Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями

Кособян, Евгения Павловна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кособян, Евгения Павловна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями

На правах рукописи

КОСОБЯН ЕВГЕНИЯ ПАВЛОВНА

СОСТОЯНИЕ АУТОРЕГУЛЯЦИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА И МИКРОСОСУДИСТЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

14.01.02. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 о д в г '¡-ш

Москва-2012

005046753

Работа выполнена в ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России (директор - академик РАН и РАМН Иван Иванович Дедов)

Научный руководитель: Член корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Марина Владимировна Шестакова Мартынов Михаил Юрьевич

Смирнова Ольга Михайловна Демидова Татьяна Юльевна

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 26 сентября 2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан -/^^¿^г^йЗ^Г 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор Екатерина Анатольевна Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом во всём мире, достигающий эпидемических масштабов. Диабетические микро- и макрососудистые осложнения приводят к ранней инвалидизации и смертности среди молодого, трудоспособного контингента больных с сахарным диабетом 1 типа (СД1), что безусловно является острой медико-социальной проблемой нашей страны.

В структуре поражения органов-«мишеней» недостаточно внимания уделяется церебральной ангиопатии, неизбежно приводящей к формированию хронической ишемии головного мозга, увеличивая риск развития острых сосудистых мозговых катостроф.

Современные представления о механизмах развития ангиопатии основываются на признании значения нарушений функции тромбоцитов, избыточной продукции свободных радикалов, изменений структуры и функции эндотелия микрососудов [Б^оса в. 1996, Дедов И.И., Шестакова М.В. 2003.].

Отсутствие чётких алгоритмов диагностики и точных критериев формирования сосудистой мозговой патологии делает актуальным необходимость оценки состояния мозговой гемодинамики, поиска взаимосвязей между маркёрами церебральной ангиопатии и ангиопатиями другой локализации для косвенной оценки состояния мозгового сосудистого бассейна, а так же формирования групп риска развития хронической ишемии головного мозга.

Цель исследования

Целью нашей работы являлось выявление взаимосвязи развития сочетанной патологии сосудов мозга и микроангиопатий другой локализации у пациентов с СД1, и оценить роль дисфункции эндотелия и нарушения тромбоцитарного гемостаза в развитии сочетанного поражения органов-«мишеней».

Задачи

1. Оценить параметры кровотока в средней мозговой артерии (СМА), величину церебрального перфузионного резерва (ЦПР) у больных с СД1.

2. Определить взаимосвязь и частоту сочетания нарушения ЦПР с диабетической нефро- и ретинопатией.

3. Оценить влияние упруго-эластичных свойств сосудов, артериальной гипертонии, а так же преренесённых ком на показатели ЦПР.

4. Изучить показатели эндотелиальной функции у больных с СД1 в зависимости от наличия и стадии микроангиопатий.

5. Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 и влияние метаболических факторов (уровень глюкозы и липидов крови) на его показатели.

Научная новизна

Впервые проведена оценка ЦПР как маркёра поражения сосудистого бассейна головного мозга у молодых больных с СД1, определена взаимосвязь между развитием церебральной и почечной ангиопатиями.

Исследование позволило оценить особенности кровотока в СМА у больных с длительностью сахарного диабета более 5 лет.

Впервые показано, что проведение пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии может использоваться не только для оценки эндотелиальной функции, но также для оценки риска прогрессирования ангиопатий у молодых больных с СД1.

Впервые проведен анализ тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 с учётом показателей гликемии на момент исследования. Показаны особенности агрегационной активности тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией (АГ) и дислипидемией.

Практическая значимость

Полученные в ходе исследования данные позволяют сформировать группу больных с высоким риском прогрессирования ангиопатий.

Полученные данные позволяют использовать методы исследования тромбоцитарного гемостаза для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 с учётом влияния метаболических факторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Церебральная сосудистая патология у больных с СД1 характеризуется нарушением механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и более выраженным снижением церебрального перфузионного резерва у лиц, имеющих микрососудистые осложнения.

2. Показатели пробы с реактивной гиперемией помимо оценки эндотелиальной функции могут быть использованы для формирования групп риска прогрессирования микрососудистых осложнений СД1.

3. Определение показателей агрегационной активности тромбоцитов в сыворотке крови может использоваться для оценки тяжести внутрисосудистого свёртывания у больных с СД1.

Внедрение

Результаты работы внедрены в работу отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, в отделение функциональной кардиологии ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы работы были доложены на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012 г), 48-м конгрессе EASD (Берлин, 2012 г).

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ Эндокринологический Научный центр Минздравсоцразвития России 18.06.2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК, и 3 - за рубежом.

Структура и объем диссертации

Основной текст диссертации изложен на 100 страницах шрифтом 14 Times New Roman и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученные результаты и их обсуждение, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Институте диабета (директор д.м.н., профессор М.В. Шестакова ФГБУ Эндокринологический Научный Центр (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов) в отделении диабетической нефропатии и гемодиализа (руководитель - д.м.н., М.Ш. Шамхапова) и кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор Е.И. Гусев).

Обследовано 135 больных СД 1 типа, из них 66 мужчин и 69 женщин, в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 27,3 [24,0; 32,7] лет), с длительностью заболевания более 5 лет (16,0 [12,7; 22,0] лет).

Контрольную группу составили 20 больных без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Проведено одномоментное поперечное исследование.

Лабораторные методы исследования'.

Проводились в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ, руководитель к.м.н. Ильин A.B.

