Состояние фибринолитической системы крови в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием

Ишутина, Елена Юрьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние фибринолитической системы крови в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ишутина, Елена Юрьевна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата химических наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние фибринолитической системы крови в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием

На правах рукописи

ИШУТИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2004

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии и на кафедре патологической физиологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика

И.П.Павлова

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Новиков Борис Николаевич доктор медицинских наук,

профессор Петрищев Николай Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кошелева Нонна Георгиевна

доктор медицинских наук,

профессор Зайчик Альберт Шмульевич

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « ¿2*4/2005 г. в « часов

на заседании диссертационного совета Д.001.021.01 в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта РАМН.

Автореферат разослан чЗ/у> 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков Валентин Михайлович

Wh MW56

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В современной России смертность превышает рождаемость в 1,4 раза, что приводит к неблагоприятной демографической ситуации. Одним из перспективных направлений её изменения в позитивную сторону является внедрение новых технологий в акушерстве (Правдин О.Г., 2002).

Приоритетной задачей в этой области является исследование различных аспектов невынашивания беременности (Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А., Полунина Н.В., Мухина Ю.Г., Гераськина В.П.,Аксельрод C.B., 2002, Сидельникова М.В., 2002, De Poncheville, Marret H., Perrotin F., 2002). На долю недоношенных детей приходится 60-70% в структуре ранней неонатальной смертности и 65-75% - младенческой смертности. У выживших недоношенных детей впоследствии достаточно часто возникают тяжелые соматические и психоэмоциональные нарушения. В связи с этим проблема невынашивания имеет значение не только с медицинской, но и с социальной позиции (Айламазян Э.К., 2002, Orr S.T., James S.A., Blackmore Prince С., 2002). По данным экспертов ВОЗ, 15% всех беременностей заканчивается самопроизвольными абортами.

Этиопатогенез невынашивания беременности причины его часто бывают сочетанными.

В последние годы особое значение в структуре причин акушерской патологии уделяется различным нарушениям свёртывающей системы крови (Конычева Е.А., 1995, Praia A., Paesano R., Torcia F., et al., 2002). По современным представлениям, во время беременности создаются условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови.

Большое значение для нормального течения беременности и важную патогенетическую роль в развитии её осложнений играет фактор Виллебран-да. Главной его функцией является регулирование адгезии тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов: он^лужит связующим звеном между тромбо-

I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I

цитами и тромбогеннои повермост^^йфадцдгвляагся узловым механиз-

мом трёх звеньев системы гемостаза - сосудистого, тромбоцитарного, коагу-ляционного (Петрищев H.H., 1994).

В эндотелии образуются и секретируются тканевой активатор плазми-ногена и его ингибитор. Недостаточность выработки и активности тканевого активатора плазминогена обусловливает повышенный риск тромбообразова-ния, а дефицит его ингибитора может привести к геморрагическому синдрому (Баркаган З.С., 1998).

В мировой литературе исследования нарушений в системе гемостаза у беременных с учетом концентрации фактора Виллебранда, активности тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена носят эпизодический характер (Баймурадова С.М., 2002, Мозговая Е.В., Печерина JI.B., Сепиашвили JI.A., 2003, Сепиашвили-Якубова Т.Н., 2003, Khedun S.M.. Naicker Т., Moodley J., 2002). При невынашивании беременности особенности функционального состояния эндотелия сосудов изучены недостаточно полно. Цель исследования. Определить патогенетическое значение нарушений системы гемостаза и состояния эндотелия при привычном невынашивании беременности. Разработать дифференцированный подход к профилактике и лечению невынашивания беременности. Задачи исследования.

1. Изучить анамнез, определить характер и частоту осложнений беременности и родов у женщин с привычным невынашиванием.

2. Исследовать состояние системы гемостаза при невынашивании беременности.

3. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции в I триместре у беременных с привычным невынашиванием при помощи оценки содержания в сыворотке крови фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена.

4. Изучить состояние системы фибринолиза при невынашивании беременности. Провести оценку влияния возможных нарушений состояния эндоте-

лия в I триместре беременности на дальнейшее течение гестационного процесса у женщин с привычным невынашиванием.

5. Провести гистоморфологическое исследование плацент в группах женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках беременности и у женщин с нормально протекающей беременностью.

6. Определить, на примере пентоксифиллина, эффективность применения препаратов улучшающих гемореалогические свойства крови в комплексном лечении женщин при угрозе прерывания беременности.

Научная новизна и значимость работы. Изучены фибринолитическая система крови и состояние эндотелия в I триместре и выявлены их нарушения у беременных с привычным невынашиванием неясной этиологии

Изучены и выявлены нарушения функциональной активности фактора Виллебранда.

Обнаружена взаимосвязь изменения состояния эндотелия сосудов с частотой и клинической картиной угрожающего аборта. Выявлены высокие коррелляционные зависимости между наличием спонтанных самопроизвольных абортов и содержанием тканевого активатора плазминогена в плазме крови, а также умеренные их корреляционные зависимости с активностью фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена I типа.

В результате проведенного исследования разработаны методические подходы к оценке степени повреждения эндотелия сосудов у беременных с невынашиванием, основанные на определении содержания в крови фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена.

Установлено, что в случаях невынашивания беременности при нормальных показателях гемостазиограммы и уменьшении содержания фактора Виллебранда содержание тканевого активатора плазминогена значительно снижается, а ингибитора активатора плазминогена - повышается, что свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудов.

Сформулирована и подтверждена концепция о роли нарушений состояния эндотелия при невынашивании беременности в I триместре, а также изменений взаимоотношения между системой гемостаза и эндотелием сосудов при этой патологии. Определены лабораторные критерии оценки специфических изменений системы фибринолиза в случаях невынашивания.

Установлен факт разбалансировки системы гемостаза у беременных с невынашиванием в I триместре. Подтверждена целесообразность включения в комплекс сохраняющей беременность терапии дезагрегантов, исходя из особенностей коагуляционного потенциала и состояния эндотелия сосудов, что имеет важное значение для профилактики последующих геморрагических осложнений как для матери, так и для плода.

Практическая значимость. 1. Разработаны лабораторные критерии риска развития последующих геморрагических осложнений (кровоизлияний в межворсинчатое пространство плаценты) при невынашивании беременности.

2. Определены количественные значения содержания фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена в I гриместре беременности при привычном невынашивании.

3. Показана целесообразность использования лабораторных методов определения фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена, а также соотношения тканевого активатора плазминогена/ингибитора активатора плазминогена в комплексе обследования беременных с привычным невынашиванием.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту. 1. У беременных с привычным невынашиванием неясной этиологии в I триместре выявлены нарушения фибринолитической системы крови, которые проявляются в отсутствии однонаправленных изменений в системах свертывания крови и фибринолиза, гиперкоагуляции, активации тромбоцитарного звена гемостаза, угнетении фибринолиза за счет замедления фибринолитической активности крови и удлинения времени лизиса эуглобулиновой фракции.

2. При привычном невынашивании, сопровождающимся нарушением в системе гемостаза, увеличивается частота осложнений беременности (плацентарная недостаточность, гестоз, анемия беременных, пиелонефрит беременных) и родов (преждевременное излитие околоплодных вод и аномалии родовой деятельности, угрожающая гипоксия плода).

3. Наибольшее диагностическое значение для определения функционального состояния эндотелия сосудов имеет уменьшение соотношения тканевого активатора плазминогена и его ингибитора в крови у беременных с привычным невынашиванием.

Апробация, внедрение и личный вклад автора. Материалы диссертации доложены на научной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (СПб, 2003), на научно-практической конференции, посвященной 65-летию родильного дома № 9 (СПб, 2003). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

Клинические наблюдения проводились в городском центре «Профилактика и лечение невынашивания беременности» (заведующая - к.м.н. Т.А.Плужникова). Определение содержания фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена произведены самостоятельно на базе клинической лаборатории Центральной МСЧ № 122, консультативная помощь оказывалась к.м.н. Л.В.Васиной. Использованы данные гемостазиограмм городского акушерского гематологического центра Санкт-Петербурга (заведующая - к.м.н. Г.А.Красовская). Все клинические исследования, обработка результатов и их анализ проведены автором лично.

Результаты работы внедрены в клиническую практику городского центра «Профилактика и лечение невынашивания беременности», клиники акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, об-

суждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Диссертация изложена на 161 странице, содержит 15 таблиц, 6 рисунков. Список литературы содержит 216 источников, из них 141 отечественных и 75 иностранных.

Содержание работы Материалы и методы исследования. Обследовано 107 женщин в возрасте

от 20 до 35 лет. Основную группу составили 50 пациенток, страдающих привычным невынашиванием беременности. Группу сравнения составили 20 женщин с нормально протекающей беременностью, не имевших в анамнезе самопроизвольных абортов, и 17 женщин с угрозой прерывания при настоящей беременности. В контрольную группу вошли 20 небеременных женщин, не имевших в анамнезе невынашивания беременности.

Диагноз привычного невынашивания беременности основывался на анамнестических данных, результатах клинического обследования и показателях лабораторных исследований. Беременные были полностью обследованы. Причина невынашивания беременности у них не была установлена. Таким образом, это были женщины с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии.

