Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Состояние иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием дислипопротеинами

Актуальность проблемы:

Сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, занимают первое место среди причин смерти лиц старше 40 лет, несмотря на несомненный прогресс в их профилактике, диагностике и лечении (Ватутин Н.Т., Чупина В.А., 2000; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2001; Оганов Р.Г., Масленникова Г.А., 2000; Сусеков А.В., Кухарчук В.В., 1997; Шухов B.C. и соавт., 2000; Stampler J., 1993). За последние 30 лет доля ССЗ в структуре смертности России практически не изменилась, составляя в различные периоды свыше 50% всех случаев смерти, превышая аналогичную в Европе в 4,5 раза (Оганов Р.Г., Масленникова Г.А., 2000). Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний в Челябинской области составляет 152/1000 населения и 52% в структуре общей смертности (Волкова Э.Г. и соавт., 2002). Многими авторами получены данные о положительной связи смертности от ССЗ, в том числе ИБС, с уровнем систолического и диастолического АД (Константинов В.В. и соавт., 2001; Огарков М.Ю. и соавт., 2002; Рудаева Е.Н., 2002; Kannel W.B., 1987; Whelton P., 1996). Тем самым артериальная гипертензия вносит существенный вклад в частоту развития новых случаев ИБС, обуславливая высокую смертность, инвалидизацию и социально-экономический ущерб (Зарецкая И.М, Иванова Н.В., 2002; Мосолова Э.Г., 2000). В связи с этим, особую актуальность приобретают исследования, направленные на уточнение новых звеньев патогенеза развития ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.

Основным патологическим процессом, поражающим коронарные сосуды является атеросклероз, а среди главных факторов риска, инициирующих и способствующих его развитию, - дислипопротеинемия (Воробьева Е.Н. и соавт., 2001; Доборджгинидзе JI.M., Грацианский Н.А, 2000; Долгов В.В. и соавт., 2001; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984,

1999; Климов А.Н., 1986). При ДЛП в плазме крови повышается содержание липопротеидов атерогенных классов низкой и очень низкой плотности, которые способны изменять реактивность различных популяций иммунокомпетентных клеток (Осипов С.Г., 1989; Суркина И.Д. и соавт., 1999; Dahlen G.H., 1994). В то же время в литературе имеются данные, что степень риска развития ССЗ зависит не столько от уровня холестерина и ДЛП, сколько от уровня иммуноглобулинов (Белов В.В. и соавт., 2001; Кудревич Ю.В. и соавт., 2001). Комплекс иммуно-метаболических нарушений, в конечном счете, является тем базисом, на который в последующем наслаиваются процессы, приводящие к клинической манифестации атеросклероза - развитию ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, инфаркта миокарда и т.д.

На сегодняшний день достаточно хорошо изучено участие иммунологических факторов в развитии атеросклероза (Ганджа И.М. и соавт., 1985, 1987; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984, 1999; Нагорнев

B.А., 1995; Нагорнев В.А., Рабинович B.C., 1997; Осипов С.Г., 1989). У больных с клиническими формами атеросклероза установлен дисбаланс иммунологических показателей — дефицит Т-клеточного звена иммунитета на фоне высокой активности гуморальных показателей (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984, 1999; Осипов С.Г. и соавт., 1985; Осипов

C.Г., 1989; Nityanand S. et. al., 1995).

Многими авторами проанализирована связь между повышенным количеством иммунных комплексов и концентрацией иммуноглобулинов у больных ишемической болезнью сердца (Карпов Р.С. и соавт., 1986; Климов А.Н., 1986; Логачева И.В. и соавт.,1999; Московская Н.Б., Миролюбова О.А., 1998; Осипов С.Г., 1989) и артериальной гипертензи-ей (Беловолова Р.А. и соавт., 2002; Будай О.П., Огурцов Р.П.,1988; Жарова Е.А. и соавт., 1993; Кушекбаева А.Е. и соавт., 1990).

В работах Гущиной М.Г. (1989), Нагорнева В.А., Рабинович B.C. (1997), Плужник Е.Г. и соавт. (1988), Фоминой Л.Г., Гущиной М.Г. (1990) установлена важная роль системы фагоцитоза у больных ИБС и АГ. По данным Титова В.Н. (2000, 2001) функция нейтрофилов во многом определяет активность клинических форм атеросклероза.

Таким образом, на сегодняшний день достаточно хорошо изучено участие иммунной системы в развитии ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Но в литературе практически отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению характера взаимосвязи между нарушением липидного обмена и наличием изменений иммунологической реактивности. В этой связи выявление особенностей изменений параметров иммунной системы у больных ИБС и АГ в сочетании с ДЛП создают предпосылки для разработки новых алгоритмов диагностики, профилактики и лечения ССЗ.

Цель работы:

Выявить изменения параметров иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием и отсутствием дислипопротеинемии и определить группу больных, нуждающихся в диспансерном учете у врача-иммунолога.

Задачи исследования:

1. Выявить характер изменений в иммунной системе у больных с изучаемой сердечно-сосудистой патологией в зависимости от наличия или отсутствия дислипопротеинемии.

2. Определить особенности нарушений параметров иммунной системы у больных в зависимости от нозологической формы сердечнососудистой патологии — ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии при наличии или отсутствии дислипопротеинемии.

3. Изучить характер корреляционных взаимосвязей между параметрами иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием и отсутствием дислипопротеи-немии.

