Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных зиболеваниях печени (патогенез, диагностика)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ • МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВА

На праоах рукописи

ЛЕВИТАН БОЛЕСЛАВ НАУМОВИЧ

СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ПАТОГЕНЕЗ. ДИАГНОСТИКА)

14.00.05—Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1994

Работа выполнена в Астраханском государственной иедицинокби институте ни.А.В.Луначарского

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ ( Доктор медицинских наук, профессор Нрошина II.П.

г

Доктор иедицииских наук, профессор Цоднков Г.В.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНШТЫ

Заслуконний деятель науки РФ, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Галкин Всеволод Александрович

Доктор медицинских наук, . • профессор рвпопорт Семен Исакович

Доктор медицинских наук, профессор Сеиендяова Маргарита Ефимовна

Водуцос учреадецие -'Российский государственный модициискиП Университет

Защита состоится " и ¿-ЛЭЭ1* г.

"],]г„ " час. на заседании специализированного совеЮ Д.07^.С5.03 при Московское. Медицине ко [1 Академии tiu.ll. и. Сеченова (г.Москва, Б.Пироговокап ул.-, 2/6).

С диссертацией иокио оэнакоиньсн в библиотеке Академии (Вубовскап пл., дои I)

Автореферат разослан "_"_„1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук,

сгарашй научниИ сотрудник . Рябова Г.В.

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИК! РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Заболевания печени прододиаит доышшро-вать среди патологии желудочно-кишечного тракта, занимая 2-4 ивото па частота случаев госпитализации и выходят на I ниото среди различных причин утраты трудоспособности населения в возраста 20-60 лет (Логинов A.C., Блок D.ü.,1987;Pranken Р. , 1983). Ежегодно от цирроза'печени в нире уииравт около 3UÜÜOO человек ( Haha Е, s.a., 1980). Прогрессируйте рост за-(Зодеваеиосги и летальноота от хронических ди^узиих ааоолеащшй печени слуаит спшулон для их Золее глуоишго и раьносторонаа-го изучения.

Несмотря на значительные достижения в исследовании аналогии и патогенеза ХДЗП, разработку новьи иетодов диагностики и терапии, ьшогче вопросы остаются еце до конца ни изученными.

Клиника до настоящего вреиещ. на располагает доступныш» ц , достаточно адекватными иетодаии, позволении оудить о нарушениях печеночной гикроциркуляции, о которыми взшшосннзани и зза'Ниоойуоловлг :ц аортальная гипортензня и ззо|агогастралыше кровотечения (Макаравнч H.A., 1979). РаслиГ.роика иеханизиов, участвуи,их в формировании реологических ицруланий печеиочно-воротного кровотока, обоснование роли портального гипертонического криза и разработка критериев его ^¡щгносшки, поззолн-рт расширить возиолности клинициста прогнозировать и предупреждать 'развитие зтого грозного осложнил циррозов лечени, нвляи-цагося пусковые yuxjiuiauou азо [игогустральних к; овотачении (Цакаревич H.A., I97sS; Пациора и.Д., I97'i; Логинов A.C., Блок U.ü., Iüo7). ß литературе продолжает дискутироваться вопрос о причинах развития нару-еиии гемостаза и ^иор.люлиаи при ХДЗП. ¡¡аряду с хороло инвестиции даннцци о роли печени как органа,

в которой синтезируются большинство факторов свертывания я ({ибринолиза, накоплен больном фактический материал о возникновении у больнпх ХДЗП явлений ДБС-скндроыа. В тс^о вреия однотипность изменении большинства "традиционных" показателей хоз~ гулогрампы при различиях видах коагулопатий у болыщх ХДЗП затрудняет их дифференциальную диагностику, что, нередко, является причиной неадекватной, терапии. Это свидетельствует о необходимости внедрения в клиническую практику ногах чувствительных методов диагностики нарушений гоиосхаза, в той число исследования маркеров ДВС-синдроыа. Представляет интерес выяснение характера нарушений ге.моотаза к фиоринолиза, ряда малоизучен-' и их факторов системы в зависимости от этиологии ХДЗП, активное-г» патологического процесса, прочих патогенетически): и клинических особенностей ХАГ к ЦП.

До настоящего времени актуальной иробленей гепатолоГпн остается расаи^рсвко наследственной предрасположенности при ХДЗП, в частности, роль ¿Ц - антитрипеии дефицитных состояний, нарушений порфпрпнового обмена. .

Открытие одной ив наиболее полиморфных генетических систсн человека - систем щкзкевых антигенов ИИ, и посл'едуюдео выяснение наличия тсспои связи антигенов 1Ш с заболеваниями позволяют использовать их в качество генетических иаркорэи предрасположенности н резистентности к болезни (ЗарсЦкая Ю.И., 1983; Танвнов А.Т., 1982). Установлопие корреляционных связей !«е:сду снецнакчностями Н1А и ХДЗП, их этиологическими вариантц-ин, открывает дополнительные возиожностн для формирования групп риска развития ХМ' и ЦП, прогнозирования характера точения, возникновения сслонпспий, а, в перспективе, определять особенности терапии.

Особый интерес предсгавлпг:' выяснение аиконоиер-иоотзЦ распределения антигенов Н1А у больных коано-печеночной порфиразА. Разработка на основе изучения антигенов ША доступных для клиника лабораторных маркеров наследственной предрасно-лояенноогн при КПП позволит своевременно проводить первичную профилактпку зтой генетически обусловленной ганатопатин. Требует дальнейшего изучения такхе вопрос о роли алкоголя при ШШ, гак как до настоящего времени оуцестзует точка зрения на алкоголь как на фактор, нзпосрэдсгвенно вилдеавидой нарушения порр-рилового обиена и приводящий к развитии К,.Л.

5 последние годы отыечаатоа аирокое инедревие а практически иедицину принципиально новые методов терапии, основанных на эксиракорпоральноы очищения крови - геьосорбцин, пдозиафе-рэз и I.д. В наотоящее вреия они прииешшгея при различных заболеваниях внутренних органов, в той чиола ХДЗП (ДоПнеко и.В., 1991). Одниы из наиболее эффективных нетодов экстракорпоральной гэрапии являйтея пдааиафереа, в основе которого лежит удаление из кровотпка определенного сО'ьеиа плазыи о последующий возвратов форизшшх элеиентов крови а восполнение)! удаленного обьеиа плазиозаиецавдияи раствораии или донорской плазиоа. Вместе о теи, наряду о положительны!! действие!!, данный метод инэаг ряд существенных недостатков, ограничивающих зозиоаности его использования при ХДЗП. В первую очередь это связано с потерей значительного количества альиуыина, факторов свертывания п других иеобходииих для пизнедоятсльностн веществ, содердащих-сп а удалпеиой плазие, что у больных ХАГ и, особенно, ЦП иозет оказывать неблагоприятный эффект. и свази о эгли целесообразный является усовершенствование данного метода, адаптирование его длп гепатологии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИИ. Цель настоящей работ заклиналась в разработке и совершенствовании методов диагностики и лечения ХАГ, ЦП и их осложнений, изучении механизма портального гипертонического криза, коагулопатий, создании диагностических критериев для выявления лиц с наследственной предраспилсаепно-стью к развитию ХАГ, ЦП, КПП, прогнозирования возионних вариан-> тов течения ХД8П.

В соответствии с этим были определены следующие задачи;

- Изучить состояние рпда ведущих показателей гемостаза и фибринолвза, маркеров ДВС-синдроиа у больных ХДЗП тз периферической и печзночно-воротной крови. ' .

- Усовершенствовать критерии дифференциальной диагностики -:вагулопатий у больных ХДЗП.

- Исследовать клинико-патогенетическое и диагностическое значение плазменного фибронектина у больных ХАГ и ЦП.

- Обосновать наличие П (реологического) барьера в печени. Усовершенствовать методы диагностики реологичеоких нарушений

— иеченочно-всротного кровотока. Оценить роль реологичеоких рас-отройств печеночного кровотока в патогенезе портальной гипер-теизии и портального гипертонического криза. Разработать диагностический алгоритм портального реологического криза.

- Оценить диагностические возмонностк исследования ATA крови для выявления вронденного дефицита ^ - антитрипсина у больных ХДЗП. Определить с помощью данного теота частоту «Ц-Щ дефицитных состояний при ХАГ и ЦП.

- Лзучить характер распределения антигенов HLA у больных ХАГ и ЦП. Определить наличие ассоциативных связей ыевду антигенами HLA и этиологией ХДЗП, особенностями течения ХАГ и ЦП.

- Изучить роль алкоголя при КПП. Провести сравнительный

анализ антигенного спектра Н1Л в феноти::е больных о алкогольными поразенияии печени и КПП.

- Оценигь эффективность метода -криафереза в коиплоксвоц терапии ХДЗП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Уточнена роль ведущих факторов гемостаза, ДВС-синдроиа в периферической а печиночно-воротнои кровотоке в патогенезе ХДЗП. Обосновано существование П (реологического) барьера в печени и его роль а формировании портодьной гипоргеа-зии и портального гипертонического криза. Усоверненствованл истод« диагностики реологических нарушенил печеиочного кровотока. Предложен диагностический алгоритм портального реологического криза. '

Впервые проведено изучение иорфологии эритроцитов в периферической и печеночно-воротной крови у больных ХДЗП и зафиксированы различные этапы процесса агрегации эритроцитов.

Впервые изучено патогенетическое анцчеиив плазиениого фиб-ровектива у больных ХДЗП о явленнпии ДВС-синдроыа.

Впервые исследованы законоиерносги распределения антигенов Н1Д у больных ХДЗП с признаками дельта-вирусной суперинфак-циа и разработан способ прогнозирования дельта-вирусной супвр-нвфэкциа у больных ХДЗП, позитивных по Йв^ - антигену (полу-чеио авторское свидетельство на изобретение).

Впервые на основе иииуногонетическн.. исследований обосновано отсутствие единых иеханизиов наследственной предрасположенности, связанной о антигенаии системы 111А, у больных КПП'и алкогольные пораженияии печени, что открывает дополнительные возможности для проведения дифференциальной диагностики КОП а алкогольных гепатопатий. Впервые устаноилшш антигены !Ш -иарквры повылеимого риска развитая КПП у лиц русской популяции.

Впервые в гепатологической практике проведена апробация метода крнафереза и показана его эффективность в комплексной те-■рапии ХАГ и ЦП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. На основании данных иамуиогенетипес-ких исследований разработаны рекомендации по отбору лиц с повышенным риском развития ХАГ, ЦП, КПП. Предлоаен способ прогнозирования развития дельта-вирусной суперинфекцшх у больных ХДЗП, позитивных по Иву - антигену.

Разработан и внедрен в клиническую практику неинвазивный способ диагностики реологических расстройств печеночно-воротно-го кровотока.

Предлоаен алгоритм диагностики портального реологического криза, что позволяет своевременно распознавать и осуществлять-профилактические мероприятия и терапию этого грозного ослозпе-нип ЦП.

