Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние эндометрия у больных с сочетанной патологией эндо-и миометрия, перенесших эмболизацию маточных артерий в переменопаузальном периоде

На правах рукописи

ЛИТВИНОВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЭНДО- И МИОМЕТРИЯ, ПЕРЕНЕСШИХ ЭМБОЛИЗАЦИЮ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ В ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОМ

ПЕРИОДЕ

14.00.01 - акушерство и гинекологе

00347Э044

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003479044

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Э. Доброхотова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Стрижова

доктор медицинских наук, профессор М.А. Геворкян

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится «_»_2009 года в 14-00 часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.З. Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре гинекологической заболеваемости женщин пременопаузального возраста миома матки занимает одно из ведущих мест (И.И.Сидорова, 2002; Г.А.Савицкий, А.Г.Савицкий, 2003; А.Ю.Шиляев, 2005). Несмотря на совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики, отмечается неуклонный рост частоты встречаемости данной патологии во всех высокоразвитых странах мира. По данным И.С. Сидоровой (2003) при профилактических осмотрах впервые миома матки выявляется у 1-5% обследуемых, среди гинекологических больных - в 30-35% случаях. Однако, в связи с бессимптомным течением заболевания, точно определить истинную частоту встречаемости миомы матки не представляется возможным.

Особая актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой сочетания миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), которая диагностируется в 37-76% случаев (Г.А.Савицкий, 1994; А.С.Марьенко, 2003). В то же время, известно, что ГПЭ, являясь, также как и миома матки, пролиферативными, гормонообусловленными заболеваниями, при длительном течении и частом рецидивировании могут быть фоном, на котором возможно развитие злокачественного процесса (Я.В.Бохман, 2002; О.Ф.Чепик, 2004; Е.Е.Горбунова, 2007). Так, по данным разных авторов, частота озлокачествления гиперплазии эндометрия без атипии составляет 2-5% (Л.М.Берштейн, 2002; Дж.Ларэйн, 2002; Т.А.Прокопьева с соавт., 2007), атипической гиперплазии- 30-32% (Г.Е.Чернуха, 1999; Я.В.Бохман, 2002; Л.А.Ашрафян, Е.Г.Новикова, 2005), тогда как возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующими ГПЭ отмечается в 20-30% случаев (Е.М.Вихляева, 2000).

До настоящего времени основным методом лечения миомы матки в пременопаузе является хирургический (Г.М.Савельева, В.Г.Бреусенко, 2001; JD.Roman, 2006). Показаниями к оперативному лечению у большинства пациенток в данном возрастном периоде становится увеличение миоматозных узлов в совокупности с патологическими кровотечениями, приводящими к анемии. При этом гистерэктомия проводится в 81-92%, а реконструктивно-пластические операции - только в 8-19% случаях (А.Д.Липман, 2000; Е.Е.Горбунова, И.О.Курочкина, 2002; Л.В.Адамян, Э.Р.Ткаченко, 2003).

Однако известно, что, наряду с осложнениями послеоперационного периода (лихорадка, кровотечения, перитонит и др.), которые регистрируются у 25-28% оперированных женщин, в отдаленные сроки после гистерэктомии развивается своеобразный патологический симптомокомплекс, приводящий к существенному снижению качества жизни пациенток (О.В.Макаров с соавт., 2000; Т.Татас1а с соавт., 2006). В связи с этим, в настоящее время поиск эффективных методов лечения миомы матки является приоритетным направлением гинекологии.

На современном этапе одним из наиболее актуальных направлений в лечении миомы матки является эндоваскулярное вмешательство - эмболизация маточных артерий (ЭМА), являющаяся альтернативным малоинвазивным органосохраняющим методом хирургического лечения данной патологии (Л1.11е1<1у, 2003; А.А.Алиева, 2005; О.Ье ЭгеГс соавт., 2004; Д.М.Лубнин, 2005; И.И. Гришин, 2007). В целом эффективность ЭМА составляет 97% (В.Г.Бреусенко с соавт., 2006; Н.Нотег, Е.БапсЬдап, 2009), при этом в 20% случаях наблюдается полное клиническое выздоровление (Я.В.Бохман, 2002).

Однако до настоящего времени не проведены исследования влияния процедуры эмболизации на состояние эндометрия у больных с гиперплазией, являющейся наиболее частой патологией, выявляемой у больных миомой матки.

Цель исследования

Улучшение качества лечения больных миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, перенесших ЭМА в пременопаузе, с учетом клинических, морфологических и молекулярно-биологических данных.

Задачи исследования

1. Изучить молекулярно-биологические показатели пролиферативной активности (Кь67), апоптоза (АРАР-1), неоангиогенеза (УЕСР) и рецепторов половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в эндометрии больных миомой матки пременопаузального возраста.

2. Провести оценку эффективности противорецидивной гормональной терапии гиперплазии эндометрия без атипии у больных миомой матки, перенесших ЭМА в пременопаузе

3. Оценить степень риска развития рецидива гиперпластического процесса эндометрия в постэмболизационном периоде у больных пременопаузального возраста с сочетанной патологией эндо- и миометрия.

4. Провести сравнительный анализ различных подходов к ведению постэмболизационного периода больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия на основании состояния молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса эндометрия.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса гиперплазированного эндометрия больных миомой матки пременопаузального возраста.

Впервые изучено влияние эмболизации маточных артерий на молекулярно-биологические процессы, лежащие в основе развития патологии слизистой оболочки матки у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия в пременопаузе.

Впервые проведена оценка влияния гормональной терапии на молекулярно-биологические механизмы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторный статус слизистой оболочки матки больных миомой матки и гиперплазией эндометрия пременопаузального возраста, перенесших ЭМА.

Практическая значимость работы

Использование гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия без атипии у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий в пременопаузе позволяет достичь высокой эффективности противорецидивного лечения доброкачественной патологии слизистой оболочки матки.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а также используются для обучения студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 3 - в изданиях, рецензируемых ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение гормонального лечения типичной гиперплазии эндометрия после эмболизации маточных артерий у больных миомой матки в пременопаузе существенно снижает риск развития рецидива гиперпластического процесса слизистой оболочки матки.

2. Дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, сохраняющийся в эндометрии пациенток с миомой матки после процедуры эмболизации, является потенциальном фактором риска развития рецидива гиперпластического процесса слизистой оболочки матки.

3. Применение курса противорецидивного гормонального лечения гиперплазии эндометрия у больных миомой матки, перенесших ЭМА, способствует нормализации молекулярно-биологических показателей пролиферативной активности, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса слизистой оболочки матки.

Апробация работы

Апробация материалов диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Московской городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова 19 мая 2009 года.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 215 источников, из них 107 - на русском и 108 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В ходе выполнения поставленных задач за период с 2006 по 2008 гг. на базе гинекологического отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 81 больной миомой матки с сопутствующей гиперплазией эндометрия в пременопаузальном периоде, которым в качестве лечения миомы матки была произведена эмболизация маточных артерий (ЭМА).

Критерием отбора в исследование являлось наличие у пациенток гистологически верифицированной гиперплазии эндометрия без атипии.