4. Определить группу больных, нуждающихся в диспансерном наблюдении у врача-иммунолога.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение иммунологических показателей периферической крови, в частности, числа лимфоцитов, несущих различные типы CD-маркеров, количества и функциональной активности нейтрофилов, моноцитов, уровней иммуноглобулинов, ЦИК, компонентов комплемента у больных ИБС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия ДЛП. Полученные результаты значительно расширяют представление о характере изменений в иммунной системе у пациентов ИБС и АГ.

Выявлены существенные иммунологические сдвиги у больных ИБС и АГ с наличием ДЛП - угнетение Т- и В-звеньев иммунной системы, снижение фагоцитарной реакции нейтрофилов и моноцитов, активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, снижение общей гемолитической активности комплемента. При этом у больных ИБС с ДЛП выявлены более глубокие изменения в иммунной системе по сравнению с больными АГ с дислипопротеинемией. Сделан вывод о патогенетической роли ДЛП в формировании нарушений иммунной системы у больных ИБС и АГ.

У больных ИБС и АГ, не имеющих ДЛП, также выявлены нарушения в иммунной системе. Но следует отметить тот факт, что эти изменения менее выражены и затрагивают меньшее количество показателей у таких пациентов, по сравнению с больными ИБС и АГ с наличием ДЛП.

Определена группа больных, нуждающихся в диспансерном наблюдении у врача-иммунолога. В эту группу вошли пациенты с ИБС и АГ, имеющие выраженные изменения в иммунной системе.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведена сравнительная оценка параметров иммунной системы у больных ИБС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия ДЛП. На основании проведенных иммунологических исследований установлено, что дислипопротеинемия оказывает существенное влияние на изменение параметров иммунного статуса у больных ИБС и АГ и ведет к формированию более глубоких дефектов иммунной системы. У больных ИБС и АГ без ДЛП также выявлены нарушения в иммунной системе, но степень их выраженности была менее значительной.

На основе полученных данных больным ИБС и АГ рекомендовано включить иммунологическое обследование по тестам II уровня в комплекс диагностических мероприятий с целью своевременного выявления нарушений в иммунной системе. При выявлении изменений иммунного статуса больных ИБС и АГ следует выделить в отдельную группу диспансерного наблюдения у врача-иммунолога с целью определения тактики ведения таких пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дислипопротеинемия приводит к изменению параметров иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, проявляющимися нарушением всех звеньев иммунной системы.

2. У больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с дислипопротеинемией, в отличие от группы условно-здоровых лиц, отмечались выраженные нарушения иммунной системы - угнетение Т- и В- звеньев иммунитета, включая снижение количества клеток, несущих активационные рецепторы, нарушение фагоцитарного и цитохимического профиля нейтрофилов и моноцитов, дисбаланс в системе комплемента. У больных ишемической болезнью сердца с наличием дислипопротеинемии в сравнении с группой больных артериальной гипертензией с дислипопротеинемией выявлены более глубокие изменения параметров иммунной системы.

3. У больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, не имеющих дислипопротеинемию, выявлялись изменения в иммунной системе, но степень их выраженности была менее значительной, по сравнению с пациентами изучаемых нозологических форм с дислипопротеинемией. При этом у больных ишемической болезнью сердца без дислипопротеинемии изменения параметров иммунной системы были более выражены, чем у больных артериальной гипертензией без дислипопротеинемии.

4. Изменения в системе корреляционных взаимосвязей между параметрами иммунной системы у пациентов ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием дислипопротеинемии являются специфичными для каждой нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии в сравнении с группой условно-здоровых лиц. Дислипопротеинемия приводит к снижению количества и изменению характера корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сравнении с пациентами изучаемых нозологических форм без дислипопротеинемии.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и представлены на I съезде иммунологов Урала (г.Екатеринбург, 2001г.), на 5-м конгрессе Российской ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) (г.Москва, 2002г.), на III Российской межрегиональной конференции, посвященной 60-летнему юбилею ЧелГМА (г.Челябинск,

2002г.), на совместном заседании НИИ иммунологии и кафедры микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики ЧелГМА (г.Челябинск, 2003). Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

ВЫВОДЫ

1. Дислипопротеинемия вносит основной вклад в формирование нарушений в иммунной системе у пациентов ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией.

2. У больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с дислипопротеинемией установлены выраженные нарушения иммунной системы — угнетение Т- и В- клеточных звеньев иммунитета, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов, активация кислородзависимого метаболизма, снижение общей гемолитической активности комплемента по сравнению с условно-здоровыми лицами. Кроме этих нарушений у больных ишемической болезнью сердца с дислипопротеинемией, в отличие от больных артериальной гипертензией с дислипопротеинемией, выявлено повышение CD10+ и CD95+ лимфоцитов, увеличение концентрации JgA и ЦИК в кровотоке, активация CI, С2 и С4 компонентов комплемента.

3. У больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, не имеющих дислипопротеинемию, выявлены изменения иммунологической реактивности, но степень этих нарушений менее выражена, чем у пациентов изучаемых нозологических групп с дислипопротеинемией. При этом у больных ишемической болезнью сердца без дислипопротеинемии, в отличие от больных артериальной гипертензией без дислипопротеинемии, отмечаются более выраженные изменения в иммунной системе - снижение CD3, CD4, CD 16, CD56, HLA-DR- позитивных клеток, иммунорегуля-торного индекса на фоне повышения СОЮ+-лимфоцитов, снижение общей гемолитической активности комплемента и числа В-лимфоцитов, повышение НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов и снижение лизосомальной активности моноцитов.

4. Изменения в системе корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием дислипопротеинемии являются специфичными для каждой нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии и отличными от группы условно-здоровых лиц. У больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с дислипо-протеинемией установлено снижение количества и изменение характера корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунной системы в сравнении с пациентами ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией без дислипопротеинемии. Формирование дислипопротеинемии ведет к дезинтеграции адаптационных возможностей иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией.