У обследованных всех групп клинические признаки хронических заболеваний крови отсутствовали.

В основную группу вошли беременные женщины, у которых в анамнезе имелись самопроизвольные аборты в I и во И триместрах беременности, причем 42 беременные имели по два самопроизвольных аборта, 8 - по три и более самопроизвольных аборта. Родов в анамнезе у женщин этой группы не было. Все женщины состояли на учёте в городском центре «Профилактика и лечение невынашивания беременности» и были обследованы в соответствии с рекомендациями Ассоциации акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Во всех случаях были исключены гинекологическая патология (нарушения менструального цикла, воспалительные заболевания,

доброкачественные опухоли полового аппарата, эктопия шейки матки) гени-тальная инфекция; нарушения состояния щитовидной железы, надпочечников; заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыводящей систем, желудочно-кишечного тракта.

С целью исключения антифосфолипидного синдрома проводилось обследование на антифосфолипидные антитела к кардиолипину и к фосфати-дилсерину. Интерфероновый статус оценивался на основании изучения интерферона, его продукции лейкоцитами. Беременные с психической патологией, хроническими интоксикациями и пороками развития полового аппарата в исследование не включались.

На момент исследования другой акушерской патологии, кроме угрозы прерывания беременности, у женщин основной группы обнаружено не было.

В основной группе беременных в 60% случаев самопроизвольные аборты происходили в первые 7 недель беременности, на 8-9-10-11 неделях -18%, на 12 и более поздние сроки - 22%. У 88% женщин самопроизвольный выкидыш в предыдущих беременностях начинался с появления кровянистых выделений, в остальных случаях - с болевых ощущений.

Для оценки состояния системы гемостаза использовались следующие методы:

1. Иммуноферментный метод определения содержания фактора Виллебран-да в плазме крови.

2. Иммуноферментный метод определения содержания тканевого активатора плазминогена в плазме крови.

3. Колориметрическое определение ингибитора тканевого активатора плаз-миногепа в плазме крови методом хромогенных субстратов.

4. Исследования, характеризующие плазменно-коагуляционную фазу гемостаза (длительность кровотечения, время рекальцификации плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромби-новый индекс, тромбиновое время, время лизиса эуглобулиновой фрак-

ции, индекс коагуляции, количество тромбоцитов в венозной крови, агрегация тромбоцитов с АДФ, с ристомицином, с коллагеном).

5. Исследование фибринолитического звена гемостаза (содержание фибриногена, фибринолитическая активность крови).

6. Гистологическое исследование плацент у женщин основной группы после родов.

Уровень плазменного фактора Виллебранда определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием отечественных образцов моноклональных антител к фактору Виллебранда (разработка НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург).

Содержание в плазме тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена определяли с помощью тест-систем фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Гистологическое исследование плацент проводилось в морфологической лаборатории родильного дома № 1 Санкт-Петербурга. Результаты исследований и их обсуждение

Группы обследованных пациенток были подобраны таким образом, что по возрасту и количеству искусственных абортов они были сопоставимы.

Обследованные из всех групп не имели профессиональных вредностей.

Беременные с психическими расстройствами, хроническими интоксикациями (алкогольной и никотиновой) и пороками развития полового аппарата в исследуемую группу не включались.

Все группы объединяли в основном соматически здоровых женщин. Лишь у трех беременных из основной группы имелась миопия средней степени. У одной - вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу.

В группе сравнения указанные заболевания встречались у одной женщины (вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу), заболевания ЛОР-органов - у одной из пациенток.

Гинекологические заболевания в анамнезе были представлены, главным образом, эктопией шейки матки, а также инфекционной патологией (ми-

коплазмоз). К моменту наступления беременности у пациенток с отягощенным гинекологическим анамнезом указанная патология отсутствовала.

Особое внимание было обращено на частоту искусственных абортов в анамнезе. Искусственные аборты имелись у 3,38±1,08% всех обследованных. Из них в основной группе у 4,4±0,64% женщин; в группе сравнения у 6,0±1,53%. В контрольной группе частота искусственных абортов составила 10,0±2,8%. Если в основной группе имели место медицинские показания к искусственному аборту (краснуха, контакт по краснухе), то в остальных группах аборты производились по желанию женщины. Средний срок беременностей, при котором производились искусственные аборты, в основной группе составил 8,5±2,5 недель; в группе сравнения - 9,0±1,5 недель; в контрольной группе 12,5±2,5 недель. Осложнений в послеоперационном периоде не наблюдалось во всех группах.

Характер и частота осложнений беременности у пациенток основной группы и группы сравнении представлены в табл.1

Таблица 1. Характер и частота осложнений настоящей беременности (М±т)

Осложнения Основная группа (п=50) Группа сравнения (п=20)

Угроза прерывания 100% 0

I триместр

Гестоз беременных 16±5,1% 15±7,9%

Отеки 12*4,5% 10±6,7%

Нефропатия I степени 4±2,7% 5±4,8%

Анемия беременных 18±5,4% 0

Пиелонефрит беремен- 24±6,0% 0

ных

Плацентарная недоста- 40±6,9% 20±8,9%

точность

В III триместре беременности у 12-ти из них имелся пиелонефрит беременных, у 9 -ти - анемия беременных, у 8-ми - гестоз.

У всех беременных основной группы беременность протекала с угрозой прерывания, в группе сравнения угрожающего аборта не было.

В основной группе плацентарная недостаточность была в два раза чаще, чем в группе сравнения, подтверждалась ультразвуковым исследованием и в дальнейшем - морфологическим исследованием. Второе место занимал пиелонефрит беременных; у каждой пятой женщины основной группы - анемия беременных. Гестоз в обеих группах протекал в основном в легкой степени.

Все беременные женщины обеих групп достигли доношенного срока. Осложнения родов у беременных исследуемых групп представлены в табл.2.

Таблица 2. Осложнения родов у беременных исследуемых групп (М±т)

Показатель Основная группа (п=50) Группа сравнения (п=20) Р

1.Срочные роды (%) 100 100

2.Преждевреме иное излитие околоплодных вод (%) 80±5,6 30±10,2 <0,001

3.Раннее излитие околоплодных вод (%) 20±5,6 20£8,9

4.Аномалии развития родовой деятельности (%) 20±5,6 10±6,7 <0,05

5.Угрожающая внутриутробная гипоксия плода 30±6,4 0

5.Кровотечения в Ш периоде родов (%) 2±1,9 0

6. Разрывы шейки матки (%) 30±6,4 10±6,7 <0,001

7.Перинеотоми и(%) 60±6,9 50±11,2

Как видно из табл.2, в родах у всех пациенток основной группы достоверно чаще, чем у женщин с физиологически протекающей беременностью, отмечены: преждевременное излитие околоплодных вод, первичная слабость родовой деятельности, разрывы шейки матки 1 степени. Частота перинеото-мий в обеих группах не различалась, однако рассечение промежности у женщин основной группы производилось значительно чаще в связи с угрожающей гипоксией плода (у 30%). У этих же рожениц оценка новорождённых по шкале Апгар была 5-6 баллов. Все дети родились живыми. В 70% случаев состояние детей при рождении оценивалось удовлетворительной с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов.

Средняя масса плода составила 3500,25±200граммов в основной группе и 3450,80±300 граммов в группе сравнения (р>0,05); длина - 48,7±3,2 см и 49,1±4,3 см соответственно (р>0,05).

Послеродовый период у пациенток из обеих групп протекал без осложнений.

Таким образом, у женщин с привычным невынашиванием достоверно чаще беременность осложняется плацентарной недостаточностью, пиелонефритом беременных, анемией беременных, в родах - отмечалось преждевременное излитие околоплодных вод, первичная слабость родовой деятельности.

Показатели свёртывающей системы крови у пациенток исследуемых групп представлены в табл.3

Как видно из табл.3, в сравниваемых группах имеются достоверные

изменения в агрегации тромбоцитов. Все остальные показатели в исследуемых группах не различаются.

У беременных основной группы, состоящей из женщин с привычным невынашиванием, агрегация тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном достоверно повышена по сравнению с женщинами небеременными и при физиологически протекающей беременности.

Таблица 3. Показатели гемостазиограммы женщин обследуемых групп (М±т)

1 2 3

Показатели системы гемо- Основная Группа сравнения Контрольная

стаза группа (п=20) группа

(п=50) (п=20)

Время свёртывания (мин) 7,26± 8,33± 7,81±

0,27 0,57 0,49

АПТВ (индекс) 35,41± 37,25± 37,05±

1,83 0,90 0,26

Протромбиновый индекс 96,02± 93,33± 96,40±

(%) 0,73 1,87 1,57

Индекс коагуляции (ед) 1,3 4± 1,14± 1,12±

0,24 0,02 0,01

Время лизиса эуглобули- 15,75± 12,77± 15,88±

новой фракции (мин) 1,04 1,69 1,25

Время рекальцификации 74,14± 11,Ш 78,00±0,83

плазмы (сек) 1,82 2,44

Число тромбоцитов в ве- 209,92± 218,55± 240,00±

нозной крови 5,84 9,67 7,88

(в 1л)

Число тромбоцитов в 377,16± 396,77± 380,50±

плазме в 1л 7,70 19,71 13,17

Агрегация тромбоцитов с 123,89± 116,33± 118,10±

АДФ (%) 1,81 4,39 2,90

Агрегация тромбоцитов с 131,44± 124,44± 107,80±

ристомицином (%) 1,97 6,21 0,87

Р1<0,001

Рз< 0,001

Агрегация тромбоцитов с 119,02± 105,22± 106,40±

коллагеном (%) 2,60 3,13 1,90

р2< 0,01 Р1<0,001

Фибриноген (г/л) 3,50± 3,44± 3,27±

0,06 0,12 0,12

Фибринолитическая ак- 3,86± 4,10± 4,50±

тивность крови(%) 0,15 0,28 0,04

Р1<0,001

Примечание. Здесь и далее: р] - достоверность различия показателей между основной и контрольной группой; рг - между основной группой и группой сравнения; рз - между группой сравнения и контрольной группой.

