Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Состояние гемостаза при клещевом энцефалите, динамика его показателей на фоне лечения гомологичными серопрепаратами, реафероном и тренталом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

ЛЕОНТЬЕВ Сергей Александрович

СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ КЛЕЩЕВОМ ЭНЦЕФАЛИТЕ, ДИНАМИКА ЕГО ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ЗОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ГОМОЛОГИЧНЫМИ СЕРОПРЕПАРАТАМИ, РЕАФЕРОЮМ И ТРЕНГАЛОМ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 1992

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Пермского государственного медицинского института.

Научный руководитель :

доктор медицинских наук , профессор Г. М. Волегова

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук , профессор А. Г. Рахманова доктор медицинских наук , профессор Т. В. Сологуб

Ведущая организация : Санкт - Петербургская

заседании специализированного Совета Д. 074.16.05 при Санкт -Петербургском государственном институте усовершенствования врачей / 193015, г. Санкт - Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41 /. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Военно - медицинская академия

Защита состоится

часов на

Автореферат разослан

Ученый секретарь

специализированного совета

кандидат медицинских наук

доцент

Е К Цригожина

■-» ; #

- з -

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В структуре природноочаговых инфекций клещевой энцефалит (КЗ) занимает доминирующее положение и продолжает привлекать к себе пристальное внимание. Это в полной мере относится к региону Западного Урала, где заболеваемость КЗ остается одной из самых высоких по Российской Федерации ( А. Н. Шаповал, 1980; П. М. Лузин и соавт., 1987; JL А. Хлебутина и соавт., 1987).

В результате бурного развития гемостазиологии и учения о ЛВС синдроме к настоящему времени сформировалось положение о весомой роли гемостазиологических нарушений в патогенезе многих инфекционных заболеваний (Б. К. Кузник, В. Г. Патеюк, 1979; 1981; 1984; П. С. Шщич и соавт. , 1981; Е. Е Кузнецова, 1984; 3. С. Барка-ган, 1987; В. Gardlund, 1984). Усилиями ряда исследователей за последние годы выявлены нарушения гемостаза и в остром периоде КЭ, расширены представления о состоянии гемокоагуляции и фибри-нолиза (M. М. Лысковцев, J1 Г. Саганова, 1986; В. Н. Коваленко, В. А. Семенов, 1988; Л Г. Саганова, 1989).

Однако, внедрение современных лабораторных методов исследования позволяет в новом свете оценить гемостазиологические нарушения при различных клинических вариантах течения КЭ. Остается неосвещенным вопрос о состоянии и динамике гемостаза на фоне как принятых, так и вновь апробируемых методов лечения.

Проблема терапии клещевого энцефалита не потеряла актуальности и далека от решения, поскольку применяемый в настоящее время донорский противоэнцефалитный иммуноглобулин не всегда дает положительный терапевтический эффект даже при своевременном назначении (KI В. Веселов, А. С. Оберт, 1990; Т. КРысинская и соавт., 1990).

Установлена высокая терапевтическая эффективность противо-энцефалитной иммунной плазмы, полученной от доноров, иммунизированных концентрированной очищенной вакциной с высокими иммуно-генными свойствами ( Л. Б. Эльберт и соавт., 1980; Т. К. Рысинская, 1989). Лучшие клинические результаты, по сравнению с другими иммунными препаратами, авторы относят за счет преимуществ внутривенного введения и значительно более высокой дозы специфических антител. Шесте с тем, оценка влияния иммунной плазмы на процессы гемокоагуляции и фибринолиза на фоне рекомендуемой схемы

- 4 -

до настоящего времени не проводилась.

Для целого ряда бактериальных и вирусных инфекций (А. Г. Рахманова и соавт., 1988; Р. Т. Мурзабаева, 1988; Е. В. Ширшова, 1989; Ю. Т. Калинин и соавт., 1990) показана терапевтическая эффективность генно-инженерного альфа-2-интерферона (реаферона), в то время как при клещевом энцефалите влияние препарата на клинические проявления и систему гемостаза целенаправленно не изучалось.

В условиях эксперимента и у больных показана важная' роль нарушений микроциркуляции и состояния сосудов микроциркуляторно-го русла в патогенезе КЭ (А. С. Зиновьев и соавт., 1978; В. Е Конев, Э. А. Кветкова, 1981; Б. А. Ерман и соавт. , 1984; В. Е Погодина и соавт., 1986; К К Воробьева, 1987). В этом аспекте представляется рациональным изучение функциональной активности тромбоцитов, за счет которых, в основном, реализуется гемостаз в зоне микроциркуляции (К А. Макаров, 1990). В то же время в доступной нам отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения о лечебном применении препаратов, влияющих на агрегационную способность тромбоцитов при КЭ. В частности, это относится к тренталу, нашедшему применение при целом ряде инфекционных болезней (Г. К Виноградова, 1985; И. В. Иванов, Л. 3. Баркаган, 1987; Н. Ч. Корчинский, 1988; V/. Огап^пдег еЬ. а1. , 1991).