Из исследования исключались пациентки с субсерозной локализацией миоматозных узлов; атипической гиперплазией, полипами эндометрия и раком тела матки; опухолями яичников и молочных желез; злокачественными процессами шейки матки; острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза; тяжелой соматической патологией.

В зависимости от дальнейшей тактики ведения больные миомой матки в сочетании с ГПЭ были разделены на две группы: I группу составили 39 пациенток, которым с целью противорецидивного лечения гиперпластического процесса эндометрия назначалась гормональная терапия (дидрогестерон); во II группу были включены 42 больные, у которых лечение гиперплазии эндометрия после ЭМА не проводилось в связи с наличием у пациенток противопоказаний к гормонотерапии (отягощенный соматический статус), либо отказом больных от приема гормональных препаратов.

Группу контроля составили 20 больных миомой матки без патологии эндометрия, которым планировалось оперативное лечение.

Средний возраст пациенток I группы - 46,4 ± 1,4 лет, II группы составил 46,9 ± 2,0 лет, группы контроля - 47,4 ± 1,6 лет.

При анализе онкологических заболеваний у родственников I и II линий родства обследованных с миомой матки в сочетании с ГПЭ выявил наличие злокачественных опухолей органов репродуктивной системы в 25 (30,8%) наблюдениях. В группе пациенток без патологии эндометрия наличие онкогинекологических заболеваний у родственниц установлено у 3 (15%) пациенток.

Среди доброкачественной гинекологической патологии у родственниц женщин основных групп миома матки отмечалась в 34 (41,9%) случаев, в группе контроля данный показатель составил 9 (45%). Наследственный анамнез по ГПЭ отягощен у 21 (25,9%) больных основных групп и у 4 (20%) больных миомой матки без патологии эндометрия.

При изучении экстрагенитальной патологии у пациенток исследуемых групп был выявлен высокий процент хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в различных сочетаниях: у 15 (38,4,%) больных I и 22 (52,3%) II группы. В структуре заболеваний мочевыводящих путей у женщин исследуемых групп установлены хронический цистит, пиелонефрит - в 30,7% и 33,3% в I и II группах соответственно. При анализе заболеваний эндокринной системы патология щитовидной железы, представленная аутоиммунным тиреоидитом, узловым зобом и гипотиреозом, обнаружена у 4 (10,2%) больных I группы и 3 (7,1%) II группы. Сахарный диабет II типа был выявлен у 3 (7,6 %) и 4 (9,5%) пациенток I и II групп соответственно.

При анализе менструальной функции установлено, что средний возраст менархе в основных группах составил 12,3 ± 1,1 и 12,4 ± 1,0 лет в I и II группах соответственно, что достоверно (р<0,05) отличалось от среднего возраста наступления менархе в группе контроля - 13,6 ± 1,1 лет. У большинства пациенток (у 82,1% I группы, 76,1% - II группы и у 90% женщин группы контроля) менархе наступило своевременно, в возрасте 12-14 лет. Ранний возраст менархе (10-11 лет) отмечался у 14 (17,2%) больных миомой матки в сочетании с ГПЭ, в группе пациенток без патологии эндометрия случаев раннего наступления менархе мы не выявили. Позднее менархе в возрасте 15-17 лет отмечалось у 3 (3,7 %) пациенток основных групп и у 2 (10 %) женщин группы контроля (р>0,05).

При анализе перенесенной гинекологической патологии выявлено, что средняя длительность существования миомы матки у пациенток исследуемых групп составила 6,1 ± 3,9 лет в I группе, 5,9 ± 3,9 лет - во II группе и 5,9 ± 3,3 лет - в группе больных миомой матки без патологии эндометрия (р>0,05).

По данным анамнеза у обследованных больных в качестве лечения миомы матки использовалась консервативная терапия и оперативное лечение. Гормональная терапия (КОК, гестагены, агонисты ГнРГ) проводилась у 29 (35,8%) больных основных групп, при этом у 5 (12,8%) и 10 (23,8%) пациенток

I и II групп соответственно гормональное лечение назначалось повторными курсами. Следует отметить, что в 11 (13,4%) случаях гормонотерапия использовалась в качестве предоперационной подготовки. Методом оперативного лечения миомы матки у 22 (26,8%) больных основных групп являлась миомэктомия.

В группе контроля 11 (55%) пациенток получали гормональное лечение миомы матки, из них 6 (30%) - повторными курсами. Консервативная миомэктомия была выполнена 4 (20%) больным.

Эктопия шейки матки встречалась в анамнезе у 17 (43,5%) пациенток I группы и 23 (54,7%) II группы. Всем женщинам было проведено лечение методом криодеструкции и диатермокоагуляции. В то же время, эктопия шейки матки в анамнезе у пациенток группы контроля встречалась достоверно (р<0,05) реже, чем в основных — в 25% случаев.

В процессе комплексного обследования, кроме клинико-анамнестических методов, использовались инструментальные и лабораторные методы. При УЗИ органов малого таза, использовали ультразвуковое триплексное ангиосканирование (УЗАС) сосудов малого таза с определением скорости кровотока по маточным, яичниковым артериям и их ветвям. Исследования выполнялись на аппаратах "ULTRAMARC-8" фирмы "ATL" (США), снабженных секторальным механическим датчиком с диапазоном частот 5,0 МГц, 7,5 МГц и 10 МГц, и "ACUSON 128/ХР-10"фирмы "ACUSON" (США) с мультичастотным секторным датчиком 2,5-4 МГц, мультичастотным конвексным датчиком 2,5-3,5 МГц и линейным датчиком 5,0 МГц и 7,0 МГц. Для оценки параметров кровотока по сосудам матки (УЗАС), включающее в себя сканирование сосудов в В-режиме, допплерографию и цветное допплеровское картирование кровотока. При этом оценивались: систолодиастолическое отношение (СДО) - отношение максимальной систолической к конечной диастолической скорости кровотока; пульсовой индекс (ПИ) - отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростям к средней скорости кровотока; индекс резистентности (ИР) - отношение разницы между максимальной ситолической и конечной диастолической скоростью к максимальной систолической скорости кровотока. УЗ-методы исследования выполнены сотрудниками отделения ультразвуковой диагностики ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова

(заведующий отделением - к.м.н. Куликов В.М.) перед ЭМА, через 3 и 6 месяцев после процедуры.

Исследование гормонального профиля проводилось

хемилюминесцентным методом на микрочастицах, с использованием аппарата (ARCHITECT 2000 SR), фирмы ABBOTT (Германия) до ЭМА, через 3 и б месяцев после проведения процедуры.

Гистероскопия выполнялась до раздельно-диагностического вмешательства, с помощью эндоскопического оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной методике.

Патоморфологическое исследование эндометрия проводилось до ЭМА, через 3 и 6 месяцев после процедуры. Путем кюретажа или пайпель-биопсии получали ткань эндометрия, материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. После заливки в парафин готовили срезы толщиной 5-6 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином.