Таким образом, исследование системы гемостаза показало, что у женщин с привычным невынашиванием беременности нет существенных изменений в гемостазиограммах, указывающих на повреждение какого-либо из звеньев гемостаза. Единственным характерным для данной патологии изменением можно считать некоторое усиление агрегационной способности

тромбоцитов. Однако эти изменения могут быть обусловлены целым рядом факторов, то есть они не специфичны.

Показатели, отражающие состояние эндотелия сосудов у обследованных, представлены в табл.4.

Таблица 4. Относительное количественное содержание фактора Виллебран-да, t-AP и PAI в плазме крови обследованных женщин (М±т)

Показатель Основная Группа сравне- Контрольная

группа ния группа

(п=50) (п=20) (п=20)

Фактор 110,67± 158,40± 126,92±

Виллебранда (% от 4,25 10,75 2,35

стандартной плаз- Рз< 0,001 р,<0,01

мы) рз<0,001

Тканевой активатор 1,80± 3,08± 7,80±

плазминогена 0,39 0,61 0,56

(^АР) (нг/мл) Pi<0,001

Ингибитор актива- 84,38± 14,23± 3,39±

тора плазминогена 6,67 0,44 0,18

(РАМ) (МЕД/мл) р2< 0,001 р,<0,001

рз<0,01

Соотношение 0,02 0,2 2,3

^РА/РАЫ

Примечание. Здесь и далее: р1 - достоверность различия показателей между основной и контрольной группой; рз - между основной группой и группой сравнения; р3 - между группой сравнения и контрольной группой.

Полученные результаты свидетельствуют, что у беременных женщин с привычным невынашиванием беременности отмечается достоверное снижение содержания фактора Виллебранда в плазме крови, в то время как у женщин с нормально протекающей беременностью наблюдается повышение данного показателя.

У женщин с привычным невынашиванием тканевой активатор плазми-ногена оказывается более чем в четыре раза ниже, чем у небеременных женщин, и почти в два раза ниже, чем у женщин с физиологическим течением беременности. Вместе с тем ингибитор активатора плазминогена повышается более чем в двадцать раз по сравнению с его уровнем у небеременных жен-

щин и в шесть раз по сравнению с физиологическим течением беременности. В связи с этим у женщин с привычным невынашиванием соотношение тканевого активатора плазминогена к ингибитору активатора плазминогепа I типа оказалось в 100 раз ниже, чем у небеременных и в 10 раз ниже, чем у женщин с физиологическим течением беременности.

Таким образом, повышение ингибитора активатора плазминогена и снижение уровня активатора плазминогена можно рассматривать как одни из маркеров повреждения сосудистой стенки при привычном невынашивании беременности.

В результате сопоставления клинико-лабораторных показателей с данными гистологического исследования плаценты обнаружено, что в случае беременности, осложнившейся угрозой прерывания на сроках до 12 недель, более выражены компенсаторные реакции со стороны хориона в виде повышенной васкуляризации ворсин, образования дополнительных синцитиока-пиллярных мембран. В плацентах женщин, беременность которых осложнилась угрозой прерывания на сроках 13-14 недель, выражены инволютивно-дистрофические изменения плацентарной ткани (отек, отложение фибрина, изменения в строме ворси» и стенках сосудов), что приводит к более глубоким нарушениям микроциркуляции крови.

Кроме того, в плацентах беременных, в анамнезе которых было 2 и более самопроизвольных аборта, наблюдалось выраженное отложение фибрина. Поскольку плацентарная ткань обладает прокоагулянтной и фибриноли-тической активностью, а выпадение фибрина (с последующим образованием фибриноида) является этапом формирования плацентарной площадки, приведенные изменения позволяют предположить смещение динамического равновесия свертывающей и фибринолитической систем крови матери в сторону гиперкоагуляции.

Все беременные с привычным невынашиванием получали с профилактической целью следующую терапию: 1) пентоксифиллин («трентал») в дозе 100 мг * 3 раза в сутки, 3 курса по 3 недели с 2 - х недельным перерывом; 2)

токоферола-ацетат 100 мг/сут; 3) магне В6 2 таблетки * 2-3 раза в сутки. Из них 26-ти беременным с привычным невынашиванием потребовалось стационарное лечение, где они получали дополнительно дюфастон по следующей схеме по 10-20 мг/сут.

Лечение проводили, начиная со срока беременности 5-6 недель, до 16-18 недель беременности. При наличии симптомов угрожающего самопроизвольного аборта проводили токолитическую терапию с использованием ме-тацина или сульфата магния по стандартным схемам.

Клинический эффект разработанной нами комплексной терапии был сравнен с результатами использования дюфастона по 10-30 мг/сут, токоферола-ацетата 100 мг/сут и магне В6 по2 таблетки * 2-3 раза в сутки.

Срок беременности, при котором начинали лечение в обеих группах, был сходным. На фоне лечения дюфастоном, в отличие от полученных данных при использовании дюфастона, пентоксифиллина почти в два раза более длительным был болевой синдром. В то же время при использованной нами терапии наблюдалась большая длительность кровянистых выделений из половых путей. Длительность пребывания в стационаре в обеих группах была одинаковой. Если при использовании дюфастона у двух пациенток беременность закончилась самопроизвольным абортом, то при проведении комплексной терапии во всех случаях беременность была сохранена.

Исходя из целей и задач диссертации, была проведена оценка влияния 4 пентоксифиллина на основные показатели гемостазиограммы у беременных с

привычным невынашиванием. В межкурсовой период проводился контроль • активности агрегации тромбоцитов (табл.5).

Показатели гемостазиограммы анализировались после каждого курса пентоксифиллина. Взятие крови проводилось на 3-5 день после отмены препарата. Достоверных отличий в динамике показателей гемостазиограммы, отражающих состояние коагуляционного и плазменного звеньев гемостаза не обнаружено.

Таблица 5. Агрегационная активность тромбоцитов у беременных с привычным невынашиванием на фоне лечения пентоксифиллином (М±т) п=50

Показатель До лечения Период наблюдения

После первого курса терапии После второго курса терапии После третьего курса терапии

Число тромбоцитов в плазме в 1мкл 377,16± 7,70 364,15± 9,64 376,28± 8,75 381± 11,44

Агрегация тромбоцитов с АДФ (%) 123,89± 1,81 119,56± 5,91 114,15± 4,47* 103,72± 2,17***

Агрегация тромбоцитов с ристомицином (%) 131,44± 1,97 115,51± 2,01*** 104,16± 1,07*** 98,51± 1,05***

Агрегация тромбоцитов с коллагеном (%) 119,02± 2,60 116,57± 2,94 109,86± 1,51** 108,33± 1,46***

Примечание:*р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 (по сравнению с данными до лечения)

Как видно из табл.5, на фоне лечения пентоксифиллином число тромбоцитов в плазме крови достоверно не изменялось и оставалось в пределах нормальных значений. Агрегация тромбоцитов с АДФ достоверно снизилась только после третьего курса лечения, при этом, также, не выходя за пределы допустимой нормы, что характеризует общую стабилизацию мембран тром- I

боцитов. Достоверное снижение агрегации тромбоцитов с ристомицином уже после первого курса лечения характеризует снижение способности к адгезии и агрегации в зонах с высоким напряжением сдвига, что позволяет говорить о снижении вязкости крови и улучшении микроциркуляции. Агрегация тромбоцитов с коллагеном, характеризующая адгезивно-агрегационную способность в зонах с низким напряжением сдвига, значительно не менялась, однако имелась достоверная тенденция к снижению этого показателя после третьего курса терапии.

Наиболее заметно снижается агрегация тромбоцитов с ристомицином, что отражает эффективность воздействия препарата на соответствующее звено гемостаза.

Таким образом, при наличии угрожающего прерывания беременности терапия с использованием пентоксифиллина дюфастона, токоферола-ацетата, магне В6 по сравнению с лечением только дюфастоном позволяет уменьшить длительность болевого синдрома и более эффектно сохранить беременность.

Проведенное исследование показало, что нарушение состояния эндотелия сосудов, как признак разбалансировки сложной, многоуровневой системы «гемостаз-фибринолиз-эндотелий» играет универсальную роль в развитии большинства осложнений беременности, в том числе привычного невынашивания. При этом триггерную функцию в инициации эндотелиальных нарушений выполняет плацента.