Таким образом, становится очевидным актуальность исследований, направленных на поиск более эффективных методов лечения, коррекции возникающих нарушений в системе гемокоагуляции и фиб-ринолиза при острых формах клещевого энцефалита.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние гемокоагуляции и фибринолиза в динамике острого периода КЭ, оценить влияние на них гомологичных серопре-паратов (противоэнцефалигного иммуноглобулина, иммунной плазмы), реаферона и трентала.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выяснить состояние системы гемостаза в остром периоде КЭ с учетом клинических форм заболевания.

2. Изучить динамику показателей гемокоагуляции и фибринолиза в остром периоде болезни на фоне традиционной терапии, включающей донорский противоэнцефалигньй иммуноглобулин.

3. Определить характер влияния иммунной плазмы, реаферона и трентала на клинику и систему гемостаза при КЗ.

4. Дать сравнительную оценку терапевтической эффективности гомологичных серопрепаратов (противоэнцефалитного иммуноглобулина, иммунной плазмы), реаферона и трентала.

5. Определить оптимальный набор лабораторных тестов для контроля за динамикой гемостазиологических нарушений у больных

на

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В остром периоде КЗ возникают изменения всех звеньев системы гемостаза.

2. Гемостазиологические нарушения, развивающиеся при этой инфекции, следует расценивать как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, протекающий латентно.

3. Изменения системы гемостаза при всех клинических вариантах КЭ однотипны, имеют однозначную направленность, не определяются тяжестью течения и сохраняются продолжительный период в фазе реконвалесценции.

4. Иммунная плазма и трентал оказывают коррегирующее влияние .на динамику клинических симптомов и гемостазиологические показатели.

5. Реаферон благоприятно влияет на клинические проявления болезни и обладает умеренным действием на систему гемостаза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Впервые проведено углубленное изучение процессов гемоко-агуляции и фибринолиза в остром периоде КЭ с использованием высокоинформативных методов исследования. Констатировано развитие синдрома ДВС крови, протекающего латентно, при всех клинических формах заболевания.

2. Проведена оценка влияния на состояние системы гемостаза иммунной плазмы, реаферона и трентала Показана эффективность апробированных методов лечения в предложенных дозах и схемах применения.

3. Впервые в комплексной патогенетической терапии КЭ применен трентал, показано его положительное влияние на клиническое течение КЭ и некоторые гемостазиологические показатели.

4. Обоснована необходимость своевременного выявления ге-

мостазиологических нарушений, возникающих в остром периоде клещевого энцефалита и проведение рациональной коррегирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. На основании клинико-гемостазиологических исследований рекомендовано включить в комплексную терапию КЗ иммунную плазму, реаферон и трентал, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с противоэнцефалитным иммуноглобулином. Апробированы рациональные схемы их применения в раннем периоде КЭ.

2. Выявленное раннее развитие синдрома ДВС крови, протекающего при КЭ латентно, позволило рекомендовать назначение трента-ла как патогенетически оправданного лечебного препарата.

3. Иммунной плазме с ее выраженным коррегируювдм влиянием на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз отведено особое значение в терапии тяжелых и быстропрогрессирующих форм КЭ. '

4. Показана высокая информативность отдельных методов исследования гемостаза у больных КЭ : спонтанной агрегации тромбоцитов, паракоагуляционных проб с этанолом и протаминсульфатом, теста склеивания стафилококков и ХП-а-зависимого фибринолиза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межвузовских конференциях молодых ученых (г. Пермь, 1989, 1990), республиканской научно-практической конференции по природно-очаговым инфекциям {г. Ижевск, 1990), пленарных заседаниях Всесоюзного общества инфекционистов (Пермское отделение, 1991, 1992), заседании проблемной комиссии "Научные основы профилактики, диагностики и лечения важнейших инфекционных заболеваний, в том числе вирусных и природно-очаговых" (г.Пермь, 1992).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Предложенные методы лечения клещевого энцефалита иммунной плазмой, реафероном и тренталом внедрены в инфекционной больнице N1 г.Перми. По материалам диссертации издано информационное письмо "Применение иммунной плазмы и трентала при клещевом энцефалите", рекомендации которого используются в лечебных учреждениях г. Перми и Пермской области. Результаты работы внедрены в педагогический процесс кафедры инфекционных болезней Пермского

- 7 -

государственного медицинского института.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение "Способ лечения клещевого энцефалита" (N 1654 от 24.03.1992), принятое Пермским государственным медицинским институтом.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 6 в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", 3 глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Представленные материалы иллюстрированы 38 таблицами, 6 рисунками, 3 выписками из историй болезни. Список литературы включает 162 работы отечественных и 53 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных в остром периоде КЗ осуществлялось в условиях диагностических отделений городской инфекционной больницы N 1 г. Перми. Всего за эпидемический сезон 1988 - 1991 гг. обследовано 115 больных. Большинство из них (62,6%) относилось к наиболее трудоспособному возрасту - от 15 до 50 лет, мужчины составили 77,4%, женщины - 22,6%. В анализируемую группу включены все клинические варианты КЭ : 17 больных (14,8%) лихорадочной формой, 79 (68,7%) менингеальной и 19 (16,5%) очаговой. Двухвол-новое течение отмечено у 27 человек (23,7%). Значительное сходство клинических проявлений одно- и двухволнового КЭ, протекающего с развитием менингита, позволило объединить их в одну группу.