Все эндоваскулярные и хирургические исследования и вмешательства проводились на современных ангиокардиографических аппаратах PHILIPS INTEGRIS ALLURA 9000 (PHILIPS, Голландия) и ОЕС-9800 (GENERAL ELECTRIC, США), с функцией цифровой субтракционной ангиографией с возможностью смещения субтракционной маски, пульсовой рентгеноскопией до 25 кадров в секунду. Для инъекции контрастного вещества применялись автоматические шприцы-инъекторы Angiomat 6000 (LIEBEL-FLARSHEIM, США) и MEDRAD PPD (Medrad, США), оснащенные функцией синхронизации с ангиографическим аппаратом. В ходе эндоваскулярного вмешательства проводилось мониторирование состояния пациенток при помощи кардиомониторов MARQUTTE DASH 2000 (GENERAL ELECTRIC, США). Артериография органов малого таза проводилась непосредственно перед ЭМА. Эндоваскулярные диагностические и лечебные вмешательства выполнялись сотрудниками отделения Федерального Центра рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова и сотрудниками ПНИЛ внутрисердечных и контрастных методов рентгенологических исследований РГМУ (руководитель - д.м.н., профессор С.А. Капранов).

Специальные методы исследования были проведены на базе лаборатории клинической иммунологии ФГУ «Научный Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по

высокотехнологичной медицинской помощи» (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.Т. Сухих). Исследование молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, рецепторов стероидных гормонов в эндометрии проводилось до лечения и через 6 месяцев после ЭМА.

Иммуногистохимические (ИГХ) реакции ставили по общепринятой методике с демаскировкой антигенов в СВЧ печи на серийных парафиновых срезах эндометрия. В качестве первичных специфических антител использовались моноклональные антитела к Ki-67 (LabVision, 1:100), к белку APAF-1 (LabVision, 1:100), к VEGF (LabVision, 1:200). Для метки вторичных антител использовался авидин-биотиновый комплекс (UltraV HRP polymer KIT, LabVision). Ставили негативный и позитивный контроль. Результаты ИГХ реакций для APAF-1, VEGF оценивались в баллах полуколичественным методом по количеству позитивно окрашенных клеток (R. Colvin, A. Bhan, R. Cluskey, 1995). Оценка продукта реакции Ki-67 осуществлялась путем подсчета процента окрашенных ядер на 3000 клеток.

Молекулярно-биологическое исследование экспрессии генов VEGF, рецепторов к прогестерону (РП) и эстрадиолу (РЭ) включало в себя выделение тотальной РНК, постановку обратной транскрипции, анализ экспрессии изучаемых генов путем определения концентрации кДНК на приборе Real-time PCR («RotorGene 6000», фирма «Corbett Research») с использованием интеркалирующего красителя SYBR-green I (ЗАО «Синтол», Россия) методом относительного количественного анализа (ДДС,). Уровень продукции мРНК каждого фактора в пролиферативном эндометрии принимался за единицу.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

При анализе жалоб пациенток исследуемых групп установлено, что при поступлении кровяные выделения различной интенсивности отмечали 16 (41%) женщин I группы, 18 (42,9%) II группы и 2 (10%) больные группы контроля. Выявлено, что больные миомой матки в сочетании с ГПЭ достоверно (р<0,05) чаще, чем женщины группы контроля, предъявляли жалобы на метроррагии -44,4% случаев, а также - на наличие болевого синдрома - 29,6%. Обращают на себя внимание жалобы на слабость, быструю утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности у 14 (35,9%) больных I

группы и 16 (38,1%) пациенток II группы, в группе контроля данные жалобы предъявляли 6 (30%) женщин. Кроме того, в 4 (10,3%) случаях в I группе, 6 (12,3%) во II и 1 (5%) в группе пациенток без патологии эндометрия были выявлены жалобы на диспареунию.

В результате исследования общеклинического анализа крови анемия была выявлена у большинства пациенток с миомой матки: у 69,2% больных I, 73,8% - II группы и у 55% женщин группы контроля (р>0,05). Анемия I степени диагностирована в 49 случаях в основной группе и только у 8 пациенток группы контроля (р<0,05). При оценке средних значений показателей, отражающих степень выраженности анемии, отмечалось снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита во всех исследуемых группах. В то же время, средние значения содержания тромбоцитов крови соответствовали нормативным показателям. При оценке лабораторных показателей, характеризующих систему гемостаза, было выявлено снижение протромбинового времени в плазме всех обследуемых пациенток; остальные показатели находились в пределах референсных значений.

При эхографическом исследовании у большинства пациенток исследуемых групп наблюдалась множественная миома матки с количеством узлом от 2 до 5. Единичные миоматозные узлы отмечались у 5 (12,8%) больных I группы, 5 (11,9%) II группы и у 3 (15%) обследуемых группы контроля. По расположению ведущего миоматозного узла в основных группах субмукозные узлы I типа были выявлены у 7 (8,6%) пациенток, II типа - у 41 (50,6%) больной; субсерозные узлы I и II типа отмечались у 4 (4,9%) и 21 (26,0%) пациенток соответственно; интрамуральная локализация миоматозных узлов -у 8 (9,9%) больных. В группе контроля субмукозные узлы I и II типа были выявлены у 11 (55%) пациенток, субсерозные узлы II типа - у 7 (35%), интрамуральные - у 2 (10%) женщин. Субсерозных узлов 1типа у пациенток группы контроля мы не наблюдали. При УЗИ было выявлено, что размеры миоматозных узлов колебались от 123 до 468 см3 и, в среднем, составили 289 см3. При УЗ-исследовании эндометрия пациенток основных групп средняя величина переднезаднего размера срединного маточного эхо (М-эхо) составила в I группе 10,67 ±1,81 мм, во II группе —11,09 ± 1,38 мм, и достоверно (р<0,05) отличалась от данного показателя в группе контроля - 5,25 ± 0,97 мм. При проведении цветового допплеровского картирования основные маточные

артерии регистрировались у всех больных. Средние значения показателей маточного кровотока в пролиферативную фазу менструального цикла, полученные в результате обследования пациенток без патологии эндометрия, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Допилерометрнческпе показатели кровотока в артериях маточного русла у пациенток

Пульсацшишын индекс Систоло-днастолическое отношение Индекс резистентности

Маточные артерии 2,49 ±0,10 5,82 ± 0,70 0,86 ± 0,02

Аркуатные артерии 1,71 ±0,20 4,87 ± 0,59 0,80 ± 0,02

Радиальные артерии 1,66 ±0,02 3,78 ± 0,51 0,75 ±0,05

Базальиые артерии 1,30 ±0,04 2,65 ±0,10 0,62 ± 0,02

При допплерометрическом исследовании кровотока в артериях матки и эндометрия больных I и II групп выявлено снижение средних значений всех показателей сосудистого сопротивления, по сравнению с аналогичными данными, полученными нами в группе контроля (табл. 2). Необходимо отметить, что в эндометрии пациенток с ГПЭ в 25,9% наблюдений регистрировались спиральные артерии, которые у пациенток без патологии слизистой оболочки матки в проекции М-эхо не визуализировались.