Выводы

1. При привычном невынашивании беременности наблюдается нарушение взаимодействия между различными звеньями системы гемостаза, проявляющееся в угнетении фибринолитической активности крови и активации тромбоцитов.

2. У беременных с привычным невынашиванием имеется выраженная дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющееся в повышении величины фактора Виллебранда и нарушении баланса между тканевым активатором плазминогена (снижения уровня) и его ингибитора I типа (повышения концентрации).

3. При привычном невынашивании, сопровождающемся нарушением фибринолитической активности крови, беременность при ее пролонгировании сопровождается угрозой прерывания (в 100%), плацентарной недостаточностью (в 40%), гестозами (в 16%), пиелонефритом (в 24%), анемией беременных (в 18%). Преждевременное излитое околоплодных вод в родах наблюдается в 80%, первичная слабость родовой деятельности - в 20%.

4. При привычном невынашивании беременности изменения в плаценте имеют неспецифический характер и при гистоморфологическом исследовании выявляются изменения, характеризующие плацентарную недостаточность.

5. Включения дезагрегантов (пентоксифиллина) в комплексную терапию угрозы прерывания беременности нормализуют фибринолитическую активность крови и способствуют сохранению беременности.

Практические рекомендации

1. Для беременных с привычным невынашиванием, целесообразно гемоста-зиологическое обследование с определением маркеров функциональной активности эндотелия сосудов (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена I типа).

2. При выявлении дисфункции эндотелия пациентку следует отнести к группе высокого риска по невынашиванию настоящей беременности.

3. В целях профилактики осложнений беременности у женщин с привычным невынашиванием, а также при лечении угрозы аборта целесообразно проведение комплексной сохраняющей терапии с использованием дезагрегантов (пентоксифиллин), гормональных препаратов (дидрогестерон), токоферола-ацетата, магне В6.

4. Пентоксифиллин включается в комплексную терапию угрозы прерывания беременности и назначается в таблетках по 100 мг * 3 раза в сутки в течение трех недель. При необходимости лечение повторяется до 3-х курсов с перерывом между ними в 2 недели.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1.Влияние изменений фибринолитической системы крови на невынашивание беременности //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины :Тез. докл. - СПб.,2003. - С.273-274.

2.Выявление изменений фибринолитической системы крови как патогенетического фактора невынашивания беременности в условиях женской кон-

сультации// V Российский форум "Мать и дитя": Материалы. - М., 2003. - С. 80 - 82. - (Соавторы: Айламазян Э.К., Петрищев H.H.).

3. Значение нарушений фибринолитической системы крови у женщин при невынашивании беременности // Научно-практическая конференция, посвященная 65-летию родильного дома №9 г. Санкт-Петербурга: Материалы. -СПб., 2003. - С. 3-10. - (Соавторы: Айламазян Э.К., Петрищев H.H.).

4. Нарушения в системе гемостаза и фибринолитической системе крови при невынашивании беременности //Ученые записки СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова. - 2004. - T.XI, №2. - С.37-41.

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт"

Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 70

Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

РНБ Русский фонд

2006-4 3241

Оглавление диссертации Ишутина, Елена Юрьевна :: 2005 :: Санкт-Петербург

Список сокращений. 4 стр.

Введение.5. стр.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе невынашивания беременности.12. стр.

1.2. Система гемостаза и фибринолиза. 16 стр.

1.3. Звено ингибиторов свертывания крови и фибринолиза.19 стр.

1.4. Фибринолитическое звено системы гемостаза. 21 стр.

1.5. Состояние фибринолитической системы крови при беременности. 29 стр. Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объем проведенных исследований и клинико-лабораторная характеристика обследованных больных.37 стр.

2.2. Методы обследования беременных с невынашиванием беременности в анамнезе.41 стр.

2.3. Методы определения фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена в плазме крови. 42 стр.

2.3.1. Иммуноферментный метод определения содержания фактора Виллебранда в плазме крови. 42 стр.

2.3.2. Иммуноферментный метод определения содержания тканевого активатора плазминогена. 44 стр.

2.3.3. Колориметрическое определение ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме крови методом хромогенных субстратов. 46 стр.

2.4. Исследования, характеризующие плазменно-коагуляционную фазу гемостаза.47 стр.

2.5. Исследование фибринолитического звена гемостаза.52 стр.

2.6. Статистическая обработка.54 стр.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика беременных с привычным невынашиванием в анамнезе. 55 стр.

3.2. Показатели гемостаза у обследованных беременных.59 стр.

3.2.1. Содержание фактора Виллебранда в плазме крови у обследованных. 59 стр.

3.2.2. Содержание тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена в плазме крови у обследованных. 62 стр.

3.2.3. Показатели свертывающей системы крови у беременных с привычным невынашиванием.66 стр.

3.3. Клинические эффекты лекарственных препаратов улучшающих, реологические свойства крови.70 стр.

3.4. Течение беременности и исходы родов у обследованных пациенток 76 стр.

3.5. Гистологическое исследование последа в случаях привычного невынашивания. 83 стр.

Глава 4. Результаты сопоставления клинико-лабораторных показателей 89 стр.

Глава 5. Обсуждение результатов исследования.94 стр.

Выводы. 111 стр.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ишутина, Елена Юрьевна, автореферат

Приоритетной задачей в этой области является исследование различных аспектов невынашивания беременности [20,102,205]. На долю недоношенных детей приходится 60-70% в структуре ранней неопаталыюй смертности и 6575% - младенческой смертности. Мертворождаемостъ преждевременно рожденных детей в 8-13 раз, а перинатальная смертность более чем в 30 раз выше, чем доношенных новорожденных [40,51]. У выживших недоношенных детей впоследствии достаточно часто возникают тяжелые соматические и психоэмоциональные нарушения. В связи с этим проблема невынашивания имеет значение не только с медицинской, но и с социальной позиции [3,203]. По данным экспертов ВОЗ, 15% всех беременностей закапчивается выкидышами. В США этот показатель составляет 15-20%, в отдельных регионах России - около 25%. От 5 до 20% случаев невынашивания беременности составляют привычные выкидыши (привычная потеря беременности) [116].

В этиологическом отношении невынашивание беременности мультифакториально. Ведущими его причинами являются инфекционные заболевания, соматические заболевания, гестозы, патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность, миома), многоплодие, плацентарная недостаточность [4, 55, 172]. В этиологии привычного невынашивания лежат социально-гигиенические, медико-биологические, наследственная предрасположенность, генетические факторы [53,61, 120, 184].

В последние годы особое значение в структуре причин акушерской патологии уделяется различным нарушениям свёртывающей системы крови [51, 206]. По современным представлениям, во время беременности создаются условия для развития синдрома диссеминированного виутрисосудистого свёртывания крови. Возникающее у беременных повышение общего коагуляционного потенциала носит компенсаторно-приспособительный характер и начинается на уровне плаценты, что способствует увеличению количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшению толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образованию синцитиокапиллярных мембран, синцитиапьных узелков [71, 78]. Состояние свёртывающей системы крови существенно изменяется при многих осложнениях беременности [51]. Среди причин геморрагических тромбоэмболических осложнений в акушерстве большое значение придается врожденным, наследственным, приобретенным дефектам свёртывающей и противосвёртывающей систем крови [125], которые играют важную роль в патогенезе гестоза, плацентарной недостаточности, кровотечений [67, 70].

При невынашивании беременности нарушения в системе свёртывания крови связывают, как правило, с антифосфолипидным синдромом, обусловленным циркуляцией в крови антител к фосфолипидам клеточной стенки, в клинико-морфологической картине которого главную роль играют тромбозы сосудов плаценты [47]. Определённое значение придаётся также наследственному дефициту фактора XIII, тромбоцитопатиям, недостаточности протеина С [71]. Большое значение для нормального течения беременности и важную патогенетическую роль в развитии её осложнений играет фактор Виллебранда. Главной его функцией является регулирование адгезии тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов: он служит связующим звеном между тромбоцитами и тромбогенной поверхностью, а также является узловым механизмом трёх звеньев системы гемостаза — сосудистого, тромбоцитарного, коагуляционного [99]. Во время беременности концентрация фактора Виллебранда возрастает, быстро уменьшаясь накануне родов. При наличии тяжелой формы приобретенной патологии, связанной с нарушением продукции этого белка, - тромботической тромбоцитопенической пурпуры - характерны кровотечения на разных этапах гестационного процесса, в том числе, протекающие под маской выкидышей [125]. Нарушение продукции фактора Виллебранда связано с патологией эндотелиальных клеток, которые играют важную роль в тромбогенности и тромборезистентности сосудов [98].

В эндотелии образуются и секретируются тканевой активатор плазминогена и его ингибитор. Недостаточность выработки и активности тканевого активатора плазминогена обусловливает повышенный риск тромбообразования, а дефицит его ингибитора может привести к геморрагическому синдрому [16].

В мировой литературе исследования нарушений в системе гемостаза с учетом концентрации фактора Виллебранда, активности тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена у беременных носят эпизодический характер [10, 83, 114, 188]. При невынашивании беременности особенности функционального состояния эндотелия сосудов изучены недостаточно полно.

