Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние гемодинамики, микроциркуляции, зндотелиальной функции и сетчатки глаза на фоне антигипертензивной терапии

На правах рукописи УДК: 616.12-008.331.1-085.225.2-02:617.735

СИЛАКОВА ОЛЬГА ЛЬВОВНА 003067545

СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ, сЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И СЕТЧАТКИ ГЛАЗА НА ФОНЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006

003067545

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко Научный консультант: д.м.н., профессор

Анжелика Михайловна Шамшинова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Васюк Доктор медицинских наук, профессор Борис Яковлевич Барт

Защита состоится « 2007 года в

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Росздрава

¿Ю

часов

на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (по адресу: 127472, Москва, ул. Делегатская, д.20/1/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета

(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

»

Автореферат разослан </М> » 7Х-_2006 год.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.В. БАЛУДА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Р.Г. Оганова и соавт., распространенность АГ среди мужчин и женщин составляет более 40%. По данным ВОЗ, АГ является одним из основных факторов смертности от сердечнососудистых заболеваний. Критерии эффективности антигипертензивной терапии при АГ за последнее десятилетие дополнились и претерпели ряд существенных изменений, что нашло отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2003) и Всероссийского научного общества кардиологов (2004г.). Наряду с уже принятыми критериями эффективности терапии АГ такими как достижение целевых значений артериального давления, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, регресс поражения органов-мишеней, в настоящее время обсуждаются дополнительные критерии - состояние тканевой перфузии, показатели функции эндотелия, состояние мозгового кровотока, оксидативный статус и т. д.

Тем не менее, в настоящее время орган зрения исключён из списка органов мишеней при АГ. Поэтому представляется актуальным исследование функциональных симптомов гипертонической ретинопатии, предшествующих изменениям на глазном дне, что возможно, подтвердит преждевременность исключения органа зрения из списка органов-мишеней.

Цель исследования Целью настоящей работы является разработка дополнительных критериев эффективности антигипертензивной терапии и дифференцированного подхода к назначению гипотензивных препаратов.

Задачи исследования 1. Изучить показатели суточного мониторирования АД, морфофункциональные характеристики сердца, у больных АГ в процессе терапии.

2. Изучить состояние микроциркуляции, функционального состояния эндотелия, уровень защитных Н5Р70, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз в процессе гипотензивной терапии у больных АГ.

3. Изучить функциональное состояние сетчатки глаза по данным офтальмоскопии, топографии контрастной и цветовой чувствительности («опой)) у больных АГ на фоне терапии.

4. На основании проведения комплекса лабораторно-инструментальных исследований разработать дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии и сформулировать дифференцированный подход к назначению гипотензивных препаратов.

Научная новизна исследования Проведена комплексная оценка эффективности и переносимости беназеприла (лотензина) и нифедипина СТГЗ (осмоадалата), их влияние на параметры суточного профиля АД, показатели центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляторное русло, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, функциональное состояние эндотелия и синтез защитных НБР70, функциональное состояние сетчатки глаза. Показана необходимость исследования топографии «оп-ой» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки для оценки функционального состояния сетчатки у больных АГ. Установлены дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ.

Практическая значимость работы Разработаны дополнительные критерии клинической эффективности антигипертензивной терапии и дифференцированного подхода к назначению препаратов на основе изучения суточного мониторирования АД, морфо-функциональных параметров сердца, микроциркуляторного русла, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, функционального состояния эндотелия и синтеза защитных ЕКР70 у больных АГ. Это позволяет объективно оценить течение АГ и оптимизировать антигипертензивную терапию.

Применение функциональных офтальмологических методов (исследование топографии «оп-оАГ» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки) позволяет оценивать состояние сетчатки у больных АГ до развития очаговых офтальмоскопических изменений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный анализ показателей суточного мониторирования АД, микроциркуляции, ЭХО-КГ, реологических свойств крови позволяет использовать их для оценки эффективности антигипертензивной терапии и разработки дифференцированных подходов к назначению лекарственных препаратов.

2. Важное прогностическое значение в оценке степени тяжести АГ имеет определение уровня нитритов и нитратов в плазме крови, белков теплового шока. Изменение этих показателей позволяет оценить эффективность гипотензивной терапии.

3. Функциональное состояние сетчатки глаза, оцениваемое с помощью исследования топографии «оп-ой>> каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки, позволяет оценивать степень ее изменений и является дополнительным критерием не только эффективности антигипертензивной терапии, но и поражения глаза как органа-мишени при АГ.

4. Исходное состояние микроциркуляции необходимо учитывать при дифференцированном назначении антигипертензивных препаратов, а ее динамика может быть дополнительным критерием эффективности лечения.