Биохимическое исследование крови: определение в сыворотке крови уровня креатинина, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) проводили с помощью стандартных наборов фирмы "Abbott"(CILIA) на автоматическом анализаторе "Spectrum",США Значение гпикированного гемоглобина (HbAlc) в капиллярной крови определялось методом высокоэффективной жидкостной катионной хроматографии на анализаторе "Dia Stat" фирмы "Bio-Rad" (Германия).

Уровень экскреции альбумина с мочой исследовали методом

иммунотурбодиметрии на биохимическом анализаторе «HITACHI 912» (Roche) с использованием диагностических наборов Tina-Quant А ALBUMIN. Определение скорости клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Изучение тромбоцитарного гемостаза

Исследования проведены в биохимической лаборатории на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (зав. лабораторией д.м.н. Ясаманова А. Н.)

Для исследования агрегации тромбоцитов использовали обогащенную тромбоцитами плазму. Параметры агрегации тромбоцитов определяли по классической методике Born на лазерном агрегометре Biola230 LA (Россия). Индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на аденозин-5-дифосфат динатриваевую соль (АДФ), коллаген, ристоцетин, используя реактивы фирмы «РЕНАМ» (Россия).

Определение активности фактора Виллебранда (WBF) проводилось на агрегометре Biola 230 LA (Россия), реактивы фирмы «РЕНАМ» (Россия).

Инструментальные методы исследования

Измерение толщины интима-медиа (ТИМ) проводилось на аппарате «Sonos 5500» фирмы Agilent Technologies (США) с использованием трансторакального мультичастотного датчика Р4-2 в В-режиме по стандартной методике. Оценка параметров транскраниальной донплерографии (ТКД) ТКД проводилось на аппарате "Ангиодин" ("БИОСС", Россия) с использованием датчика 2 МГц. Транстемпоральным доступом справа определены количественные параметры кровотока в средней мозговой артерии (СМА) дважды: до и после компрессии ипсилатерапьной общей сонной артерии (ОСА) на 5 секунд. На основании каротидного компрессионного теста рассчитан показатель церебрального перфузионного резерва:

ЦПР = (S2-Sl)xl00/Sl, где S1 - скорость кровотока в СМА до компрессии ОСА, S2 - скорость кровотока в СМА после компрессии ОСА. В норме значения ЦПР составляют 15 % и более. Исследование ТИМ и параметров кровотока в СМА проведено в отделении функциональной кардиологии ФГБУ ЭНЦ (Зав. отд. д.м.н. Александров А.А.) Эндотелиальная функция оценивалась с помощью фотоплетизмографии («Ангиоскан», Россия).

Проведена проба с реактивной гиперемией с использованием механического стимула - окклюзии плечевой артерии до давления, превышающего систолическое на 50 мм. рт. ст. длительностью на 5 мин. После пробы проводился анализ графика с расчетом прироста амплитуды сигнала (ПАС).

Проведена оценка репрезентативной кривой пульсовой волны объема, зарегистрированная с рабочей руки с расчётом индекса жесткости (SI) и индекса отражения (RI).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 17.0 for Windows (SPSS Inc., 2008). Проверку параметров на нормальность распределения проводили по Колмогорову-Смирнову. Описательные статистические данные в работе представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [25; 75]). Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался критерий Манна-Уитни, по качественным признакам -критерий х2 (хи-квадрат). Для сравнения более двух несвязанных групп проводился тест Крускала-Уоллиса с последующим попарным сравнением групп. Ранговый коэффициент Спирмена (R) применялся для корреляционного анализа. Критический уровень значимости (р) для проверки статистических гипотез при сравнении статистических показателей принимался менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Параметры мозгового кровотока у пациентов с СД1 и группы контроля

Для изучения параметров мозгового кровотока в исследование было включено 78 пациентов с СД1, и 20 здоровых человек без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по полу и возрасту. У 34 (43,6%) пациентов не было признаков нефропатии (ДН-), у 44 (56,4%) - наблюдалась ДН (ДН+); из них микроальбуминурия (МАУ) - у 12 (15,4%) человек, протеинурия (ПУ) - у 14 (17,9 %) человек. В соответствии с классификацией ХБП: ХБП 1 ст. - у 16 (20,5%) человек, ХБП 2 ст. - у 12 (15,4 %) человек, ХБП 3 ст. - у 18 (23,1%) человек. У 64 (82,1%) человек наблюдалась ДР (ДР+), из них у 30 (38,5%) - непролиферативная (НПДР), у 7 (9,0%) - препролиферативная (ППДР), у 27 (34,6%) - пролиферативная (ПДР). 14 пациентов (17,9%) не имели признаков поражения сетчатки (ДР-). Клиническая характеристика больных с СД1 представлена в таблице 1.

Таблица1. Клиническая характеристика больных СД1 в зависимости от наличия _микрососудистых осложнений__

Параметры Больные СД 1 Критерий достоверн ости различий

ДН- ДН+

Количество, п 34 44 -

Возраст, лет 24 [22; 27,5] 31 [28; 35] р< 0,001

Длительность СД, лет 15 [10,5; 19,5] 21 [16,5; 25] р=0,002

HbAlC, % 8,4 [8,3; 9,3] 9,5 [8,3; 10] р=0,16

СКФ, мл/мин/1,73 м2 102 [94; 114] 75 [55,5; 108] р=0,01

ДР- ДР+

Количество, п 14 64

Возраст, лет 22 [20,5; 24] 30 [26; 341 р = 0,005

Длительность СД, лет 11 Г9,0; 13,51 20 [15; 24,3] р= 0,008

НЬА1С, % 8,4 [7,3; 8,91 9,2 Г8,4; 10,0] Р=0,1

СКФ, мл/мин/1,73 м2 105 [90; 1221 92,5 [70; 109] Р= 0,17

Сравнение между группами проводилось с использованием критерия Манна-Уитни.