Значительные изменения в системе гемостаза, наблюдаемые при невынашивании беременности, предполагают нарушения и со стороны эндотелия сосудов, а также фибринолитической активности крови. Используемые при этой патологии беременности лекарственные препараты, помимо токолитического и гормонозамещающего действия влияют и на гемостаз. В связи с этим уместно предположить, что в патогенезе невынашивания беременности изменения в фибринолитической системе и дисфункция эндотелия сосудов играют немаловажную роль, а эффективность терапии определяется, в том числе, влиянием лекарственных препаратов на эти механизмы.

Изучение свертывающей системы крови в работах в основном приводились тромбоцитарное и коагуляционно-плазменное звенья гемостаза, а роль эндотелия как такового изучена недостаточно.

Цель работы. Определить патогенетическое значение нарушений системы гемостаза и состояния эндотелия при привычном невынашивании беременности. Разработать дифференцированный подход к профилактике и лечению невынашивания беременности.

Задачи исследования.

2. Исследовать состояние системы гемостаза при невынашивании беременности.

4. Изучить состояние системы фибринолиза при невынашивании беременности. Провести оценку значения возможных нарушений состояния эндотелия у женщин с привычным невынашиванием в первом триместре беременности на дальнейшее течение гестационного процесса.

6. Определить, на примере пентоксифиллина, эффективность применения препаратов, улучшающих гемореалогические свойства крови, в комплексном лечении женщин при угрозе прерывания беременности.

Научная новизна. Изучены фибринолитическая система крови и состояние эндотелия в I триместре и выявлены их нарушения у беременных с привычным невынашиванием неясной этиологии.

Изучены и выявлены нарушения функциональной активности фактора Виллебранда.

Обнаружена взаимосвязь изменения состояния эндотелия сосудов с частотой и клинической картиной угрожающего аборта. Выявлены высокие корреляционные зависимости между наличием спонтанных самопроизвольных абортов и содержанием тканевого активатора плазминогена в плазме крови, а также умеренные их корреляционные зависимости с активностью фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена I типа.

Практическая значимость. Разработаны лабораторные критерии риска развития последующих геморрагических осложнений (кровоизлияний в межворсинчатое пространство плаценты) при невынашивании беременности. Определены количественные значения содержания фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена в 1 триместре беременности при привычном невынашивании. Показана целесообразность использования лабораторных методов определения фактора Внллебранда, тканевого активатора и ингибитора активатора плазминогена, а также соотношения тканевого активатора плазминогена/ингибитора активатора плазминогена в комплексе обследования беременных с привычным невынашиванием.

Апробация н внедрение результатов работы. Материалы диссертации доложены на научной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (СПб, 2003), на научно-практической конференции, посвященной 65-летию родильного дома № 9 (СПб, 2003). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

Положения выносимые на защиту.

1. У беременных с привычным невынашиванием неясной этиологии в I триместре выявлены нарушения фибринолитической системы крови, которые проявляются в отсутствии однонаправленных изменений в системах свертывания крови и фибринолиза, гиперкоагуляции, активации тромбоцитарного звена гемостаза, угнетении фибринолиза за счет замедления фибринолитической активности крови и удлинения времени лизиса эуглобулиновой фракции.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние фибринолитической системы крови в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием"

ВЫВОДЫ:

1. При привычном невынашивании, беременности наблюдается нарушение взаимодействия между различными звеньями системы гемостаза, проявляющееся в угнетении фибринолитической активности крови и активации тромбоцитов.

2. У беременных с привычным невынашиванием имеется выраженная дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющееся в понижении величины фактора Виллебранда и нарушении баланса между тканевым активатором ллазминогена (снижения, уровня) и его ингибитора I. типа (повышения концентрации).

3. При привычном невынашивании, сопровождающемся, нарушением фибринолитической активности крови, беременность при ее пролонгировании сопровождается угрозой прерывания (в 100%), плацентарной недостаточностью (в 40%), , гестозами (в 16%), пиелонефритом (в 24%), анемией беременных (в 18%). Преждевременное излитие околоплодных вод в родах наблюдается в 80%, первичная слабость родовой деятельности - в 20%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для беременных с привычным невынашиванием, целесообразно гемостазиологическое обследование с определением маркеров функциональной активности эндотелия сосудов (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена,, ингибитор активатора плазминогена I типа).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ишутина, Елена Юрьевна

1. Агаджанова A.A. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного . синдрома в клинике невынашивания беременности / Агаджанова A.A. //Акуш. и гин.-1999.-№3.-С.6-7

2. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике : Руководство / Э.К.Айламазян, Б.Н.Новиков, Л.П.Павлова и др. 3-е изд., перераб. и доп.- СПб.: Н-Л, 2002.

3. Айламазян Э.К. Резолюция научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» / Айламазян Э.К., Кулаков В.И. // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. -Вып.2. -С. 8-9.

4. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков CA. // Акуш. и гин. -2004. №2. - С.9-11.

5. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии / Айламазян Э.К., Рябцева И.Т.2.е изд., доп. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003.

6. Айламазян Э.К. Акушерство : Учебник для студ. мед. ВУЗов / Айламазян Э.К. -СПб.: Спец. Лит., 1997.

7. Алекберова З.С. // Клин, фармакол. и тер.-1994. №1. С.38-39.

8. Аляутдина О.С. Значение исследования системы гемостаза при неосложнённом , течении беременности , и прогнозирование тромбогеморрагических осложнений / Аляутдина О.С., Смирнова Л.М., Брагинская С.Г. // Акуш. и гин.-1999.-№2.-С. 18-23.

9. Баймурадова С.М., Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии: Автореф.дис.канд.мед.наук. -М.: Б.и., 2002. 25 с.

10. Баймурадова ,С.М. ,АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Матвеева Т.Е. и др. // Акуш. и.гин. 2004.,- №2. - С.21-27.

11. Балаболкин М.И. Эндокринология / Балаболкин М.И. -М.:Универсум Паблишинг,1998.

12. Балуда В. П. Физиология системы гемостаза / Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. — М., 1995.

13. Балуда В.П. Характеристика синдрома внутрисосудистого свертывания крови при ожоговой болезни / Балуда В.П., Зяблицкий В.М., Лукоянова Т.И. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1984. -№2.-С. 19-23

14. Банин . В.В. Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции / Банин В.В., Алимов Г.А. // Морфология.-1992.-Т. 102, №2.-С. 10-35.

15. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / Баркаган З.С. -М.:Ньюмедиамед-АО, 1998.

16. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / Баркаган З.С., Момот А.П. М.: Ныодиамед, 2001. - 283 с.

17. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / Баркаган З.С., Момот А.П. -М.:Ньюдиамед, 1999. 217 с.

18. Беспалова О.Н. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Айламазян Э.К. // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. Вып. 2. -С. 8-13.

19. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / Бицадзе В.О., Макацария А.Д. // Акуш и гин. -.1999.-№2.- С. 37-41.

20. Блошинская И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза / Блошинская И.А. // Рос~ вестн. акушера-гинеколога. 2003. - Т.З, №4. - С.7-10.

21. Бонарцев П.Д. Исследование ультраструктуры крови при патологии беременности / Бонарцев П.Д. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998.-Т.125,№2.-С. 227-232.

22. Бонарцев П.Д. Профилактика, диагностика и лечение женщин с привычным невынашиванием беременности и оказание помощи их детям / Бонарцев П.Д. М., 1990

23. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкина-1 на свёртываемость крови и фибринолиз / Витковский Ю.А., Кузник Б.И./АГематол. и трансфузиол.-1999.-Т.44, №2.- С.27-30.

24. Галяутдинов Г.С. Антитромбин III: физиология и клиническое значение / Галяутдинов Г.С. // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, №6.-С. 31-34.

25. Гепчевская М. Т., Макацария А. Д. // Вести, рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. — № 1. — С. 44—49.

26. Гинзбург Б.Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования / Гинзбург Б.Г. // Проблемы репродукции. 2000. - Т.6, №1. - С.57-59.

27. Гитель Е.П. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы / Гитель Е.П., Мельниченко Г.А. //Клин, лабораторная диагностика. -1999.-№5.-С.ЗЗ-39.

28. Глуховец Б.И.Патология последа / Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. -СПб.:ГРААЛЬ, 2002. 448 с.

29. Голованева Г.В. Здоровье беременных женщин в городах с различной техногенной, нагрузкой / Голованева Г.В. // Медицина труда и пром. экология. 2002. - №8. - С. 5-9.

30. Горячев В.В. Клинические аспекты невынашивания беременности / Горячев В.В., Салий МГ. // Тр, Астраханской медицинской академии. -1998. Т.9. - С.78-85.

31. Зароченцева H.B. Оптимизация прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности, обусловленным недостаточностью лютеиновой фазы: Автореф.дис. канд.мед.наук. М,: Б.и., 2003. -С.24.

32. Земсков A.M. Ассоциативное участие различных систем организма в развитии патологии / Земсков A.M., Земсков В.М., Золоедов В.И., Бжозовский Е. // Успехи современной биологии.-2003,- ТЛ23, №2-С.138-146.

33. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. Т.З: Акушерство глазами анестезиолога / Зильбер АЛ., Шифман EJVL- Петрозаводск :Изд-во ПетрГУ, 1997.