Диагноз КЭ был подтвержден у всех больных принятыми и широко апробированными серологическими методами исследования (РТГА, РПГА, РИГА) с нарастающим титром антител. Одновременно ИФА определялись специфические антитела к антигену вируса КЭ - иммуноглобулины класса М (IgM).

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, аналогичных по возрасту и полу, обследованных в сопоставимые с

зпидсезоном КЗ сроки.

Осуществлялось общеклиническое и неврологическое наблюдение, а также определение параметров гемостаза. Изучение состояния системы гемостаза проводилось в динамике с учетом требований, предъявляемых к гемостазиологическим исследованиям. Контроль показателей осуществлялся при поступлении больных в стационар, на 3 - 4, 7-8 дни лечения и в периоде' ранней реконва-лесценции, что при лихорадочной форме соответствовало 14 - 15, а менингеальной - 21 - 23 дню с момента назначения курса терапии.

Помимо общепринятых клинических и лабораторных исследований применялись следующие гемостазиологические методы : определение времени свертывания крови по Lee, White (1913), подсчет тромбоцитов прямым методом в камере без разрушения эритроцитов (ЦО-ЛИПК), спонтанная агрегация тромбоцитов по К. К. Wu, J.C. Hoak (1974) в модификации Н И. Тарасовой, аутокоагуляционный тест по В. Berkarda (1965) в модификации JL 3. Баркагана (1&72), активированное парциальное тромбопластиновое время по J. Caen (1958), тромбиновое время по R. Biggs, R. G. Macfarlane (1962), протромби-новое время по A. J. Quick (1966), фибриноген по Р. А. Рутберг (1961), этаноловый тест по Н. Godal (1971) в модификации В. Г. Лы-чева (1971), протаминсульфатный тест по В. Lipinski, К. Vorowski (1968), тест склеивания стафилококков по J. Hawiger (1970) в модификации Г. В. Черкашина, А. II Мэмота (1985), XII-а-зависимый фиб-ринолиз по D. Ogston (1971) в модификации Г.Ф.Еремина, А. Г. Архи-пова (1980), эуглобулиновый лизис, индуцированный стрептокиназой по Kowarzyk, К. Buluk (1954) в модификации А. М. Дорохова (1980), лизис цельного плазменного сгустка, индуцированный стрептокиназой. При изучении состояния фибринолиза производился рассчет индекса резерва плазминогена

На тромбоэластограмме, записанной на гемокоагулографе ГКГМ 4-02, определяли и рассчитывали следующие показатели : R -время реакции, К - время свертывания, МА - максимальную амплитуду, С - константу синерезиса сгустка, Т - константу тотального свертывания, t - константу специфического свертывания, Е - коэффициент эластичности и тромбоэластографический показатель синерезиса - Ci-MA/C.

Все показатели, имеющие числовые значения, обрабатывались при помощи программируемой микро - ЭВМ "Электроника ЫК - 61" и персональной ЭВМ PC / AT.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЭДЕНИЕ

Анализ исследуемого материала показал, что при всех клинических вариантах КЭ выявлялись гемостазиологические признаки ЛВС - синдрома. Об этом свидетельствовали результаты биохимических исследований исходного фона (табл.1) и отклонения параметров ТЭГ (табл. 2).

Активацию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза отражали существенное снижение количества тромбоцитов в периферической крови и высокий уровень их спонтанной агрегации как при лихорадочной форме, так и вариантах, протекающих с поражением ЦНС (р<0,05). Отмеченные отклонения указывали на значительное вовлечение в патологический процесс сосудов микроциркуляторного уровня, где гемостаз реализуется, в основном, тромбоцитами.

Время свертывания крови во всех группах имело тенденцию к укорочению, однако эти сдвиги были статистически недостоверными (р>0,05).

В коагуляционном гемостазе изменения носили разнонаправленный, слабовыраженный характер, имевшие черты как гипо-, так и гиперкоагуляции, а отклонения ряда показателей не достигали степени статистической достоверности (табл. 1). При исследовании III фазы свертывания гиперкоагуляция проявилась в укорочении тромбинового времени, а намечающийся дефицит факторов свертывания крови в результате их повышенного расходования в процессе внутрисосудистого тромбообразования - изменением параметров АКТ, МА, ПТВ. Отмеченные отклонения сочетались с гиперфибриногенемией (Р<0,05).