Внедрение результатов работы в практику Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику терапевтического, кардиологического и поликлинического отделений ГКБ №11 г.Москвы, а также используются в учебном и педагогическом процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 15 печатных работ, в т. ч. 1 работа, опубликованная в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на конференции «Артериальная гипертония с точки зрения кардиолога», Москва, ВКНЦ, 2006г.; совместном заседании: кафедры терапии и семейной медицины, кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, лаборатории клинической физиологии зрения им. C.B. Кравкова ФГУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца 7 декабря 2006г.

Объем и структура работы Диссертационная работа представлена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 4 глав, отражающих собственные результаты исследования и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 210 наименований, среди которых 109 отечественных и 101 иностранный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Обследовано 80 пациентов с 1, 2, 3 степенями АГ в соответствии с общепринятой классификацией АД. Пациента распределены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, продолжительности и степени АГ. В первую группу были включены 40 человек, которые в качестве гипотензивной терапии получали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента беназеприл (лотензин) фирмы «Novartis». Во вторую группу вошло также 40 человек, которые получали антагонист кальция нифедипин GITS (осмоадалат) фирмы «Bayer». Отмывочный период составлял 2 недели. Начальная доза беназеприла составляла 5 мг, на 4 недели по оценке казуального АД некоторым больным доза увеличивалась до 10 мг, затем при необходимости добавлялся гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. Начальная доза нифедипина составляла 30 мг, на 4 неделе в

зависимости от уровня казуального АД проводилось увеличение дозы до 60 мг/сут., а при необходимости в дальнейшем - комбинирование нифедипина 60 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут.

Критериями оценки степени антигипертензивного эффекта на промежуточных и окончательных этапах лечения были показатели ДАД, полученные традиционным способом по методу Короткова: полный эффект - в покое уровень АД 90 мм.рт.ст. и ниже; частичный - снижение ДАД не менее, чем на 10% от исходного, но не до 90 мм. рт. ст. и недостаточный - ДАД не достигло уровня 90 мм.рт.ст.

В процессе работы нами были использованы следующие методики: СМАД, лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ), ЭХО-КГ, оценка функционального состояния эндотелия по уровню конечных метаболитов NO - нитритов и нитратов, реология крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, изучение эндогенной защитной системы HSP70, офтальмологическое исследование, отражающее функциональное состояние сетчатки глаза при помощи цветовой и контрастной чувствительности («on-o£f»).

Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Excel 7,0 и Windows SPSS 11. При проведении параметрического анализа использовался парный критерий t Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение Оценка клинической эффективности и безопасности антигипертензивной терапии показала, что при титрации дозы беназеприла для достижения полного гипотензивного эффекта 35% больных понадобилось 5 мг препарата, 32,5% понадобилось увеличение дозы до 10 мг/сут., 32,5% -добавление 12,5 мг гипотиазида (все больные с 3-ей ст. повышения АД). Таким образом, с увеличением степени повышения АД требуется большая доза исследуемого препарата или комбинированная гипотензивная терапия. Необходимо акцентировать внимание на хорошей переносимости беназеприла. Ни у одного пациента не отмечено появление кашля. У одной пациентки имела место аллергическая реакция по типу крапивницы.

В результате титрования дозы нифедипина GITS полный клинический эффект был достигнут к 6-му месяцу лечения у всех больных. У 25% пациентов нифедипин GITS был эффективен в дозе 30 мг/сут., у 27,5% - при назначении 60 мг/сут., и у 47,5% - при комбинации нифедипина GITS в дозе 60 мг/сут. с гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут. Наблюдалась хорошая переносимость как нифедипина GITS, так и его комбинации с гидрохлортиазидом. Нежелательные явления были зарегистрированы у 2 пациентов на фоне приема нифедипина GITS 60 мг/сут. в виде отечности нижних конечностей, которая регрессировала при уменьшении дозы препарата до 30 мг в сочетании с гидрохлортиазидом и не потребовала его отмены.

Динамика параметров суточного мониторирования АД (СМАД) на фоне терапии беназеприлом и нифедипином была положительной и сопоставимой (табл. №1). Отмечено улучшение среднесуточных показателей САД и ДАД, показателей нагрузки давлением, скорости утреннего подъёма, при несколько лучшей динамике на фоне лечения нифедипином. Обращает на себя внимание достоверное снижение минимальных САД и ДАД на фоне лечения нифедипином GITS, при отсутствии таковой на фоне приёме беназеприла.

Как на фоне лечения беназеприлом, так и нифедипином GITS происходит коррекция патологических типов СПАД с увеличением физиологического типа «dipper» за счёт уменьшения «поп-dipper» (табл. №2). На фоне приёма беназеприла произошла полная коррекция типа «night-peaker» и почти полная -«over-dipper», а на фоне лечения нифедипином GITS динамика типа «over-dipper» была незначительной, что в сочетании с достоверным снижением минимального САД и ДАД требует осторожного применения нифедипина GITS.