5. Большая частота нарушений иммунной системы (90,65%) у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией позволяет выделить этих пациентов в отдельную группу диспансерного наблюдения у врача-иммунолога.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностика, профилактика и лечение ССЗ представляет важнейшую медико-социальную задачу современной медицины, от решения которой зависит успех борьбы с такими заболеваниями как ИБС и АГ. Учитывая высокую смертность, инвалидизацию и большой социально-экономический ущерб, становятся очевидными значимость и актуальность изучаемой проблемы (Ватутин Н.Т., Чупина В.А., 2000; Зарецкая И.М, Иванова Н.В., 2002; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2001; Оганов Р.Г., Масленникова Г.А., 2000; Сусеков А.В., Кухарчук В.В., 1997; Шухов

B.C. и соавт., 2000; Stampler J., 1993). Многочисленные эпидемиологические, морфологические и клинические данные свидетельствуют о том, что дислипопротеинемия - ведущий фактор риска развития клинических проявлений атеросклероза (Воробьева Е.Н. и соавт., 2001; Доборджги-нидзе Л.М.,.Грацианский Н.А, 2000; Долгов В.В. и соавт., 2001; Климов АН., Никульчева Н.Г., 1984, 1999; Климов А.Н., 1986). При ДЛП возрастает включение ЛПНП в клетки периферических тканей за счет неспецифического эндоцитоза. Накапливаясь в сосудистой стенке, модифицированные ЛПНП стимулируют клеточную реакцию со стороны макрофагов, лейкоцитов, гладкомышечных клеток (Долгов В.В. и соавт., 2001; Мазуров В.И. и соавт., 1999; Нагорнев В.А., 1995; Нагорнев В.А. и соавт., 2000; Титов В.Н., 2000, 2001; Cheng Н.М., 1996; Witztum J.L., Horkko S., 1997). Это подтверждается обнаружением в атеросклеротиче-ски измененных артериях Т- и В-лимфоцитов, находящихся в активном состоянии (Мазуров В.И. и соавт., 1999; Нагорнев В.А., Кетлинский

C.А., 1999; Janeway C.J., Bottomly К., 1994; Pannetier С. et.al., 1995; Stemme S. et.al., 1991). Таким образом, дислипопротеинемия затрагивает практически все системы органов и тканей, в том числе и лейкоциты крови, проявляясь в иммунопатологическом процессе (Огурцов Р.П. и соавт., 1994). Развитие такого системного иммунопатологического процесса при ИБС и АГ рассматривается как фактор, во многом определяющий характерное для таких заболеваний чрезвычайное многообразие клинических проявлений, а также отражающий прогрессирование болезни и тяжесть осложнений (Логачева И.В. и соавт., 1999).

Существует мнение, что профилактика развития клинических проявлений атеросклероза и мероприятия, направленные на снижение смертности, должны носить дифференцированный характер (Белов В.В. и соавт., 2001). В молодом возрасте целесообразно проводить меры, обуславливающие снижение влияния классических факторов риска. Тогда как мероприятия, направленные на снижение заболеваемости и смертности у лиц старше 40 лет, рекомендуется проводить с учетом характера иммунодефицитного состояния, развившегося под влиянием факторов риска атеросклероза (Белов В.В и соавт., 2001).

В связи с этим, изучение взаимосвязи между дислипопротеинеми-ей, как основным классическим фактором риска, и изменениями в иммунной системе, откроет новые перспективы в изучении механизмов развития и прогрессирования клинических проявлений атеросклероза, создаст предпосылки для разработки новых методов вторичной профилактики ИБС и АГ.

Поиск путей решения этих вопросов и составил цель настоящего исследования.

Иммунологическому исследованию II уровня было подвергнуто 107 мужчин сердечно-сосудистыми заболеваниями, из них пациенты с ишемической болезнью сердца, стабильная стенокардия напряжения II-III ФК - 72 человека (67,3%), средний возраст 55,57±1,04 года; больные АГ, преимущественно 2-3 степени - 35 человек (32,7%), средний возраст 41,4±1,87 года.

С целью изучения характера влияния ДЛП на иммунную систему больных изучаемой сердечно-сосудистой патологии, мы разделили всех пациентов на две группы: больные с ДЛП различных типов - 67 человек (62,6%) и пациенты без ДЛП - 40 человек (37,4%). Следует отметить, что среди типов дислипопротеинемий преобладали На, 116 и III типы, которые по данным Карягиной И.Ю., Эмануэль В.Л. (2001) являются наиболее атерогенными типами ДЛП и сопровождаются высоким риском развития ИБС и АГ.

Учитывая, что ДЛП является самостоятельным заболеванием (шифр по МКБ-10 Е.78), а также то, что у части больных (37,4%) не обнаружено количественных изменений липопротеидов, первой задачей, которую необходимо было решить для достижения поставленной цели, явился анализ обобщенных изменений иммунного статуса больных с изучаемой сердечно-сосудистой патологией в зависимости от наличия или отсутствия ДЛП.