Наиболее значимые отклонения выявлены в системе фибриноли-за. В циркулирующей крови у больных КЭ обнаруживались различные компоненты фибриногенового пула (КФП), представляющие собой растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФ1Ж) и продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ). Суммарные показатели их по ТСС составили при лихорадочной форме - 22,82 + 7,99 мкг/мл, менинге-альной - 24,29 + 3,35, очаговой - 17,00 + 4,85 (в контроле -4,46 + 1,86 мкг/мл; р<0,05).

Увеличение в крови концентрации КФП различной массы и структуры свидетельствовало о повышении свертывающей активности крор.и за счет избытка тромбина и активации фибринолиза. Однако, паракоагуляиионныэ тесты и тест склеивания стафилококков, позво-

Таблица 1.

Исходные показатели гемостаза при клещевом энцефалите ( М + т )

КЛИНИЧЕСКИ К ФОРМЫ

Тесты

Лихорадочная

Мчнинграпьная

очаговая

Контроль

Время свертывания крови, сек 381,79 + 12,85 385,94 + 13,88 385,64 + 20,65 390,40 + 14,87

Тромбоциты,X 10 9/л 160,00 + 6,63* 176,13 + 4,83* 172,50 + 8,44* 201,10 + 6,53

Спонтанная агрегация

тромбоцитов, X 49,35 + 4,25* 40,90 + 2,54* 39,74 + 5,12* 24,63 + 2,33

АКТ, сек на 4 мин 28,44 + 2,82 25,22 + 1,31 25,84 + 2,21 25,92 + 1,71

АКТ, сек на 10 мин 9,81 + 0,34* 9,63 + 0,17* 8,84 + 0,28 8,65 + 0,33

МА, % 99,00 + 1,47 99,60 + 0,71 102,58 + 0,95 102,36 + 1,21

АПТВ, сек 42,29 + 1,91 42,47 + 0,94 39,42 + 2,01 43,30 + 0,51

ГОВ, сек 20,18 + 0,73* 20,27 + 0,48* 20,68 + 0,78* 17,80 + 0,79

ТВ, сек 12,47 4 0,51* 13,17 + 0,28 12,74 + 0,44* 14,00 + 0,38

Фибриноген, г/л 4,74 + 0,37* 4,91 + 0,16* 4,89 + 0,36* 3.35 + 0,14

Протаминсульфатный тест, % 23,53 16,67 27,78 -

Этаноловый тест, % 11,76 15,00 33,33 -

ТСС, мкг/мл 22,82 + 7,99* 24,29 3,35* 17,00 + 4,85* 4,46 + 1,86

ХЗФ, мин 22,47 + 3,53* 30,17 + 2,34* 21,47 + 3,77* 12,17 + 1,36

ПЛИС, сек 199,41 +17,46* 190,62 + 8,98* 197,74 +13,41* 157,83 + 5,01

ЛИС, сек 83,83 +10,23 95,69 + 6,98* 75,86 + 4,87 76,73 + 5,83

ИРП, % 84,95 + 5,84 81,25 + 6,62* 91.74 + 4,96 99,35 + 4,07

Примечание: л - р<0,05 по отношению к контролю

ляющие выявить возросшую активность фибринолиза, не отражают состояния его плазменных ферментных систем. В процессе проведенных нами исследований было установлено, что уже на ранних этапах развития инфекционного процесса, активация фибринолиза приводит к его декомпенсации за счет истощения плазминогена и его активаторов. В начальном периоде к моменту поступления больных в стационар при всех клинических вариантах КЭ выявлялось достоверное (р<0,05) удлинение времени XI 1-а-зависимого фибринолиза и замедленный лизис цельных плазменных сгустков, индуцированный стреп-токиназой (ПЛИС). Произведенный рассчет индекса резерва плазминогена (ИРП) выявил его снижение при лихорадочной форме до 84,95 + 5,84%, менингеальной - 81,25 + 6,62, очаговой - 91,74 + 4,96 (в контроле - 99,35 + 4,07%).

Тромбоэластографические исследования, проведенные у больных КЭ до начала комплексной терапии (табл. 2) выявили выраженную гиперкоагуляцию, что проявилось статистически достоверными сдвигами (р<0,05) основных показателей и констант. Эта направленность изменений гемостаза прослеживалась во всех анализируемых нами группах. Только при очаговых формах отклонения показателей максимальной амплитуды (МА) и эластичности сгустка (Е), имея общую для всех групп направленность, не достигали статистически достоверных сдвигов по отношению к контрольным величинам.

Сравнительная оценка биохимических показателей системы гемостаза и параметров ТЭГ до применения апробируемых методов лечения не выявила каких-либо достоверных различий, связанных с клиническим вариантом течения болезни.

Раннее появление гемостазиологических признаков ДВС - синдрома можно связать с широко освещенным в литературе прямым повреждающим действием вируса КЭ на ?ндотелий сосудов микроциркуля-торного русла. Последующим этапом этого процесса является поступление в кровоток индукторов агрегации тромбоцитов, определявших изменение их функциональной активности. Поступление в кровь из разрушающихся клеток тканевого тромбопластина повышает тромбопластин-тромбиновую активность крови, усиливает процессы внутрисосудистого свертывания, которые прослежены нами на ранних этапах развития КЭ. Сопоставлением показателей сосудисто-тромбо-цитарного, коагуляционного гемостаза и ТЭГ установлено, что гиперкоагуляция, как общее явление при всех формах КЭ, обусловлена в значительной мере активацией первичного гемостаза.

Таблиц:I К.

Илл'пдшл- пикязмтели тромбоэлаетогрлммы при клгшрьом энцефалите ( М т )

г; л и и и ч к о к и к ф о г м и

ПЬкю-аели ------- ----------- ---------------------------------------- Контроль

Лихорадочная Менингеальная Очагоьая

к, мм 16,53 + 1 , 2?,* 15,14 + 0 , 80* 10, 72 + 1,15* 25,89 + 2,43

к, мм г;, оо + 0,50* 5,07 * 0 ,49* С, 23 + 0,94* 11.44 + 0,86

т, мм 79,24 + 4,39* "о, 98 + 2 , 95* 79, 28 + 4,63* 118,52 + 5,28

мл, мм 30,70 ( 1,10* 31,05 1 0 , 03* 29, 11 + 1,06* 26,22 + 0,99

0, мм 62,65 4 4,5?:* 63.75 2 ,48* 62, 50 3,80* 92.33 + 4,17

мм 57,05 + 4,15* 58,04 + П К- ,25* 56, + 2,93* 80,89 + 3,66

Е, од 45,05 1- 2,30* 45,70 1 ,29* 41, 67 + 2,39* 30,17 + 1,80

С1, ед 0,53 0,04* 0,50 + 0 ,02* 0, 50 + 0,02* 0,31 + 0,03

Примечание: *

- р<0,05 по отношению к контролю

Отмечено, что тяжесть заболевания в остром периоде КЭ не играет определяющей роли в развитии ДВС - синдрома, т. к. его ге-мостазиологические признаки выявляются не только у больных с ме-нингеальной и очаговой формами заболевания, но и при обычно благоприятно протекающей лихорадочной форме. Анализ клинической симптоматики и данных гемостазиологических исследований позволяет заключить, что синдром ДВС - крови играет существенную роль при клещевом энцефалите, в связи с чем своевременная коррекция его должна быть предусмотрена при проведении комплексной терапии.

В последующем, динамическое изучение гемокоагуляции и фиб-ринолизз проводилось у больных лихорадочной (17 чел.) и менинге-альной (28 чел.) формами КЭ ка фоне общепринятой терапии с применением противоэнцефалитного иммуноглобулина. Комплексная оценка гемостазиологических показателей при этом выявила довольно стабильный характер отклонений как в системе коагуляции, так и фибринолиза. Часть показателей гемостаза не восстанавливалась даже к периоду завершения пребывания в стационаре. У больных лихорадочной формой к моменту выписки сохранялся высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов (38,92 + 6,11%; р<0,05), фибриногена (5,04 +0,39 г/л; р<0,05), не восстанавливалось большинство параметров ТЭГ (Н, К, Т, С, Ь, Е, СО. При менингеальной форме КЭ, несмотря на более продолжительный период пребывания е стационаре и общую положительную динамику, полной нормализации исследуемых показателей к моменту еылиски таете не происходило : оставались повышенными спонтанная агрегация тромбоцитов (41,50 + 5,06%), XI 1-а-зависимый фибринолиз (17,85 + 2,17 мин), ряд показателей ТЭГ (Г, С, г, С]).

Стабильность изменений з системе гемостаза и их сохранение да*/? к периоду ранней реконвалесценции у больных КЭ свидетельствовали о продолжительном течении ДВС - синдрома и сохраняющемся расстройстве микроциркуляции.

Клиническое течение заболевания, состояние гемокоагуляции и фибринолиза в динамике были прослежены нами также у 79 больных менингеальной формой КЭ на фоне апробируемых методов лечения. В анализируемую группу с менингеальной формой КЭ были включены 28 человек, получавших противоэнцефадитный иммуноглобулин, 10 - иммунную противоэнцефалитную плазму, 24 - реаферон и 17 - трентал.

Иммунная противоэнцефалитная плазма с титром антител 1 : 80

Таблица о.

Показатели гемостаза в периоде ранней реконвалнгщенции в зависимости от метода лечения клещевого энцефалита ( М + т )

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Иммуноглобулин Иммунная Иммуноглобулин Иммуноглобулин плазма + реаферон + трентал

Контроль

Время свертывания крови, Тромбоциты, X 10 9/л Спонтанная агрегация тромбоцитов, % АКТ, сек на 4 мин АКТ, сек на 10 мин МА, % АПТВ, сек ПТБ, оек ТВ, сек

Фибриноген, г/л

Нротаминоульфатный тест,

Этанолоьый тест, %

ТСС, мкг/мл

ХЗФ, мин

ПЛИС, сок

ЛИС, сек

ИРП. г

сек 392,24+21,39 188,67+ 6,03

41,50 +5,06*

25,22 +

9,26 + 99,57 +

41,62 ± 18,35 + 13,46 V

3,79 +

2,24 0,35 1 ,25 0,85 0,65 0,42 0,18 3,85 3,85 3,73 + 1,33 17,85 +2,17* 177,64+11,12 68,33 + 3,33 93,54 + 1,23

470,00+37,03 180,00+11.13

30,70 + 4,22 23,00 + 0,90 9,56 + 0,24 100,89+ 1,10 41,10 + 1,67 19,60 + 1,10 11,90 10,50* 4,35 +0,46* 10,00

6,80 1 2.98 15,80 + 3,54 170,10+13,31

389,63+22,01 176.63+ 6,17

39,05 +4,46* 24,80 + 1,70 9,40 + 0,24 100,75+ 0,98 43,33 + 1,06 ¡7,29 +0,38 14.10 1 0,28 4,45 +0,21*

380,67+17,63 390,40+14,87 178,67+9,99 201,10+6,53

42,73 +6,42* 24,63 + 2,33 29,33 + 2.30 25,92 + 1,71 9,67 + 0,36 8,65 + 0,33 99,13 + 1,45 102,36+ 1,21 41,47 + 1,64. 43,30 + 0,51 22,87 +0,53* 17,80 + 0,79 12,00 + 0,3.8* 14,00 + 0,38 4,27 +0.^5* 3,35 + 0,14 6.67 г

4,57+1,18 1,40+0,41

21,05 + 3,96* 10,73 + 0,01

206,67+14,36* 151,67+11,16 80,40 + 9,33 94,91 + 6,93

4,46 + 1,86 12,17 + 1,36 157,83^ 5,01 76,73 + 5.83 99,35 I 4,07

Примечание: * -

р;0,0Г> по отношению к контролю

вводилась внутривенно в курсовой дозе 250 мл (первый день в объеме 150 мл, второй - 100 мл). -Реаферон назначался внутримышечно, по 1 млн ЕД с интервалом 12 часов в течение 7 дней, с последующим введением по 1 млн ЕД на 10, 13, 16 и 19 дни, курсовая доза препарата состав ла 18 млн ЕД. Трентал (пентоксифиллин) вводился внутривенно по 200 мг в 200 - 400 мл 5% раствора глюкозы в течение 7 дней.

Оценка средней продолжительности основных клинических критериев, характеризующих течение инфекционного процесса, показала выраженную терапевтическую эффективность апробированных методов: сокращались сроки лихорадочного периода, продолжительность головной боли и ее интенсивность, менингеальные симптомы и их выраженность. В более короткие сроки наступало улучшение общего самочувствия больных. Незначительное увеличение лихорадочного периода на фоне применения реаферона связано, по-видимому, с определенным пирогенным действием препарата в применяемой дозе (Р. Т. Мурзабаева, 1988).

К периоду ранней реконвалесценции (21 - 23 дни лечения) отмечалось восстановление большинства показателей гемостаза (табл. 3). Вместе с тем, комплексная оценка гемостазиологических показателей выявила большую эффективность противоэнцефалитной иммунной плазмы и трентала. Наиболее демонстративно это проявилось в динамике важнейшего показателя сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза - спонтанной агрегации тромбоцитов с учетом исходного уровня и проводимого лечения (рис. 1.). Традиционная терапия, включавшая противоэнцефалитный иммуноглобулин, обеспечивала кратковременное снижение агрегации тромбоцитов (до 3 - 4 дня), в то время как в последующе сроки она вновь возрастала и эта направленность сохранялась до выписки больных из стационара. При назначении иммунной плазмы спонтанная агрегация тромбоцитов не только существенно снижалась к 3 - 4 дню (р>0,05), но и сохраняла эту тенденцию в периоде ранней реконвалесценции (21 - 23 день). Прослеживалось также положительное влияние на показатели спонтанной агрегации тромбоцитов реаферона и трентала. Реаферон обеспечивал первоначальное снижение агрегационной способности тромбоцитов (к 7 - 8 дню), однако с уменьшением дозы препарата этот показатель вновь возрастал. Трентал, примененный у больных с более высоким исходным уровнем спонтанной агрегации тромбоцитов, предупревдал ее дальнейшее увеличение и обеспечивал тенден-

- 16 -

цию к снижению даже при отмене препарата.

Коагуляционное звено гемостаза имело одинаковую положительную направленность на фоне всех анализируемых методов терапии.

Показатели, отражающие состояние фибринолиза (табл. 3., рис. 2.), претерпевали выраженную положительную динамику у больных, - получавших противоэнцефалитную иммунную плазму и трентал, достигая к периоду ранней реконвалесценции контроля (р>0,05). В группах больных, получавших с лечебной целью противоэнцефалитный иммуноглобулин и реаферон, процессы нормализации носили более замедленный характер: к моменту выписки из стационара не восстанавливались XII-а-зависимый фибринолиз, ПЛЯС, ИРЕ

Исследованные до начала лечения основные и рассчетные показатели тромбоэластограммы указывали на выраженную гиперкоагуляцию, что проявлялось изменением всех параметров ТЭГ (р<0,05).

Отмеченные по данным ТЭГ нарушения в системе гемостаза были обусловлены повышением тромбопластин-тромбиновой активности крови, ускоренным образованием фибрина и формированием кровяного сгустка, увеличением его эластичности и прочности. В ходе инфекционного процесса на фоне различных методов терапии по данным ТЭГ нами отмечена обизя тенденция к уменьшению явлений гиперкоагуляции, однако в остром периоде болезни (на 3 - 4 и 7 - 8 дни от начала лечения) тромбоэластографические показатели ни в одной из групп не достигали величин контроля (р<0,05). К периоду ранней реконвалесценции у больных, получавших противоэнцефалитный иммуноглобулин, противоэнцефалитную иммунную плазму и трентал отмечено восстановление ряда показателей ТЭГ (R, К, МА, Е), в то время как на фоне применения реаферона процесс нормализации тромбоэластографических параметров был замедленным.

Таким образом, проведенное исследование позволило квалифицировать нарушения гемостаза при КЗ как латентно протекающий ДВС - синдром. Применение в комплексной терапии ыенингеалыюй формы апробируемых методов лечения (противоэнцефалиткой иммунной плазмы, реаферона и трентала) показало их преимущество по сравнению с традиционной терапией, включающей противоэнцефалитный иммуноглобулин. Улучшению состояния больных при назначении этих препаратов способствовала благоприятная динамика геыостазиологических показателей, более выраженная при введении противоэнцефалитной иммунной плазмы и трентала.

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

/

/

К ИФ 3-4 7-8 21-23 а. Противоэнцефалитный ИММуНОГЛОбуЛШ

45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

Н 7.

I

Дни

Дни

45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

I- 7.

Дни

К ИФ 3-4 7-8 21-23 б. Противоэнцефалитная иммунная плазма

V

45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

Ь 7.

I..

Дни

К ИФ 7-8 21-23 в. Иммуноглобулин + реаферон

К ИФ 3-4 7-8 21-23 г. Иммуноглобулин + трентал

Обозначения : К - контроль, ИФ - исходный фон Рис. 1. Динамика спонтанной агрегации тромбоцитов в зависимости от метода лечения КЭ

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

мин

л:

Дни

К ИФ 3-4 7-8 21-23 а Противоэнцефалитный иммуноглобулин

45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

- мин

Г..

Дни

К ИФ 3-4 7-8 21-23 б. Прогивоэнцефалитная иммунная плазма

45 40 35 30 .25 20 15 10 5 О

мин

'■1

Дни

К ИФ 7-8 21-23 в. Иммуноглобулин + реаферон

45 40 35 30 25 20 15 10 5

- мин

II

-I-

Дни

К ИФ 3-4 7-8 21-23 Иммуноглобулин + трентал

Обозначения : К - контроль, ИФ - исходный фон

Рис. 2. Динамика ХЗФ в зависимости от метода лечения КЭ

т

О

ВЫВОДЫ

1. Острому течению клещевого энцефалита свойственны ге-мостазиологические признаки латентно протекающего синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Нарушения в системе гемостаза при различных клинических формах проявляются в раннем периоде болезни, имеют одинаковую направленность и носят стойкий характер, не восстанавливаясь даже в фазу ранней реконвалесценции.

2. Гиперкоагуляция крови при КЭ обусловлена в значительной мере активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и свидетельствует о вовлечении в патологический процесс сосудов мик-роциркуляторного русла Высокоинформативным показателем реакции первичного гемостаза является спонтанная агрегация тромбоцитов, высокий уровень которой при традиционных методах лечения сохраняется и при выписке больных из стационара.

3. Активация фибринолиза приводит к истощению плазменных ферментных систем на раннем этапе КЭ, что проявляется уменьшением в циркулирующей крови плазминогена и его активаторов.

4. Введение в комплексную терапию реаферона и трентала обеспечивает благоприятное влияние на течение клещевого энцефалита, сокращая сроки основных клинических симптомов.

5. Применение с лечебной целью иммунной плазмы приводит к ускоренному регрессу как клинических проявлений клещевого энцефалита, так и гемостазиологических показателей. Наиболее отчетливое действие она оказывает на клеточный гемостаз, восстанавливая функциональную активность тромбоцитов в ближайшие 3-4 дня лечения, в связи с чем иммунной плазме следует придавать особое значение в терапии тяжелых форм КЭ.

6. В терапии клещевого энцефалита оправдана своевременная коррекция возникающих гемостазиологических отклонений. Для их оценют наиболее информативными являются определение количества и спонтанной агрегации тромбоцитов, времени ХП-а-зависимого фибринолиза, наличия РФМК и ЦДФ, выявляемых паракоагуляционными тестами с этанолом и протаминсульфатом, тестом склеивания стафилококков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении клещевого энцефалита целесообразно осуществлять динамический контроль за состоянием системы гемостаза. Выбор метода терапии должен проводиться с учетом гемостазиологи-ческих изменений.

2. Противоэнцефалитная иммунная плазма с титром антител 1 : 80, применяемая в первый день в объеме 150 мл, во второй -100 мл, обладает выраженным деэинтоксикационным действием, предупреждает развитие вторых волн болезни и оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза Иммунной плазме с ее корреги-рующим действием на первичный гемостаз следует отдавать предпочтение в терапии тяжелых форм КЭ.

3. Рационально включение в комплексную патогенетическую терапию КЭ трентала в дозе 200 мг внутривенно в 200 - 400 мл 57. раствора глюкозы в течение 7 дней.

4. Применение реаферона по апробированной схеме в курсовой дозе 18 млн ЕД ведет к ускоренному регрессу клинических проявлений болезни.

5. Наиболее информативными коагулологическими показателями в клинической практике являются : количество тромбоцитов, спонтанная агрегация тромбоцитов, время XII-а-зависимого фибриноли-за, этаноловый, протаминсульфатный и стафилококковый тесты.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ГО ТЕЩ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лабораторная диагностика клещевого энцефалита // Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию Октября. - Пермь, 1987. - С. 105 - 106 (соавт. ЕЕ Воробьева, О. Ю. Устинова, В. А. Ушакова).

2. Клиническое течение клещевого энцефалита (по материалам городской инфекционной больницы N 1 г. Перми) // Там же. -

С. 108 - 109 (соавт. ЕЕ Воробьева, О. Ю. Устинова, В. А. Ушакова, И. А. Сергеева).

3. Состояние системы гемостаза при клещевом энцефалите // Человек : перспективы исследования. - Пермь, 1989. - С. 72 (соавт. Э. Э. Эйхнер, С. Ю. Солодников, Е Е Егорова, М. Е. Ткаченко).

4. Некоторые клинико-эпидемиологические аспекты клещевого энцефалита в Пермской области // Человек : перспективы исследования. - Пермь, 1990.- С. 124 (соавт. О.Ю.Устинова, Т.К.Рысинская).

5. Гемостаз при менингеальной форме клещевого энцефалита // Там же. - С. 126 (соавт. аЭ.Эйхнер, С. КХ Солодников).

6. Оценка серологических методов в комплексной диагностике клещевого энцефалита // Природноочаговые инфекции и инвазии : Тез. докл. научн. конф. - Пермь, 1990. - С. 15 - 16 (соавт. Г. М. Волегова, О. К Мыикина, Э. Э. Эйхнер, Р. 3. Кузяев, Е Н. Воробьева, 0. К1 Устинова, Л. Ф. Корзухина).

7. Двухволновое течение клещевого энцефалита на фоне различных методов терапии // Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах : Тез. докл. респ. науч. практ. конф. - Ижевск, 1990. - С. 89 - 90 (соавт. Т. К Рысинская, Г. М. Волегова, О. К.Мышкина, Э. Э. Эйхнер).

8. Гемокоагуляция и фибринолиз при менингеальной форме клещевого энцефалита // Там же. - С. 44 - 45 (соавт. Э. Э. Эйхнер, С. Е Шевченко, С. К1 Солодников, Н.Е Егорова, М. Е. Ткаченко).

9. Динамика показателей гемокоагуляции и фибринолиза при клещевом энцефалите // Рукопись деп. в НПО "Союзмединформ". -1992. - N Д - 22362.

10. Некоторые аспекты физиологии и патологии гемостаза (Обзор литературы) // Рукопись деп. в ГЦНМБ. - 1992. - N Д - 22429 (соавт. Э. Э. Эйхнер).

11. Комплексный подход к прогностической оценке клещевого энцефалита на ранних этапах развития // Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями. - Пермь, 1991. - С. 33 - 37 (соавт. Т. К. Рысинская, О. Ю. Устинова, Э. Э. Эйхнер).

12. Иммунологические аспекты различных вариантов клинического течения клещевого энцефалита // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале (сентябрь 1992 г.) : Тез. докл. - Москва -Киров, 1992. - С. 73 - 75 (соавт. Г. М. Волегова, В. В. Малиновская, О. Ю. Устинова, М. Н. Соловьева, Л. А. Хлебутина).

Сдано в печать 5.П.92. Формат 60x84/16. Объем I уч.-изд..л. Тираж 100. Заказ 1533.

Ротапринт Пермского политехнического института