34. Иванова Л.А. Роль противовоспалительных цитокинов в механизме , дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе: Автореф.дис.канд.мед.наук. СПб.:Б.и., 2003. -24 с.

35. Изса Ю.К. Роль плацентарных белков в поддержание физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности / Изса Ю.К., Лазарев Ю.В., Морозов В.Н., Назимова C.B. // Вестник новых мед. технологий. 1999. - Т.6, №2. - С.91-95.

36. Капанидзе М.Ю. Сочетание наследственного дефицита ATIII и АФЛ-синдрома у беременных с рецидивирующими тромбозами в анамнезе / Капанидзе М.Ю., Мищенко АЛ. // Акуш. и гин. 1999. - №3. - С.57-58.

37. Керчелаева С.Б. Антитела к р2-гликопротеину 1 и фосфолипидам при невынашивании беременности / Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.Ф. и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2002. - Т. 2, №5. - С.23-27.

38. Керчелаева С.Б. Роль антител к фосфолипидам в плацентарной патологии / Керчелаева С.Б., Макаров О.В., Озолиня Л.А. и др. // Морфология. -200. ТЛ17, №3. - С.56.

39. Кидралиева A.C. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис.„.канд.мед.наук. -М.: Б.и., 1994

40. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты / Клюквина Н.Г. // Рус. мед. журн. -2002. Т. 10, №22. -С.992-995.

41. Конычева Е.А. Нарушения гемостаза при беременности, пути диагностики и коррекции: Автореф. дис.д-ра мед. наук. СПб,:Б.и., 1995.-С.36.

42. Коршунова О.В. Вагинальные дисбактериозы и их коррекция с помощью новых биотерапевтических препаратов: Автореф. дис. .канд.мед.наук. М.:Б.и., 2000.

43. Котоян Э.Р. Клиническая гематология: Руководство для врачей / Котоян Э.Р. М.: МИА, 2003. - 245 с.

44. Кошелева Н.Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника, и лечение: Учебное пособие / Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. и др. СПб, 2002.

45. Кулаков В.И. Интенсивная терапия в акушерстве и гинекологии / Кулаков, В.И., Серов В.Н., Абубакирова A.M., Фёдорова Т.А. -М.: МИА,1998.

46. Кулаков В.И., Шмаков Г.С. Миомэктомия и беременность / Кулаков

47. B.И., Шмаков Г.С. М.: МЕДпресс-информ, 2001. -342 с.

48. Куприянов В.В. Ангиогенез: Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / Куприянов В.В., Миронов В.А., Миронов A.A. Турина О.Ю. -М.: Квартет, 1993.-201 с.

49. Кургалюк H.H. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии / Кургалюк H.H. // Успехи физиол. наук. -2002- Т. 33, №4.1. C. 65-79.

50. Ледина A.B. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне персистенции энтеровирусной инфекции: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М.:Б.и., 1996.

51. Липатов И.С. Клиническая оценка иммунных проявлений повреждения сосудистой стенки, при физиологической. и осложненной гестозом беременности: Автореф. Дис.канд.мед.наук. Самара: Б.и., 1989. - 22 с.

52. Литвинов Р.И. Современные ингибиторы функции тромбоцитов / Литвинов Р.И. // Казанский мед. журнал. 2004. - №2. - С. 125-134.

53. Лушников В.И. Морфофункциональная характеристика ворсинчатого хориона и децидуальной ткани эндометрия при самопроизвольном прерывании беременности: Автореф .дис.канд.мед.наук. -М.:Б.и.,1989. -23 с.

54. Лычёв В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови / Лычёв В.Г. -Н.Новгород: Изд-воНГМА, 1998.

55. Львова А.Г. Прогнозирование течения беременности и перинатальные исходы у женщин с синдропотери плода: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М.: Б.и.,2003. -25 с.

56. Макаров О.В. Ингаляционное введение гепарина для профилактики ретромбозов в акушерской практике / Макаров О.В., Озолиня Л.А., Пархоменко Т.В. // Акуш. и гин.-1999.-№2. С.23-26.

57. Макаров О.В. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии / Макаров О.В., Озолиня Л.А., ПГполянская Н.Ю. и др. // Журнал акушерства и женских болезней.- 2000. — №4. С. 7-9.

58. Макацария А. Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / Макацария А. Д., Мищенко А. Л. // Акуш. игин, — 1997,—№ 1.-С. 38-4L

59. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О.,Гениевская ,М.Г. и др.;. Под ред. А.Д.Макацария.-М.:РУССО, 2001.-344 с.

60. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. М.: РУССО, 2001.

61. Макацария А. Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / Макацария А.Д., Долгушина Н.В. -М.: Триада-Х, 2002.

62. Макацария А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров C.B. М.: Триада-Х, 2002. - 484 с.

63. Мальцева Л.И. Клинико-диагностические особенности пиелонефрита у беременных с урогенитальной хламидийной и микоплазменной инфекцией / Мальцева Л.И., Шишокина И.М. // Практическая медицина. 2003. - №3. - С. 19-21.

64. Матвеева Т.Е. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе / Матвеева Т.Е., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и др. // Акуш. и гин. 2003. - №4. - С. 26-30.

65. Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы во время беременности: Диагностика, лечение, профилактика / Мельниченко Г.А. М.: Интел Тек, 2003. - 47 с.

66. Меньшикова Ю.В. Роль микоплазм в преждевременном разрыве плодных оболочек / Меньшикова Ю.В., Чекудаева Н.В., Дубов A.B. // Успехи соврем, естествознания. — 2002. -№3. С.83-84.

67. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод / Милованов А.П. -М: Медицина, 1999.

68. Милованов А.П. Плацента-регулятор гемостаза матери / Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков РТ., Оразмурадов A.A., Хубецева М.Т. // Акуш. и гин. 2001 .-№3.-C.3-5.

69. Митькевич О.В. Аутоантитела к фактору XIII свёртывания крови в сыворотке крови женщин с невынашиванием беременности / Митькевич О.В., Колотушкина И.С., Пономарёва И.В., Фисенко А.П., Сухих Г.Т. //

70. Иммунология. 1999. - №2. - С.44-46.

71. Мищенко JI.A. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве / Мищенко J1.A. // Акуш и гин. 1999. - №2.- С. 41-45.

72. Мозговая Е.В. Исследование уровня маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом / Мозговая Е.В., Иванова JI.A., Сепиашвили Т.И., Петрищев H.H. // Система гемостаза / Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С.95-105.

73. Муха Н.В. Патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции у больных нейроциркуляторной дистонией: Автореф. дис. канд.мед.наук. Чита: Б.и., 2004.

74. Нигматулина H.A. Невынашивание беременности: формирование прогностических моделей в условиях крупного промышленного города: Автореф. дис.канд.мед.наук. Казань: Б.и., 2004. - 22 с.

75. Новикова О.Б. Прогноз состояния здоровья детей, родившихся у матерей, перенесших угрозу прерывания беременности (УПБ) / Новикова О.Б., Нефедова Н.К., Бычкова Г.П., Асмоловская Л.В. //

76. Угрожающие состояния плода и новорожденного: Новые технологии в диагностике и лечении. 1 Съезд Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: Сборник трудов. Суздаль, 1995. - С.210.

77. Орлов Ю.В. Особенности течения беременности и родов в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды: , Автореф. дис.канд.мед.наук. Казань: Б.и., 2003. - 25 с.

78. Папаян Л.П. Новое представление о процессе свертывания крови / Папаян Л.П. // Система гемостаза / Под ред. НЛ.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С.17-26.

79. Папаян Л.П. Плазменно-коагуляционное звено гемостаза / Папаян Л.П. // Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических , заболеваний / Под. ред. Н.Н.Петрищева, Л.П.Папаян. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. - С.10-19.

80. Петричко М.И, Инфекции мочеполовой системы у беременных женщин / Петричко М.И., Чижова Г.В. Новосибирск: Наука, 2002. - 267 с.

81. Петрищев H.H. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Петрищев H.H., Беркович O.A., Власов Т.Д. и др. // Клин. лаб. диагностика.-2001.- №1.-С.50-52.

82. Петрищев H.H. Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия / Петрищев H.H., Власов Т.Д. // Система гемостаза / Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 27-40.

83. Петрищев H.H. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фарма- кологическая коррекция / Петрищев H.H., Власов Т.Д. / Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.-С.4-38.

84. Петрищев Н.Н.Влияние гепарина на проницаемость сосудов почки крыс при гипобарической гипоксиии / Петрищев H.H., Гавришов H.A., Дубина М.В.// Физиологический журнал им.И.М. Сеченова. 1994. -Т.80,№5. - С. 41-45.

85. Петрищев H.H. Лазер-индуцированный тромбоз микрососудов / Петрищев H.H., Михайлова И.А.-СП6.: Изд-во. СПбГМУ, 2001. 88 с.

86. Петрищев H.H. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учебное пособие / Петрищев Н.Н^ Папаян Л.П. СПб, 1999.

87. Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов / Петрищев H.H. -СПб:АНТ-М, 1994.- 130 с.