При исследовании лимфоцитарного звена иммунитета пациентов с изучаемой сердечно-сосудистой патологией, нами были выявлены нарушения в Т-клеточном звене иммунитета независимо от наличия или отсутствия ДЛП; Так, у этих пациентов отмечалось снижение экспрессии CD3, CD4, HLA-DR- позитивных клеток, иммунорегуляторного индекса при увеличении уровня CD 10 и CD95 - рецепторов на клетках. Но при этом у больных с ДЛП, по сравнению с пациентами без ДЛП, снижение количества CD3+, CD4+ и HLA-DR клеток было выражено в большей степени. Одновременно у таких пациентов выявлено уменьшение количества CD8, CDllb, CD25, CD56 -позитивных клеток на фоне лимфоцитопении. Следует отметить, что снижение CD8+ клеток, обнаруживаемых нами только у пациентов с ДЛП, согласуется с данными, Караулова А.В. (1999), Климова А.Н. (1986), Плужник Е.Г. и соавт. (1988), которые в своих работах отметили, что при развитии ДЛП в первую очередь подавляется функция CD8+ лимфоцитов, которая может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе и к липопротеидам (ЛП).

Таким образом, развитие ДЛП у пациентов с изучаемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями сопровождается формированием выраженного дефекта Т-клеточного звена иммунитета, связанного со снижением уровня как основных субпопуляций лимфоцитов, так и клеток, несущих активационные рецепторы на лимфоцитах. Полученные нами данные можно объяснить тем, что ЛПНП и ЛПОНП обладают иммуно-ингибирующими свойствами (Климов А.Н., 1986; Титов В.Н. и соавт., 1988; Осипов С.Г., 1989; Hamilton С.А., 1997). Различные классы липопротеидов, действуя разным образом на лимфоциты, точнее на плазматическую мембрану лимфоцитов, как бы "уравновешивают" влияние друг друга, сохраняя функциональную активность лимфоцитов на определенном уровне. Нарушение же нормального соотношения отдельных классов ЛП, т.е. дислипопротеиенемия, сопровождается такими перестройками мембраны лимфоцитов, которые препятствуют осуществлению нормальных клеточных реакций и неизбежно приводят к угнетению функций лимфоцитов (Климов А.Н., 1984; Лопухин Ю.М. и соавт., 1989), что мы и видим в нашем исследовании.

Исследование гуморального звена иммунитета показало, что у больных обеих изучаемых групп повышался уровень продукции Ig А и выявлен дисбаланс системы комплемента. При этом у больных с ДЛП установлено еще и повышение ЦИК в кровотоке на фоне снижения количества В-клеток. По-видимому, повышение ЦИК у больных с ДЛП, по результатам наших исследований, связано не с гипепродукцией В-клеток, а с нарушением в системах ответственных за их удаление -комплемента и фагоцитоза.

При исследовании функции фагоцитов у больных изучаемой сердечно-сосудистой патологии независимо от наличия или отсутствия

ДЛП выявлены повышение спонтанной и индуцированной НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов и снижение лизосомальной активности моноцитов. Развитие же ДЛП приводит к нарушению не только метаболической функции, но и фагоцитарной реакции нейтрофилов в сторону снижения показателей. Полученные результаты согласуются с данными Гущиной М.Г. (1989), Плужник Е.Г. и соавт.(1988), которые отметили, что при возрастании степени атерогенности липидного обмена снижается фагоцитоз моно- и полинуклеарных лейкоцитов. Такое снижение фагоцитоза ПМЯЛ у больных с ДЛП может быть связано как с супрессорным действием атерогенных липидов на фагоцитарную функцию иммунокомпетеных клеток, так и с перегруженностью фагоцитирующих лейкоцитов холестерин-содержащими ЦИК (Гущина М.Г., 1989; Плужник Е.Г. и соавт., 1988).

Таким образом, исследование влияния ДЛП на состояние иммунной системы больных ИБС и АГ показало, что у таких пациентов наблюдаются значительные нарушения в иммунной системе, проявляющиеся в снижении показателей Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, включая количественные изменения клеток, несущих активационные рецепторы лимфоцитов, а также выраженные нарушения в фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунной системы организма. При отсутствии ДЛП у больных формируются нарушения Т-клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, но степень выраженности этих изменений менее значительна. По-видимому, развитие ДЛП вносит существенный вклад в формирование нарушений иммунной системы у больных, имеющих высокий атерогенный риск развития клинических проявлений атеросклероза.

Следующим этапом важно было определить, степень выраженности влияния ДЛП на иммунную систему при развитии конкретной нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии. С этой целью мы исследовали иммунный статус больных при ИБС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия ДЛП.

Изучение клеточного звена иммунитета показало, что у больных независимо от нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии, а также наличия или отсутствия ДЛП, по сравнению с условно-здоровыми лицами, имелись нарушения в иммунной системе, но степень выраженности этих изменений была различной и связана с наличием или отсутствием ДЛП.

У больных ИБС без ДЛП, по сравнению с пациентами АГ без ДЛП, выявлялись более значительные изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов - снижение CD3+, CD4+, CD16+, CD56+, HLA-DR+ - клеток, иммунорегуляторного индекса на фоне повышения CD 10+-лимфоцитов.

Дислипопротеинемия оказывала выраженное влияние на состояние иммунной системы как у больных с ИБС, так и с АГ. Нарушение иммунного статуса этих пациентов проявлялось в снижении числа CD3+, CD4+, CD8+, CD56+ - клеток, иммунорегуляторного индекса и снижении экспрессии активационных рецепторов на лимфоцитах (CD25+ клеток и HLA-DR+ -рецепторов). Однако у больных АГ с ДЛП было отмечено еще и снижение количества CDllb+ клеток, а изменения в лимфоцитарном звене протекали на фоне выраженной лимфоци-топении. Тогда как у больных ИБС с ДЛП отмечалось увеличение CD95+ лимфоцитов, что, по мнению Миролюбовой О.А. и соавт. (2000); Столова С.В. и соавт. (2002) свидетельствует об активации Fac-опосредованного апоптоза при атерогенной ДЛП, а также увеличение числа CDlO-позитивных лимфоцитов.