Таблица 2

Допплерометрическпе показатели кровотока в артериях маточного русла у пациенток с _гиперплазией эндометрия (основные группы), \1±т_

Пульсацноиный индекс Систоло-диастолическое отношение Индекс резистентности

Маточные артерии 2,05 ±0,10 5,63 ± 0,30 0,76 ± 0,01

Аркуатные артерии 1,56 ±0,14 4,31 ±0,56 0,70 ± 0,03

Радиальные артерии 1,31 ±0,07 3,21 ± 0,47 0,63 ±0,03

Базальиые артерии 0,82 ± 0,07 2,17 ±0,08 0,48 ± 0,02

Спиральные артерии 0,81 ±0,10 1,87 ±0,19 0,52 ± 0,04

В результате исследования гормонального статуса у больных миомой матки средний уровень ФСГ сыворотки крови больных исследуемых групп несколько превышал нормативные значения. Средний уровень прогестерона был достоверно ниже в сыворотке больных миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля (р<0,05). Остальные показатели у пациенток исследуемых групп достоверно не различались (табл. 3).

Таблица 3

Содержание гормонов сыворотки крови женщин исследуемых групп, М±ш

Гормон Единицы Измерения I группа (1=39) 11 группа (п=42) Контроль (п=20)

ЛГ МЕ/л 4,12 ± 1,14 5,03 ± 1,12 5,17 ± 1,57

ФСГ МЕ/л 11,75 ± 1,20 11,2 ± 1,18 10,98 ± 1,33

Эстрадиол пмоль/л 332,77 ±32,25 351,85 ±35,1 309,66 ± 46,80

Прогестерон пмоль/л 2,39 ± 0,21* 2,76 ± 0,23* 9,05 ± 1,28

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю в группе контроля

При гистологическом исследовании соскобов из полости матки пациенток основных групп у 26 (66,6%) женщин I группы и у 24 (57,1%) И группы выявлена простая типичная гиперплазия эндометрия (ПГЭ). Сложная гиперплазия (СГЭ) диагностирована у 13 (33,3%) больных I группы и у 18 (42,9%) - II группы. В группе контроля в 13 (65%) случаях выявлен эндометрий фазы пролиферации, в 7 (35%) - фазы секреции.

Согласно данным ИГХ при гиперплазии отмечалось снижение пролиферативной активности клеток стромального и эпителиального компонентов эндометрия. В нормальном пролиферативном эндометрии показатель Кл-67 в строме был выше, чем в эпителии, при ГПЭ это соотношение становилось обратным. Следует отметить, что наиболее низкий уровень пролиферативной активности выявлен нами при ПГЭ, в образцах которой содержание было достоверно (р<0,05) ниже, чем при СГЭ (рис. 1).

_10.65**

в,г

1,5* 3.8*

р АЗ

□ строма

ПГЭ

СГЭ

*р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с группой контроля ** р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с ПГЭ Рис. 1. Иммуногистохимические показатели К|-67 в эндометрии пациенток (%)

Как видно на рисунке 2 ИГХ показатели белка АРАР-1 в исследуемых образцах гиперплазии были достоверно (р<0,05) ниже, чем в пролиферативном, с наиболее низким его уровнем при ПГЭ (р<0,05) по сравнению со сложным морфологическим вариантом типичной гиперплазии.

пгэ

сгэ

контроля

□ строма ■ эпителий

*р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с группой контроля ** р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с ПГЭ

Рис. 2. Нммуиогистохимическне показатели АРАГ-1 в эндометрии пациенток (баллы)

Таким образом, в основе формирования доброкачественных гиперпластических изменений эндометрия лежит не высокий уровень пролиферативной активности клеток, а нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза, в нормальных условиях обеспечивающего тканевой гомеостаз.

Развитие пролиферативных процессов сопровождается увеличением экспрессии ангиогенных факторов роста, стимулирующих образование новых сосудов (В.А.Бурлев, 2006). Экспрессия гена УЕСБ в эндометрии при ГПЭ была незначительно повышена, по сравнению с эндометрием фазы пролиферации, и достоверно не различалась при ПГЭ и СГЭ (р>0,05) (рис. 3).

си ИГХ показатели УЕСР ■ Уровень мРНК УЕйР

^<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с группой контроля Рис. 3. Показатели экспрессии н накопления УЕСР в эндометрии пациенток

При изучении рецепторного статуса выявлено многократное повышение экспрессии РЭ при ПГЭ и СГЭ относительно уровня экспрессии данного гена в нормальном эндометрии фазы пролиферации (р<0,05). Аналогичные данные получены нами при молекулярно-биологическом исследовании экспрессии РП в образцах слизистой оболочки матки больных исследуемых групп — повышение количества мРНК РП при ПГЭ и СГЭ по сравнению с пролиферативным эндометрием (р<0,05) (рис, 4). Соотношение РЭ/РП составило в пролиферативном эндометрии - 1,38, при ПГЭ - 1,89, при СГЭ -

1,87. Повышение экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов, по-видимому, является следствием увеличения объема ткани, а следовательно — и клеток, экспрессирующих данные рецепторы, при ГПЭ.

12 10

8,85"

12 10

♦ 9,39'

■Й 6,93"

с

0

контроль

пгэ

сгэ

*р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с контролем Рис. 4. Показатели экспрессии РЭ и РП в эндометрии пациеиток

Эффективность проводимого лечения оценивали через 3 и 6 месяцев после ЭМА. Оценка динамики клинической симптоматики больных I группы показала, что через 3 месяца жалобы на менометроррагии сохранялись только у 3 (7,7%) женщин (р<0,05). При этом болевой синдром и слабость отмечались у 7 (17,9%) и 4 (10,3%) больных соответственно. Через 6 месяцев после окончания курса гормонотерапии жалоб на нарушения менструального цикла пациентки исследуемой группы не предъявляли. Во II группе через 3 месяца жалобы на мено- и метроррагии сохранялись только у 4 (9,5%) больных, по сравнению с аналогичными данными до ЭМА. Болевой синдром сохранялся у 5 (11,9%) пациенток, диспареуния - только у 1 больной. Через 6 месяцев жалоб на обильные менструации и боли внизу живота пациентки не предъявляли, однако у 3 (7,1%) женщин отмечались метроррагии и слабость, 1 больная предъявляла жалобу на диспареунию. Следует отметить, что данные по группам не имели статистических достоверных различий.

При оценке средних значений показателей клинического анализа крови, выполненного через 3 и 6 месяцев после ЭМА, не установлено отклонений уровней гемоглобина, эритроцитов и гематокрита от нормативных значений у больных как I, так и II исследуемой группы. Однако при индивидуальном анализе вышеуказанных показателей, а также, учитывая наличие клинической симптоматики у пациенток, через 3 месяца после ЭМА анемия I степени была выявлена у 15,4% больных I группы и у 21,4% II группы; через 6 месяцев - у 2,6% и 9,5% женщин I и II группы соответственно (р>0,05).

В ходе исследования показателей свертывающей системы крови больных исследуемых групп не установлено отклонений от нормативных значений, как через 3, так и через б месяцев после ЭМА.

При изучении гормонального профиля выявлены колебания основных его показателей в пределах референсных значений (табл. 4,5). Однако, в группе пациенток, которым после ЭМА назначалась гормональная терапия гиперплазии эндометрия, выявлено закономерное достоверное (р<0,05) повышение среднего значения прогестерона в сыворотке крови (табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателей гормонального профиля пациенток I группы, М±ш

Гормон единицы измерения II группа(п=39)

До ЭМА Через 3 мес. Через 6 мес.