88. D. Плейфер Дж. Наглядная иммунология : Пер. с англ. / Плейфер Дж. -М.:ГЭОТАР Медицина, 1998. 96 с.

89. M Пономарёва И.В,. Куликов В.И., Музя Г.И.// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т.123. - С.312-315.

90. Прокопенко В.М. Глутатионзависимая система антиоксидантной защиты в плаценте при преждевременных родах / Прокопенко В.М., Парцалис Г.К., Павлова Н.Г. и др. // Бюл. эксперим. биологии-и медицины. 2002. - Т. 133, №5. - С. 511-513.

91. Репина М.А. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложнённой гестозом / Репина М.А., Корзо Т.М., Папаян Л.П. и др. // Акуш и гин. 1998.-№5. - С.38-45.

92. Рукавишников B.C. Экологические , и социальные проблемы репродуктивного здоровья населения Иркутской области / Рукавишников B.C., Лещенко Я.Ф., Маторова Н.И. и др. // Медицина труда и пром. экология. 2002. - №4. - С. 14-18.

93. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. М.: Медицина, 1991.

94. Савичева A.M. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия / Савичева A.M., Башмакова М.А. Н.Новгород: Мед. книга., 1998. -180 с.

95. Сапина Т.Е. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа и противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе / Сапина Т.Е., Мищенко АЛ.// Акуш. и гин. 1999. - №2. - С.30-33.

96. Сельков С.А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности: Автореф. дис.д-ра мед.наук. СПб.: Б.и., 1996. -42 с.

97. Сепиашвили-Якубова Т.И. Роль эндотелиальных факторов фибринолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозом:

98. Автореф. дис. канд.мед.наук. СПб.:Б.и., 2003.-25 с.

99. Серов В.Н. Руководство по практическому акушерству / Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. М.: МИА, 1997

100. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / Сидельникова1. B.М. М.:Триада-Х, 2002.

101. Скрипкин В.А. Значение факторов риска в развитии постабортных осложнений / Скрипкин В.А., Чижова Г.В., Филимончикова И.Д. // Здравоохранение Дальнего Востока. 2003. - №1. С.64.

102. Сокур Т.Н. Репродуктивное здоровье женщин и качество здоровья потомства в условиях постоянного действия малых доз радиации: Автореф. дис.д-ра.мед.наук. -М.: Б.и., 2001.

103. Татарова H.A. Клинико-морфологические аспекты вынашивания и невынашивания беременности: Автореф. дис. д-ра мед.наук. СПб.: Б.и., 2002.-46 с.

104. Тезиков Ю.В. Клинико-иммунные аспекты ранней диагностики повреждения эндотелия у беременных с . гестозом: Автореф. дис.канд.мед.наук. Самара : Б.и., 2001.

105. Фаткулин И.Ф. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике / Фаткулин И.Ф., Зубаиров Д.М. М, 2002.

106. Ш Федорова М.В. Плацента и ее роль при беременности / Федорова М.В., Калашникова Е.П. -М.: Медицина, 1986.

107. Херсонская Е.Б. Преждевременные роды, перинатальные исходы и отдаленные результаты развития детей: Автореф. дис. канд.мед.наук. -М. :Б.и., 2003.-25 с.

108. Цирельников Н. И. Гистофизиология плаценты человека / Цирельников Н. И. Новосибирск: Наука, 1980.- 184 с.

109. Шачкина C.B. Маркеры повреждения эндотелия и их роль в развитии артериальной гипертензии при беременности: Автореф. дис. канд.мед.наук. М.: Б.и., 1998.

110. Б1. Швецов М.В. Факторы риска невынашивания и вклад телесно-ориентированной психотерапии в комплексное лечение беременных женщин: Автореф. дис.д-ра мед.наук.-Томск:Б.и.,2002.-40 с .

111. Шехтман М.М. Акушерская нефрология / Шехтман М.М. М.: Триада-X, 2000.

112. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных/ Шехтман М.М. М.: Триада-Х, 2003. - 814 с.

113. Ширшев C.B. Цитокиновая сеть плаценты / Ширшев C.B. //Успехи современной биологии.-2003.-Т. 123,№4.-С.350-363.

114. Шишкова A.C. Тромбоцитарное звено гемостаза / Шитикова A.C. // Петрищев H.H. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учебное пособие / Петрищев H.H., Папаян Л.П. СПб, 1999.- С.2-9.

115. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз /Шитикова A.C. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.

116. Шмаков Р.Г. Течение беременности, родов, послеродового периода у беременных с дезадаптацией системы гемостаза в III триместре беременности (ретроспективный анализ) / Шмаков Р.Г., Абубакирова

117. A.M., Баранов И.И, II Проблемы беременности высокого риска: Материалы международного семинара. М., 1999. - С.207-209.

118. Шмаков Р.Т. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности / Шмаков Р.Т., Савушкин А.В., Сидельникова

119. B.М., Василенко И.А. //Акуш. и гин. —2003. №3. - С.17-21.

120. Юрченко JI.H. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии / Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. и др. -Екатеринбург, 2004. 163 с.

121. Albisetti М. The fibrinolytic system in children / Albisetti M. // Semin. Thromb. Hemost. -2003. Vol. 29, №4. - P. 339-347.

122. Щ Andre M. Ovarien Vein Thrombosis in the Antiphospholipid Syndrome / Andre M., Delevany I., Amenra Z. et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50,№1.-P. 183-186.

123. Andre P. PSY12 regulates platelet adhesion, thrombus growth, and thrombus stability in injured arteries / Andre P., Delanez S.M., Larocca T. et al. // J.

124. Babalioglu R. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneons abortions / Babaligln R. // J. Assist Reprod. Lenet. -1996. Vol. 13, №4. - P. 306-309.

125. Bachli E. History of tissue factor / Bachli E. // Br. J. Haematol. 2000. -Vol. 110,№2.-P. 248-255.

126. Baker P.N. Preeclamptic women stimulates and then inhibits endothelial prostacyclin / Baker P.N., Davidge S.T., Barankiewicz J., Roberts J.M. // Hypertension.-! 996. Vol.27, №1. - P.56-61

127. Benirschke K. Pathology of the Human Placenta / Benirschke K., Kaufmann P.- 3-rd Ed.—Berlin, 1995.

128. Berg C.J. Prenancy- related mortality in the United States, 1991-19977 / Berg C.J., Chang J., Callaghan W.M., Whitehead S.J. // Obstet. Gynecol. 2003. -Vol 101, №2. -P 289-296.

129. Bouchard B.A. Platelets, leukocytes, and coagulation Bouchard B.A. // Curr. Opin. Hematol. 2001.- Vol. 8, №5. - P. 263-269.

130. Carbonne B. Moda lites therapevtiques d'une maladies abortive d'origine dysimmunitaire (syndrom des antiphospholipides primitif) / Carbonne B., Gegeune V. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 31, №9. - P.789-793.

131. Chadarevian R. Relationship between thyroid hormones and plasma D-dimer levels / Chadarevian R., Bruckert E., Ancri A., beucler I., Giral P., Turpin G.// Thromb. Haemost.-1998. Vol.79, №1. - P.99-103.

132. Chang B. Nitric oxide in obstructive uropatliy: role of endothelial nitric oxide synthase / Chang B. // J. Urol. 2002. - Vol. 168, №4, Pt. 2. - P. 18011804.

133. Chatteijee V.K. Resistance to thyroid hormone / Chatteijee V.K. // Horm. Res.-1997.-Vol.48,№4.-P.43-46.

134. Cohen J. Sorting ont chromosome errors / Cohen J. // Science. 2002. -Vol. 296, №5576. - P. 2164-2166.

135. Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions / Dejana E., Corada M., Lampugnani M.G. // FASEB J. 1995. - Vol.9, №10. - P.910-918.

136. Eber O. Clinical aspects of autoimmune thyroid disease / Eber O., Langsteger W. //ActaMed. Austriaca. 1994. - Vol.21, №1. - P.l-7.

137. Eguchi K. Cellular immunity in autoimmune thyroid disease / Eguchi K., Matsuoka N., Nagataki S. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol.9, №1 -P.71-94.

138. Emoto N. Degradation of cell surface heparan sulfates decreases the high affinity binding of basic FGF to endotelial cells, but not to FRTL-5 rat thyroid cells / Emoto N., Isozaki O., Ohmura E. et al. // Thyroid. 1995. -Vol.5, №6. - P.455-460.

139. Faure G.C. Bilan immunologique d'une maladie abortive; Quels examens demander? / Faure G.C., Bene M.C., Barbarino-Mannier P. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 31, №9. - P.786-788.

140. Figge J. Tye clinical evaluation of patients with subclinical huperthyroidism and free triiodothyronine (free T3) toxicosis / Figge J., Leinung M., Goodman A.D. et al. // Am. J. Med.-1994. Vol.96, №3.-P.229-234.

141. Fisfalen M. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase- specific T-cellclones and their cytocine profile in autoimmune thyroid disease / Fisfalen M, Palmer E., Van Seventer G. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-Vol.82, №10. P.3655-3663.

142. Fowler P.D. Expression of intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) on human thyroid cells lines correlated with their binding of lymphoblasts / Fowler P.D., Tacker M., Whitley G.C. et al. // Endocrinol.-l990.-Vol.71, №1.-P.55-61.