Всем была проведена транскраниальная допплерография с определением параметров кровотока в СМА до и после компрессии ипсилатералыюй ОСА: пиковой систолической (Б), диастолической скорости кровотока (Э) и средней (М) скорости кровотока, индекса сопротивления (Ш), пульсационного индекса (Р1), индекса Стюарта (ББ) и степени турбулентности (БВ).

При проведении анализа данных параметров до компрессии ОСА, достоверных различий между группами не наблюдалось. При анализе данных параметров, в зависимости от степени компенсации, длительности течения СД, тяжести заболевания, достоверных отличий также не отмечено. Однако, было установлено увеличение систолической скорости кровотока в СМА у пациентов без наличия признаков группы ДР- по сравнению с группой контроля. В группе ДР+ отмечалось снижение скорости кровотока до величин, сопоставимых с контрольной группой (табл. 2).

Таблица 2. Систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии у _пациентов с СД1 в зависимости от наличия ДР_

Показатель Контроль, п=20 Группа 1 ДР-, п=14 Группа 2 ДР+,п=64 Группа 3 Критерий достоверности различий

Б, см/с 90,0 [77,3; 100,5] 96,0 [79,6; 108,7] 88,0 [74,3; 96,8] р = 0,04

Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферонир<0,017; р /.¡ = 0,015; р ¡.; - 0,047; р = 0,02')

Увеличение скорости кровотока в СМА у пациентов с СД1 без признаков ДР может свидетельствовать о наличии гиперперфузии в сетчатке, аналогично изменениям кровотока в почечной ткани, свидетельствуя об инициации повреждения микроциркуляторного русла. При оценке параметров кровотока после компрессии у пациентов с СД1 отмечалось отсутствие увеличения пиковой и средней скоростей кровотока, а также увеличение упруго-эластических свойств артерий (Р1, ЙО),

увеличение диастолической скорости кровотока, увеличение циркуляторного сопротивления, и степени турбулентности по сравнению с группой контроля (табл.

3).

Таблица 3. Параметры кровотока в средней мозговой артерии у пациентов с СД1 и _группы контроля после компрессии общей сонной артерии_

Параметры СД1, п= 78 Контроль, п= 20 Критерий достоверности различий

Э, см/с 92,0 [81,0; 103,0] 115,0 [100,0; 120,0] р= 0,005

О, см/с 42,5 [35,0; 52,8] 63,0 [57,0; 66,8] р=0,001

М, см/с 63,0 [51,0; 75,3] 83,0 [73,0; 95,0] р=0,007

Р1 0,78 [0,64; 1,07] 0,6 [0,52; 0,76] р=0,047

Ю 0,52 [0,47; 0,62] 0,45 [0,41; 0,5] р=0,018

во 2,1 [1,9; 2,6] 1,8 [1,7; 2,0] р=0,071

ЭВ, % 36,0 [24,0; 46,8] 19,0 [15,0; 32,0] р=0,012

Для оценки изменений данных параметров внутри группы пациентов с СД, она была разделена на подгруппы по наличию и отсутствию микрососудистых осложнений (рис. 1).

Контрой ДР- ДР- Контроль ДН- дт

5 (см/с] «М (см/с! * D(см/с) Я5В(°4 «5D «PI SRI

Критерий Манна -Уитни с поправкой Бонферони *р<0,017

Рисунок 1. Показатели кровотока после компрессии общей сонной артерии у здоровых н пациентов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия диабетических

микроангиопатий.

При оценке параметров кровотока после компрессии ОСА у пациентов с СД1 отмечалось отсутствие увеличения пиковой и средней скоростей кровотока, а также ухудшение упруго-эластических свойств артерий (Р1, БО), увеличение циркуляторного сопротивления (диастолическая скорость), и степени турбулентности в группах пациентов с СД1 по сравнению с группой контроля. Изменение этих параметров, зависело от наличия микрососудистых осложнений, и показывает снижение способности СМА менять свой диаметр под действием механического фактора, что ведёт к нарушению способности системы мозгового кровообращения компенсировать гемодинамический дефицит.

Показатели церебрального перфузионного резерва у пациентов с СД1 При анализе полученных, при проведении пробы допплерограмм, обращало на себя внимание отсутствие либо недостаточный прирост скорости кровотока в СМА после компрессии у пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми (рис 2).

А- здоровый человек Б - больной сахарным диабетом 1 типа

Рисунок 2.Допплерограмма кровотока на пробе с компрессией общей сонной артерии.

Для определения ауторегуляторных возможностей мозговых артерий расчитан показатель ЦПР. Выявлено статистически значимое его снижение у пациентов с СД1 по сравнению с группой контроля (р=0,003), (табл. 4).

Таблица 4. Показатели ЦПР у пациентов с СД1 и группы контроля

Показатель Пациенты с СД1 Группа контроля Критерий достоверности различий

ЦПР, % 8,2 Г5,1; 15,0] 19,0 [17,0; 23,8] р=0,003

Т.о., у больных с СД1 выявлено выраженное снижение ауторегуляторных возможностей СМА.

Влияние микрососудистых осложнений наЦПРу пациентов с СД1

Отмечалось достоверное снижение ЦПР по мере развития ДН (рис. 3).

-I р = 0,005

р = 0,002

а г к С,1? 7,(> «I

1 1

Контроль НЛУ МАУ ПУ ХПН Критерий Манна -Уитни с поправкой Бонферони р<0,005

Рисунок 3. Показатели церебрального перфузионного резерва в зависимости от стадии диабетической нефропатии.

Отмечено статистически достоверное снижение ЦПР у пациентов с ДР+ относительно группы контроля (табл. 5).

Показатель др- ДР+ Контроль Критерий

п= 14 п = 64 п = 20 достоверности

различии

ЦПР, % 8,2 7,4 19,0

[3,5; 14,7] [5,4;13,9]* [17,0;23,8] * р=0,012

* Сравнение с группой контроля (Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферронир < 0,017) Для более подробного изучения динамики ЦПР, пациенты имеющие ДР были разделены на группы в соответствии со стадиями. Однако, статистически значимых различий в группах не наблюдалось, имелась тенденция к достоверности (р = 0,056) (табл 6).

Таблица б. Показатели ЦПР в зависимости от стадии ДР

Показатель Контроль п = 20 ДРО п = 14 0-, о ч: о с н X с ППДР п = 7 Ч и С с Критерий достоверно сти оазличий

ЦПР 19,0 11,7 9,1 8,2 7,9 р=0,056

% [17,0; 23,8] [6,3; 11,3] [3,1; 16,9] [3,5; 14,7] [2,0; 13,8]

Сравнение с использованием критерия Крускала-Уоллиса

При расчёте ЦПР учитываются показатели систолической скорости кровотока в СМА, которая у больных без признаков ДР была увеличена. Возможно, это послужило причиной «сглаживания» разницы показателей ЦПР в группах ДР+ и ДР-

Частота диабетических микроангиопатий у пациентов с СД1 в зависимости

от показателей ЦПР Для оценки распространённости диабетических микроангиопатий у пациентов с СД1 в зависимости от показателей ЦПР, нами были выделены 2 группы пациентов с СД1: пациенты с нормальными показателями ЦПР (прирост скорости кровотока 15% и более) — 22 (28%) человека, и пациенты со сниженными показателями ЦПР (прирост скорости кровотока менее 15%) - 56 (72%) человек. Отмечалась большая встречаемость пациентов с ДН и ДР в группе со сниженным ЦПР по сравнению с группой с ненарушенной реактивностью сосудов мозга (рис. 5).

р = 0,048 р = 0,73

Рисунок 7. Распространённость мнкрососудистых осложнений у больных с СД1 в зависимости от показателей церебрального перфузионного резерва.

Таким образом, среди пациентов со сниженным ЦПР диабетическая нефропатия встречается достоверно чаще. Относительно диабетической ретинопатии такой закономерности не наблюдается.

Проведён анализ влияния микрососудистых осложнений и степени компенсации углеводного обмена на развитие снижения ЦПР. Расчитан риск (111), разницы рисков (ГШ), относительный риск (Ш1) и отношения шансов (ОЯ) развития снижения ЦПР у больных СД1 (табл. 7).

Таблица 7. Расчет риска развития снижения ЦПР у больных СД1 при наличии

Показатель IR (%) RD(%) RR OR X2

ДН+ 86,4 27,6 1,47 6,4 0,048

ДР+ 80,0 7,0 1,1 4,0 0,7

HbAlC > 7,5% 77,4 44,1 2,3 2,7 0,09

У пациентов в исследуемой группе Ж составила 86,4%, ГШ — 27,6%, ГШ составил 1,47, СЖ — 6,4. Следовательно пациенты с ДН имеют повышение риска развития снижения ЦПР в 1,47 раза (р = 0,048, критерий %2).

Показатели толщины интима-медиа у пациентов с СД1 в зависимости от выраженности микрососудистых осложнений и их влияние на ЦПР

При проведении оценки значений ТИМ, отмечалось достоверное её увеличение по

осложнений (рис 5). р< 0,001 **_

мере

прогрессирования

о.»

» Сравнение по Крускапу-Уоллесу ** Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферронир<0,005 Рисунок 5. Показатели толщины интима-медиа в зависимости от стадии микрососудистых

осложнений

Отмечено достоверное увеличение размера ТИМ при оценке групп в зависимости от стадий ХБП и ДН (р< 0,05).

Однако, при проведении корреляционного анализа статистически значимой зависимости ЦПР от размеров ТИМ не выявлено (R= - 0,079, р= 0,62). Следует отметить, что не смотря на увеличение ТИМ, её значения оставались в пределах нормальных значений для популяции. Вероятно поэтому её показатели не оказывали влияния на величину ЦПР. Отмечалась положительная корреляционная

зависимость ТИМ от возраста (11= 0,474, р <0,001), длительности течения СД (Я = 0,42, р= 0,006), уровня гликированного гемоглобина (Я = 0,375, р = 0,016), креатинина (И = 0,417, р = 0,006), и отрицательная корреляционная связь между ТИМ и СКФ (И= - 0,438, р= 0,004).

Изменение упруго-эластичных свойств артерий у больных СД 1 тина в зависимости от выраженности микрососудистых осложнений и их влияние на

ЦПР

Для определения упругих свойств стенок артерий проводилась фотоплетизмография с последующим контурным анализом пульсовой волны плечевой артерии. Расчитан индекс жесткости (81), величина которого определяется, в первую очередь, ригидностью аорты, а также индекс отражения (Ш), свидетельствующий о тонусе мелких резистивных артерий.

При сравнении исследуемых групп, имелось увеличение по мере прогрессирования ДН и ДР (рис 6). Необходимо отметить тот факт, что увеличение значения 81 практически не зависело от наличия артериальной гипертонии в группах пациентов.

р < 0,05 *

* Сравнение по Крускалу-Уоллесу ** Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферронир<0,005 Рисунок 6. Показатели у пациентов с СД 1 в зависимости от стадии мнкрососудистых

осложнений

Отмечено достоверное увеличение размера 81 при оценке групп в зависимости от стадий ХБП и ДН (р< 0,05).

Отмечалась положительная корреляционная связь показателями 81 и ТИМ у пациентов с СД1,11=0,32, р = 0,039.

При сравнении показателей Ш, статистически значимых различий его значений между группой СД1 и группой контроля не выявлено (табл. 8).

Таблица 8. Показатели Ш у больных с СД1 и группы контроля

Показатель Контроль (п=20) СД1 (п=120) Критерий достоверности различий

Ш (%) 67,0 [50,1 ; 78,71 61,4 [ 54,6; 74,31 р = 0,78

Зависимости М от стадий ДН и ДР обнаружено не было, р=0,96, р =0,58 соответственно. При проведении корреляционного анализа, статистически значимых зависимостей ЦПР от 81 не наблюдалось (Я = -0,21, р = 0,23), между ЦПР и И также не было (Я = -0,29, р = 0,87).

Отсутствие взаимосвязей показателей 81, Ш и ТИМ с величиной ЦПР может свидетельствовать о том, что снижение реактивности мозговых сосудов у молодых пациентов с СД1 происходит не в результате структурных, атеросклеротических изменений, а в результате нарушения метаболических, нейрогенных и миогенных механизмов ауторегуляции тонуса сосудов мозга.

Влияние тяжёлых гипо- и гипергликемических состояний на развитие

снижения ЦПР

Среди 78 пациентов, которым была проведена ТКД у 18 в анамнезе отмечались эпизоды тяжёлых гипо- или гипергликемических состояний с потерей сознания. 6 человек (33,3%) указывали на тяжёлые гипогликемии, 3 человека (16,7%) -гипергликемии, 9 человек (50%) - гипо- и гипергликемии.

Была отмечена большая частота встречаемости больных с перенесёнными комами в анамнезе (66,7%) среди пациентов со сниженным ЦПР по сравнению с группой, в которой ЦПР был нормальным (33,3%). Для более подробной оценки влияния перенесенных коматозных состояний на ЦПР необходима большая выборка, анализ длительности и тяжести течения этих состояний, их количества, частоты повторяемости и давности.

Влияние артериальной гипертонии на ЦПР Среди пациентов, у которых оценивался ЦПР, у 35 (45%) человек отмечалась АГ: у 20 (25,6%) - АГ 1 ст, у 11 (14%) - АГ 2 ст, у 4 (5%) - АГ 3 ст. 29 человек принимали постоянную антигипертензивную терапию: иАПФ - 23 человека, иАПФ с БАБ - 6.

Не выявлено достоверных различий в частоте встречаемости АГ у пациентов с нормальным или сниженным ЦПР (рис. 7).

100%

ЦПР в норме ЦПР снижен

р = 0,35

Рисунок 7. Распространённость артериальной гипертонии среди больных СД1 в зависимости

от показателей ЦПР

Наши данные согласуются с данными литературы и объясняются существованием так называемого феномена ауторегуляции мозгового кровотока. АГ способствует сдвигу границ ауторегуляции в сторону их более высоких значений, что позволяет сохранять реактивность сосудов на прежнем уровне. Таким образом, повышение АД может долго не приводить к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока, который длительно остается на уровне нормальных величин.

Влияние эндотелиальной дисфункции на развитие микрососудистых

осложнений

Эндотелиальная функция исследована с помощью фотоплетизмографии у 120 пациентов с СД1. Проведена проба с реактивной гиперемией и оценка увеличения прироста амплитуды сигнала (ПАС) после механической окклюзии плечевой артерии в течение 5 минут. При исследовании показателей ПАС в целом, у пациентов с СД1 и группы контроля, различий не наблюдалось (табл 9).

Таблица 9. Показатели прироста амплитуды сигнала у пациентов с СД1 и

группы контроля

Показатель Контроль, п = 20 СД1, п = 120 Критерий достоверности различий

ПАС 1,8 [1,4; 1,9] 1,6 [1,1; 2,51 р = 0,21

Однако, при детальном анализе данных теста с реактивной гиперемией нами выявлено снижение ПАС у 47 (39%) человек, увеличение ПАС у 41 (34%) человек, и у 32 (27%) человек - нормальные значения ПАС (рис. 8).

34% ^ШЙ ■Ик 39% И ПАС <1,5

6 \ □ 1,5 < ПАС <2,0

V7 Щ ПАС > 2,0

27 %

Рисунок 8. Соотношение показателей прироста амплитуды сигнала на пробе с реактивной гиперемией у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Было отмечено что, с увеличением стадии поражения сетчатки и почек увеличивалось количество пациентов с высокими значениями ПАС и уменьшалось -с низкими. (Рис. 9, 10).

Ш30,Ц 383131 I 313138

™* 1716Г

НАУ МАУ ПУ ХПН

Стадия ДН

8ПАС<1,5 01,5<=ПАС<=2,0 ■ ПАС>2,0

ХБП 0-1СТ. ХБП 2 ст. ХБП 3 ст. Стадия ХБП

! ПАС<1,5 □ 1,5<=ПАС<=2,0 ■ ПАС>2,0

Рисунок 9. Изменение соотношения типов вазодилатации в зависимости от стадии ХБП и ДН

г!

ДР- НПДР ППДР ПДР

Стадия ДР

т ПАС<1,5 П 1,5<=ПАС<=2,0 ■ ПАС>2,0 Рисунок 10. Изменение соотношения типов вазодилатации в зависимости от стадии ДР

Известно, что, недостаточная вазодилатация (ПАС <1,5) является признаком эндотелиалыюй дисфункции, и наблюдается даже в группе пациентов, не имеющих клинических и лабораторных признаков поражения почек и сетчатки. Однако, наряду со снижением данного показателя, у большого количества пациентов наблюдаются парадоксально высокие его значения (более чем в 2 раза), причём у пациентов с ХБП0-2ст. преобладает снижение ПАС, а у пациентов с более тяжёлым

28 25

14 1 1

поражением почек преобладает увеличение ПАС (р = 0,038, критерий у.2); также как и у больных с НАУ и МАУ по сравнению с ПУ и ХПН ( р=0,036, критерий х2); У пациентов с ДРО и НПДР также преобладает снижение ПАС, а у пациентов с ППДР и ПДР - увеличение ПАС (р = 0,044, критерий х2)-

При анализе значений показателя ПАС, превышающего целевые значения, не выявлено статистически значимых зависимостей от возраста и пола. По мере увеличения длительности заболевания отмечалось нарастание частоты выявления парадоксально высоких цифр ПАС.

Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между ПАС и СКФ (Л = - 0,29, р = 0,006).

Есть основания полагать, что при СД и наличии гипергликемии, дислипцдемии, действии окислительного стресса и нарушений цитокинового статуса система регуляции выработки оксида азота (N0) претерпевает сложные изменения. На начальных этапах повреждения сосудистого русла имеет место развитие эндотелиалыюй дисфункции с последующим снижением выработки эндотелиального N0. Однако при их длительном воздействии гиперпродукция N0 начинает оказывать повревдающее воздействие на ткани и прогрессированию диабетических ангиопатий.

Изучение активности фактора Виллебраидау пациентов с СД1 Как известно, ХУВБ является маркёром эндотелиалыюй дисфункции. При проведении анализа мы не выявили достоверной корреляционной связи между \УВР и длительностью заболевания (Я= 0,05, р = 0,64), уровнем гликированного гемоглобина (11= 0,08, р = 0,49). Однако, отмечена положительная корреляционная связь между активностью \УВР и уровнем альбуминурии (Я= 0,427, р = 0,026).

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с СД1 и

группы контроля

Обследовано 110 человек (69 женщин и 68 мужчин) с СД1 и 20 человек группы контроля. 50 (45,5%) человек с НАУ (ДН-), у 60 (54,5%) человек наблюдалась ДН (ДН+); из них МАУ - у 20 (18,2%), ПУ - у 18 (16,4%), ХПН - у 22 (20%). В соответствии с классификацией ХБП, разделяли: ХБП 0-1 ст. - у 69 (62,7%) человек, ХБП 2 ст. - у 19 (17,3 %) человек, ХБП 3 ст. - у 22 (20%) человек. У 93 (84,6%) человек наблюдалась ДР (ДР+), из них у 42 (38,2%) - НПДР, у 11 (10%) -ППДР, у 40 (36,4%) - ПДР. 17 пациентов (15,4%) не имели признаков поражения сетчатки. Изучены параметры спонтанной агрегации тромбоцитов (САТ) и

индуцированной, на индукторы: аденозин-5 -дифосфат динатриваевая соль (АДФ), ристоцетин, коллаген.

При сравнении с группой контроля, значения степени и скорости спонтанной агрегации у больных с СД1 были достоверно выше, в то время как параметры индуцированной агрегации достоверно не отличались (табл. 10).

Таблица 10. Параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у

больных с СД1 и группы контроля.

Показатель Контроль, п = 20 Пациенты с СД1, п = 110 Критерий достоверности различий

Спонтанная агрегация тромбоцитов

Степень, % 0,9 [0,4; 1,21 1,8 Г0,9 3,01 р = 0,004

Скорость, %/мин 1,3 Г0,9; 1,61 2,0 [1,4 ЗЛ1 р = 0,009

Время, с 0,4 Г0,3; 0,61 0,5 Г0,3 0,61 Р = 0,6

Индуктор Ристоцетин

Степень агрегации, % 58,3 [55,2; 72,8] 63,8 [47,5; 84,0] р= 0,66

Скорость агрегации, %/мин 48,5 [26,9; 65,5] 40,6 [25,9; 53,6] р= 0,53

Время агрегации,с 4,6 [1,6; 11,4] 4,0 [2,4; 6,4] р= 0,63

Индуктор АДФ

Степень агрегации, % 54,6 [45,6; 68,4] 57,2 [42,0; 71,8] р= 0,84

Скорость агрегации, %/мин 61,4 [50,6; 66,9] 53,9 [39,4; 74,2] Р= 0,4

Время агрегации,с 17,4 [11,4; 19,7] 11,7 [7,8; 15,3] р= 0,08

Индуктор Коллаген

Степень агрегации, % 57,4 [50,6; 60,0] 60,6 [47,8; 75,6] р= 0,26

Скорость агрегации, %/мин 53,3 [34,2; 68,9] 45,1 [32,9; 63,5] р= 0,46

Время агрегации,с 10,3 [6,9; 13,8] 6,9 [3,8; 9,6] р= 0,045

Однако, не смотря на полученные результаты, отмечались достаточно широкие колебания этих параметров. В более чем половине случаев установлено повышение степени (68,2%) и скорости (58,2%), снижение времени (21%) спонтанной агрегации тромбоцитов. При оценке параметров индуцированной агрегации тромбоцитов, отмечалось повышение степени (35,5%), скорости (12%), снижение

времени (11%) ристоцетин-индуцированной агрегации; повышение степени (24,5%), скорости (24,5%) и снижение времени (36,4%) АДФ-индуцированной агрегации; повышение степени (42%), скорости (11%) и снижение времени (37%) коллаген-индуцированной агрегации; в 23,6% случаев наблюдалось снижение степени коллаген-индуцированной агрегации.

Взаимосвязь спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с

СД1

Для оценки этой взаимосвязи проведено разделение на 2 группы в зависимости от степени CAT: с нормальной и с повышенной CAT, а затем проанализированы параметры индуцированной агрегации внутри этих групп.

При оценке параметров индуцированной агрегации внутри исследуемых групп оказалось, что в группе пациентов с увеличенной CAT количество пациентов с увеличенной ристоцетин-, и коллаген-индуцированной агрегацией больше чем в группе с нормальной CAT (рис 11). Относительно АДФ-индуцированной агрегации отмечалась та же тенденция, однако она не достигала статистической значимости (р=0,2, критерий х2)

100% 80% 60% 40% 20% 0%

CAT в норме CAT увеличена

100% 80% 60% 40% 20% 0%

CAT в норме CAT увеличена

ш Ристоцетин-индуцированнэя агрегация в норме и Ристоцетин-индуцированная агрегация увеличена

гй Коллаген-индуцированная агрегация в норме в Коллаген-индуцированная агрегация увеличена

р = 0,032 р = 0,041

Рисунок 11. Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов в зависимости от степени

CAT

Таким образом, количество пациентов с нарушенной индуцированной агрегацией возрастало в группе больных с повышенной CAT относительно группы с сохранной CAT, что свидетельствует об их тесной взаимосвязи.

Однако, очевидно система гемостаза у больных с СД подвержена влиянию множества разнообразных факторов, способных нивелировать подобную связь при рассмотрении показателей тромбоцитарного гемостаза у пациентов с СД1 в целом.

Зависимость изменений агрегационных свойств тромбоцитов от показателей

углеводого обмена

В зависимости от показателей уровня гликированного гемоглобина выделено несколько групп: HbAlc < 7,0% - 14 человек (12,7%), HbAlc 7,1-8,0% - 20 человек (18,2%), HbAlc > 8,0% - 76 человек (69,1%).

При проведении корреляционного и попарного анализа отмечалось отсутствие зависимости показателей спонтанной и индуцированной агрегации от уровня гликированного гемоглобина.

Для определения влияния уровня гликемии на момент исследования на агрегационные свойства тромбоцитов выделены следующие группы: Гликемия натощак < 6,5 ммоль/л - 56 человек (51%), гликемия натощак более 6,5 ммоль/л - 46 человек (41,8%); у 8 человек (7,2%) наблюдалась гипогликемия (< 2,8 ммоль/л). Следует отметить, что у 5 пациентов в состоянии гипогликемии отмечалось повышение степени CAT, что в целом имело достоверное различие с группой контроля (р=0,021); однако, наблюдались также разнонаправленные изменения параметров индуцированной агрегации. Вероятнее всего состояние гипогликемии может способствовать изменению агрегационных свойств тромбоцитов, а их выраженность зависит от длительности и частоты гипогликемий и требует дальнейшего изучения. Выявлено увеличение степени и скорости CAT в группах с нормо- и гипергликемией по сравнению с группой контроля (табл. 11).

Таблица 11. Показатели CAT в зависимости от уровня гликемии натощак

Показатель Контроль, п = 20 СД1, гликемия < 6,5 ммоль/л, п = 56 СД1 гликемия > 6,5 ммоль/л, п = 46 Критерий достоверност и различий

CAT степень, % 0,9 [0,4; 1,2] 1,76 [0,98;3,21 * 1,84 Г1,8; 3,31 * *р < 0,017

CAT скорость, %/мин 1,3 Г0,9; 1,6] 2,1 П,5; 3,871 * 2,2 П,2; 3,81 * *р < 0,017

CAT время,с 0,4 [0,3; 0,6] 0,5 [0,3; 0,6] 1,1 П>0; 1,4] р = 0,31

* Сравнение с группой контроля

(Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони р<0,017)

Т.о., очевидно, что даже в условиях нормогликемии имеется увеличение агрегационных свойств тромбоцитов у больных с СД1, которая усиливается по мере нарастания гликемии.

Относительно показателей индуцированной агрегации достоверных отличий между групп не наблюдалось. Однако, у пациентов с гликемией натощак более 7,0 ммоль/л выявлена отрицательная корреляционной связь между уровнем сахара крови и степенью АДФ-индуцированной агрегации (R=-0,49, р = 0,009), скоростью АДФ-индуцированной агрегации (R =-0,42, р=0,028), степенью ристоцетин-индуцированной агрегации (R = -0,42, р = 0,026). А так же наблюдалась недостоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем гликемии и скоростью ристоцетин-индуцированной агрегации (R = -0,25, р = 0,2). Относительно коллаген-индуцированной агрегации достоверных корреляционных зависимостей от уровня гликемии натощак не наблюдалось.

Таким образом, у лиц с гипергликемией отмечается устойчивая тенденция к снижению индуцированной агрегации, что может быть связано с тем, что часть тромбоцитов уже агрегировала в кровотоке, а так же с тем, что произошло гликирование части рецепторов тромбоцитов, что приводит к снижению их чувствительности на индукторы. Сами тромбоциты, агрегируя, выделяют NO, который так же препятствует дальнейшей агрегации.

Влияние артериальной гипертонии на тромбоцитарный гемостаз

Для оценки взаимосвязи показателей агрегационных свойств тромбоцитов с наличием артериальной гипертонии проведено деление на группы: У 57 человек (51,8%) АД было в пределах нормальных значений (АГ-), у 53 человек (48,2%) отмечалась АГ (АГ+): 29 чел (26,4%) - АГ 1 ст, 18 чел - АГ2 ст, 6 чел - АГ 3 ст.