При исследовании гуморального звена иммунитета у больных ИБС и АГ без ДЛП в сравнении с условно-здоровыми лицами установлено снижение общей гемолитической активности комплемента. Однако у пациентов с АГ без ДЛП степень выраженности этих нарушений была невелика. У больных же ИБС без ДЛП, помимо нарушений в системе комплемента, отмечалось и угнетение В-звена иммунитета.

При развитии ДЛП, как у больных ИБС, так и у больных АГ, было отмечено снижение количества В-клеток и общей гемолитической активности комплемента. Но при ИБС степень этих нарушений была более выражена и в отличие от больных АГ с ДЛП отмечалось повышение количества сывороточного IgA и ЦИК в кровотоке, а также активация CI, С2 и С4 компонентов комплемента. Полученные нами результаты согласуются с данными Карпова Р.С. и соавт. (1985), Мазурова В.И. и соавт. (1999); Осипова С.Г. (1989). Отсутствие потребления активированного комплемента при ИБС, судя по повышению концентрации его компонентов, дает нам основание предполагать о наличии малых, растворимых ЦИК, которые не в состоянии фиксировать компоненты комплемента и подвергаться фагоцитозу.

Исследования функциональной активности нейтрофилов и моноцитов показали, что у больных ИБС и АГ без ДЛП изменялись спонтанная и индуцированная НСТ-редуцирующая активность ПМЯЛ и лизо-сомальная активность моноцитов, а фагоцитарная реакция данных клеток была без изменений. При развитии же ДЛП у больных АГ и ИБС отмечались в первую очередь выраженные изменения фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов, а также активация кислородзависимого метаболизма ПМЯЛ. Повышение метаболической активности у больных с АГ установили также Беловалова Р.А. (2002); Фомина Л.Г., Гущина М.Г. (1990). Снижение фагоцитарной активности у больных ИБС имеет патогенетическое значение в усугублении атеросклеротического процесса вследствие нарушения элиминации ЦИК и осаждения их на эндотелии сосудов (Гущина М.Г., 1989; Климов А.Н., 1986). Этот факт тем более неблагоприятен, так как снижение фагоцитоза происходит на фоне активизации процессов кислородзависимого метаболизма, способных также оказывать повреждающее действие на сосудистую стенку (Бережная Н.М., 1988; Фрейдлин НС., 1984).

Таким образом, при анализе влияния ДЛП на иммунный статус больных с различными нозологическими формами, а именно ИБС и АГ, отмечается выраженная картина нарушений в иммунной системе. Это проявляется в угнетении Т- и В- звеньев иммунитета, снижении клеток, несущих активационные рецепторы, нарушении фагоцитарного и цитохимического профиля нейтрофилов и моноцитов, снижением общей гемолитической активности комплемента. Кроме этих изменений у больных ИБС с ДЛП, в отличие от больных АГ с ДЛП, отмечается повышение CD 10+ и CD95+ лимфоцитов, увеличение количества IgA и ЦИК в кровотоке, активация CI, С2 и С4 компонентов классического пути активации комплемента.

Все это свидетельствует о том, что дислипопротеинемия индуцирует такие неблагоприятные, в плане прогрессирования клинических проявлений атеросклероза, иммунологические механизмы, сочетание которых, относится к факторам, инициирующим поражение сосудов и играющим важную роль в патогенезе ИБС и АГ.

Согласно Медицинским стандартам (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы, ИБС и АГ отнесены к состояниям, формирующим индуцированную форму ВтИД (Медицинские стандарты. 2000). В работах Петрова Р.В. и соавт. (1992, 1995), Симбирцева А.С. и соавт. (2002); Хаитова Р.М., Пинегина Б.В. (2001) определены лабораторные критерии формирования вторичного иммунодефицитного состояния по скрининговым тестам I уровня: понижение количества Т-клеток в периферической крови, снижение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ менее 1,5, активация кислородзависимого метаболизма. В то же время остаются в стороне изменения остальных параметров иммунной системы, что требует обобщенного подхода к изучению характера их нарушений. Руководствуясь этим принципом, мы выделили группу больных с изменениями в иммунной системе по тестам I уровня, предложенными вышеуказанными авторами, и посмотрели состояние активности всех звеньев иммунной системы в зависимости от нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии.

У больных ИБС и АГ со сниженным количеством CD3+ лимфоцитов, иммунорегуляторным индексом CD4+/CD8+ и активацией кисло-родзависимого метаболизма были установлены выраженные нарушения и других параметров иммунной системы.

Со стороны Т-клеточного звена иммунитета у больных обеих изучаемых групп в сравнении с контрольной группой выявлено снижение количества CD4 - позитивных лимфоцитов, клеток, несущих рецепторы к ИЛ-2 и HLA-DR+ лимфоцитов на фоне повышения CD 10+ лимфоцитов и клеток, готовых к апоптозу. При этом в группе больных ИБС с нарушениями в иммунной системе отмечалось еще и снижение натуральных киллеров - CD 16+ и CD56+ лимфоцитов.

Со стороны гуморального звена иммунитета у больных ИБС и АГ с лабораторно выявленными изменениями в иммунной системе по тестам I уровня также были установлены нарушения, причем в большей степени у больных ИБС: повышение IgA на фоне снижения количества В-клеток, увеличение ЦИК в кровотоке и активация С1,С2 и С4 компонентов комплемента при снижении общей гемолитической активности комплемента.

При оценке системы фагоцитоза ПМЯЛ и моноцитов у больных ИБС и АГ с лабораторно верифицированными нарушениями в иммунной системе по тестам I уровня, помимо активации НСТ-редуцирующей активности, были выявлены выраженные изменения и других функций фагоцитарных клеток: снижение фагоцитарной реакции нейтрофилов и моноцитов, лизосомальной активности моноцитов. Такое нарушение функций фагоцитов может быть связано с тем, что на определенном этапе заболевания происходит компенсаторное торможение фагоцитоза лимфоцитами, которые в определенных условиях выделяют фактор, угнетающий миграцию ПМЯЛ, влияющий на окисление глюкозы. Возможно, такие нарушения могут быть связаны и с состоянием активности комплемента (Бейко В.А. и соавт., 1987).

Таким образом, нами отмечена следующая закономерность, что с одной стороны ДЛП оказывает выраженное влияние на состояние иммунной системы больных ИБС и АГ, с другой стороны снижение количества CD3+ лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса и активация кислородзависимого метаболизма сопровождаются изменением всех остальных параметров иммунной системы.

Учитывая, что ДЛП оказывала значительное влияние на иммунный статус больных ИБС и АГ, а также тот факт, что у 90,65% больных изучаемой сердечно-сосудистой патологии были выявлены нарушения в иммунной системе по скрининговым тестам I уровня, важно было определить степень выраженности нарушений иммунологической реактивности при таком сочетании у больных в зависимости от нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии.

Исследование клеточного звена иммунитета показало, что независимо от нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии у больных с одновременно выявленными ДЛП и дисфункцией иммунной системы по тестам I уровня сильно страдает Т-клеточное звено иммунитета. Так у этих пациентов отмечается снижение CD4+, CD8+, CD25+, CD56+, HLA-DR клеток, иммунорегуляторного индекса, а повышение CD 10+ и CD95+ - лимфоцитов выявлялось только у больных ИБС в сравнении с условно-здоровыми лицами.

Оценивая гуморальное звено иммунитета, следует отметить, что сочетание ДЛП и дисфункции иммунной системы по скрининговым тестам оказывало выраженное влияние и на состояние гуморальных показателей, в большей степени у больных ИБС. Это проявлялось в снижении количества В-клеток, активации компонентов комплемента, повышении JgA и ЦИК в кровотоке. У больных АГ с таким сочетанием изменения гуморальных параметров были минимальными.

Комбинация ДЛП и дисбаланса в иммунной системе по тестам I уровня, как у больных ИБС, так и у больных АГ, также оказывала существенное влияние и на состояние активности фагоцитарного звена иммунитета, затрагивая практически все функции фагоцитов — снижение фагоцитарной реакции ПМЯЛ и моноцитов и лизосомальной активности мононуклеаров.

Обращает нас себя внимание тот факт, что полученные нами изменения параметров иммунной системы у пациентов с сочетанием ДЛП и дисфункцией иммунной системы по тестам I уровня практически аналогичны нарушениям в иммунной системе, обнаруженным у больных ИБС и АГ при анализе влияния только ДЛП. По-видимому, развитие ДЛП и определяет выявленные нами изменения в иммунной системе у больных ИБС и АГ.

Учитывая, что у части больных с клинически верифицированным диагнозом ИБС и АГ отсутствовала ДЛП, но отмечались нарушения в иммунной системе по тестам, предложенными вышеперечисленными авторами, важно было посмотреть, как изменяется общее состояние иммунной системы у таких больных в зависимости от изучаемых нозологических форм.

Исследование Т-клеточного звена иммунитета показало, что у больных с дисфункцией иммунной системы по скрининговым тестам, но без ДЛП независимо от изучаемой нозологической формы было установлено снижение CD4+, HLA-DR+ лимфоцитов на фоне повышения CD 10-позитивных клеток, при этом у больных АГ без ДЛП, но с изменениями иммунной системы по тестам I уровня, эти нарушения были выражены в меньшей степени в сравнении с пациентами ИБС при аналогичном сочетании. Только у больных ИБС с дисфункцией иммунной системы по тестам I уровня и без ДЛП отмечалось снижение натуральных киллеров - CD 16- и С056-позитивных клеток, а также уменьшение числа CD25+ лимфоцитов в сравнении с условно-здоровыми лицами.

У больных ИБС с выявленными нарушениями в иммунной системе по тестам I уровня, но без ДЛП изменениям подвергалось и гуморальное звено иммунитета - повышение JgA, активация С1-С4 компонентов комплемента на фоне снижения числа В-клеток. У больных АГ при аналогичном сочетании изменений гуморальных показателей обнаружено не было.

При исследовании системы фагоцитоза, нами были выявлены выраженные изменения у больных АГ без ДЛП, но с дисфункцией иммунной системы по скрининговым тестам - снижение лизосомальной активности моноцитов и фагоцитарной реакции нейтрофилов. У больных ИБС без ДЛП с изменениями в иммунной системе по тестам I уровня функции фагоцитов практически не изменялись по сравнению с условно-здоровыми лицами, за исключением снижения лизосомальной активности моноцитов.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ИБС как самостоятельная нозологическая единица вносит свой вклад в развитии нарушений иммунологической реактивности у пациентов без ДЛП, не за счет количественных изменений липопротеидов, а возможно вследствие формирования модифицированных ЛП. АГ, как самостоятельное заболевание, оказывает менее выраженное влияние на состояние иммунной системы больных без ДЛП. При этом следует отметить тот факт, что изменения иммунного статуса у больных ИБС и АГ с наличием изменений в иммунной системе по тестам I уровня, но без ДЛП менее выражены и затрагивают меньшее количество показателей, по сравнению с больными ИБС и АГ с одновременным присутствием ДЛП и дисфункции иммунной системы по скрининговым тестам.

С целью выявления нарушений взаимосвязей в иммунной системе у пациентов ИБС и АГ с наличием ДЛП, мы изучили характер корреляционных связей, формирующихся у таких пациентов.

В первую очередь мы оценили количество и характер корреляционных связей между различными субпопуляциями лимфоцитов, в фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунитета у больных ИБС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия ДЛП.

Оценивая в целом полученные достоверные корреляционные связи, нами было выявлено снижение числа корреляционных связей у больных ИБС и АГ с ДЛП по сравнению с пациентами изучаемых нозологических форм без ДЛП. По отношению к условно-здоровым лицам, у больных ИБС с ДЛП выявлено снижение взаимосвязей до 13, у больных ИБС без ДЛП количество связей было равным (19 связей), увеличение общего количества взаимосвязей у больных АГ с ДЛП (37 связей) и у больных АГ без ДЛП (87 связей).

При оценке характера изменений корреляционных связей было отмечено, что у больных ИБС без ДЛП формируется иной характер корреляционных связей между различными параметрами иммунной системы по отношению к условно-здоровым лицам. С одной стороны сохраняются связи, характерные для контрольной группы, с другой стороны появляются новые достоверные корреляционные зависимости как внутри лимфоцитарного звена, так и при взаимодействии субпопуляций лимфоцитов с показателями системы фагоцитоза.

Наиболее выраженные изменения количества и характера корреляционных связей в группе больных АГ без ДЛП выявлены среди показателей клеточного звена иммунитета. При этом появляются новые корреляционные взаимосвязи между различными субпопуляциями лимфоцитов и функциональной активностью ПМЯЛ и моноцитов, а также между Т- лимфоцитами и гуморальными показателями иммунной системы. Кроме этих нарушений у больных АГ без ДЛП были выявлены новые корреляционные зависимости как внутри гуморального звена иммунитета, так и при их взаимодействии с фагоцитарной реакцией моноцитов (-Jg А - С2 компонент комплемента; -Jg М - ЦИК; -Jg G - ИФ моноцитов, лизосомальная активность моноцитов). По данным Михайленко А.А., Федотова Т.А. (2000) такое изменение корреляционных взаимосвязей при формировании патологического процесса говорит о выраженных адаптивных возможностях иммунной системы.

У больных ИБС с ДЛП нарушение корреляционных связей обнаружено нами преимущественно за счет отсутствия взаимосвязей между субпопуляциями лимфоцитов и их взаимодействия с гуморальными и фагоцитарными показателями иммунной системы, что ведет к дезорганизации работы иммунной системы. Обращает на себя внимание и то, что у больных ИБС с ДЛП отсутствуют связи, характерные для условно-здоровых лиц, что подтверждает наше предположение о том, что ДЛП оказывает негативное влияние на состояние иммунной системы.

Корреляционные взаимосвязи в группе больных АГ с ДЛП характеризуются изменениями связей не только между субпопуляциями лимфоцитов, но и формированием связей Т-клеточного звена иммунитета с гуморальными показателями иммунной системы (CD4+/CD8+ - С2, СЗ компоненты комплемента; CD 10+ - JgA; -CD 10+ - СН50, С2 компонент комплемента; CD 16+ - CD20+), с системой фагоцитоза (-CDllb+-моноциты; -HLA-DR+ - АФ моноцитов), а также новыми взаимосвязями внутри гуморального звена иммунитета (Jg А - ЦИК; -Jg М - АФ моноцитов; СИ 50 - С2, С4) по сравнению с условно-здоровыми лицами. При этом необходимо отметить, что как количество, так и характер корреляционных взаимосвязей между параметрами иммунной системы у больных АГ с ДЛП существенно отличаются от изменений корреляционных взаимосвязей между различными звеньями иммунной системы у больных АГ без ДЛП.

Эти данные свидетельствуют о том, что изучаемые сердечнососудистые заболевания, такие как ИБС и АГ, независимо от наличия или отсутствия ДЛП, характеризуются исчезновением корреляционных связей, характерных для условно-здоровых лиц и формированием новых достоверных корреляционных взаимосвязей, особенно между клетками лимфоидного ряда и другими звеньями иммунной системы, при практическом сохранении связей внутри показателей системы фагоцитов. При этом большее разнообразие новых связей обнаружено у больных АГ и ИБС без ДЛП, что, по-видимому, свидетельствует о функциональности работы системы иммунологического надзора у таких больных (Михай-ленко А.А., Федотова Т.А., 2000). В то же время, у больных ИБС с ДЛП формируется тенденция к исчезновению корреляционных связей между параметрами иммунной системы, что свидетельствует о большей выраженности патологического процесса и о большем влиянии ДЛП на иммунный статус таких больных в целом, в отличии от больных АГ. При этом необходимо отметить и тот факт, что у больных АГ без ДЛП количество связей значительно больше, чем у больных АГ с ДЛП, что также свидетельствует о негативном влиянии ДЛП не только на наличие, но и на функциональность связей в иммунной системе у больных АГ.

Следующим этапом нашего исследования мы проанализировали формирование корреляционных связей у больных ИБС и АГ с дисфункцией иммунной системы по тестам I уровня.

Анализируя полученные достоверные корреляционные зависимости у больных с дисфункцией иммунной системы, нами было выявлено, в сравнении с условно-здоровыми лицами, увеличение общего количества взаимосвязей у больных АГ - 21 корреляции и снижение взаимосвязей до 9 у больных ИБС.