143. Franklin R.D. Antifosfolipid antibodies (APA) and recurrent pregnancy loss: Treating a unique APA positiv population / Franklin R.D., Kutteh W.H. // Hum. Reprod. 2002. - Vol 17, № 11. - P. 2981—2985

144. Garlanda C. Heterogenity of endothelial cells. Specific markers / Garlanda C., Dejana E. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol.17, №7.-P.l 193-1202.

145. Giannelli M. The effect of caffeine consumption and nauser en the risk of miscarrige / Giannelli M., Doyle P., Roman E. et al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2003. - Vol. 17, №4. - P.316-323.

146. Giron J. The expression of the beta-1 integrin CD29 and beta-2 integrin CDllb is decreased in peripherial blood lymphocytes from Graves' diseas patients / Giron J., Rojano J., Sasian S., Gavilian I. // Eur. J. Endocrinol.-1998.-Vol.139, №3. P.349-354.

147. Glueck C.G. Polycystic ovary syndrome and G1691A factor V geiden mutation, and plasminogen activator activity: Associations With recurrent pregnancy loss / Glueck C.G., Warg P., Bornovali S. et al. // Metab. Clin.

148. Exp. -2003. Vol. 52, №12. - P. 1627-1632.

149. Guinsey N.S. Antithrombin: In control of coagulation / Guinsey N.S., Lreedy A.L., Bottomley S.P. et al. // Int. Biochem. Cell. Biol. 2004. - Vol. 36, №3. - P. 386-396.

150. Hage W.A. The clinical use of karyotyping spontaneous abortations / Hage W.A., Byrnes A.L., Lanasa M.S.,Surti U. // Amer. G. Obstet. Gynecol. -2002. Vol. 189, №2. - P.387-402.

151. Hayashi T. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) and plasminogen activator inhibitor (PAI) / Hayashi T. // Rinsho Biori.-l994.-Vol.42, №4.-P.346-351.

152. Huber K. Defective fibrinolytic states as triggers of myocardial inferction: the cardiologist's view / Huber K. // Ital. Heart. J. 2001. - Vol. 2, №9. - P. 646-651.

153. Itoh M. Surface expression and release of soluble forms of CD8 and CD23 and IL-4 activated mononuclear cells from patiens with Grave's disease / Itoh M., Uchimura K., Hayakawa N., // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113, №2. - P.309-314.

154. Jaancianskiene S. Detection of circulating and endothelial cell polymers of Z and wild type alpha-1-antitrypsin by a monoclonal antibody / Jaancianskiene S. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, №29, - P. 26540-26546.

155. Jaffe R. First trimester utero-placental circulation: maternal-fetal interaction / Jafie R. // J. Perinat. Med. 1998. - Vol.26, №3. - P.168-174.

156. Jones D.W. Antibodies to factor XII: a possible predictive marker for recurrent foetal loss / Jones D.W., Gallimore M.J., Winter M. //1.munobiology. 2003. - Vol. 207, №1. - P.43-46

157. Kaplan A.P. CI inhibitor deficiency: hereditary and acquired forms / Kaplan A.P. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2001. - Vol. 11, №4. - P. 211219.

158. Karhukorpi J. IL-1 receptor antagonist gene polymorphism in recurrent spontaneous abortion / Karhukorpi J., Laitinen T., Kivela H.et al. // J Reprod Immunol.- 2003. Vol. 58, №1. P.61-7.

159. Kliedun S.M. Endothelin-1 activity in pregnancy / Khedun S.M., Naicker T., Moodley J. //J. Obstet Gynaecol. 2002. - Vol.22,№6. - P.590-593.

160. Kiss H., Schneeberger C., Tschugguel W. et al. // Placenta. — 1998. Vol. 19, N 8. - P. 603-611.

161. Leszczynska-Gorzelak B. Et al. Disturbed Nitric Oxid Endothelin-1 equilibrium in Cultured Human placental endotheliacytes in preeclampsia / Leszczynska-Gorzelak B. Et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - Vol.46, №3. - P. 145-149.

162. Lijnen H.R. Plasmin and matrix metalloprotenases in vascular remodeling / Lijnen H.R. // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86, №1. - p. 324-333.

163. Lopez S.A. Cleavage of von Willebrand Factor by AD AMT S-13 on Endotelian Cells / Lopez S.A., Dong S.F. // Semin. Hemotol. 2004.-Vol.41,№l - P. 15-23.

164. Lurie S. Changes in platelet function, volume, and count during labor. And 24 hours postpartum / Lurie S., Rigini N., Zabeeda D. et al. // Platelets. -2003. Vol. 14, №6, P. 355-358.

165. Mehta J.L. Angiotensin II and IY stimulate expression and release of plasminogen activator ingibitor-1 cultured humen coronary artery endotheliae cells / Mehta J.L. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. - Vol. 39, №6. - P. 789-794.

166. Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice / Eds. Creasy M.R., Resnick R. 3rd ed. -Philadelphia: WB Saunders, 1994.

167. Merone P.L. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome / Merone P.L. //Cum Opin. Rheumatol. -2001. -Vol. 13, №5.-P. 377-382.

168. Minuz P. Determinants of Platelet Activation in Human Essential Hypertention / Minuz P., Petrignani P., Laino S. et al. // Hypertention. -2004. Vol. 43, №1. -P. 64-70.

169. Molholm Hansen B. Preterm delivery and calculation of survival rate below 28 weeks of gestation / Molholm Hansen B., Greisen G. // Acta Paediatr. -2003. Vol. 92, №11. - P.1335-1338.

170. Nachman R.L. The jeremian Metzger Lecture. Hypercoagulable states: challenges and opportunities / Nachman R.L. // Trans. An. Clin. Climatol. Assoc.-2001.-Vol. 112. P. 161-176.

171. Neuwelt C.M. Catastrophic antiphospholipid syndrome: response to repeated plasmapheresis over three years /Neuwelt C.M., Daikh D.I., Linfoot J.A. et al. //Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40, №8. - P. 1534-1539.

172. Opal S.M. Phylogenetic and functional relation-ships between coagulation and the innate immune respronse / Opal S.M. // Crit. Care Med. 2000. -Vol. 28, №9, Suppl. - S. 77-80.

173. Orr S.T. Maternal prenatal depressive symptoms and spontaneous preterm births among African-American women in Baltimore, Maryland / Orr S.T., James S.A., Blackmore Prince C. // Am J Epidemiol. 2002 - Vol.156, №9. - P.797-802.

174. Ostermann H. Antithrombin III in sepsis / Ostermann H. // Minerva Anestesiol. 2002. - Vol. 68, №5. - P. 445-448.

175. De Poncheville L. Les avortements spontanes du 1-er trimestre de grossesse:1.aspiration uterine estelle tougours de mise? / De Poncheville L., Marret H., Perrotin F. et al. // Gynecol. Obstet.Fertil. 2002 - Vol. 30, №10. - P. 799— 806.

176. Praia A. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: a case report and a review of the literature / Proia A., Paesano R., Torcia F. et al. // Ann Hematol. 2002 - Vol.81, №4. - P.210-214 2002.

177. Rai R. Thromboclastography, whole-blood haemostasis and miscarriage / Rai R., Tuddenham E., Backos M. et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, №12. - P.2540-2543.

178. Sánchez-Luceros A.et al. Factor YIII and von Willebrand factor changes during normmal pregnancy and puerperium / Sanchez-Luceros A., Meschengieser S.S., Márchese C. et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2003. -Vol. 14, №7.-P. 647-651.

179. Sanson B.S. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin, protein C,-and protein S deficient women / Sanson B.S. // Thromb. Haemost. - 1996. -Vol. 75,№3. - P. 387-388.

180. Schindler A.E. Diferential effects of progestins on hemostasis / Schindler A.E. //Maturitas. -2003. Vol. 46, Suppl.l. - S. 31- S. 37.

181. Schweikert A. Association of progesterone receptor polymorphism with recurrent abortions / Schweikert A., Rau T., Berkholz A. et al. // Sur.Q. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol. 113, №1. - P.67-72.

182. Singhai K.K. Plasminogen activator activity in preterm infants with respiratory distress syndrome: relationship to the development of bronchopulmonary dysplasia / Singhal K.K. // Pediatr. Res. 1996 — Vol. 39,№2.-P. 229-235.

183. Tonlon P. Clinical usefulness of global assays of the anticoagulant pathway of protein C / Tonlon P. // Ann. Biol. Clin. 2001. - Vol. 59, №5. - P. 545550.

184. Tsunoda T. Antithrombin III activity and platelet count are more likely to decrease in twin pregnancies than in singleton pregnancies / Tsunoda T. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81, №9. - P. 840-845.

185. Wietz J.I. Elevated fibrinopeptid A and B levels during thrombolytic therapy.real or artefactual / Wietz J.I. // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75,№4.-P. 529-535.

186. Xiong X. Anemia during pregnancy in a Chinese population / Xiong X., Bulkens P., Fraser W.D., Guo Z. // Int. J. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 83, №2.-P. 159-164.

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние фибринолитической системы крови в первом триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием

Оглавление диссертации Ишутина, Елена Юрьевна :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ишутина, Елена Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ишутина, Елена Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций