зсзра~га их содерглние бь'ло повышенный. Ib данным литературы у здоровых детей уровни показателей Fito не зависят от возраста и ¡юла :'*-Vcí'.ííb О. ÍL 1983). В активную стадию пиелонефрита у- детей довг кольшго возреота наряду с нормалыим уровнем ДТ определяясь лишь тенденция к снигеит; уровня ЧР (£>0.05), тогда как у кплытков отмечалось снижение обоих ингибиторов протгиваз. йссдедоваинд С. II. Найденовой (1983) пеказадии отсутствие cyfrwf-ветшх различий в содержании А? в ЫГ у здоровий детей aow>rv-ного и школьного возраста. В стада« клинико-лабораторной рс-инссга у детей дсеколыюго возраста, страдающих ПН, происходи/: поведение уровней К и П до ззрхнкх граня; нормы и сяжнпе содержания обеих ингибиторов. У школьников отмочено нек.отс;:ое сшгаенио К, еопровоадаздгеся тенденцией к дальнейшему вовы&жгс TL ■ При этом уровни инмбиторов протеоляаа оставались пракш-necin? неизменными по сравнен™ с активной стадией. Низкий уровень к и п в активной стадии пиелонефрита, наблюдавшийся у ,-с-тей до 7 лет, модно рассматривать кпк истощение компинсаторш,х возшяюстей адаптационной системы при воспэлителтном ггогосее, связанное, возюжно, с незрелостью данной система. Характер изменений иигвбиторного потенциала крсеи при ПН свидетелмзтеуо? о больших резервных возшыгостях антипротеазной зшвт; у дг,тей старшего возраста. Определение ША ¡фовм при ш-оми.едете гич-вило достовернее повышение ее урогяя iwk в актигауя стадию г-а-бслевания. так и в период ре;л:ссин. Подосиые результат!-» гол---«.-

ни Л. Е.-Карасевой (1-977), Г. L йалугячой (19£Л),

Рло;-еру.',оносрит. Ь :ачестве. группа ер&внеакя немя ксоледо-üai.o 24 ребенка с ГН, согроьомдаюгргося тубул'яштерсгшшальтл! нарл^виямч. Как и яри других вефрояатиях дгя ГН в период ¿ысо-юй активности бши характерны достоверное повышение уровня К i Р<0,025) и текдеицня к позшению П (Р>0.05). Изменение иагкои-то'рного потенциала выражалось в достоверном покжжии уровня У {Р<0.025) и снижение АТ (Р<0.025). Необходимо отметить, что степень изменения изучаемых показателей в значительной степени зависела от формы заболевания и его жрибности. При геыатури-ческой Форы» ГН уровень К более чем в 2 с полоэиной раза превышал норму . тогда как при кефротической форме ГН его содержание еоочтетствовадо верхней границе нормы. Полученные паи результаты не согласуются с некоторыми литературными данными, свидетельствующими о высоком уровне К при нефротмчзской (¡орме ГН (Алексеев Г.И. i979, Кучер А. Г. 1938, Carretero О. 1980). Однако В. Ф.Коган (1984) и К 51.Пожар (1986) выявили значительные колебания уровня К при ГН, в том числе возможность его снижения при вефротической форме ГК Учитывая хроническое течение нефро-тической формы ГЯ у большинства исслодованних нами детей, длительно получавших гормональные к цитостатические препататы, мохкс думать, что отсутствие у них активации ККС связано с истощением се комненсаторнах возможностей.

При гематурической (£орые ГН отмечалась достоверное повышение уровня АТ, содержание Ml1 в крови соответствовало норме. При нефритической §срме ГН средний уровень МГ бьш повышен, а АТ спален íP'O.Oó). Т. С. Пэсуина объясняет снижение уровня АТ при нефротич-ском синдроме избытком зластазы граяулоцитов, юторая г !1л!:;иоло*ических условиях образует комплекс АТ-эластьза. Шви-ir-w уиоьин Mí" лрч J'H можт быть связано с ускорением синтеза

- -

данного ингибитора в ответ на восяа.кзппе, а так»? се.-<31сгивиой зддгрлкой его как белка с ьысотй молекулярной >&сссй (Кучер Л. Г. 1988).