Апробированы и внедрены в клиническую практику ряд новых чувствительных методов исследования факторов системы гемостаза и фибринолиза (определение уровня ПГ, ПДО, АтШ, ФИ методой' твердофазного нимуноферментного анализа, изучение фибринолкти-ческого потенциала крови), что позволяет улучать диагностику нарушений гемокоагуляции и фибринолиза у больных ХДЗП.

Предложен и внедрен в практику способ дифференциальной диагностики коагулопатий у больных ХДЗП.

Впервые в комплексном лечении больных ХДЗП использован метод кркафереза, что позволило повысить эффективность терапии ХАГ и ЦП. ' '

ПОЛОКЕНЙЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. У больных ХАГ и ЦП имеются разнонаправленные нарушения системы гемостаза и фибринолиза, максимально зыраяенные в печеночво-воротвом кровотоке. Разви-

вавщиеся реологические расстройства печено то-воротного кровотока приводят к формированию П (реологического) барьера в печени и являатся одним из ведущих механизмов портальной гипертен-аии и портального реологического крива.

Существуют ассоциативные связи между ХДЗП и ткаиеиими антигенами системы НЬА локуоов А, В, С, Д£ и их гаплотчпами, что свидетельствует об учаотии этой системы в развитии наследствон-ной предрасположенности и резистентности и ХАГ, ЦП и КПП. Этиология ХДЗП коррелирует о наличием определенного набора антигенов П1А в фенотипе индивида.

Алкоголь не является прямым порфириногенои, а играет роль фактора, раскрывающего скрытую уропорфирив.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ФОРИН ВНЕДРЕНИЯ. Материалы диссертации доложены на Ш и 17 Всесоюзных съездах гастроэнтерологов и г.Ленинграде (1985,1990), XIX Всесоюзном оъездо терапевтов в г.Таокента (1987), I Всероссийском съезде гастроэнтерологов в г.Свердловске (1983), Всероссийском съезде терапевтов в г. Горьком (1989), на "Пленумах правления В1Ш0Г в р.Риге (1986), г.Вильнюсе (1988), Г.Смоленска (1992,1993), на Пленумах правления ВНМОТ в г.Москва (1978), г.Астрахани (1987), г.Махачкале (1991), П Всесоюзной конференции "Порахения сосудистой стенки и гемостаз" в г.Минске (1983), республиканских конференциях "Применение инмуцофермеитного анализа в медицине" в г.Харькове (1989), "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения" в р.Харькова (1991), "Развитие идей академика В.Х.Василец-ко в современной гастроэнтерологии" в г.Москве (1992,1993), "Проблемы инфекционной и неннфзкционноЯ патологии гепатобилиар-ной системы" в г.Аихабаде (1991), Всесоюзном симпозиуме "Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринсэ", в

г.Таллине (1989), ежегодных итоговых научных сессиях Астраханского мединститута (1978-1995 гг.).

По теме диссертация опубликовано ЙО печатных работ. По материалам диссертации получено I авторское свидетельство и II рационализаторских предлояений.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы используются в научной и практической работе кафедры внутренних болезней № I Астраханского ' медицинского института, включены в лекционный материал по тепе "Заболевания печени" на кафедре внутренних болезней Н» I, рентгенологии и радиологии, внедрены в. лечебную практику Астраханской областной клинической больницы № I.

ОБЪЕЛ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 359 страницах машинописи, состоит из введения, характеристики материалов и методов исследования,.пяти глав собственных наблюдений, заключения и выводов, практических рекомендаций. Иллюстративный материал представлен 37 таблицами, 17 рисунками,.13 микрофотографиями, выписками из историй болезни.

Библиография включает 169 отечественных и 309 иностранных работы. .

МАТЕРИАЛ- И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находились 640 больных ХДЗП: 140 больных ХАГ, 380 - ЦП и 120 - КПП. Диагноз устанавливался на основании калоб, анамнеза, фнзикальных данных, комплекса обце-лабораторных и биохимических исследований, а такие результатов сканирования печени, ультразвуковой томографии, спленопортогра-фии, сплено - и гепатоманометрии, нагрузочной реогепатографии. Более, чем у половины больных ЦП и 1/3 больных ХАГ диагноз под-

твераден гистологическими исследованиями ткани печени, полученной при пункциониой чрезкожиой биопсии печени иглой Вии Силь-верыена, лапароскопии с прицельной бцопсио'^, аутопсии.

Для уточнения этиологии ХДЗЛ проводилось исследование Нв^-А.Г в сиворотка крови нетодами РПГА, иммуно|ерментного и радиоиммунного анализа. У 147 больных ХДЗП было выполнено исследование антител классов 3 и II к-вирусу дельта методой иммуио;ер-ментного анализа, 90 больных ХДЗП обследоьаны на наличие анти-гел к вирусу гепагита С шшуноферментн..ц кетодои. При проведении икиунофериентного анализа использован1- коммерческие наборы сывороток, выпускаемых П1П "Препарат" ШШЭД ИЗ РФ г.Низкий Иов-город.

Распределение больиых ХДЗП в зависимгсти от этиологии иред-сгавлено в. табл.1.

Таблица 1.

Распределение больиых ЦП и ХАГ го этиологии 9 * > о л о г и. я I &ЧЕИВ ' *

ЦИРРОЗ ПЕТШИ 580 100

вирусный 203 53,4

алкогольный 62 16,3

сыешанний (А + В) 66 17,4

криптогенний 4^ 12,9

X А Г : 120 ЮО

вирусный 57 47,5

алкогольный 16 13,3

сиела.ший (А + В) 26 21,7

криптогенниГ. 21 17,5

При постановке диагноза КПП проводилось исследование уро-копропорфиринов в моче, а у ряда больных - люминесцентное исследование биопгатов печени.

С целью изучения состояния гемостаза и фибринолиза проводилось исследование в крови уровня ФГ, ХШ||, ПТИ, силиконового времени свертывания, РИМ, ПДФ, АтИ, ATA, а^Г, ФА, ФП, адгезивных свойств тромбоцитов. У части больных методом твердофазного иаиунофериентного анализа проведено исследование концентрации АтШ, ПГ, ПДФ, плазменного ФН с помощью коммерческих тест-систем производства НИИ вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова, и НИИ иы.Н.В.Склифосовского.

У 35 больных ЦП проведено сравнительное исследование показателей гемостаза в периферической и печеночно-воротной крови.

У 23 больных ЦП осуществлялось изучение морфологических и функциональных свойств эритроцитов с помощью сканирующей электронной микроскопии.

Типирование тканевых антигенов системы HIA локусов А, В, С и ДН выполнялось с помощью реакции комплементзависийой цитотйк-скчности. Для проведения реакции использованы наборы иммунных сывороток производства НИИ гематологии и переливания крови г. Санкт-Петербург.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Нарушения гемостаза и фибринолиза у больных ХДЗП. Патогенез, диагностика.

Результаты исследования ведущих компонентов гемостаза и фибринолиза у больных ХДЗП представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы, средние величины изучавшихся показателей у больных ЦП и ХАГ либо достоверно не отличались от нор-!ш, либо отличались от нее незначительно. При атом установлено,

и

что у 77 5» больных ЦП и 81 ^ пациентов ХАГ развиваются глуоокке нарушения гемостаза и фибринолиэа, низшие разнонаправленный характер. У части больных ЦП и ХАГ наблюдались явления гипер-коагуляциа и гипофабршюлнза: нарастание уровня ФГ у 33 % пациентов с ЦП и 61 % - с ХАГ, концентрации ХШ^ у 29 % (Зольных ЦП н 43 % - ХАГ, активности АтШ у 13 % больных ЦП и II % - ХАГ, снижение ФА крови у 33 # больных ЦП к 17 % - ХАГ.

У чзсти больных, напротив, выявлены признаки гипокоагулнции и гиперфибринолиза: снижение уровня ФГ у 43 /> больных ЦП и П^-ХАГ, концентрации ХШф у 39 # больных ЦП и 3;| £ - ХАГ.

Подобная раэнонаправленность изменений показателей геиокоа-гуляции и фибринолиза характерна для синдроиа ДВС. При этой, как показали нади исследования, изучение у болышх ХДЗП традиционных показателей коагулограиии недостаточно 1ш.1ориативно, так как они дают возиолшость охарактеризовать лиаь ьедуцуи направленность и глубину нарушений генокоагуляцин и фибринолиза, ио не позволявт с высокой вероятностью диагностировать развитие ДЗС-синдроиц. ,

С целью выявления у больных ХДЗП признаков ДВС целесообразно исследовать показатели, которые не зависит от состояния синтетической функции печени - опоци^пчесю'.и иаркерц оиндроиа. К нии, по даянии З.Ц.Варкагаиа и соавт., И "9 и других исследователей относят РКФМ и ПДФ.

Проведенное пани изучение иаркирив ДВС-синдроиа-РКШ и ПДФ позволило подтвердить [.акт развития ДВС при ЦП и ХАГ. Причеи РИФУ выявлялись на ралиих зтанах синхрона, характеризовавшихся признаками гиперкоагуляции, троибинешш (31 больных ЦП и 49 % - ХАГ). Содержание ПДФ в кроии нарастало но иере нрогрес-оировиния ДВС, развития кяагулипатии потребления и гиперфибри-

Таблица 2

Состояние факторов системы гемостаза и фибри-нолизд у больных ХАГ и ЦЯ

П оказатель 1 Контроль ! п = 50 ! ЦП !• п = 225 ! ХАГ ! п = 100

Фибриноген (г/л) 2,2+0,1 2,7+0,06 3,0+0,09'

Р <0,001 <0,001.

Xiil фактор (с) 59,7+2,4 61,9+1,7 71,1+2,4

< 0,01 >0,05

Силиконовое время (с) 188,7+5,7 185,2+8,2 170,1+7,6 #

Р >0,05 >0,05

ИротроибиновыИ индекс (£) 88,7+0,5 81,7+0,7 .87,6+0,6

Р >0,05 >0,05

Антптромбин Ш (с) 90,0+8,0 65,8+2,7 78,3+3,24

Р 4.0,01 >0,05

ATA (мед) 394,8+18,9 477,3+15,0 460,6+20,5

Р < 0,01 <0,05

- ИГ (мед) Мб, 2+14,7 68,8+5,8 86,3+7,7

Р <0,001 <0,001

Ф А (ниц) 223,4+10,4 189,2+4,8 201,3+6,9

Р <0,01 >0,05

PKíM случаев) - 53 72

Р < 0,01 <0,001

ПДФ {Jo случаев) - 46 32

Р - ¿0,001 <0,001

нолиза (у 24 % больных ЦП и 9 % - ХАГ уровень ПДФ был повышен при отсутствии в крови РШ.1 вследствие развития гипокоагуля-циопной фазы ДВС). У части больных (22 % - ЦП и 23 $ - ХАГ)

маркеры синдроиа выявлялись в крови одновр^иешю. При этоы ииелись в высокой тигре и данное состоянии рассиатривалось нц-ии как развита у больного переходной,- гнйер-гипакоагулпццон-ной фазы ДВС-синдроыа.