У больных ИБС обращает на себя внимание резкое снижение корреляционных зависимостей как внутри Т-клеточного звена иммунитета, так и при их взаимодействии с остальными компартаментами иммунной системы. Остается только достоверная связь между CD8+ с CD4+/CD8+ (г = -0,58) в сравнении с условно-здоровыми донорами.

При формировании дисфункции иммунной системы у больных АГ мы выявили иные, по сравнению с условно-здоровыми донорами и больными ИБС, корреляционные зависимости.

Так, у этих больных были обнаружены новые достоверные корреляционные зависимости (CD3+ - CD4+; CD4+ - CD8+; CD 10+ - Jg А; CD 16+ - CD95+; -HLA-DR+ - АФ моноцитов; Jg А - ЦИК) при сохранении высоких корреляционных связей внутри системы фагоцитоза (гг от 0,52 до 0,96) и между компонентами комплемента в сравнении с условно-здоровыми лицами. Также у таких пациентов были выявлены корреляционные зависимости между фагоцитарной реакцией нейтрофилов и моноцитов в отличие от группы больных ИБС с дисфункцией иммунной системы.

Учитывая, что нарушение корреляционных взаимосвязей выявлены у больных ИБС и АГ как при наличии ДЛП, так и при наличии дисфункции иммунной системы, а также то, что наиболее существенные изменения параметров иммунного статуса отмечено нами у больных именно с таким сочетанием, мы решили проанализировать корреляционные взаимосвязи у таких больных в зависимости от нозологической формы изучаемой сердечно-сосудистой патологии.

Проанализировав полученные данные, мы отметили увеличение и изменение характера корреляционных взаимосвязей в сравнении с условно-здоровыми лицами. Так, у больных ИБС с ДЛП и дисфункцией иммунной системы обнаружено 25 корреляционных взаимосвязей, у больных АГ с аналогичным сочетанием - 42 связи.

У больных ИБС с ДЛП и дисфункцией иммунной системы сохраняются корреляционная связь CD8+ - CD4+/ CD8+ и сильные взаимосвязи внутри системы фагоцитоза как нейтрофилов, так и моноцитов, характерные для группы условно-здоровых лиц. При этом появляются новые достоверные корреляционные зависимости (CD4+ - CD8+; CD95+ -CD34+, CD56+; -АФ нейтрофилов - СЗ компонент комплемента; между фагоцитарной реакцией нейтрофилов и моноцитов).

У больных АГ с ДЛП и дисфункцией иммунной системы отмечается другой характер корреляционных связей как в отличии от условно-здоровых лиц, так и от больных ИБС с аналогичным сочетанием (CD4+ -CD8+ ; CD 10+ - Ig A; -CD10+- СН50, С2 компонент комплемента; CD1 lb+ - CD25+; - CD11Ь+- моноциты; CD16+ - CD20+, CD34+ , HLA-DR+; CD56+ - HLA-DR+, Ig М; Ig А - ЦИК; -Ig М - ИФ моноцитов; СН50- С2; С1-С2; С2-С4). Количество средних и сильных связей внутри фагоцитарного звена иммунитета увеличилось до 10 в сравнении с группой условно-здоровых лиц (8 связей) и образовались корреляционные зависимости между фагоцитарной реакцией нейтрофилов и моноцитов, как в группе ИБС с ДЛП и дисфункцией иммунной системы.

Анализируя итоги корреляционного анализа у больных ИБС и АГ с одновременным наличием ДЛП и лабораторно верифицированного ИДС можно сказать, что такое сочетание независимо от нозологической формы, по результатам корреляционных взаимосвязей, имеет свою отличительную характеристику от группы условно здоровых доноров.

Так в группе больных ИБС с ДЛП и ИДС увеличение связей происходит в основном за счет изменения направленности связей внутри клеточного звена иммунитета и появления новых взаимосвязей внутри фагоцитарной системы.

У больных АГ с ДЛП и ИДС отмечается 2-хкратное увеличение связей. Причем увеличение корреляционных зависимостей идет не только внутри клеточного звена иммунитета, но и при их взаимодействии с фагоцитарным и гуморальным звеньями иммунитета, а также, в отличии от больных ИБС с ДЛП и ИДС, изменения затрагивают гуморальное звено иммунитета. При этом число корреляционных связей у больных ИБС было в целом меньше чем у больных АГ.

Таким образом, исследования корреляционных взаимосвязей у больных ИБС и АГ при одновременном наличии ДЛП и дисфункции иммунной системы показали, что у таких больных формируется особая система взаимосвязей внутри иммунной системы. С одной стороны она характеризуется увеличением числа взаимосвязей, а с другой стороны носит свой, только ей свойственный, характер изменения корреляционных связей. По-видимому, ДЛП и дисфункция иммунной системы приводят к формированию патологического круга изменений, вовлекающего не только клеточное звено, но и фагоцитарное и гуморальное звенья иммунной системы. Возможно, появление таких взаимосвязей характеризует процесс образования холестерин циркулирующих иммунных комплексов, которые затем утилизируются фагоцитарными клетками иммунной системы (Терешина О.П. и соавт., 1994; Уразгильдеева С.А. и соавт., 1999).

Таким образом, корреляционный анализ показывает, что формирование ДЛП ведет к дезинтеграции адаптационных возможностей иммунной системы, как на уровне субпопуляций лимфоцитов, так и на уровне взаимодействия различных компартаментов иммунной системы.

В целом, полученные нами данные о наличии дисфункции иммунной системы у 90,65% больных с изучаемой сердечно-сосудистой патологией - ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией позволяют выделить таких больных в отдельную диспансерную группу наблюдения у врача иммунолога.