ЛГ МЕ/л 4,12 ± 1,67 3,86 ± 1,24 2,92 ± 1,08*

ФСГ МЕ/л 11,75 ± 1,14 10,23 ± 1,84 9,84 ± 1,36

Эстрадиол пмоль/л 332,94 ±18,2 315,41 ± 12,2 277,49 ± 13,5* **

Прогестерон нмоль/л 2,39 ±0,31 12,27 ±0,24* 35,49 ±0,18* **

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА * * р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю через 3 мес

Тогда как у пациенток II группы уровень сывороточного прогестерона на протяжении всего периода наблюдения оставался ниже возрастной нормы (табл. 5).

Таблица 5

Динамика показателей гормонального профиля пациенток II группы, М±ш

Гормон единицы измерения I группа(п=42)

До ЭМА Через 3 мес. Через 6 мес.

ЛГ МЕ/л 5,03 ± 1,12 3,7 ± 1,30* 5,91 ±1,03

ФСГ МЕ/л 11,2 ± 1,18 12,4 ± 1,26 10,81 ± 1,70

Эстрадиол пмоль/л 351,85 ± 15,1 218,61 ± 15,4* 294,69 ± 15,7* **

Прогестерон нмоль/л 2,76 ± 0,23 2,92 ± 0,42 3,03 ± 0,21

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА ** р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю через 3 мес.

Динамика размеров миоматозных узлов у больных изучалась с помощью ультразвукового исследования, при котором проводился сравнительный анализ объемов узлов миомы до ЭМА и в течение 6 месяцев постэмболизационного периода (рис. 5). Выраженное уменьшение среднего объема миоматозных узлов, свидетельствующее о высокой эффективности ЭМА, установлено у пациенток обеих групп: если до эмболизации объем ведущего узла в среднем был в I группе 289,3 см3, во II - 312,7 см3, то через 6 месяцев после процедуры

ЭМА данный показатель снизился до 67,2 и 58,4 см в I и II группах соответственно.

400 300 200 100 о

смЗ

289,3

312,7

154,3'

67,2"

I группа

II группа

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА ** р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю через 3 мес.

Рис. 5. Динамика размеров лидирующего узла у пациенток исследуемых групп

В I группе пациенток средние показатели М-эхо через 3 и 6 месяцев после процедуры ЭМА не превышали нормативных значений, но были ниже, чем аналогичные показатели во II группе.

10,67 11,09

-4,89' В 71»-7™-

□ I группа

□ II группа

до ЭМА

через Змее через 6 мес

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА Рис. б. Динамика средних показателей М-эхо у пациенток исследуемых групп

Во II группе данные показатели через 3 месяца после ЭМА колебались от 4 до 10 мм и составили в среднем 5,71 ± 1,71 мм. При этом у 5(11,9%) больных величина М-эхо превышала нормативные значения для пролиферативной фазы менструального цикла, на основании чего данным пациенткам была проведена пайпель-биопсия эндометрия с целью исключения его патологии. Через 6 месяцев у пациенток М-эхо в среднем составило 5,92 ± 1,96 мм (от 4 до 11 мм), при этом у 6 больных данный показатель варьировал в пределах от 9 до 11 мм.

Как видно из таблицы 6, при сравнительном анализе количественных показателей сосудистого сопротивления в артериях маточного русла до и после ЭМА в I группе статистически достоверные различия между средними показателями сосудистого сопротивления до и после ЭМА были выявлены как через 3, так и через 6 месяцев.

Таблица 6

Динамика допплерометрических показателей кровотока в артериях маточного русла у _пациенток I группы, М=Ь(1 __

Индекс Маточные артерии Аркуатные артерии Радиальные артерии Базальные артерии

ПН До ЭМА 2,03±0,12 1,51±0,13 1,30±0,08 0,81±0,07

Через 3 мес. 2,18±0,12 1,57±0,21 1,62±0,20* 1,30±0,02*

Через 6 мес. 2,50±0,10* 1,71±0,19* 1,65±0,03* 1,29±0,04*

СДО До ЭМА 5,61±0,25 4,30±0,56 3,20±0,44 2,15±0,07

Через 3 мес. 5,69±0,60 4,47±0,51 3,77±0,51* 2,63±0,10*

Через 6 мес. 5,82±0,71* 4,89±0,57* 3,80±0,60* 2,65±0,12*

ИР До ЭМА 0,74±0,06 0,69±0,02 0,62±0,02 0,47±0,03

Через 3 мес. 0,78±0,03 0,73±0,02 0,75±0,04* 0,60±0,01*

Через 6 мес. 0,87±0,02* 0,82±0,02* 0,75±0,05« 0,63±0,02*

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Во II группе средние значения показателей ПИ, СДО и ИР маточных сосудов были статистически достоверно повышены лишь через 6 месяцев после эмболизации (табл. 7), и при этом достоверно (р>0,05) не отличались от аналогичных значений, полученных нами при допплерометрическом исследовании нормального пролиферативного эндометрия.

Таблица 7

Динамика допплерометрических показателен кровотока в артериях маточного русла у

пациенток II группы, М±${1

Индекс Маточные артерии Аркуатные артерии Радиальные артерии Базальные артерии

ПИ До ЭМА 2,13±0,12 1,53±0,15 1,29±0,08 0,83±0,06

Через 3 мес. 2,19±0,Ю 1,61±0,20 1,32 ±0,11 0,8б±0,08

Через 6 мес. 2,52±0,14* 1,72±0,20* 1,68±0,04* 1,28±0,02*

СДО До ЭМА 5,26±0,28 4,12±0,37 3,29±0,26 2,05±0,03

Через 3 мес. 5,46±0,61 4,35±0,40 3,42±0,35 2,14±0,31

Через 6 мес. 5,80±0,63* 4,89±0,51* 3,75±0,62* 2,67±0,10*

ИР До ЭМА 0,75±0,08 0,69±0,06 0,61±0,08 0,43±0,07

Через 3 мес. 0,79±0,09 0,71±0,04 0,64±0,06 0,46±0,06

Через 6 мес. 0,88±0,02* 0,78±0,03« 0,77±0,05* 0,60±0,02*

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Таким образом, в группе пациенток, которым назначалось гормональное лечение ГПЭ, повышение значений параметров артериального кровотока матки и эндометрия отмечалось в более ранние сроки после ЭМА, по сравнению со II группой.

Согласно результатам гистологического исследования, выполненного через 6 месяцев после ЭМА, в I группе больных морфологическая картина полученного материала у 2 (5,1%) пациенток соответствовала гиперплазии без атипии, у 5 (12,8%) - установлена атрофия эндометрия, и у 31 (79,5%) -пролиферативные изменения слизистой оболочки матки. Во II группе у 11 (26,2%) пациенток была установлена ГПЭ, в остальных случаях — эндометрий фазы пролиферации.