Скиконие активности ГН сопровождалось, как и при /¡ругая нефропаткях доотоверннм сннжнием ур>зил К (Р<С.02Б). котсг-уй и в период клиника-лабораторной решюсия не достигал нормы Г1рп ьтом средний уровень П существенно по измерялся и продолжал несколько превьплать норму, что соответствует дашшм, полученным А. В. Напаяном с соавторами (1990). В стадии ремиссии ингибитор-аий потсциал крови повивался по сравнению с бктивеой стадией (таблица 8). Высокая ОЭА крови, выявленная в активный период га восстанавливалась до ¿юр® при стихании активности патологического процесса до норкы. Полученные нами данные псдтЕеряцаэт сложившиеся в литературе представления об активации ККС, характеризующейся нередко позшением уровня П и изменением ингиби-торного потенциала крови"яри различных формах ГН. Очевидно так- , а» что хроническое теченяо нефритической форма ПТ может сопровождаться истощением.компенсаторных вогмэтяоотей ККО.'

. Сравнительное изучение показателей ККС и ингибиторов про-теолиза при ДИ и ТШ выявило достоверное расличке уровней К и П (Р<0.05), а также МР и ОЭА (?<0.025) как в активной стадии заболевания, так и период ремиссии, которые свидетельствует с более выражением игкененкч показателей ККС и ингибиторов протео-лига при ТЯН. Исходя из этого можно сделать вывод о том, что ДН и ТИН характеризуется различной степенью воспалительной реакции в тубулоинтррстйццальной ткани почек, что позг.олает рассматривать их как опредглопный этап формирования патологического процесса.

Огэли'ктгчьгый авали» чскагягрдей Гй* и ингибиторов орот>-о

«чиза при ТИН и.ПН выявили однонаправленность их изменений .' Активная стадия как острого,так к хронического ТИН и ПН характеризуется повышением К и II б крови. Изменения иягибктороного потенциала крови и при ТИН, и при ПН коррелируют с характером 'течения заболевания, что позволяет предположить сходство патогенетических механизмов при развитии »бактериального к бактериального воспаления в почечной ткани.

Лечение ТИН и других тубулоинтерстициальлных заболеваний почек остается в настоящее время одной из наименее решенных проблем. Б последние годы ведется активный поиск лекарственных препаратов, влияющих на основные звенья патогенеза данного заболевания. Учитьшая определенное участие иммунных, реакций ги~ перчувствительности замедленного типа в развитии ТИН , дискоор-динацию функций лимфоцитов, образование иммунных комплексов при 'данной патологии,а также связь хрониэадаи процесса с имыуноде-фнцитними состояниями различной степени выраженности обоснованным является применение иммунокорригирующей терапии . Б литературе имеются, сведения о применении при ТИН димефосфона и лизо-цика. Е наших исследовашшх проведзноизучение динамики иммунологических показателей , уровней К, П и ингибиторов протеолиза у '¿0 больных с ТИН и ГН па фоне лечения лейкинфероном. Лейкин-ферон для инъекций - комплексный препарат интерферона-аль'фа и других цмокинов первой (неепецифической) фазы иммунного' ответа - интерлсйкика1, фактора некроза опухолей и других. Известно, что помимо воздействия на иммунную систему, интердейкин1 и другие цитокины активируют синтев поздних 'белков острой фазы воспаления, обладающих противовоспалительным эффектом. Существуй сведения об успешном применении лейкинферона для лечения острого и хронического пиело нефрита у взрослых (Коро-ткова

Я Ф. 1990, Петровская И. IL 1990).

Терапия лейкинфероном проводилась по разработанной нами совместно с лабораторией интерфзронов ИИЭ им. Гамалеи (заведующий 1«афедрой профессор Е IL Кузнецов) схеме, состоявией из 5 внутримыаечяух инъекций в 1, 3, б, S, 12 дни лечения . Опеделе-ние компонентов ККО и ингибиторов протеолиза Проводилось до и после терапии. lia фоне терапии лейкинфероном отмечалась статиетиччески достоверная нормализация К, П и ингибиторов протеолиза (Р<0.05) (рисунок 1).

Рисунок 1.

Динамика показателей ККО и ингибиторов протеолиза на фоне лечения лейкинфероном.

ТЭТ!

ГК

К

А

AT

до лечения

после лечения

- ио -

Шд сама кие и терапш деГлс-лф-зроком крок&оило достоверное снижение количества Ь- и Т-д-^Фоинтов, у трех-"детей, иювтп аарушния фагоцитарной функции шифиатов, произошла иормаиша-щи данного показателя. Лмзло место таю» снижение уровня спонтанного и стимулированного НОТ-теста (Р<0.05). Необходимо отыз-тагь, что 5 группе сравнения в течение соответствующего периода наблюдения уровни К, ОЭА и АТ оставались достоверно выше, а уровень ЬУ - низке нормы (Р<0. 05). Таким образом, проведенное исследования показали, что применение ¿Рйкинфероца оказывает яе только ¡шмунокорригирующий, но и выраженный противовосвал1:,ге&-ный эффект. У детей, получивших лейсиферен, одноьрекеино с положительной динамикой ¿;зучав>.2й' показателей каЗлюдадаеъ улучшение общего состояния и ворлгализаация или значительное улучшение мочевого синдрома. Наиболее быстрый и стойкий эффект на фонз применения лейкинферопа получен при остром течении ТКН вирусной этиологии и иефротичс-екой форме ГЕ Применение данного препарата сопровождалось отчетливым уменьшением иди исчезновением проявлений атонического дерматита и более легким течением интер-куррентньк вирусных инфекций.

Назначение лейкинферона способствует коррекции острой воспалительной реакции при ТИН и ГН, что делает целесообразный его применение при данных патологических состояниях.

Учитывая наличие воспалительной реакции мембранопатологи-ческого процесса при окс&латной нефропатии и ТИН в качестве ан-тиог.сидантиого , момбраноетабилизирувдэго средства мы иегюль-зог.али пармидин. Существует представление о противовоспалительном действии препарата , ксюрое объясняется его антикиии-1Ю1;Ц!,'И СЮЙРТГЧМИ (№<441 I'. Я. Ткачеико Е. Й.19В9). Йсполь-

.••^ание пчрмипшгн лушги-т -.»»I ические свойства кропи и мик-

рециркуляцию (Годубета 7.А. 1989). способствует улуч-

шению трофики с пора^йп.'-юм органе и ьосстаасвлмшо фзгжкги-ческах процессов. Оудаствуют свегеная об пу.г/т'нсп актигкссти пзрмэдкяа (Кукуьккка И. Л. 1987).

Лечение пэрмщкксм . проведено 11 больным. из г.оторнх у 10 диагностирован ТИН, у 2 - ГЕ препарат назначался з течение трех недель в дозе: старшим детям по 0,25 3 раза день, детям до 7 лет по 0.25 2 раза в сутки. Определение уровней компонентов ККО и ингибиторов протеелнза проводилось накануне лечения я после неге, в результате провзденкого лечения пармядчном отмечено достоверное сиэтешр) исходно швыаенпого уровня К (?<0. 05), которк" к тонну терапии аэ ис&начптельно прекыезл норму (Р/0,05), при этой нормализуется содержание МГ кроги. В группе сравнения в течение срока побдвдошга не проклеило значительного ¡.змекевкл тговга К, еилертагде - которого продолжало достоверно презыпать норг^г (Р<0.05). Гл«рло место та;:,-л дигыкй-втз опл:чег:;1-{> уровня 1С (Р<0 05).

образом, сравнение динамики изучаемые показателе?* :>. основной группе и групп*» сравнения дает основание говорить об отчетилвом влиянии пармздина на Содержание К в крови при ТИН и ГИ Следовательно, фармакодинамические свойства паркидина позволяют считать целесообразным его назначение детям, стадаюдиы тубулокнтеретициальными заболеваниями почек, сопровождающимися активацией ККС. Это связано с тем, '-гго пармидин обладает ^роти-вовоспалителькьши свойствами,' основанными на выраженном анти-калликрекновом и антибрадикинмноиом действии, сочетающемся с мембранестабилизиругздими актиоксидантними свойстваш ( л. л 1379, Шварц Г. Я. 1985)

Е^ЕЗОДУ

1. Дизмет&болические нафропатии, ТКН к ПН сопровождаются активацией Ж и изменением ингиСиторнога потенциала крови, что отражает развитие абактериального воспаления в почечной ткани.

2. При ТИП, ДН и ПН степень изменения ККС и ингибиторов протеолиза еазисит от возраста больных, активности и характера течения заболевания. При остром ТИН и ПН имеет место повышение уровня АТ при снижении уровня КГ. Хронический ТИН и ПН характеризуются повышением уровня МГ при сниженном или нормальном содержании АТ в крови.

3. Установлена различные варианты взаимоотношений показателей ККС, АТ и № как в активную стадию заболевания, так и в период ремиссии, что отражает индивидуальные адаптационные возможности больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями почек.

4. Обнаруженная при ТИН и ПН однонаправленность изменений ККУ и уровня ингибиторов лротеолиза в соответствующие стадии острого и хронического процесса свидетельствуют о сходстве некоторых звеньев патогенеза данных заболеваний.

При дизметьбслических нефропатиях выявлена менее выражен--пая,чем при ТИН и ПН, но стойкая активация ККС и изменение уровня МГ в крови.

й. Клинико-лабораторная ремиссия хронического ТИН и.ПН характеризуется повышением уровней К и П крови, а такте снижением ингибиторного потенциала крови, что свидетельствует о сохраняющемся воспалительном процессе ъ почечной ткани и служит основанием для продолжении лечения больных.

6. Ня основании восстановления показателей ККС и ингибиторов протеоли-^а установлено противовоспалительное действие лей-тиф рона и еги кпрригируюи^е влипни" на иммунный статус ооль-

ных о ТИН и ГН

7. Применение пармидина в комплексном лечении ДН и ТИН сопровождается отчетливой положительной дикажкой или нормализацией показателе»! ККС и ¡ингибиторов протзолиза, чтойтредэляет целесообразность его применения при губулоингерегиональных еа-болеваяиях почек у детей.

практические РСТГСЗЭДАЦКЙ.

1. Исследование уровней калликреика. прегсалликреииа, оОшвй зстеразной активности, ала-|1а-1-антетрнпсина и альфа-2-какрогло-булина в крови мотет быть использовано для характеристик состояния активности патологического процесса в почечной ткани и характера его течения при дизметаболической невропатии, губу-лоиятерстициальном нефрйте, пиелонефрите и гломерулоиефрите.

2. Комплексное определение уровней К и ингибиторов протео-лиза в динамике заболевания отражает эффективность проводимой терапии, а татар возможность хронизации патологического процесса

3. Учитывая патогенез тубулоинтерстициальиих заболеваний печек целесообразным является назначение лейкинферона - иммуно-корректора широкого спектра действия, обладающего сыралеивым противовоспалительным действием.

4. Противовоспалительное действие пармидяпа, основанное на его антикалликреиноаои и ачтибрадикининозом действии, летает обоснованным его применение при различных •тубулоингектициатв-ких иеСропзтиах у дотей» гогровохаэгоихся активацией и ил-»»непием урерней ингибиторов гротеолигл

СЯШСВ РЛЕОГ, ОПУЕЖОВЛЕЖ по те ляосертацяи.

1. Система протеодаза. при туйулощгесрсглцислькгл; нефрите у детей.//Тезисы докладов XIII областной научно-праигаческой конференции педиатров - Еоровеж - 1992 - с. Б?. •

2. Мзхавизмл противовоспалительного действия препарата ци-токинсв (л&йккнферона.) при тубулоайтерстиукалъньи нефритах у детей//№-дицйнская прошаленкоеть и биотехнология (наука,произ-зодетш, (.пркетлнг) - 1902 •• вшуск II - с. 11-17.

56-100 ЦШ'в