Это имеет особое значение, т.к. ночная гипотония на фоне применения современных препаратов пролонгированного действия может привести к развитшо церебральных ишемических осложнений. В данном случае нифедипин не является препаратом выбора.

Таблица Ml

Улучшение показателей СМАД на фоне терапии беназеприлом и _инфедипниом GITS, А%_

Показатель Беназеприл Нифедипин GITS

СрСАД (24 ч.), мм рпист -15,8*** -17,6***

СрДАД (24 ч.), мм рпист -12,5*** -16,6***

САД(24 ч.)мин. мм рпист -зд -13,4***

ДАД(24 ч.)мин. мм рпист -3,9 -12,2***

ИВСАД (день)% -62,1*** -64,2***

ИВСАД (ночь)% -56,9*** -57,7***

ИВДАД (день)% -44,0*** -63,7***

ИВДАД (ночь)% -53,8*** -65,2***

СУП САД, ммрпистУч. -58,4*** -63,3***

СУП ДАД, мм рпистУч. -40,8*** -61,4***

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем: * - р < 0,05; ** - р < 0,01;*** - р < 0,001

Таблица №2

Динамика суточного профиля АД на фоне терапии беназеприлом и

Беназеприл Нифедипин GITS

до лечения после лечения до лечения после лечения

Типы (уточных кривых по САД

Dipper 35 57,5 40 50

Non-dipper 45 40 35 40

Over-dipper 15 2,5 15 10

Night-peaker 5 0 10 0

Типы суточных кривых по ДАД

Dipper 42,5 60 37,5 62,5

Non-dipper 42,5 35 37,5 27,5

Over-dipper 7,5 5 15 10

Night-peaker 7,5 0 10 0

Динамика морфо-функциональных параметров сердца на фоне терапии беназеприлом и нифедипином GITS при одинаковой продолжительности лечения отражает сходную тенденцию к уменьшению объемных показателей, размеров и толщины стенок левого желудочка (ЛЖ), увеличению ФВ.

Достоверное снижение ММЛЖ и ИММЛЖ в результате терапии беназеприлом согласуется с имеющимися литературными данными о преимущественном воздействии на гипертрофию ЛЖ иАЛФ, На фоне терапии беназеприлом улучшалась исходно нарушенная диадтолическая функция в виде увеличения на 7,2% (р<0,05) VE, увеличения отношения VE/VA на 17,4% (р< 0,05) и снижения IVRT т 28,6% (р<0,0]}. Терапия яифедипином GITS приводила к приросту на 16,4% (р<0,05) VE, увеличению отношения Ve/Va на 23,6% (р<0,01), уменьшению IVRT на 25,0% (р<0,001).

Рисунок Ml

Изменение тип» геометрии левого желудочка на фоне лечения беназеприлом

и нифеднпином GITS ЕЕНАЗЕПРИЛ НИФЕДИПИН GITS

33,30%

66,70%

100,0%

21,4%

25,0%

27,8%

2 г, 2%

зз,з%

7,1%

2в,6%(

28,6%

64,3%

28,6%

^ нормальная геометрия

И концентрическая гипертрофия

® концентру ческо е ремоделирование

• эксцентрическим гипертрофия

По мере нарастания степени АД выявлено увеличение патологических типов геометрии ЛЖ (рис, №1). У пациентов с 3-ей степенью АГ появляется самый неблагоприятный тип - эксцентрическая гипертрофия, ассоциированная с изменениями гемодинамики в виде систоло-диастоли ческой дисфункции. На фоне терапии беназеприлом у больных с 1-ой степенью происходит полная коррекция геометрии ЛЖ, среди пациентов со 2-ой степенью выросло число больных с нормальной геометрией за счёт снижения больных с концентрической

гипертрофией и ремоделированием. У пациентов с 3-ей степенью АГ происходит уменьшение концентрической и эксцентрической гипертрофии с увеличением процента нормальной геометрии и наиболее благоприятного типа -концентрического ремоделирования. Таким образом, при концентрической гипертрофии ЛЖ на фоне длительного применения беназеприла заметно увеличение показателя отношения объем/масса ЛЖ, связанное с регрессом гипертрофии и уменьшением диастолической дисфункции ЛЖ при неизменной его систолической функции, а, следовательно, улучшение морфо-функциональных параметров сердца.

На фоне лечения нифедипином у пациентов с 1-ой степенью происходят подобные изменения с полной коррекцией геометрии. У пациентов со 2-ой степенью АГ динамика типов геометрии ЛЖ менее выражена по сравнению с лотензином: неизменённым осталось количество больных с концентрическим ремоделированием и эксцентрической гипертрофией. У пациентов с 3-ей степенью АГ не снизилось число эксцентрической гипертрофии и не появились пациенты с нормальной геометрией. Таким образом, нифедипин GITS обладает более выраженным эффектом в отношении 1 и 2-ой ст. АГ, оказывая меньший эффект на состояние морфо-функциональных параметров сердца у больных с тяжелой степенью АГ, где препаратами выбора являются иАПФ за счёт способности к подавлению активности тканевых РААС.

Исходно измененные показатели гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных с АГ носили более выраженный характер у пациентов с 3-ей степенью АГ. Наблюдалось достоверное повышение вязкости плазмы V100, крови V20, VIO, ИАЭ, спонтанной и индуцированной 5,0 АДФ агрегации тромбоцитов, снижение ИДЭ. В процессе лечения беназеприлом была выявлена положительная, однако, не достигшая статистической достоверности, динамика показателей реологии крови и показателей коагулограммы. При оценке его влияния на параметры агрегации тромбоцитов, лишь у пациентов с 3-ей степенью АГ наблюдалось уменьшение относительного среднего радиуса тромбоцитарных агрегатов на 12,6% (р<0,05) при спонтанной агрегации на 2 минуте, на 14,8%

(р<0,05) при 5,0 индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов. Терапия нифедипином вГТБ среди пациентов с 1-ой степенью АГ приводила к уменьшению вязкости плазмы на 18,2% (р<0,01), увеличению ИДЭ на 28,6% (р<0,01); со 2-ой степенью - к снижению содержания фибриногена - на 9,9% (р<0,05), У200 крови на 14,7% (р<0,05), ИАЭ на 14,3% (р<0,05), увеличению ИДЭ на 11,2% (р<0,05). У пациентов с АГ 3-ей степени - достоверная динамика снижения фибриногена на 13,5% (р<0,05), размера агрегатов при спонтанной агрегации, а также максимального размера а1регатов при индуцированной 5,0 АДФ агрегации тромбоцитов на 9,9% (р<0,05) и 8,6% (р<0,05), соответственно.

При сравнении между собой явственно прослеживается преимущество действия нифедипина ИТБ на показатели реологии при сходном влиянии препаратов на параметры тромбоцитарной агрегации.

Состояние микроциркуляции в процессе терапии. С увеличением степени АГ растет число патологических типов микроциркуляции: спастического, гиперемического и спастико-гиперемического. Отсутствие спастико-стазического и стазического типов объясняется стабильной гемодинамикой и отсутствием тяжелой сопутствующей патологии и осложнений АГ у наших пациентов, что являлось критериями отбора больных в исследование.

Исходно в группе беназеприла выявлялись следующие гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ): у 14 больных - гиперемический (из них у 5 спастико-гиперемический тип), спастический - у 18, нормоциркуляторный - у 8 пациентов (рис. №2). У больных АГ 1-ой степени преобладал нормоциркуляторный ГТМ (66,7%). Терапия беназеприлом приводила к трансформации спастического ГТМ в нормоциркуляторный за счет увеличения ПМ, уменьшения миогенной активности и внутрисосудистого сопротивления, однако все эти изменения были недостоверны. У больных АГ 2-ой и 3-ей степени помимо спастического и нормоциркуляторного регистрировались гиперемический и гиперемически-спастический ГТМ. На фоне терапии беназеприлом уменьшилось количество больных со спастическим типом за счет перехода в спастико-гиперемический и нормоциркуляторный типы; уменьшилась

частота гш юре ми чес к о го типа за счет перехода в норм о ц ирку л яторн ы й тип, который после лечения составил 100% у пациентов с 1-ой, 47% у пациентов 2-ой и 3-ей степенью АГ. Под влиянием беназеприла у 14 больных с гиперемическим ГТМ ПМ снизился на 10,6% (р<0.05), прирост реологического фактора составил 15,4% (р<0,05), индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ) - 23,6% (р<0,01). У пациентов с чистым гиперемическим ГТМ отмечался прирост Ь? на 11,3% (р<0,05).

Рисунок №2

Динамика ГТМ у больных с АГ на фоне терапии беназеприлом

АГ 1 степень АГ 2 степень

У больных со с пасти к о-гипер е м и ч еск им ГТМ выявлено уменьшение повышенного 1Т на 2В,5% (р<0,05), прирост амплитуды пульсовых колебаний СГ на 53,7% (р<0,05). При спастическом ГГМ терапия беназеприлом практически не оказывала влияния на низкоамплитудные пульсовые колебания (СР). Снижение показателя быстрых колебаний кровотока (НР) составило 22,6% (р<0,01), прирост ИЭМ - 15,0% (р<0,05). Среди больных со с паст и ко-ги перемич ее к и м ГТМ прирост на фоне лечения исходно сниженного ПМ при проведении дыхательной пробы составил 14,7% (р<0,05). Исходно повышенный у пациентов с гиперемическим ГТМ показатель <1М в период создания окклюзии в процессе лечения снизился на 10,2% (р<0,05). Резерв капиллярного кровотока у больных с гиперемическим ГТМ достоверно увеличивался и составил 10,1% (р<0,05) при гиперемическом, 13,2%

(р<0,05) - при гшер е м ич ее ки-с паетич еск о м 1ТМ. Таким образом, у больных АГ наблюдалось улучшение состояния микроциркуляции при спастическом и гиперемическом ГТМ. Данные изменения на фоне терапии беназеприлом обусловлены преимущественным действием препарата на пассивные механизмы регуляции микроциркуляции (респираторные., пульсовые флуктуации кровотока), при меньшем влиянии на миогеннуто активность глад ком ышечных клеток в пре капилляр ном звене резистивных микрососудов, т.е. на активный механизм регуляции тканевого кровотока.

Рисунок №3

Динамика ГТМ у больных с АГ на фоне тсрапин нифедипином

ЛГ 1 степень

ЛГ 2 степень

АГ 3 степень

ЕЭ норм о ниркуля торный

ЕЗ гиперемический

П гиперемически-спастнческий

спастический

1 - до леченая 2- после лечопня

До начала терапии нифедипином G1TS у 15 больных имел место гиперемический ГТМ (из них у 7 - с п асти ко - гилере м и чес к и й тип), спастический -у 21. норм онирку л яторн ы й - у 4 больных (рис. №3). У больных с 1-ой степенью было выявлено 3 ГТМ. Над нормоци рку ляторны м и гиперемическим превалировал спастический ГГМ. На фоне терапии спастический ГГМ становился норме ци рку л ято р ным. В результате у 87,5% больных в этой группе наблюдался нормоцир куля торный ГТМ.

У больных со 2-ой и 3-ей степенью АГ преобладающим ГТМ также был спастический (53%). Терапия нифедипином GITS корригировала спастические явления в микроциркуляторном русле, вследствие чего выросло число больных с

гиперемическим ГТМ за счет спастико-гиперемического типа микроциркуляции. У больных с нормоциркуляторным типом ухудшения микроциркуляции не выявлено. Прием нифедипина GITS приводил к снижению LF у 7 больных с сочетанным гиперемически-спастическим ГТМ на 15,1% (р<0,05). Прирост ИЭМ у больных гиперемическим ГТМ составил 9,4% (р<0,05), снижение ПМ - 10,1% (р<0,05), внутрисосудистого сопротивления - 12,0% (р<0,05). Показатель CF у больных гипермически-спастическим ГТМ увеличивается на 37,2% (р<0,01). В группе больных со спастическим ГТМ снижение показателя HF составило 20,8% (р<0,01). Отмечено снижение миогенного тонуса микрососудов на 23% (р<0,01) с одновременным усилением нейрогенных влияний - на 13,0% (р<0,05). Прирост ПМ у больных со спастическим ГТМ составил 30,7% (р<0,01).

У пациентов с нормоциркуляторным ГТМ под влиянием лечения нифедипином GITS наблюдалась положительная динамика ПМ, ИЭМ, показателя HF, LF. Достоверной динамики показателей микроциркуляции при проведении функциональных проб внутри этой группы выявлено не было. Исходное изменение показателя функциональной дыхательной пробы в виде снижения ПМ более чем на 50%, имело место у больных со спастико-гиперемическим ГТМ. Терапия приводила к нарастанию степени кровотока на 53,3% (р<0,01). До проведения окклюзионной пробы все пациенты с гиперемическим и спастико-гиперемическим ГТМ имели исходно увеличенный dM на 29,1% (р<0,05). Терапия приводила к уменьшению dM на 14,5% (р<0,05). РКК у больных с гиперемическим и смешанным спастико-гиперемическим ГТМ исходно был ниже нормы на 13% (р<0,01). На фоне терапии прирост РКК был недостоверным. Следовательно, терапия нифедипином GITS приводит к улучшению микроциркуляторного русла у пациентов преимущественно со спастическим, спастико-гиперемическим ГТМ за счет модулирующего воздействия на активный и пассивный механизмы регуляции кровотока, где все же прослеживается некоторое превалирование активных процессов (вазомоторная активность, сосудистый тонус) над пассивными (синхронизация сердечных, дыхательных ритмов, скоростей потока эритроцитов). У пациентов с гиперемическим типом

ми кро циркуляции отсутствуют достоверные изменения показателей и отмечается отрицательная динамика.

Динамика функции эндотелия на фоне ттигипертензивной терапии беназеприлом.