При исследовании пролиферативной активности эндометрия после ЭМА в I группе пациенток ИГХ показатели Кл-67 в слизистой оболочке матки через 6 месяцев после процедуры эмболизации были достоверно (р<0,05) повышены как в стромальном, так и в эпителиальном ее компоненте, по сравнению с аналогичными показателями до ЭМА (рис. 7). При этом достоверных различий между ИГХ показателями Ю-67 в эндометрии пациенток I группы после гормонального лечения и в нормальном пролиферативном эндометрии нами выявлено не было (р>0,05).

шш 11,87*

3,73 рр®

1,53 яйяй

ЙЙЙ

до ЭМА

ПГЭ

через 6 мес.

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 7. Динамика иммуногистохимических показателей К! -67 в эндометрии пациенток

I группы (%)

Во II группе установлено достоверное (р<0,05) повышение содержания Кл-67 в стромальном и эпителиальном компонентах слизистой оболочки матки больных с ПГЭ, а также - в строме эндометрия пациенток со СГЭ, выявленной до ЭМА (рис.8). Следует отметить, что ИГХ показатели Кл-67 в эндометрии через 6 месяцев после эмболизации, несмотря на их увеличение, были

достоверно (р<0,05) ниже аналогичных показателей, полученных нами в нормальном пролиферативном эндометрии.

10,4 .¡, Ю.7

пгэ

доЭМА

сгэ

через б мес.

3строма 0 эпителий

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 8. Динамика нммуногистохимических показателей Ю -67 в эндометрии пациенток

II группы (%)

Как видно на рисунках 9, 10 повышение активности апоптоза после гормонального лечения выявлено во всех исследуемых образцах.

4,13* 4,67-

3,8*

А1 '///Л

ШЛ ■'//А

■ щ

у/А

4,4*

—рИ—

до ЭМА

через б мес.

до ЭМА

через 6 мес.

ПГЭ

□

строма ™ эпителии

СГЭ

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 9. Динамика нммуногистохимических показателей АРАР-1 в эндометрии пациенток I группы (баллы)

3,2*

2,4* _

0.93 РИ

0,53

-С—■-,-

доЭМА

ПГЭ

через 6 мес.

5 4 3 2 1 0

баллы до ЭМА

3,6

_£!__

строма

СГЭ

через 6 мес.

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 10. Динамика нммуногистохимических показателей АРАК-1 в эндометрии пациенток II группы (баллы)

При этом показатели АРАР-1 в эндометрии после курса терапии достоверно не отличались от аналогичных показателей в нормальном эндометрии фазы пролиферации (р>0,05).

Согласно результатам молекулярно-биологического исследования экспрессия гена УЕОИ после ЭМА оказалась снижена как в эндометрии больных I группы, так и в образцах пациенток II группы. Статистически достоверных различий между уровнями экспрессии мРНК УЕбР через 6 месяцев после эмболизации в исследуемых группах выявлено не было (р>0,05) (рис. 11).

1'31 1,38 1.16 1,21

т Щ

до ЭМА

черезбмес. II группа

Рис. 11. Динамика уровней экспрессии УЕСГ в эндометрии пациенток

(усл.ед.)

При сравнительном анализе полученных показателей и данных о накоплении УЕвР в нормальном пролиферативном эндометрии больных миомой матки не было установлено достоверных различий (р>0,05).

При ИГХ исследовании в I группе пациенток выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателей УЕйР в образцах эндометрия после окончания курса гормонотерапии. Во II группе статистически достоверных различий между оцениваемыми показателями УЕйР не выявлено (рис. 12).

баллы Д°ЭМА черезбмес^

I группа @ ПГЭ ЕЗ СГЭ

до ЭМА

через б мес. II группа

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 12. Динамика иммуногистохимических показателей УЕСГ в эндометрии

пациенток (баллы)

При исследовании рецепторного статуса эндометрия больных после ЭМА выявлено достоверное (р<0,05) снижение уровней экспрессии генов РЭ и РП во всех исследуемых образцах слизистой оболочки матки по сравнению с аналогичными значениями при ГПЭ (рис. 13, 14). Достоверных различий между показателями, полученными нами в образцах больных I и II групп через 6 месяцев после ЭМА выявлено не было.

Следует отметить, что в I группе показатель РЭ/РП в образцах эндометрия пациенток с ПГЭ выявленной до ЭМА, был 0,65, со СГЭ - 0,74. Во II группе соотношение уровней мРНК РЭ/РП составило 1,33 и 1,54 у больных с простой и сложной типичной гиперплазией, выявленной до ЭМА, соответственно.

9,67

Л 0,83 1,68'

Ш 1 о.эомР

контроль до ЭМА через 6 мес.

12

10

8

6? с

и

2 0

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 13. Динамика уровней экспрессии РЭ и РП в эндометрии пациенток I группы

(усл.ед.)

14 12 10

53 >

4 2

0

1,06-

контроль

12 10

л 2

о

до ЭМА через 6 мес. ПГЭ

контроль

до ЭМА через В мес. СГЭ

*р<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю до ЭМА

Рис. 14. Динамика уровнен экспрессии РЭ и РП в эндометрии пациенток Н группы

(усл.ед.)

Согласно данным исследований эстрадиол стимулирует синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а прогестерон подавляет этот процесс. В свою очередь, прогестины ускоряют оборот ранее синтезированных рецепторов, результатом чего является ингибирование эстроген-индуцированного синтеза стероидных рецепторов путем прерывания транскрипции эстроген-регулируемых генов. Таким образом, дидрогестерон, который является аналогом натурального прогестерона, снижая уровни мРНК РЭ и РП в эндометрии, тем не менее, способствует преобладанию экспрессии РП, увеличивая чувствительность слизистой оболочки матки к прогестерону.

ВЫВОДЫ

1. Развитие гиперпластических процессов эндометрия у больных миомой матки в пременопаузе происходит на фоне снижения пролиферативной активности и апоптоза, а также повышения уровня неоангиогенеза и увеличения экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона. При этом снижение показателей Кь67 и АРАР-1 более выражено при простой типичной гиперплазии эндометрия, по сравнению со сложной, тогда как показатели УЕСБ и рецепторов стероидных гормонов ниже при сложной типичной гиперплазии.

2. У больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия, через 6 месяцев после процедуры эмболизации на фоне гормонотерапии наблюдается уменьшение среднего объема миоматозных узлов в 4,3 раза; рецидивы гиперплазии эндометрия в течение 6 месяцев отмечаются в 5,1% случаях.

3. Через 6 месяцев после процедуры ЭМА, без лечения сопутствующей гиперплазии эндометрия, на фоне уменьшения среднего объема миоматозных узлов в 5,4 раза рецидив гиперпластического процесса эндометрия наблюдается у 26,2% больных.

4. После гормональной терапии гиперплазии эндометрия с использованием препарата на основе дидрогестерона у больных миомой матки в постэмболизационном периоде молекулярно-биологические показатели пролиферативной активности (К>67), апоптоза (АРАР-1) и неоангиогенеза (УЕйР) достоверно (р<0,05) не отличаются от аналогичных значений в нормальном эндометрии фазы пролиферации; экспрессия рецепторов половых

гормонов характеризуется преобладанием РП над РЭ (соотношение РЭ/РП составило 0,65 при ПГЭ и 0,74 при СГЭ).