. Средний уровень ПДФ, исслодонанных иеюдоы твердофазного иыиунофериентного ииилиза, составил у больших ЦП с нвлешншн гиперкоагуляции 21,0 ± 2,17 инг/цл, что достоверно Ни отличалось от нормы - 16,2 ± 3,2 икг/ил. У пациентов с признаками ги-покоагуляцшгконцентрация ПДФ в крови составила в сроднен 97,9 % 5,4 икг/ид, что было значительно чей в нориз и у

больных предыдущей группы (р ¿. 0,001).

Нарастанию уровня ПДФ в гипокоагуляционной фазе ДВС-синдро-иа, но иаоии данный, соответствовало сш:.;еиии концентрации ФГ, ХШ ф, АтШ,. ЫГ, что ыоает бить обаяек-'но ризвигнеи у обследованных коагулопатии потребления. Наиболее чувствительный показателем, страшащий повышенное потреблены геиокоагулирушцих факторов при ДВС у больных ХДЗП, оказался АтЛ. АхИ, являясь ведущий ингибиторов тромбина, включается о ыеханизыц ДВС уне на начальных его зтапих. Снижение уровня и активности ингибитора вследствие его повышенного потребления при ДВС наии было обнаружено в фазе гиперкоагулпции, ио иаксииаг.нои значение зтот процесс приобретал в гипокоагуднциоиноЬ синдроиа (соответственно у больных ЦП с пилоиияыи пшер'коцгулнции обцее количество АтШ составило 518,4^2,0 ыкг/вл, иктивиость - 73,В ± 3,8 о, а в фазе гшшко^гуляции -129,Б + 14,5 ыкг/ыл и 54,В £ 3,7 с). Тишш обризои количество АтШ в крови в фазе гипокоагу-ляции было почти в 2 риза ншш, чей а фазе гиперкоагулящш. При зтои, концентрация п активность АтЗ, по и.плпи данныи,практически не заыше.ш от состояния синтетической функции печени,

к

в связи с чей рекомендовано использовать данный показатель для . оценки глубины коагулопатии потребления при ХДЗП.

Еще одним вааным фактором, позволяющим улучшить диагностику ДВС-синдрома у больных ХДЗП, является плазменный фибронектин.

Нами проведено исследование как общего уровня ФН в плазме крови, так и его функциональной активности. Показано, что у больных ХДЗП имеется достоверное сшшение урйвня Ш, максимально выракенное у больных ЦП и в несколько меньшей степени - при ХАГ (соответственно 220,9 ± 11,6 нкг/мл и 240,3 ± 16,0 мкг/мл против 348,9 + 23,мкг/мл в контрольной группе)." Функциональная активность ФН достоверно была снижена только у больных ЦП (65,9 + % против 75,4 ± 1,33 % в контроле).

В наибольшей степени сникение концентрации ФН наблюдалось у больных ЦП й ХАГ с явлениями ДВС в фазе гипокоагуляции. Уровень его составил в среднем соответственно 149,8 ± 11,7 мкг/мл и 147,2 + 16,6 мкг/мл, что было значительно ниже, чем в контрольной группе и в среднем у больных ЦП и ХАГ. Такое резкое снижение концентрации гликопротеина, по нашим данным, было прояв-. лениеы коагулопатии потребления, так как при этом наблюдалось уменьшение содержания в крови ФГ, ХИ ф, АтИ, а также нарастание ПДФ.

Сшшение уровня плазменного ФН ниже критического (100 мкг/ мл), по данным Ю.Б.Белоусова и соавт., 1987, может приводить к развитию блокады ретикулозндотелиальной системы. Вследствие этого в кровотоке происходит дальнейшее накопление РКФМ и ПДФ, продуктов тканевого повреждения, что способствует прогрессиро-ванию синдрома ДВС.

Таким образом, определение уровня плазменного ФН у больных ХДЗП улучшает диагностику ДВС-синдрома и его стадий. Выявление

значительного снтания уровня (шее 40 -Ц от нормы) ио.чзт быть использовано для прогнозирования и оценки тллести ДВС,его прогрессированая, возможного развития бло.гади рехпкулозидотели-алыюй системы.

С возникновением коагулопатии потреблеилп было такав связано обнаруаенпое падение концентрации 11Г у больных ХДЗП с гипо-коагуляционными изменениями гемостаза. У больных ЦП с ДВС в фазе гнпокоагуляции уровень ПГ составил 68,с + 13,1 мкг/мл, при ХАГ - 101,2 + 22,4 мкг/мл против 317 + 43,г мкг/ил в контрольной группе и соответственно 210,9 + 31,i vкг/мл и 247,3 + 2ь,с мкг/мл в среднем в группе больных ЦП и лАГ. Подобная динамика ПГ связана с попиленным переходом неактивного фермента в активную форму - плаэмнн, проявлением чего я ¡лилось значительнее нарастание ФА крови у больных ХДЗП в mnotu агулиционноп фазе ДВС. Уровень ФА в фазе гипокозгулнции составил в среднем у больных ЦП - 140 + 4,2 мин, ХАГ - 145,0 £ 10,9 сии, тогда как в ¿аза гиперкоагуляции ее величина была соответственно 215,1 + 6,9 мин и 210,7 + 6,9

Кроме того, у 65,3 J» больных ЦП нами наблюдалось нарастание ffl крови, причем у 49,3 £ оно носило выраззнный характер. При атом снижение И имелось лиль у 24,6 бо.:ьных ЦП.

Подобные изменения подтверждают предположение о том, что у больных ЦП усиливается не столько злонтх'.иан JA кроьи, сколько способность отвечать aicTiutwieü ut. ¿,Oj„i,:.eTuiiü громоогонных факторов, ииутрисосудистои мшфосаиргывчнии (вторичный 1ибри-нолнз).

Определенное аиачзние а сохранении высокого W1 крови имеет обнаруженное HUiiii повн^еиио в ..роил у больны-? 1<ДЗП комплексов протлиаз с а^ - ИГ. Изнвсгно, что aj - ЫГ в комплексе с про-

тепназаии, в топ числе плазыинон, закипает ферменты от воздействия других ингибиторов (К.Н.Вереиеенко и соавт. ,1286). При этом нлазшш, связанный с aj - МГ, утрачивая способность к лизису ФГ, сохраняет своП ФП.

Было выявлено, что у больных ХАГ п ЦП резко снижается активность о2 - ИГ (соответственно 86,3 + 7,7 иод и 68,8 + 8,5 мед против 146,2 + 14,7 кед у доноров) при некотором повышении общего содержания ингибитора и плаэшз крови. Причем эта разница была наиболее впрамспа при развитии гипокоагуляциошюй фазы ДВС. Подобные изменения, по наиеыу мнению, мокно объяснить нарушением клиренса ингибитора, что приводит- к увеличению в крови-комплексов ag - МГ с пиазиином и другими протеиназоип, которые выявляются методом иммунодп¿фузии, но не обладай! функциональной активностью. При прогрессировании ДВС этот процесс имеет максимальную выраженность, что создает условия для пролонгирования синдрома, так как образующиеся в процессе фибрино-лиза ПДФ способствуют поддержанию пилений гипокоагулпции.

Нарушения гемостаза и фибринолиза у больных ХДЗП, по наапм данным, связаны с этиологией, активностью патологического процесса, функциональным состоянием печени.

У больных с иордеоншшп печени алкогольной этиологии чаде наблюдались нарушения гемостаза, характерные для гнперкоагуля-ционной фазы ДВС-синдрока. При вирусной этиологии - возникает о'слее глубокие расстройства свойственные гипокоагулнцпоннои ■Тазе ДВС. У больных вкрусныик ЦП значительно чак,о имелся к повышенный фибринолитический потенциал крови - у 75,0 % больных, тогда как при алкогольных - лишь у 33,3 р пациентов.

Наиболее наглядно отражают разнофазовоеть изменения гемостаза и фыбринолиза у больных алкогольными и вирусными ЦП паркеру

синдрома ДВС-РКФИ и ПДФ.

Покпзано, что у больных ЦП алкогольной этиологии маркеры начальной стадии ДВС-РШ Еыявлеиы у-?5 Ь больных, в то время, как маркеры фазы гипокоагулнции - ПДФ имелись лишь в 19 случаев. При вирусных поражениях печени, напротив, если РКйл об-нарукенц в случаев, ю ПДФ - в 65 %

Суперинфекция вирусом дельта у больных с Нв - позитивными поражениями печени, по нашим данным, не изменяла направленности сдвигов в системе гемокоагуляции и фибр.шолиза. Уровень ведуцих показателей гемостаза, фибринолиза и марке, ов ДЗС-РКФ!! и ПДФ у них Достоверно не отличался от таковмх ь группа больных с вирусными поражениями печени без дельта - вируса.

В то же время присоединение у больных о алкогольными пора-аенияыи печени вирусного фактора приводит"к сближению характера нарушении гемостаза у больных ЦП смеиашмИ этиологии с вирусными.

По-видимому, различия в изменениях гемостаза у больных алкогольный« и вир; «шмц ЦП, в значитольмой степени связаны о таи, что у больных ЦП алкогольной этиологии активность патологического процесса в печени была вырааена в меньшей степени, по сравнению с больными ЦП вирусной этиолс ии.

Развитие у больных ЦП печеночно-клеточи^.'. недостаточности приводило, по налим данным, к прогрессивна сиидениа уровня факторов, гонокоагуляции и нарастании ФА. ¡¡ричви при возникновении печеиочиоН коиы эти изменения разливались в течение нескольких дней, часов. 3 подобных случаях характерным симптомом, отражающий нарушение функционального состояния печена, было резкое падение величины протроыйпноаого индек а, которое опережало па; енения других показателей гемостиэа. Необходимо мод-

черкнуть, что величина протромбинового индекса, по нашим данный была наименее подвержена колебаниям при развитии ДВС-синдрома у больных ХДЗП. В связи с этим прогрессивное снижение протромбина может быть достоверным в ваянии маркером развития глубокой депрессии синтетической функции печеии или появления ее на фоне имеющейся исходной коагулопатии потребления, что усугубляет ' тяжесть нарушений гемостаза.

В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии синдрома гиперспленизиа на состояние плазменного гемостаза и фибриноли-за. Имеются противоречивые взгляды на проблему.

Согласно нашим данным, хотя у больных ЦП с синдромом гипер- • спленизма развиваются расстройства плазменного гемостаза и фиб-ринолиза, но они не имеют каких-либо специфических особенностей, по сравнению с теми, которые наблюдаются у больных ЦП без ги-перспленизма. Более того, результаты исследования показателей гемостаза и фибринолиза у больных ЦП после спленэктомии практически не отличались от исходных - до операции. При этом количество тромбоцитов после удаления селезенки достоверно нарастало и составило в среднем 210 '• Ю9 ± 28 • 103/л при исходном уровне - 96 • Ю9 + 18 • 109/л (р < 0,001).

Следовательно, влияние синдрома гиперспленизма на состояние плазменного гемостаза и фибринолиза у больных ЦП не является существенным.

Одним из постоянных симптомов ХДЗП являются признаки кровоточивости: носовые, десневые кровотечения, кошше геморрагии. В литературе продолкает дискутироваться вопрос о возможной связи геморрагических проявлений ЗДЗП с нарушениями тех или иных факторов системы гемостаза и фибринолиза, выявляемых при исследовании коагулограммы и маркеров ДВС-синдрома. По мнению

большинства исследователей, у больных ЦП п ХАГ отсутствует пряная зависимость между клиническими и лабораторными признаками коагулопатии.

Нами такав не обнаружено тесной связи мелду характером нарушений изучавшихся показателей гемостаза и фибринолиза, включая маркеры ДВС-оиндрома, и частотой развития симптомов кровоточивости у больных ЦП и ХАГ.' .

Несмотря на то, что при выявлении лабораторных признаков гипокоагуляции количество пациентов с Юморрагиями было несколько выше, чем при наличии явлений гиперкоа1уляцин, разница меаду группами была не достоверна. Так, если у больных ЦП и ХАГ с гипокоогуляционными изменениями показателей коагулограммц геморрагические симптомы констатированы с^лвегственно в 70 Ь случаев и 24 ¡5, то при явлениях гипзркоагулнцни частота геморрагических осложнений, исключая эзофсгогастралыше кровотечения, , составила 65 % у бопьицх ЦД и 17 % - при лАГ.

Полученные данные свидетельствуют о том, что клинические проявления геморрагического синдрома при ХДЗП не отражают глубину расстройства гемостаза и фибринолиза, и для их своевременной и адекватной диагностики необходимо исследовать комплекс показателей коагулограммц, вкличая иаркар!.. ДВС-синдрома.

2. ВНУГРШЧЕЮЧНАЯ РЕОЛОГИЯ, П0РГАЛ1НАЯ Ш2?Т2ШЯ И ПОРТАЛЬНЫЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ 1СР113 БОЛЬНЫХ ЦП .

В наибольшей степени нарушения гемостаза и фибринолиза у больных ХДЗП развиваются в пэченочно-воротнои кровотоке.

Нами били исслидоьани пьказители гемостаза и маркеры ДВС-оиндроиа в образцих кроил, полученной из печеночно-иоротной систеш у 35 сольных ЦП (тао'л.З). В качестве контроля исследо-зана воротная кровь 6 большие с острыми хирургическими забола-

ванияни брюшной полости, полученная во время оперативного вмешательства.

Таблица 3.

Состояние факторов системы гемостаза и фибринолиза у больных ЦП в периферической и .печеночно-воротной крови

Показатель ! Периферическая .'Печеночная ! кровь I кровь i i p

ФГ (г/л) 2,5 ± 0,14 ' 1,97 + 0,16 <0,05

ХИ ф (с) 63;4 ± 8,3 42,6 , + 4,2 <0,05

АтШ (с) 64,2 ± 13,2 ' 49,6 + 5,2 >0,05

0 А (мин) 221,2 + 18,4 ' 165,0.± 13,0 >0,05

РКФМ (55 случаев) 40 100 <0,01

в высоком титре 10,7 67,6 <0,001

ПДФ (¡i случаев) 17 50 <0,01

Адгезия тромбоцитов■ W 26,0 ¿ 3,7 '35,1 + 3,4 >0,05

р - достоверность различий меаду группами

В контрольной группе не было обнарунено различий между состоянием факторов геыостаза в периферической и воротной крови. Отсутствовали в портальной крови у них PKíLí и ПДФ.

У всех обследованных больных ЦП в печеночно-воротной крови обнаружены РИМ, причем в 67 ^ случаев в высоком титре. При этом в периферической крови у этих больных РК<Ш имелись в 43 % случаев, а в высоком титре - лишь в II # случаев.

У 50 /5 пациентов параллельно с РКФМ в печеночной крови об- -нарунены ПДФ, в то время, как в периферической крови - лить у 17 % больных из данной группы.

Кроне того, были выявлены различия в состоянии и ряда дру-

гих ведущих показателей гемостаза и фибринолиза. 3 печеночио-воротной крови наблюдался низкий уровень ФГ, И фактора, иити-троибина О и более высокая ФА, но сравнению'с периферической.

Следовательно, в портальной системе у всех больных ЦП возникают явления ДВС-синдроыа различно!! степенп лыраиенности, которые имеют более глубокий характер, по сривнаиию с периферической -.кровьв. Причем развитие' локального Д?.С-сширома в микроциркуляции печени и воротной системе наблсдиется и у лиц, у которых в периферической крови npiüuuicu о!.лдроми отсутствуй!'.

В развитии реологических расстройств печ .'ночно-воротного кровотока помимо нарушений плазменного гемостази имеют значение и другие причины, в первую очередь наруааниа реологических свойств и слад* эритроцитов, а такде пошмоние адгезивно-агре-гационних свойств тромбоцитов.

Нами было проведено изучение стэреоультраструктуры Э при по-^ мощи сканирующей злактронноЦ микроскопии у 23 больных ЦП, в том числе у А - в кроли, полученной из печеночно-воротной системы. . _

Практически у всех больных были обнаружены изменении морфологических свойств '¿: макро- и микроцитоз, трансформация дис-коцит - ЭХ1ШОЦИТ и дискоцит - стоматоцит, появление, акаатоци-тов-клеток, висите похожих на ахииоциты, но ютирпзяих способность возвращаться к форма иормальцого дис'.;оцита. У 30 % больных били обнаружены зиачителы^е из^ненип" а структуре поверхности мембраны 3. Поиерхиость больлшстви клеток (до 90 у них становилась лсрохоьатог,, "бугристой", "морщинистой". Подобные изменения мембран поданным Saiabery а. е.а. ,196?,обнаруживаются np'.i аутоиммунных процессах и приипдят к уменьшению деформируемости 3.

По нашим данным, у всех больных, у которых выявлены измене— ння поверхности Э,наблюдалась высокая активность ЦП, гипергам-каглобулинеыия, высокий уровень ЦИН. У пациентов с минимальной активностью подобные особенности мембран отсутствовали.

Охарактеризованные нами у больных ЦП нарушения строения Э могут приводить к нарушению их деформируемости, скорости фильтрации. В свою очередь снижение способности Э к обратной деформации затрудняет предвидение клеток по сосудистому руслу, способствует замедлению микроциркуляции, ухудшению обменных процессов, нарушает реологию крови в печеночном кровотоке. Ухуд-ленига реологических свойств крови способствуют также обнаруженные нами у больных ЦП агрегаты Э, циркулирующие в кровяном русле. Были зафиксированы явления агрегации Э различной степени выраженности от образования цитоплазматических мостиков ыекду соседними клетками (82 % обследованных) до появления аг-' регатов Э в виде монетных столбиков (у 74 % больных в периферической крови и у 100/ь обследованных - в печеночно-воротной).

Вакньш фактором, ухудшающим реологические свойства крови у. больных ХДЗП, является также повышение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.

Сравнительное изучение адгезивных свойств тромбоцитов в . периферической и печеночно-воротной крови у больных ЦП позволило выявить достоверные различия функциональной активности клеток. Если в периферической крови величина адгезии тромбоцитов в средней достоверно не отличалась от нормы, и повышение адгезивности было выявлено лишь у 16 % пациентов, то в портальной системе практичеоки у всех обследованных наблюдалось повышение Функциональной активности тромбоцитов, и в среднем величина адгезии составила 35,3 + 3/6, что было достоверно выше,

чей в периферической крови у больных Ц11 и и портальной крови у лиц в контрольной группе.

При этой величина адгезии тромбоцитов и' портальной крови, по нашим даннш, практически не зависела от выраженности ДЗС-синдроиа в печеиочно-ворохнои кровотоке, и в фазе гипокоагуля-ции адгезивные свойства троибоцигов били г.овьыены а такой не отепени, как в гипаркоагуляционной. В то к. время в периферии, напротив, в гипокоагуляционной фазе ДВС происходило снижение адгезивности'тромбоцитоз и величина ее ¿оставила 21,4 £ 2 ¡4, что было достоверно нихе, чем величина а,чг !зил в периферическо'.! крови при ДВС в фазе гиперкоагуляции и и контрольной группе.

Я.А.Ма:саревичеи,19?9, было высказано предположение о суцест-вовании П (реологического) барьера в пв'-.лш, который наряду с I (анатомическим) барьером участвует в форимровании портальной гипвртензии. Если I барьер связан с органическими изменениями в печени и носит стабильный характер, то П-[уциц1шнальни11 обусловливает добавочноо портальное давлзнке и ьозпмкакдиа при этой динамические расстройства печеночного кровообрадешш.

В возникновении П барьера, таким обризом, играют роль образование внутрисосудистих микросгуст1;ов крози, агрегатов эритроцитов и тромбоцитов. Затрудняя внутрипеч.лючныИ кровоток в условиях исходно!! портальной гшюрюиэш;, ¡.оэникаадиа реологические рисстройсгви могут дополнительно j4.diib.aurj» объем синусоида, нарушать отток крови и вызыв^'ь бис^рнИ прирост■ портального давления. Причем если реологические расстройства печеноч-' ниго кровотока развиваются или прогрессирует в течение короткого периода времени (чась;, сутки), повцление портального давления мо.-гет приобретать характер портального гипертонического криза, яеляюце^'ося Т)и^а;п оелоашиннем ЦП, пусковым механизмом

эзофагогастрального кровотечения.

Сложность распознавания реологических нарушений печеночно-воротиого кровотока связана с необходимостью проведения исследований показателем непосредственно в печеночно-воротной крови. Тем более, что как свидетельствуют результаты наших исследований, у больных ЦП изменения в печеночной крови часто не соот-

I

ветитвуют таковы!.', в периферической.

Нами на основе метода реогепатографии разработан простой, доступны!: для строкой клинической практики'неинвазивный тест, позволяющий распознавать реологические нарушения печеночно-воротного кровотока. Способ основан на сопоставлении показате- ■ лей РГГ, полученных до и после внутривенной нагрузки гепарином или реополиглюкином - препаратами, влияющими на реологическое состояние крови.

У обследованных нами доноров реакции РГГ на фармакологическую нагрузку не наблюдалось.

На основании сопоставления данных PIT до и после нагрузки у больных ХДЗП было выделено два типа реакции на нагрузку, соответствующих двум вариантам нарушений внутрипеченочной микроциркуляции.

При I типе наблюдалась положительная динамика показателей РГГ кривой, прирост основных параметров РГГ не менее, чем на 20 улучшение формы кривой, уменьшение или даже полное исчезновение систолического и диастолического плато.

При П типе реакция на нагрузку отсутствовала или, напротив, происходило ухудшение показателей РГГ.

Подобная реакция на нагрузочную пробу у больных с I типом объясняется превалированием у них реологических, функциональных расстройств печеночного кровотока. При П типе реакции у

больных доминируют необратимые, органические нарушения кровото ка (воспалительная инфильтрация, узлы регенерации И т.п.), а реологические расстройства не выраиены.

Было показано, что среди больных ЦП I тип реакции наблюдался в 40 % случаев, а П тип - в 60 ¡5 случаев. Наиболее часто I тип реакции на нагрузку имелся у пациентов с ЦП алкогольной этиологии (71 %) больных, в то время, как при вирусных ЦП подобная динамика наблюдалась лишь у 22 % обследованных.

Для уточнения характера динамики показателей гемостаза на нагрузку у 15 больных ЦП параллельно с РГГ был исследован комплекс факторов свертывания и фибринолиза, включая'маркеры ДВС-синдрома-РКФМ и ПДФ. Полученные результаты свидетельствуют об однонаправленности: реакций показателей гемостаза и РГГ на нагрузку. У 77 % обследованных направленность сдвигов факторов свертывания и фибринолиза, включая маркеры ДВС, соответствовала характеру изменений РГГ.

Таким образов, нагрузочная реогепатография дополнительно свидетельствует о высокой частоте внутрисосудистого свертывания в печеночном кровотоке у больных ЦП и об эффективном воздействии гепарина и реополиглюкина на ранние проявления ДВС-скндрома.

У больных ХАГ I тип реакции РГГ был выявлен лишь в 24 % случаев. Это объясняется превалированием в данной группе больных нарушений гемодинамики за счет воспалительных изменений в печени и отсутствием глубоких реологических расстройств печеиочно-зоротного кровотока.

Реакция на нагрузку гепарином или реополиглюкинсш аналогичная той, которая наблюдалась при проведении РГГ, бйла виязлеии и при исследовании кардиопортального кровотока с 131т -гиппуру-ноц у 16 больных ЦП и 10 практически здоровых доноров.

Совпадение ые:зду результатами реографичоокого нагрузочного теста и кардпопортальным вреиенеы установлено у 74 /о обследованных.

Следовательно, изучение печеночно-воротной гемодинамики с поиоцыо реогапатографии и кардиопортального времени с нагрузкой гепарином или реополиглюкином-препарцтами, активно лоздеГхт-вуюциыи на кровоток путем улучшения реологических показателей, существенно не влияя на сосудистый тонус, подтверждает наличие у части больных ЦП реологических нарушений портального кровотока, которое приводят к формированию П реологического барьера, а такие создают условия для прироста портального давления.

На возиошюсть снижения под влиянием нагрузки гепарином или реополиглюкинои портального давления на 50-100 ми вод.ст. показывают результаты портотонометрии, проводившейся у больных ЦП с рэкачализированиой V. итЫ11оа11а . При отсутствии реологических нарушений кровотока подобные колебания воротного давления не наблвдались.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о наличии реологических расстройств печеночно-воротного кровотока у больных ЦП и суцествовании П (реологического) барьера в печени.

Ваин.зть своевременного распознавания реологических расстройств печеночно-воротного кроиотог.а пройде исаго слязииц с их ролью в патогенезе портального гипертоничиского криза. Портальный криз как неотложное состояние, разшилицоеся у больных

ЦП, и являшиШсн пусковым ксханпзцом ззофагогастрилышх кроно-<

течений, требует активного сиивлиния и проведения ко:.!::юкса мероприятий, направленных на его лечении и нрс;;ун^.кде|Шз 1фО-вотечений. Кроме того, развивающие» у больного ЦП нар^ания

микроциркуляции печени приводят к снижению обменных процессов, гипоксии печеночной ткани, увеличению зоны некроза: Это способствует прогрессированшо пбченочно-клеточной недостаточности , вплоть до развития печеночной'комы.

Нами предлояен следующий алгоритм диагностики портального реологического криза:

; I. Выявление в анамнезе пускового механизма криза: тяжелая физическая нагрузка, пищевой или алкогольный эксцесс, прием ге-

патотоксических медикаментов или препаратов, ухудшающих реоло-

* •

гичедкие свойства крови, острая респираторная вирусная инфекция, форсированный диурез, лечебный парацентез и т.д.'

2. Быстрое, в течение нескольких часов-суток нарастание клинических признаков.» портальной гипертензии: прогрессированне спленоиегалии и симптомов гиперспленизма в периферическом кровотоке из-за депонирования функционально наиболее активных клеток крови в воротной системе1; быстрое, нарастание асцита при предыдущей относительной стабильности; увеличение ."вариксов" в пищеводе и яелудке при динамическом наблюдении за больным, расширение геморроидальных вен; прирост диаметра воротной и селезеночной вен при многократном проведении ультразвуковой томографии печени и селезенки и т.д.

„3. Распознавание выраженности П реологического барьера в печени при изучении реогепатографии и/или кардиопортального времени с 131^ -гиппураном до и после нагрузки гепарином или рео-полиглюкином.

Исследование факторов плазменного и тромбоцитарного геио-стаза с обязательным определением маркеров ДВС-синдрома з.периферической крови - обнаружение лабораторных признаков ДВС-синдрома, его стадийности. При этом необходимо учитывать возиоаиое

несоответствие изменений, имеющихся в портальной кровотоке,*вы-явленным нарушениям в периферической крови.

5. Реканалиаация пупочной вены и осуществление длительной портотонометрии, которая позволяет зафиксировать колебания воротного давления. Исследуется динамика изменений давления под влиянием гепарина» реополиглвкина, других дезагрегавтов. Проводится изучение плазменного и тромОоцитарного гемостаза, маркеров ДВС в портальной крови. Вычисляется градиент форменных элементов крови между периферическими,и портальным кровотоком. При отсутствии возможности реканализации.аналогичные исследования можно проводить в крови из печеночно-воротной сиотемы, полученной во время проведения биопсии печени ш епденопортогра-фии.

Первые четыре диагностических этапа, по нашему мнению, возможно и целесообразно осуществлять в каждой стационаре, где находятся на обследовании и лечении больные.ЦП. Пятый этак углубленных исследований должен проводиться в специализированных гастроэнтерологических отделениях, гепаюлогических центрах с участием хирургов общего профиля, а, по-возможности, сосудистых хирургов.

Диагностический алгоритм может расширяться по мере усовершенствования методов изучения портьльной гипертензии и внутри-печеночной реологии.

Своевременное распознавание и терапия портального реологического криза позволяет уменьшить частоту таких грозных осложнений ЦП, как ззофагогаотральное кровотечение, печеночная кома.

Ъ. АНТИГЕНЫ СИСТЕМЫ HLA У БОЛЬНЫХ ХДЗП

Поиск гепетических паркеров наследственной предрасположенности или устойчивости к заболеваниям - одна из наиболее актуальных задач медицины на современной этапе.

В настоящее время важное значение в формировании генетической предрасположенности к заболеваниям придается антигенам системы Н1А. Предложено использовать обнаруживаемые корреляции меаду определенными специфичностями системы гистосовместимости с болезнями в качестве маркеров повышенного риска паследствен-ной -предрасполозенности и устойчивости (Зарецкая Ю.М., 1983; Тананов А.Г.', 1982).

С целью выявления наличия ассоциативных связей мевду содержанием в фенотипе-'индивидуума тех или иных антигенов HIA и воз-цозностыо развития ХДЗП, было проведено типирование тканевых антигенов системы HIA локусов А, В, С у 112 больных ХДЗП, из них - 41 с ХАГ и 71 - с'ЦП. Кроме того, у 39 больных ЦП исследованы специфичности HIA локуса ДК. В качестве контрольной группы обследовано 200 практически здоровых лиц русской национальности - коренных зителей Астраханской области.

Показано (табл^4), что у больных ХДЗП имеется повышенная частота встречаемости антигенов гистосовместимости I класса -HLA-- В8, BIß, В35, В40 и более редкая, чем в контроле, частота встречаемости специфичностей HIA - В7 и BI7. Это свидетельствует о том, что наличие в фенотипе указанных антигенов HIA либо повышает риск развития у индивидуума ХАГ и ЦП (при повы-иенном содеряаиии антигенов HIA - ВЗ, BIS, В35, В40), либо, напротив, определяет резистентность к ХДЗП (при наличии антигенов HLA -В7 и BI7).

Кроме того, у больных ЦП с высокой частотой встречается

Таблица 4

Распределение тканевых антигенов Н1А I класоа у больных ХДЗП

АГ

ни

X А Г п = 41

Ц П п « 71

ХДЗП п = 122.

I Контроль

I

п = 200

частота! АГ (%) .

1'частота! |АГ №) !

.,2 ¡частота! Х <АГ (« .

I частота , АГ (Я

I ! г ! 3 ! 4 1 5 ! 6 1 7 I 8 -

А1 31,7 2,156 23,9 0,222 26,8 1,162 21,5 1

¿2 43,9 0,891 54,9 0,176 50,9 0,035 52,0

АЗ 1,469 23,9 0,151 21,4 " 0,956 26,5

А9 19,5 0,027 21,1 0,192- 20,5 0,124 19,0

АЮ 26,8 0,669 18,3 0,273 21,4. 0,125 21,5

АН 14,6 0,050 . п.з 0,266 1,2 0,114 14,0

А19 9,8 0 12,7 0,340 11,6 0,118 10,5

А28 4;* 0,128 " 7,0 0,911 6,2 0,540 4,5

Ах 29,3 0,002 28,2 0,692 28,6 ■ 0,062 30,0

В5 14,6 0,122 15,5 0,110 15,2 0,250 17,5

В7 14,6 0,846 8,4 5,610 10,7 5,502 21,5

Б6 29,3 11,36 23,9 9,277 25,9 14,065 9,5

В12 14,6 0,074 12,7 0,636 13,4 0,656 17,0

В13 9,8 0,079 14,1 0,281 1,2 0,028 12,0

В14 7,3 0,448 4,2 0,084 5,4 0,001 5,5

В15 4,9 0,182 7,0 0,001 6,3 0,129 . 7,5

В1б 9,8 0,445 11,3 1,141 10,7 1,024 7,5

В17 0 5,118 1.4 5,613 0,9 Б, 951 11,0

В18 19,5 3,682 22,5 4,242 21,4 4,355 12,5

В21 9,8 5,285 2,8 0,117 5,4 1,850 2,5

В22 2,4 0,003 2,8 0,112 2,7 0,095 3,5

В27 7,3 0,155 5,6 0,020 6,2 0,001 6,5

В35 14,6 0,164 23,9 4,811 20,5 3,138 13,0

№0 19,5 1,954 1,7 1,231 0,9 2,107 12,0

Вх 19,5 4,84 25,3 3,582 23,2 6,951 3- ,о

х

антиген tilA П класса - ДЕЗ (58,9 % > 32,5 х2 = 10,0; р < 0,001; ВН. =» 2,95) и значительно peste, чем в популяции -антиген НИ - ДЙ7 (10,3 % < 2I;I J5j х2» 4,758; р ¿ 0,01; HR а 0,31).

Риск развития ХДЗП еще более возрастает при наличии в фенотипе пациента гаплотипов HIA - AI/B8, AI/BI8, A3/BI8.AI0/B8, AIO/B35 и, особенно, гаплотипа HLA - А1/В8/ДНЗ, носительство которого повышает вероятность возникновения ХДЗП в ДО раз.

Резистентность к.ХДЗП связана с содержанием гаплотипов HIA - А2/В7; A2/BI7; АЗ/В7.

В литературе имеются сообщения, что существуют прямые ассоциативные связи антигенов гистосовместимости не только с заболеваниями, но и с .различными этиологическими факторами, их . обусловливающими, степенью тяжести патологического процесса, возможными вариантами течения (Танаяоз А.Т., 1982; Снелл Дж. и соавт., 1982). В связи с этим целесообразно было выяснить наличие ассоциативных связей между антигенами НЬА и этиологией ХАГ п ЦП.

По нашим данным, у больных с поражениями печени алкогольной этиологии с повышенной частотой, по сравнению с контролем, обнаруживаются антигены HIA - В8 и В40, в то время, как частота выявления специфичпостей HIA - BI8 и В35 не была статистически значимой. Значительно'чаще, чем в популяции встречаются в данной группе гаплотипы HIA - AI/B8; AI/B40; А9/В40.

У больных хроническими поражениями печет, обусловленными вирусом гепатита В, напротив, регистрировалось достоверное повышение частоты встречаемости антигенов НЬА - BI8 и В35, а также связанных с данными антигенами гаплотипов HIA - AI/BI8, A2/BI8, A3/BI8. Кроме того, наблюдалось статистически значимое

уменьшение частота встречаемости антигена HIA - В7. При этом специфичности HIA - В8 и В40 в данной группе обнаруливались не чаще, чем в популяции.

С проблемой Вв - вирусных хронических поражений печени тесно связан вопрос о руперинфекции вирусом дельта. Ввиду дефектности этого вируса ( Riszatto н., 1983), дельта инфекция всегда сопровождает Нв-вирусную. Причем возникновение у больных ХДЗП, позитивных по НВ5- антигену, дельта гепатита приводит к резкому утяжелению заболевания, развитию фульминанхного гепатита, прогрессированию ХАГ и ЦП (Логинов~А.С., 1981).

С этих позиций представляет интерес изучение механизмов наследственной предрасположенности и резистентности к этой своеобразной смешанной инфекции у больных ХДЗП.- носителей Нв^анти--гена. При этом учитывался приведенный выйз факт наличия ассоциативной связи Нв - вирусных ХДЗП с антигенами 11ЬА '- BI8 и В35 и отсутствием ее с антигенами HIA 7 Bd и В40.

Было проведено типированио антигенов HIA локусов А, Б, С у 51 больного с Нву — антиген позитивными ХДЗП: 21 - с ХАГ и 30 -с ЦП. Антитела к дельта вирусу обнарулены у 29 пациентов, что составило 57 f обследованных.

Учитывая представленные данные об однородности антигенного спектра ИА у больных ХАГ и ЦП, все обследованные были разбиты на 2 группы: больных ХДЬП, позитивные по.Нву- антигену без маркеров дельта вируса, и больные, положительные по 11b.j- антигену и дельта - вирусу.

Было показано (табл.5), что у больных с дельта-вирусной суперинфе.:цией достоверно чаще, чем у пациентов без дилыа-аи-руаа, встречаются антигены 11LA-B8 (41,4 ь против 4,5 р< 0,001) и J35 (37,9 % против 13,6 р <• 0,01). Напротив, антиген HIA -

BIB у больных с'дельта-вирусными поражениями иечени наблюдался значительно реяе (10,3 % против 63,6 0,001).

' Таблица 5

Распределение антигенов НЬА у больных ХДЗП в зависимости от наличия в крови Нв^-антигена и антител к дельта - вирусу

! Нв^- антиген + 1 Нз5- антиген + !' мТ. дельта-вирус- дельта-вирус -

и1Л ! п=22- ! п = 29 ! х'

анти- -:---

]1СН ¡частота ¡частота ¡частота ¡частота ! ¡антигена , гена ,антигена| гена |

i<3 ■ 4,5 0, ,023 41,4 0,230 • 8,935 10,24

BIS 63,6 0, ,397 10,3 0,055 15,98 0,077

В35 13,6 . ' о. ,071 37,9 0,212 . 3,928 3,46

HR

Таким образом почти у Юр больных хроническими дельта-вирусными поранениями печени в фенотипе имелся антиген HIA-B8 или 335, в то Б^емя, как у больных, позитивных по Нв^антигену без дельта-вируса, эти специфичности встречались менее, чем з 20 % случаев. При этом антиген HIA-3I8 наблюдался лшчь у 10 Ч'а боль-пых с дельта-впрусноц суперинфекцией, тогда как у лиц . 1Цгап-тиген позитивными ХАГ и ЦП без дельта-вируса он был обнаружен более, чем в 60 % случаев. Следовательно, содержание з фенотипе больных Нв^-антиген позитивными ХАГ и ЦП спецкфлчностей НБА-ВЗ и В35 является фактором риска развития У них суперияфзв-ции вирусом дельта. Наличие антигена НЬА - BIS характеризует возможную резистентность больного к этой тл:;:елоп патологии.

Учитывая стабильность в течение цпзни антигенного спектрз НЬА, гиш'ровеякв у бэльиих Iixj-аитигеа поэятозииил аэротош-мп печени спеш!{8чяосхзЗ HIÄ - Вь, 318 и 335 открытие? нонкз

возможности для прогнозирования супоринфекции дельта-вирусом.

С антигеном Н1А - В35, по нашим данным, связана ташга возможная предрасположенность к развитию вирус С позитивных ХДЗП. Из 12 больных ХАГ и ЦП, у которых в крови были выявлены.антитела к вирусу гепатита С, у 50 % в фенотипе имелась специфичность НЬА - В35.

Кроме того, нами был проведен поиск возможных корреляционных связей ыезду степенью активности патологического процесса в печени, возможными вариантами прогроссирования ХАГ и ЦП и антигенами гистосовыестимости с целью выявления маркеров неблагоприятного течения болезни.

Было показано, что у больных ХДЗП с высокой .активностью патологического процесса достоверно чаце встречались антигены Н1А-В8 (35,3 %> 9,5 х2 = 22,679; р с 0,0005; НК = 5,1) и НХА - Б35 (35,3 % > 13,0 х2 = 15,799; р^ 0,0005; -Вй = 3,6). Для пациентов с умеренной активностью, напротив, было характерно повышение частоты встречаемости антигенов 111а - В1Ь (31,9 ¡6 > • 12,5 %\ х2 = 10,314; р< 0,0025; Нй = 3,3) и ИХА - В40 (27,2 % > 12,0 ¡5; х2 = 7,375; р< 0,01; Ей = 2,Ь).

Аналогичные закономерности распределения антигенов 111А-ВЗ, В18, В35 и В40 были выявлены у больных с Оистропрогреосируюцим и благоприятным течением ХДЗП. Установлено, что у больных с быстропрогрессирущии течением достоверно чале регистрировались антигены НЬА - ВЗ (39,1 # > 9,5 х2 = 22,6Б8; р<и,0005; Ей = 6,04) и 111А - В35 (34,8 % > 13,0 М х2 = 12,05Ь; р^ 0,001; Ей = 3,6). У больных с благоприятным течением достоверно чаце выявлялись специфичности 1Ш - В1Б (30,4 £ > 12,5 II,311; р 4. 0,001; БД => 3,05) и Н1А - В40 (27,5 > 12,0 х2 = 9,063; рс 0,004; ВН. = ?,8). По-видимому, существует еди-

аый генетический механизм, ответственный как за активность, так и за характер течения патологического процесса в Печени. Причем этот механизм тесно связан с антигенами HIA или другими генами, сцепленными с HIA - системой.

Таким образом установлено наличие ассоциативной связи нейду ХАГ, ЦП, их этиологией, вариантами течения и наличием в фенотипе у больного антигенов HIA - В8, BI8, В35, №0, ДНЗ и ряда ,гадлотппов, в состав-которых входят указанные специфичности. .Предложено использовать- установленные закономерности в качестве прогностических маркеров возмойных этиологических вариантов, "характераречения и прогрессирования ХДЗП.

4. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА КПП

Кохно-печепочная порфирия - яркое заболевание, характеризующееся пораяением коаи, печени и. высокой уропорфиринурией (Н-.П.Кузнецова и соавт.', 1981).

Нами на прошении многих лет наблюдалось 120 больных КПП.

В литературе-до сих пор дискутируется вопрос о роли этанола при КПП. Существует точка зрения, что этанол непосредственно вызывает развитие КПП, хотя большинство исследователей в настоящее время придают алкоголю лишь роль провоцирующего печеночного порфириногена. Проведенное нами исследование уро-копро-порфирхшов в моче у 124 лиц, страдающих алкоголизмом, в условиях острой и хронической алкогольной интоксикации позволило однозначно исключить значение этанола как фактора, непосредственно вызывающего КПП. Ни у одного из обследованных больных алкоголизмом, как с острым алкогольным отравлением, так и с хронической алкогольной интоксикацией, не было обнаружено по-

лишение уровня уропорфиринов в ыоче - основного критерия КПП. Таким образом, результаты наших исследований подтвервдают точку зрения, что этанол лишь раскрывает скрытую до того, наследственно обусловленную уропорфиринурию.

Одним из важных аргументов в пользу данного предположения являются полученные результаты сравнительного изучения антигенов системы HLA у больных КПП и алкогольными ЦП.

Нами были исследованы антигены HIA локусов А, В, С у 65 лиц русской национальности, страдающих КПП. Было показано, что существует положительная корреляция ыевду КПП и. наличием в фенотипе антигенов HIA - А19 (23,1 %> 10,5 х2 » 9,654; р< 0,0025 НН ■ 2,56); BIS (32,3 % > 12,5 fy X2 « 14,909; р< 0,001; ER > 3,33) и, особенно, гаплотипа AI9/B7 (4,1 %> 0,31 %\ х2 »12,269 . р < 0,001; ВВ. = 14,53). Следовательно, риск заболеть порфирией у индивидуума с данным гаплотипом в 14,5 раз вьш, чем в популяции. . ..

Полученные данные свидетельствуют, что отсутствуют единые механизмы наследования КПП и алкогольных поранений печени. Если при КПП повышена частота встречаемости антигенов ИLA - А19 и BI8, то у больных с алкогольными гепатопатнями они определялись значительно реже. Напротив, у них с повышенном чистотой обнаруживались антигены HIA - В8 и В40, которые при Ш1П шнв-лнлись не чаще, чем в контроле.

Таким образом, несмотря на имеющееся сходство в клинических проявлениях и ряд общих механизмов развития порфириновых и алкогольных поражений печени, они имеют различную природу, Алкоголь не является фактором, непосредственно вызывающим нарушения порфиринового обмена, а лишь раскрывает скрытую до -того порфирию, наследственно обусловленную. Наличие в фенотипе ин-

дивидуума антигенов HIA - AI9, BI8 и, особенно, гаплотипа HIA -AI9/B7 повышает риск развития КПП, что позволяем рекомендовать пационтан резкое ограничение алкоголя в качестве способа первичной профилактики заболевания. Выявление указанных специфич-ностай у больных ХДЗП, особенно, по данный анамнеза, алкогольной этиологии должно нацеливать врача на углубленный поиск КПП, в первую очередь заключающийся в исследовании концентрации уро-порфиринов в моче. •

5. МЕТОД КРИАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХД5П

В последние годы при лечении ХДЗП широко используется метод ■пдазмафереза." Однако, наряду с положительными свойствами, он имеет ряд недостатков, в первую очередь связанных с потерей белков плазмы и необходимостью проведения заместительной терапии, что у больных ХДЗП оказывает, неблагоприятное действие.

Нами впервые в гепатологви апробирован и внедрен в клиническую практику у больных ХДЗП метод криафереза, при котором плаэ-мопотеря восполняется очищенной плазмой больного. В основе данного варианта ПФ лежит способность плазменного ФН как опсо-нина в присутствии гепарина на холоду захватывать и осаждать ЦИК, продукты п'аракоагуляции и другие продукты обмена. Очищенная от криоглобулинов плазма возвращается больному при повторных сеансах КФ, в связи о чем отпадает необходимость использования препаратов донорской крови и плазмозамещающих'растворов.

Метод КФ был апробирован у 10 пациентов с ХАГ и 12 - с ЦП.

Было показано, что после проведения курса КФ у больных отмечается улучшение состояния, уменьшение признаков астеновеге-тативного синдрома, исчезновение конного зуда.

Наблюдалось улучшение ряда биохимических параметров, в том

числе снижение уровня билирубина, холестерина, АЛТ. Уровень" ЦИК снизился у 13 №18 больных. В среднем содержание ЦИК в крови после курса КФ уменьшилось с исходного - 52,3 ± 10 o.e. до 24,4 ±4,4 o.e. Причем существенное снижение ЦИК сохранялось при последующей динамическом наблюдении за больными в течение 1-3 месяцев.

Количество обцего белка и'альбуминов посла курса КФ практически не изменилось, несмотря на то, что замещение плазмопотери осуществлялось лишь криоплазмой. Отсутствовало после КФ и существенное падение уровня факторов свертывания, что, нередко наблюдается после ПФ. В Токе время обнаружено исчезновение РКФМ из кровотока у ? больных из II. !

Уровень ФИ в плазма непосредственно после сеанса КФ снижался до 40 - 60 # от исходного, но восстановление его до первоначальных цифр происходило в течение 2-3 суток. .Вално подчеркнуть, что при проведении КФ из кровотока удаляется в основном ФН, связанный с ЦИК и другими патологическими компонентами плазмы, то есть заблокированный, функционально неактивный, Следовательно, в процессе КФ происходит также обновление плазменного пула № за счет мобилизации его активных форм из тканевых депо и увеличения синтеза, что является одним из Факторов, обусловливающих клиническую эффективность КФ.

Таким образом, метод КФ показал свою эффективность в комплексной терапии ХДЗП и моает быть рекомендован для широкого внедрения в клиническую практику. Он хорошо переносится больными и позволяет значительно уменьшить применение кровезамани-

I

телэй и препаратов донорской крови для адекватного илазно-замеценпя при проведении ПФ. Тем самым raiue значительно снижается риск инфицирования больного вирусами гепатита В, дельта, ВИЧ и др.

ВЫВОДЫ

1. У 81 % больных ХАГ и 77 "о больных ЦП имеются разнонаправленные нарушения гемостаза и фибринолизо, характеризующиеся возникновением у части больных явлений гиперкоагуляции, а у части - гипокоагуляции.

2. У больных ЦП вирусной этиологии развиваются более глубокие нарушения геыостаза и фибринолиза, по сравнению с ЦП алкогольной этиологии. Присоединение вирусного фактора у больных алкогольными гепатопатияыи приводит к прогрессмрованию нарушений- гемостаза. Суперинфекция вирусом дельта у пациентов с Нв-по-зитивными ХДЗП на изменяет направленность сдвигов в системе ге-мокоа'гуйяции и фибринолиза.

3. У больных Х:АГ и ЦП нарастает концентрация в крови Р1Ш и ПДФ, что является проявлением развития синдрома внутрисосудис-того свертывания крови, наиболее часто возникающего в органе-мйиени-печени. При этом направленность изменений гемостаза в периферическом и печеночно-воротвом кровотоке у части больных не совпадает, что должно учитываться при терапии нарушений ге-

мокоагуляции у таких больных.

/

4. Реологические расстройства печеночно-воротного кровотока, связанные с внутрисосудистым свертыванием крови, сладясеы эритроцитов и тромбоцитов, приводят к формированию П (реологического) барьера в печени, и являются одним из патогенетических механизмов портальной гипертензии у больных ЦП. Реологические нарушения печеночно-воротного кровотока участвуют в формировании функционального, обратимого компонента портальной гипертензии, развитии портального реологического криза.

5. У больных ЦП с синдромом гипзрспленизма не обнаружены специфические изменения показателей плазменного гемостаза в периферической крови. Спленэктомин практически не изменяет на-

правленность нарушений гемокоагуляции и фибринолиза.

6. Активация фибрийолиза у больных ХДЗП в основной носит вторичный характер как ответная реакция на развитие внутрисо-оудистого свертывания крови. У больных ЦП усиливается не столько спонтанная ФА, сколько способность фибринолитнческой системы отвечать активацией нр воздействие тромбогенных факторов.

У больных ХДЗП с явлениями ДВС-оиндрома наблюдается снижение концентрации в крови плазминогена вследствие повышенного его перехода в плазмин.

7. При ХАГ наблюдается снижение концентрации плазменного фибронектина, а у больных ЦП не только.снижение концентрации ФН, но и его функциональной активности. Максимальные нарушения развиваются у больных в гипокоагуляционной фазе ДВС и являются . проявлением коагулопатии потребления. Снижение уровня ФИ ним

40 % от нормы может приводить к прогрессировать ДВС'вследствие блокады ретикулоандотелиальной системы..

8. У больных ХДЗП развиваются нарушения состояния ведущих 'ингибиторов протеолиза: АтШ, Л^Г и <А ¡ИЛ.

а) Наблюдается снижение в крови концентрации и активности АтШ, которые начинают проявляться в фазе гиперкоагуляции, а максимальное развитие.приобретают в гипокоагуляционной фазе ДВС и являются отражением коагулопатии потребления.

б) Раавиваетоя повышенное потребление «Л^МГ и нарастание в кровотоке комплекоов о( ^иГ-протетшза, наиболее виршенное в гипокоагуляционной фазе ДВС.

в) Повышается уровень ATA независимо от этиологии и активности ХАГ и ЦП, фазы ДВС, что является отрцзениеа реакции

ск jllli как "острофазового" белка.

9. Существует ассоциативная съязь ме^ду ХДЗП и тканевыми

антигенами системы Й1А. Повышенный риск развития заболевания .связан о фенотипами HIA - В8, BI8, В35, В40, ДЕЗ и.гаплотипаыи, содержащими данные специфичности. Резистентность к ХДЗП определяется антигенами HIA - В7 и BI7.

10. Нв^- вирусная этиология ХДЗП коррелирует с антигенами HiA - BI8 и В35. Риск развития суперинфекции дельта-вируса у больных ХДЗП, позитивных по Нв$-антигену, резко возрастает при ■ паличип в фенотипе больного антигенов HIA - В8 и В35. Антиген HIA-BI8 характеризует устойчивость к дельта-виру'су.

Алкогольная этиология ХДЗП коррелирует со специфичностяыи Ш - ВЗ и В40. , •

П.-Высокая активность и быстропрогрессирующее течение ХАГ и ЦП ассоциируются с. наличием в фенотипе больного антигенов HIA -

BS и В35, умеренная активность и благоприятное течение - с ан-

i

тигенами HIA - BI8 и В40. . .

12. Высокий риск развития КПП связан со специфичностями НЬА - AI9, BI8 и, особенно, гаплотипом AI9/B7, при наличии которого в фенотипе вероятность возникновения КПП возрастает в 14,5 раз.

Отсутствуют еди'яые механизмы наследственной прадрасположен-' нисти, связанные'о системой антигенов HIA, при КПП и алкоголь-пых .поражениях печени.

Алкоголь не является фактором, непосредственно вызывающим нарушения порфнринового обмена, а лишь ."раскрывает" скрытую до того уропорфиршз,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ "

I. Клинические проявления геморрагического синдрома при ХДЗП (носовые, десневые кровотечения, кожные геморрагии) не отражают глубину расстройств системы гемостаза и фибргаюлиза.

Для своевременной диагностики нарушений необходимо исследовать комплекс показателей коагулограммы, включая маркеры ДВС-синд-рома.

2. Для диагностики ДВС у больных ХДЗП необходимо определять в крови маркеры синдрома,- РКФМ и ПДФ, так как исследование "традиционных" показателей коагулограммы позволяет лишь оценить ведущую направленность и глубину нарушений гемостаза. При атом РКФМ чаще выявляются в (Типеркоагуляционной, а ПДФ - гипокоагу-ляционной фазе ДВС. В «рециализированных гастроэнтерологических отделениях целесообразно проводить'исследование ПДФ методов иымунофериентного анализа, что позволяет повысить диагностику ДВС-синдрома у больных ХАГ и ЦП. ; ''

3. При проведении у больных ХДЗП дифференциальной диагностики коагулопатий, связанных с гипопродукцией факторов'оверты-вания и повышенный их потреблением, целесообразно параллельно исследовать РКФМ, ПДФ и ПТИ. При этом повышение уровня маркеров ДВС-синдроыа характерно для коагулопатии потребления, а снижение уровня ПТИ - для нарушения функционального состояния печени.

4. Для диагностики реологических нарушений печеночно-ворот-иого кровотока у больных ХАГ и ЦП предлагается использовать простые, доступные для клиники неиньазииш:е метода; реогепато-графию и исследование кардиопоршльного времени с нагрузкой гепарином или реополиглюкином.

5. Разработан и предложен для внедрения диагностический алуориты.реологического портального криза.

6. У больных ХДЗП целесообразно проводить параллельное не-' следование концентрации и активности Ж ^ ~ ьакроглрбулина, что позволяет косвенно оценивать клиренс ингибитора.

7. При выявлении у (Зольных ХДЗП в периферической крови значительного снижения уровня ATA, характерного для гетерозиготного дефицита ек j - антитрипсина, предлагается исследовать величину ATA в печеночно-воротной крови. Обнаруиение в печеночной крови достоверно более' высокого уровня ЛТА позволяет исключить предположение о наследственной природе дефицита ингибитора.

S. Предложено использовать исследование антигенов ÍIIA локу-,сов А, В, С, ДИ и их-гаплотипов для прогнозирования повышенного риска развития ХАГ, ЦП и КПП, особенностей течения и возможных .вариантов прогрессирования заболевания. Разработан способ прогнозирования риска возникновения суперинфекц!1и вируса дельта у больных ХДЗП, позитивных по Hb¿-антигену, по наличию в фенотипе пациента .•антигенов' НЬА - ВЗ, В35 и В18.

9. Показана целесообразность использования метода криафере-за в комплексной терапии ХДЗП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новые аспекты в патогенезе и диагностике алкогольных циррозов печени //Материалы УШ пленума Всеросс.об-ва терапевтов. -М.,1978. - С^73-75 (в соавт. с Я.А.Макаровичем, Б.В.Касторовой, П.П.Проакной, Г.М.Подобедовым).

2. Зависимость некоторых показателей неспецифической резистентности от функционального состояния печени //Депониров. в ВИНИТИ №. 3330 - 1978. - 10 с. ( в соавт. с А.А.Воробьевым,С.С. Афанасьевым, А.Г.Коняезой).

3. Достижения в изучении кардинальных проблем циррозов печени //Тез.докл.60 юбилейной научной тзоссии ЛГУН. - Астрахань.

Фиброгенез при циррозах печени //Циррозы печени. -- Сара-зов, 1979. -с.63-72 (в соавт. с Я.А.Макаровичем, Э.П.Пеловны).

5. Симеиз фибринолиза при циррозах печени //Циррозы печени.-Саратов, 1979. - С.72-77.

6. Роль трипсина в патогенетической взаимосвязи иевду поджелудочной железой и печенью при циррозах печени //Успехи гепатологии. - Рига, 1981. - В.9. - С.39-53 (в соавт. о Я.А.Макаровичей, Э.Я.Пеловыы, Н.В.Шепелевой).

7. Клинические проблемы порфиринопатий в гепатологии // Успехи гепатологии.Рига, 1962. - В.10. - С.377-389 (а соавт. с Я.А.Цакаревичем, А.П.Шпориной, Э.Я.Пеловыи).

8. Патогенетическое и диагностическое значение исследования системы фибринолиза и ДВС-синдрома при.острой пневмонии // Тер.арх. - 1982. - № 4. - С.17-21 (в соавт,; с Я.А.Макаревичеи).

9. Диагностическое значение определения <М и ПДФ при некото- . рых заболеваниях внутренних орх'анов //Поранения сосудистой отен-ки и гемостаз. - М. ,1983. - С.565-566 (в соавт* с И.Н.иакаревич).

10. Новые аспекты в диагностике и лечении расстройств, пече-ночио-портального кровотока при циррозах печени //Теа.докл.1 •Всеросс.съезда гастроэнтерологов. - и. - Свердловск,19БЗ. - С. 128-129 (в соавт. с Я.А.Иакаревичеы, В.Д.Ничогой, Г.Ц.Подобе-довыи).

11. Способ диагностики реологических нарушений органного кровотока //Изобретатальство и рационализации в ие.:<пщши, -и., 1983. - С.81-83 (в соавт. с Я.А.Макаровичем, ¿.С.Цолыиои-скии).

12. Некоторые аспекты пирфириновых генатопиШ1 //¡¿атс^ши Ш Всес.оъезда гастроэнтерологов. - 11.-Л.,1964 - т.2. - С.9-10

I

(в соавт. с И.А,ь1акареаичем, А.П.Лиоринои, Г.Д.Нодо-^.ьви..) -

13. Диагностика алкогольных иор-иеш:». пичоаи в ене^шцьнро-вы:нои гастроэнтерологическом отделении //..',атариыш Плинуш правления ЗНОГ. - Рига, 1986. - С.28-30 (в соавт. о Н.А.шишцк-

•i 5

зичем, Г.М.Подобедовыц).

14. ДВС-синдром в практике терапевта //Проблемы диспансеризации и реабилитации в клинике■внутренних болезней..- Н.-Астрахань, 1987. - G.75-76 (в соавт. с Я.А.Макаровичей, Е.А.Горбане-вым, Г.И.Подобедовым).

1 15. Новые аспекты в проблеме'-хронизации и прогресспроваиип при некоторых заболеваниях внутренних органов //Материалы XIX '«сес.съезда терапевтов. - П., IS87. T.I. - С.209-210 (в соавт. rs Я.А.Макаревнчем, Е.А.Горбаневь'м). •

16. Алкогольные циррозы печени (Некоторые малоизученные вопросы) //Проблемы гастроэнтерологии. - Душанбе,1987. - В.7. -С. 126-130 (в соавт. с Я.АЛ.'.акаревичем, А.П.ыПориной, Э.П. Пе-ЛОЗШ). •

1,7. Алкоголь и печеночные порфирпи /Длин.мед. - 1988. -Л I. - С.126-130 (а соавт. с Я.Л.Иакаревпчем, А.П.Опоркной). 73. Трипсинемия и углеводный обмен у больных циррозом пече-и хроническим алкоголизмом //Матер.пленума правления ВНОГ.--Смоленск, 1988. - С.283-284 (в соазт. с Е.Н.Сучковой, Э.Я. Пеловым, В.Д.Ничогой).

19. Синдром вну.трисосудистого свертывания при язвенной болезни аелудка и двенадцатиперстной кишки //Сов.мед. - 1^88. -и 7, -С.6-8 (в соавт. с А.А.Пановым, Ю.Ф.Чичковым).

20. Функциональная диагностика реологических расстройств печеночно-воротного кровотока при циррозах печени //Материалы респ.научной конф. при участии ВНОГ. - Вплы юс, 1988. - С.387-?88.

21. Гемостаз у больных язвенной болезнью яелудка и двенадцатиперстной кишки, ослокнеиной кровотечением //Язвенная болезнь двенадцатиперстной юшки, ослохненназ кровотечением. -лрасиодар, 1988. - С.53-59 (в соавт. с П.А.Макзрезичеи.Л.А.Па-

ионии, Ю.Ф.Чичковыы).

22. Некоторые малоизученные вопроси коашо-паченочной пор-фирыи //Модико-биологич.аспекты изучения и применения порфири-нов. - Таллин,1989. - С.45-46 (в соавг. с А.П.Шпориной, ■£.А.Поповым).

23. Фибронектин при хронических диффузных заболевании печени //Тезисы докл обл.научно-практич.конференции АШ1. - Астрахань, 1989. - С.48-49 (в соавг. с П.П.Прошиной, А.В.Астахшшм, А.П.Шпориной)о

24. Патогенетические механизмы, диагностика, и терапия портального гипертонического криза и эзофагогастральных кровотечений при циррозах печени //Тезисы докл.У1 Всеросс.съезда терапевтов. - Горький, 1989. - С.219 (в соавт. с П;П.Прониной, Г.и.Подобедовыы)с

25. Иммуноферментная диагностика фибронектшш, плавминогена, и антигромбина Ш при циррозах печени //Применение имиуаофор-иентного анализа в медицине. - Харьков,1969. - С.2ъ-29 (в соавт, с П.П.Прошиной, А.В.Астахшшм).

26. Сравнительная характеристика антигенных профилей системы HIA локусоа А и В у различных национальных групп /Дипонир. в ВИНИТИ. - 1990. !й 3778. - 12 с. (в соавт. с А.Е.Снг.роиковоИ, Е.А.Поповым).

27. Антигены системы Н1А при ко^по-паченочной пор^прли // Цатериалы 1У Всес.съезда гастроэнтерологов. - Li.-Л., I95i).-T.2.~ С.696-697. (в соивг. с II.П.Прониной, S.A.Поповым).

2В. ДВС-синдром при циррозах печоии /Дроиичос кос воспаление и заболевания органов пищеварения. - Харьков,1991.-Т.2.-С.43.

29. Распределение антигенов системы 1IIA у.оолышх Х^ШП - ¿и-тзл ti Астраханской области //Лробл.ин[акциоииой и ишшфекшшн-îieL цитологии гепатобнлиарной системы. - Ачха^ад, 1уЬ1.-С.оЗ-6,%

(в соатвт. с Е.Д.Ппповкм, П.П.ПроапноП, Е.А.Горбансвыи).

30. При:'.спенио полЕфзрнснтных препаратов при нарушение трип-син-Евдзлительпо?! функции псдя'Злудсчной колем у больных ИБЙ я 1',::рроза'-т печеип //Профилактика и рациональная гарапия знутрск-Ш17. болезней. - Махачкала, 1991. - С.97-98 (з ооазг. с П.П.Нро-сигаоЯ, Е.А.Горбплсвын, 3.Я.Половим).

I 31. ИлазмегашЯ фабронекгии при .хронических диффузное заболе-йспклх 1ш'1зии (обзор 'лигератур:,I и сибстзрннкз наблюдения)// Дгалшр, з ЕУаШТн. - 1592. !,'! 243 - В.92, 27 с. (в соазт. с II.П. йрддгшой, А.В.Асзахвиич).

32. Антигены систсщд НИ у больных цпррсзаш; пзчепп //Клинические* аспекты фаркзкогерапиа а презенгоипя нового а гас5ро-;я-2ерол«:т. Тр.:;опу. - Саололск« - М., 1552. - С.55-65« (в соавг. с З.Л.Попсшм, П.П.ПропашоЕ)«

53. Диагностика ДЕС-сппдрсма при циррозах печени //Развитие •!До1$ академика Б.Х.Вгсп^ешсо в совр.гастроэнтерологии. - М., 1292. - С.86-83' (з соазт. с А.В.Астахпным, Н.М.Нротюй).

3-'!. 1Со:шо-пс-:зн очная порфирпя п ангиггпи системы Н1А // Чесгп.дернатслогпп п венерологии. - 1?92.-':? 11-12. - С.24-2<3 (а соазт. с Н,А.Поповым, П.П.Прошкиой, Н.П.Кузнецовой).

.-5. Нзгрузо'пая реогепатографпя э дпагаосглиэ реологических часстройогз печеночного кровотока //Достагеиия в гастрсгнтеро-,югии. Материала объединенного научно-учебного дзитеа "Гастпо-•лхорояогга за 1591' г. - Депслкр. в НПО "Соизгедип^ор;.;". •> Л - 22043. - С.35-46 (в соавг. с П.П.ПрошшоИ, Г.М.Подободп-Г.В.Лодиновки).

36. Пясзпешш£ флбрспектгч у больных хронически:« актив:;;;': „зпгшиом и циррозом попет о признаками о;:ядро'П ДБО //У-мо. ::д.:::ури. - 1293.-'Й 2. - С. КЗ - 161 (з ооазт. о Л.В.6с*пхят>ч,

П.П.ПрОЫШЮЙ).

37. Селективный плазмаферез при ХДЗП //Развитие идей акаде-шша В.X.Василенко в гастроэнтерологии. - Ь., 1993. - т.1. -С.215-216 (в соавт, с П.П.Прминой, А.В.Астахияым, Г,.['¿Сальников ой).

33. Применение нагрузочной реогепатографии в диагностике реологических расстройств печеночного кровотока //Спорные,противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии, - Смолвц-ск-М.,1993. - С.149-152.

>

39. Научение противопеченочных, меибраниых-ангител у больных хроническими диффузными^эаболеваниями печени //Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии. -Сыо-ленск-М., 1993. - С.1$9-302 (в соавт. с П.П.Прониной, Ы.С.Локо--тощ, Ю.Х.Хайрулиныы).-

40. Распространенность дельта-вирусной инфекции й ее взаимосвязь с НД-антиганами //Российский аурн.гастроэнтер.,геиато-логии. - 1993.2. - С.66-68 (в ооавт. с П.П.Проишной, ЕД. Поповым, А.В.Козловым).

41. Способ прогнозирования развития дельта-вирусной супер-ннфекции у больных ХДЗП, позитивных по Нв-антнгену //Заявка на изобретение й 4933649/14 от 5 мая 1991 г. - .положительное решение (в соавт. о Е.А.Поповым, А.Й.Козловый).