Таблица №3

Динамика нитритов к нитратов, Н8Р70 на фоне терапии лотензином

АГ, степень Нитриты и Нитраты, норма - 9,76±0,8 мкм И8Р 70, норма - 1,3±0,3 нг/мкг

до лечения после лечения до лечения после лечения

1 12,13±0,7 9,72±0,6* 1,38±0,09 1,27±0.07

г 4,13±0.4 9,83:1:0,9*** 1,94±0,05 1,56±0,06*

3 4,86±0,8 11,08±],5** 2,12±0,03 1,48±0,09**

Примечание: *-р<0,05;**-р<0,01,***-р<0,001

Исходная концентрации уровня нитритов и нитратов в плазме крови была

повышенной на 24,3% (р<0,05) по сравнению с нормой среди больных АГ )-ой

степени, снижалась на 57,7 % (р<0,001) у больных АГ 2-ой и на 50,2% (р<0,001) у

пациентов АГ 3-еЙ степени (табл. №3). Это свидетельствует об увеличении

степени дисфункции эндотелия по мере прогрсесирования артериальной

гипертонии. Исходное повышение уровня ШР70 у больных с АГ 1-ой степени

составило 6,2%, 2-ой - 49,2% (р<0,05), 3-ей - 63% (р<0,05) по сравнению со

здоровыми лицами. Уровень внутриклеточного содержания ШР70 является

маркером повреждения клетки: чем больше повреждение клетки, тем выше

уровень защитных ШР70 в лейкоцитах периферической крови. Следовательно,

уровень стресс-белков Н8Р70 имеет прогностическое значение для течения АГ.

Рисунок №4

Динамика нитритов и нитратов в плазме крови на фоне терапии беназеприлом (Д%)

АГ 1-ойстсЕгенн ЛГ 2-ой степени АГ З-сЯстепени

0 до лечения □ после лечения

Динамика уровня нитритов и нитратов в плазме крови на фоне терапии (рис. №4) коррелирует с изменением уровня ШР70 в лейкоцитах периферической крови (рис. №5).

Рисунок Ля5

Динамика Н8Р70 в плазме крови на фоне терапии бенязеприлом (Д%)

0 до лечения И после лечения

Это является благоприятным прогностическим признаком и позволяет положительно оценить результаты лечения. Чем выше тяжесть гипертензии, тем более эффективно беназеприл ограничивает повышение уровня Н5Р70 - маркера повреждения клеток. Таким образом, беназеприл оказывает корригирующее воздействие на систему Ж)-ШР70 у пациентов с различными степенями АГ. Оценка функционального состояния сетчатки (исследование топографии контрастной и цветовой чувствительности колбочковой системы сетчатки) как дополнительный критерий эффективности гипотензивной терапии. Для наиболее детальной оценки функционального состояния сетчатки проведен анализ степени изменений, обнаруживаемых на топографии контрастной и цветовой чувствительности, соответственно 4-квадрантам: верхне-(ВН) и нижне-назальном (НН), верхне- (ВТ) и нижне-темпоральных (ВТ) (рис. № 6,7).

А Г 2-ой степени

АГ

3-ей степени

нг/мкг

А Г 1-ой степени

Рисунок т

Изменение времени СМР (Д%) у пациентов с ЛГ на фоне терапии беназшрилом / степень АГ

2 степень АГ

J степень АГ

Рису нон №7 Изменение времени СМР (Д%) у пациентов е АГ 1-ой степени на фоне терапии ни фед и п и и ом GITS

3 степень АГ^

I - ахроматические стимулы, 2 голубые стимулы. 3 - смешанные стимулы, 4 - красные и зеленые ненасыщенные

стимулы *р < OOS

В процессе сравнительного анализа офтальмоскопической картины и данных топографии контрастной и цветовой чувствительности установлено, что выявляемые участки удлинения времени СМР до бесконечности, свидетельствующие о снижении функции колбочковой системы сетчатки на фоне процессов ишемии, могли присутствовать как при наличии, так и при отсутствии очаговых изменений на глазном дне. Обнаружение участков локального снижения контрастной и цветовой чувствительности сетчатки указывало на наличие доклинических функциональных симптомов ретинопатии при АГ.

Таким образом, выявленные клинико-функциональные изменения органа зрения могут отражать степень тяжести АГ, что свидетельствует о тесной связи заболевания с поражением глаза как органа-мишени при АГ.

Основываясь на вышеописанные изменения результатов цветовой и контрастной кампиметрии под влиянием терапии беназеприлом и нифедипином GITS выявлено достоверное улучшение контрастной и цветовой чувствительности. Динамика времени СМР в результате лечения зависела от степени АГ. На ранних стадиях формирования АГ время СМР в большем числе случаев нормализовалось или возвращалось к субнормальным показателям. На поздних стадиях АГ время СМР не нормализовалось ни у одного пациента, а в ряде квадрантов не отмечалось положительной динамики ни на один из исследуемых цветов, что свидетельствует о закономерной зависимости между тяжестью изменений функциональных показателей и степенью повышения АД. Но при сравнении результатов исследований, полученных у больных 3-ей степенью АГ в результате терапии беназеприлом и осмоадалатом, степень улучшения цветовой чувствительности была выше в группе больных, получавших беназеприл. При этом, на наш взгляд, более значимым является тест на голубые стимулы.

Ввиду того, что офтальмоскопия является описательным, качественным методом исследования, в то время как исследование контрастной и цветовой чувствительности - количественная методика, корреляционный анализ результатов этих методов невозможен. Предполагается, что оценка степени

улучшения контрастной и цветовой чувствительности колбочковой системы сетчатки на фоне лечения может являться критерием эффективного влияния гипотензивной терапии на орган-мишень. Полученные нами результаты свидетельствуют о значимости органа зрения при АГ, как индикатора степени ишемического состояния, а простота и неинвазивность психофизических методов позволяют исследовать больного неоднократно в ходе проводимого лечения. Это позволяет опровергнуть положение о невозможности оценки изменений на глазном дне как у здоровых лиц старше 50 лет, так и у больных неосложненной артериальной гипертонией, и свидетельствует о преждевременности исключения органа зрения из списка органов-мишеней.

ВЫВОДЫ

1. Дополнительными критериями оценки тяжести АГ и эффективности антигипертензивной терапии являются суточный профиль АД, морфо-функциональные параметры сердца, показатели микроциркуляции, агрегации тромбоцитов, реологии крови, системы «NO-HSP70», топографии цветовой и контрастной чувствительности сетчатки. Комплексная оценка результатов этих исследований позволяет проводить дифференцированный подход к терапии АГ.

2. Беназеприл и нифедшган GITS эффективно снижают САД и ДАД, корригируют исходно высокую вариабельность АД, показатели «гипертонической нагрузки» как в виде монотерапии, так и в процессе титрации в комбинации с гидрохлортиазидом. Достижение целевых цифр АД наблюдается более чем у 90% больных. Коррекция СПАД происходит за счет увеличения удельного веса физиологического типа «dipper», уменьшения типа «поп-dippei» и «night-picker». Чрезмерное снижение минимального САД и ДАД при применении нифедипина GITS обосновывает нецелесообразность его назначения больным с суточным профилем «over-dippers».

3. На фоне терапии беназеприлом и нифедипином GITS происходит коррекция типов ремоделирования левого желудочка сторону уменьшения концентрического ремоделирования и концентрической гипертрофии. Терапия нифедипином GITS не оказывает влияния на эксцентрическую гипертрофию.

4. У больных с исходной гипертрофией миокарда ЛЖ достоверное снижение индекса массы миокарда, толщины стенок происходит на фоне терапии беназеприлом. Беназеприл и нифедипин GITS улучшают диастолическую функцию левого желудочка. При систоло-диастолической дисфункции предпочтительнее назначение беназеприла.

5. На фоне терапии беназеприлом уменьшается количество больных со спастическим ГТМ, но увеличивается процент пациентов со спастико-гиперемическим ГТМ. Гиперемический тип трансформируется в нормоциркуляторный. Терапия нифедипином GITS также приводит к уменьшению количества больных со спастическим ГТМ, но отмечается увеличение процента больных с гиперемическим ГТМ за счет перехода из спастико-гиперемического. Нифедипин GITS несколько усиливает явления гиперемии у больных с гиперемическим ГТМ. На нормоциркуляторный ГТМ препараты не влияют.

6. На фоне терапии беназеприлом улучшается функциональное состояние эндотелия, что проявляется нормализацией эндотелиальной продукции N0. Препарат ограничивает клеточное повреждение, маркером которого является уровень внутриклеточного HSP70. Цитопротекторный эффект беназеприла усиливается при более тяжелых степенях АГ.

7. Метод контрастной и цветовой чувствительности позволяет количественно оценить нарушения тканевой перфузии сетчатки в виде изменения времени СМР, предшествующие офтальмоскопическим изменениям на глазном дне, тем самым отражая степень тяжести течения АГ. Сравнимая по эффективности проводимая терапия беназеприлом и нифедипином GITS положительно влияет на состояние органа-зрения как органа-мишени, что проявляется улучшением контрастной и цветовой чувствительности колбочковой системы сетчатки

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Необходимо проводить комплексное обследование больных АГ, включающее в себя анализ СМАД, ЭХО-КГ, ЛДФ, оценку показателей агрегации

тромбоцитов и реологии крови, NO, HSP70, топографии цветовой и контрастной чувствительности сетчатки.

2. Применение у больных неинвазивного высокочувствительного метода определения топографии «on-off» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки позволяет оценивать степень изменений сетчатки до развития офтальмоскопических изменений на глазном дне и прогнозировать степень риска у больных АГ.

3. При применении беназеприла и нифедитшна GITS отмечается коррекция СПАД вследствие увеличения типа «dipper», уменьшения типов «non-dipper» и «night-picker». С осторожностью следует назначать нифедипин GITS больным с суточным профилем «over-dippers».

4. Беназеприл предпочтительно применять у больных АГ с гипертрофией миокарда ЛЖ и исходным нарушением его диастолической функции, нифедипин GITS - больным с проявлениями диастолической дисфункции. Нифедипин GITS, в отличие от беназеприла, неэффективен у больных с исходной эксцентрической гипертрофией ЛЖ.

5. Беназеприл целесообразно назначать больным с гиперемическим и спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции, нифедипин GITS показан больным со спастическим и спастико-гиперемическим ГТМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, ОЛ.Силакова, А.П.Сандомирская. Ретинопатия при артериальной гипертонии. В кн.:«Клиническая физиология зрения», М., МБН, 2002, с.359-371.

2. В.С.Задионченко, А.Ю.Боголюбская, О.Л.Силакова, Т.В.Адашева, М.А.Аракелян. Протективные эффекты лотензина у больных артериальной гипертонией. В кн. ¡«Клиническая физиология зрения», М., МБН, 2002, с.123-124.

3. В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.Л.Силакова, Л.В.Заседателева, А.Ю.Боголюбская, М.А.Аракелян. Применение лотензина у больных артериальной гипертонией. Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии» Москва, сентябрь 2004, с.52-55.

4. А.Ю.Боголюбская, О.Л.Силакова, Т.В.Адашева, М.А.Аракелян. Оценка функционального состояния сетчатки у больных артериальной гипертонией на фоне терапии лотензином. Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии» Москва, сентябрь 2004, с.56-57.

5. А.Ю.Боголюбская, В.С.Задионченко, О.Л.Силакова, Т.В.Адашева, М.А.Аракелян, К.М.Голованов. Оценка состояния органа зрения у больных артериальной гипертонией на фоне лечения лотензином. Материалы ХП Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель

2005, с.66.

6. ОЛ.Силакова, В.С.Задионченко, А.Ю.Боголюбская, Т.В.Адашева, Р.П.Ольха. Оценка состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертонией на фоне лечения осмо-адалатом. Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2005, с.112.

7. К.М.Голованов, О.Л.Силакова, А.Ю.Боголюбская. Функциональные исследования зрительной сенсорной системы в контроле за лечением артериальной гипертонии. Материалы VIII съезда офтальмологов России, Москва, июнь 2005, с.680.

8. М.А.Аракелян, О.Л.Силакова, А.Ю.Боголюбская, Л.В.Заседателева. Цветовая и контрастная чувствительность при артериальной гипертонии. Функциональные исследования зрительной сенсорной системы в контроле за лечением артериальной гипертонии. Материалы VIII съезда офтальмологов России, Москва, июнь 2005, с.688.

9. А.Ю.Боголюбская, В.С.Задионченко, О.Л.Силакова, Т.В.Адашева. Динамика показателей тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией на фоне терапии лотензином. Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель

2006, с.65.

Ю.О.Л.Силакова, А.КХБоголюбская, ТЛЗ.Адашева, М.А.Аракелян, К.М.Голованов. Влияние осмо-адалата на суточный профиль артериального давления и состояние органа зрения у больных артериальной гипертонией.

Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2006, с.285.

11.Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, А.Ю.Боголюбская, О.И.Нестеренко, О.Л.Силакова. Влияние терапии лотензином на функцию эндотелия у больных с различной степенью повышения артериального давления. Материалы конференции «Артериальная гипертония с точки зрения кардиолога, эндокринолога, невропатолога». Постерный доклад, Москва, 2006, с.7. 12.0.Л.Силакова, Т.В.Адашева, А.Ю.Боголюбская. Динамика показателей микроциркуляции у больных артериальной гипертонией на фоне лечения осмо-адалатом. Материалы конференции «Артериальная гипертония с точки зрения кардиолога, эндокринолога, невропатолога», Москва, 2006, с.79.

13.А.Ю.Боголюбская, О.Л.Силакова, Т.В.Адашева, М.А.Аракелян. Состояние микроциркуляции и органа зрения у больных артериальной гипертонией. Материалы конференции «Артериальная гипертония с точки зрения кардиолога, эндокринолога, невропатолога», Москва, 2006, с.27.

14.В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, А.М.Шамшинова, И.Ю.Малышев, Е.Б.Манухина, А.Ю.Боголюбская, К.М.Голованов, М.А.Аракелян, О.Л.Силакова. Органопротективные эффекты беназеприла у больных артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2006 №3, с.4.

15.А.М. Шамшинова, М.А. Аракелян, С.Ю. Рогова, Т.В. Адашева, О.Л. Силакова. Функциональная классификация гипертонической ретинопатии. Вестник офтальмологии, 2007№1, с.24-28.

Заказ № 636. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва,ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.rn