5. После ЭМА без сопутствующей гормонотерапии ГПЭ показатели пролиферативной активности, апоптоза и неоангиогенеза достоверно (р>0,05) отличаются от аналогичных значений в нормальном пролиферативном эндометрии; экспрессия рецепторов половых гормонов характеризуется преобладанием РЭ над РП (соотношение РЭ/РП составило 1,33 при ПГЭ и 1,54 при СГЭ). Дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, сохраняющийся в эндометрии пациенток с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия после процедуры эмболизации, без соответствующего гормонального воздействия на гиперпластический процесс эндометрия является потенциальном фактором риска развития рецидива гиперплазии слизистой оболочки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования больных миомой матки в пременопаузальном возрасте перед процедурой эмболизации маточных артерией, необходимо включать исследование состояния слизистой оболочки матки.

2. Пациенткам с выявленной сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия, которым в качестве лечения миомы матки выполняется процедура эмболизации маточных артерий, необходимо назначение противорецидивного гормонального лечения гиперплазии эндометрия.

3. Клинико-лабораторную оценку эффективности противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия, включающую анализ жалоб и ультразвуковое сканирование органов малого таза с допплерометрическим исследованием показателей сосудистого сопротивления, целесообразно проводить через 3 месяца от начала терапии. После окончания курса лечения целесообразно выполнить патоморфологическое исследование слизистой оболочки матки.

4. Критериями эффективности используемой терапии, помимо отсутствия морфологических признаков гиперпластического процесса по данным гистологического исследования эндометрия, является нормализация показателей молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза, а также рецепторного статуса слизистой оболочке матки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алиева A.A., Гришин И.И., Капранов С.А., Литвинова H.A., Ибрагимова Д.М., Филатова Л.А. Оценка ультразвуковых данных и особенностей кровотока у пациенток с сочетанной патологией мио- и эндометрия до и после ЭМА в пременопаузальном периоде // IX Всероссийский научный Форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 390-391.

2. Алиева A.A., Гришин И.И., Капранов С.А., Литвинова H.A., Ибрагимова Д.М., Задонская Ю.Н. Оценка гормонального статуса женщин с сочетанной патологией мио- и эндометрия в пременопаузальном периоде, перенесших ЭМА // IX Всероссийский научный Форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. -М„ 2007.-С. 389-390.

3. Литвинова H.A., Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Задонская Ю.Н., Демура Т.А. Пролиферативная активность эндометрия у пациенток с миомой матки, перенесших эмболизацию маточных артерий // IV Всероссийский научный Форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 397.

4. Литвинова H.A., Доброхотова Ю.Э., Филатова Л.А., Задонская Ю.Н., Гришин И.И., Ибрагимова Д.М.. Состояние эндометрия у женщин с сочетанной патологией мио- и эндометрия после лечения // IV Всероссийский научный Форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 398.

5. Алиева A.A., Литвинова H.A., Магомедова Д.М., Гришин И.И., Каусева О.И., Капранов С. А., Доброхотова Ю.Э. Эмболизация маточных артерий - как метод лечения миомы матки. Акушерство и гинекология: современность и традиции // Юбилейный сборник научных работ, посвященный 5-летию кафедры акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ. - М., 2008. - С. 511.

6. Доброхотова Ю.Э., Капранов С.А., Гришин И.И., Филатова Л.А., Алиева A.A., Литвинова H.A., Ибрагимова Д.М., Задонская Ю.Н. Динамическое наблюдение за состоянием эндометрия у женщин с сочетанной патологией мио-и эндометрия после ЭМА // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2008. - № 5. -С. 187-193.

7. Задонская Ю.Н., Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Бенедиктова М.Г., Литвинова H.A., Никитина Л.А. Молекулярно-биологическое исследование неоангиогенеза и тканевого ремоделирования в гиперплазированном

эндометрии женщин пременопаузального возраста // IV Всероссийский научный Форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 359.

8. Литвинова Н.А., Нуруллин Р.Ф., Титченко И.П., Доброхотова Ю.Э. Современный органосохраняющий метод лечения больных с миомой матки // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - Т. 9. - №4. - С. 31 - 36.

9. Литвинова Н.А., Задонская Ю.Н., Демура Т.А., Ежова Л.С., Доброхотова Ю.Э. Пролиферативная активность эндометрия у пациенток с миомой матки, перенесших эмболизацию маточных артерий // Акушерство и гинекология. — 2009.-№4.-С.41 -44.

10. Sukhikh G.T., Dobrohotova J.E., Zadonskaya J.N., Litvinova N.A., Demura T.A., Jegova L.S. Apoptosis, angiogenesis and extracellular matrix activity in the endometrial hyperplasia (EH) without athypia in premenopausal women // Book of abstracts of the Vl-th European Congress of Reproductive Immunology. - M., 2008. -P. 81.

11. Sukhikh G.T., Dobrohotova J.E., Zadonskaya J.N., Litvinova N.A., Demura T.A., Jegova L.S. Endometrial hyperplasia (EH) hormonal treatment influence on apoptosis, angiogenesis and extracellular matrix activity in premenopausal women // Book of abstracts of the Vl-th European Congress of Reproductive Immunology. -M., 2008. -

P. 82.

12. Sukhikh G.T., Dobrohotova J.E., Litvinova N.A., Zadonskaya J.N., Demura T.A., Jegova L.S. Proliferation and angiogenesis in endometrium in patients with leiomyoma after uterine artery embolization // Book of abstracts of the Vl-th European Congress of Reproductive Immunology. - M., 2008. - P. 83.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

APAF-1 - фактор-1, активирующий апоптозную протеазу

Ki-67 - ядерный протеин, регулятор клеточного цикла

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЗАС - ультразвуковое ангиосканирование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ПГЭ - простая гиперплазия эндометрия

ПИ - пульсационный индекс

СГЭ - сложная гиперплазия эндометрия

СДО - систоло-диастолическое отношение

ИГХ - иммуногистохимия

ИР - индекс резистентности

мРНК - матричная РНК

ЭМА - эмболизация маточных артерий

РЭ - рецептор эстрадиола

РП - рецептор прогестерона

ГПЭ - гиперпластический процесс эндометрия

ЗАО «Издательство ИКАР» Москва, ул. Академика Волгина, д. 6 Тел.: 936-83-28, тел./факс: 330-89-77

Формат 60x84/16. Гарнитура «Times». Бумага офсетная. Печать офсетная. Заказ № 71. 1,7 усл. печ. л. Тираж 70 экз.

В структуре гинекологической заболеваемости женщин пременопаузального возраста миома матки занимает одно из ведущих мест [21,77,59,106,205]. Несмотря на совершенствование методов лечения и профилактики, отмечается неуклонный рост частоты встречаемости данной патологии во всех высокоразвитых странах мира. По данным И.С. Сидоровой (2003) [80] при профилактических осмотрах впервые миома матки выявляется у 1-5% обследуемых, среди гинекологических больных — в 30-5% случаях. Однако, в связи с бессимптомным течением заболевания, точно определить истинную частоту встречаемости миомы матки не представляется возможным. Согласно результатам патоморфологических исследований миома матки обнаруживается более чем в 70 из 100 изучаемых макропрепаратов [107,82,63,207,127].

Особая актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой сочетания миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ). По данным многочисленных исследований у больных миомой матки доброкачественная патология эндометрия диагностируется в 37-76% случаев [76,57]. В то же время, известно, что гиперпластические процессы эндометрия, являясь, также как и миома матки, пролиферативными, гормонообусловленными заболеваниями, при длительном течении и частом рецидивировании могут быть фоном, на котором возможно развитие злокачественного процесса [7,23,99]. Так, по данным разных авторов, частота озлокачествления гиперплазии эндометрия без атипии составляет 2-5% [4,48,69], атипической гиперплазии - 30-32% [3,62,69], тогда как возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующими ГПЭ отмечается в 20-30% случаев [16].

До настоящего времени основным методом лечения миомы матки в пременопаузе является хирургический [73,189]. Основными показаниями к оперативному лечению у большинства пациенток в данном возрастном периоде становится увеличение миоматозных узлов в совокупности с патологическими кровотечениями, приводящими к анемии. При этом гистерэктомия проводится в 81-92% случаях, а реконструктивно-пластичесьсие операции — только у 8-19% больных [1,26,50]. Однако известно, что, наряду с осложнениями послеоперационного периода (лихорадка, кровотечения, перитонит и др.), которые регистрируются у 25-28% оперированных женщин, в отдаленные сроки после гистерэктомии развивается своеобразный патологический симптомокомплекс, приводящий к существенному снижению качества жизни пациенток [54,203]. В связи с этим, в настоящее время поиск эффективных методов лечения миомы матки является приоритетным направлением гинекологии.

На современном этапе одним из наиболее актуальных направлений в лечении миомы матки является эндоваскулярное вмешательство — эмболизация маточных артерий (ЭМА), являющаяся альтернативным малоинвазивным органосохраняющим методом хирургического лечения данной патологии [51,2,28,151,157]. В целом эффективность ЭМА составляет 97% [10,146,167], при этом в 20% случаях наблюдается полное клиническое выздоровление [6]. Однако до настоящего времени не проведены исследования влияния процедуры эмболизации на состояние эндометрия у больных с 111Э, являющимся наиболее частой патологией, выявляемой у больных миомой матки. В связи с этим ЦЕЛЬЮ нашего исследования явилось улучшение качества лечения больных миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, перенесших ЭМА в пременопаузе, с учетом клинических, морфологических и молекулярно-биологических данных.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ: 1. Изучить молекулярно-биологические показатели пролиферативной активности (Ki-67), апоптоза (APAF-1), неоангиогенеза (VEGF) и рецепторов половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в эндометрии больных миомой матки пременопаузального возраста.

2. Провести оценку эффективности противорецидивной гормональной терапии гиперплазии эндометрия без атипии у больных миомой матки, перенесших ЭМА в пременопаузе.

3. Оценить степень риска развития рецидива гиперпластического процесса эндометрия в постэмболизационном периоде у больных пременопаузального возраста с сочетанной патологией эндо- и миометрия.

4. Провести сравнительный анализ различных подходов к ведению постэмболизационного периода больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия на основании состояния молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса эндометрия. НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Проведено комплексное исследование процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса гиперплазированного эндометрия больных миомой матки пременопаузального возраста.

Впервые изучено влияние эмболизации маточных артерий на молекулярно-биологические процессы, лежащие в основе развития патологии слизистой оболочки матки у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия в пременопаузе.

Впервые проведена оценка влияния гормональной терапии на молекулярно-биологические механизмы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторный статус слизистой оболочки матки больных миомой матки и гиперплазией эндометрия пременопаузального возраста, перенесших ЭМА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Использование гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия без атипии у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий в пременопаузе позволяет достичь высокой эффективности противорецидивного лечения доброкачественной патологии слизистой оболочки матки.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а также используются для обучения студентов, врачей — интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 3 — в изданиях, рецензируемых ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 215 источников, из них 107 — на русском и 108 — на иностранных языках.

выводы

1. Развитие гиперпластических процессов эндометрия у больных миомой матки в пременопаузе происходит на фоне снижения пролиферативиой активности и апоптоза, а также повышения уровня неоангиогенеза и увеличения экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона. При этом снижение показателей Ki-67 и APAF-1 более выражено при простой типичной гиперплазии эндометрия, по сравнению со сложной, тогда как показатели VEGF и рецепторов стероидных гормонов ниже при сложной типичной гиперплазии.

2. У больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия, через 6 месяцев после процедуры эмболизации на фоне гормонотерапии наблюдается уменьшение среднего объема миоматозных узлов в 4,3 раза; рецидивы гиперплазии эндометрия в течение 6 месяцев отмечаются в 5,1% случаях.

3. Через 6 месяцев после процедуры ЭМА, без лечения сопутствующей гиперплазии эндометрия, на фоне уменьшения среднего объема миоматозных узлов в 5,4 раза рецидив гиперпластического процесса эндометрия наблюдается у 26,2% больных.

4. После гормональной терапии гиперплазии эндометрия с использованием препарата на основе дидрогестерона у больных миомой матки в постэмболизационном периоде молекулярно-биологические показатели пролиферативиой активности (Ki-67), апоптоза (APAF-1) и неоангиогенеза (VEGF) достоверно (р<0,05) не отличаются от аналогичных значений в нормальном эндометрии фазы пролиферации; экспрессия рецепторов половых гормонов характеризуется преобладанием РП над РЭ (соотношение РЭ/РП составило 0,65 при ПГЭ и 0,74 при СГЭ).

5. После ЭМА без сопутствующей гормонотерапии ГПЭ показатели пролиферативиой активности, апоптоза и неоангиогенеза достоверно (р>0,05) отличаются от аналогичных значений в нормальном пролиферативном эндометрии; экспрессия рецепторов половых гормонов характеризуется преобладанием РЭ над РП (соотношение РЭ/РП составило

1,33 при ПГЭ и 1,54 при СГЭ). Дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, сохраняющийся в эндометрии пациенток с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия после процедуры эмболизации, без соответствующего гормонального воздействия на гиперпластический процесс эндометрия является потенциальном фактором риска развития рецидива гиперплазии слизистой оболочки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования больных миомой матки в пременопаузальном возрасте перед процедурой эмболизации маточных артерией, необходимо включать исследование состояния слизистой оболочки матки.

2. Пациенткам с выявленной сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия, которым в качестве лечения миомы матки выполняется процедура эмболизации маточных артерий, необходимо назначение противорецидивного гормонального лечения гиперплазии эндометрия.

3. Клинико-лабораторную оценку эффективности противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия, включающую анализ жалоб и ультразвуковое сканирование органов малого таза с допплерометрическим исследованием показателей сосудистого сопротивления, целесообразно проводить через 3 месяца от начала терапии. После окончания курса лечения целесообразно выполнить патоморфологическое исследование слизистой оболочки матки.

4. Критериями эффективности используемой терапии, помимо отсутствия морфологических признаков гиперпластического процесса по данным гистологического исследования эндометрия, является нормализация показателей молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза, а также рецепторного статуса слизистой оболочке матки.