При проведении анализа показателей CAT, отмечалось увеличение количества пациентов с повышенной степенью CAT среди больных с АГ (55,4%) по сравнению с группой без АГ (36,6%), р = 0,003, что свидетельствует о более тяжелых расстройствах системы гемостаза у больных с артериальной гипертонией. При исследовании индуцированной агрегации, отмечалось увеличение степени агрегации тромбоцитов на коллаген у больных с АГ в условиях гипергликемии натощак более 7,0 ммоль/л (табл. 12).

Таблица 12. Показатели коллаген-индуцироваиной агрегации в зависимости от

наличия АГ _

Коллаген-индуцированная агрегация АГ-,п= 16 АГ+, п = 14 Критерий достоверности различий

Степень, % 55,7 [43,5; 65,7] 80,1 [53,3; 103] р =0,024

Скорость, %/мин 51,1 [29; 5,9] • 64,9 [35,4; 83,4] р = 0,055

Время, с 7,2 [4,1; 10,6] 5,2 [3,0; 9,2] р = 0,44

Т.о., у больных с АГ наблюдается увеличение агрегационной способности плазмы, усиливающееся в условиях гипергликемии.

Влияние дислипидемии на тромбоцитарпый гемостаз Проведена оценка липидного обмена в соответствии с принятыми целевыми значениями, (ВНОК, 2004 г). У 76 человек (69%) отмечалась гиперхолестеринемия, у 26 человек (23,6%) - гипертриглицеридемия, у 72 человек (65,5%) - увеличение ЛПНП, у 19 (17,3%) - снижение ЛПВП.

При проведении анализа CAT, не отмечалось зависимости её показателей от показателей липидного обмена (р > 0,05).

Однако, у больных с АГ отмечалась отрицательная корреляционная связь между степенью коллаген-индуцированной агрегации и уровнем холестерина (R = -0,37, р = 0,037). Снижение степени агрегации на коллаген как правило отмечается при развитии выраженной степени интенсивности внутрисосудистого свёртывания. Т.о., не смотря на то, что в условиях гипергликемии натощак у больных с АГ отмечается увеличение степени коллаген-индуцированной агрегации, отрицательная корреляционная связь между ней и уровнем холестерина указывает на более выраженные нарушения у больных с СД1, имеющих АГ и гиперхолестеринемию.

Взаимосвязь показателей агрегационных свойств тромбоцитов и ЦПР Нами установлено, что показатели CAT отличаются у больных с СД1 от общей популяции, находятся в зависимости от таких факторов как АГ и гликемия натощак, и изменяются однонаправлено (увеличиваются). В то же время, показатели индуцированной агрегации, находясь в тесной взаимосвязи с CAT, могут изменяться в сторону уменьшения в зависимости наличия АГ и от уровня гликемии натощак тем самым нивелируя их различия при анализе группы больных СД1 в целом и при

сравнении с группой контроля. Поэтому, для дальнейшего анализа взаимосвязи агрегационных свойств тромбоцитов и ЦПР мы оценивали только показатели CAT. Проведена оценка параметров спонтанной агрегации тромбоцитов между пациентами со сниженным и нормальным ЦПР (табл. 13).

Таблица 13. Параметры спонтанной агрегации тромбоцитов у пациентов с __нормальным и сниженным ЦПР__

Показатель Контроль, п = 20 ЦПР> 15%, п = 22 ЦПР <15%, п = 56 Критерий достоверности различий

Степень CAT, % 0,9 [0,4; 1,2] 1,6[0,8;2,5] 1,9[1,2;2,5] * *р = 0,012

Скорость CAT, %/мин 1,3 [0,9; 1,6] 1,8[1,5;4,3] 2,5[1,9;2,6] * * р = 0,01

Время CAT, с 0,4 [0,3; 0,6] 0,5 [0,4; 0,8] 0,4 [0,2; 0,61 р =0,19

* Сравнение с группой контроля (Критерий Манна- Уитни с поправкой Бонферрони р < 0,017)

При попарном сравнении групп, по мере развития снижения ЦПР отмечалось увеличение степени и скорости CAT. Отмечалось увеличение степени, скорости, снижение времени CAT в группе со сниженным ЦПР относительно группы с норм ЦПР, но статистически не достоверно.

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с длительностью заболевания более 5 лет отмечается нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, что обусловлено нарушением адекватного функционирования механизмов ауторегуляции сосудистого тонуса, а не структурными, атеросклеротическими изменениями.

2. Снижение церебрального перфузионного резерва прогрессирует по мере развития микрососудистых осложнений. Наличие диабетической нефропатии увеличивает риск снижения церебрального перфузионного резерва в 1,47 раза (р = 0,048, критерий xJ)> что указывает на имеющиеся нефро-церебральные взаимодействия.

3. Снижение церебрального перфузионного резерва у больных с перенесёнными комами в анамнезе отмечается в 66% случаев, что может свидетельствовать о влиянии перенесённой гипоксии мозга на нарушение ауторегуляции мозговой гемодинамики.

4. Имеющиеся у больных СД1 признаки утолщения артериальной стенки и увеличение жёсткости магистральных артерий прогрессируют с

увеличением длительности заболевания и развития микрососудистых осложнений.

5. У больных СД1, не имеющих признаков поражения микроциркуляторного русла, имеет место эндотелиальная дисфункция, которая усиливается по мере развития и прогрессирования микрососудистых осложнений. Парадоксально высокий прирост амплитуды сигнала на пробе с реактивной гиперемией может свидетельствовать о наличии чрезмерно высокого базального уровня оксида азота, и указывает на высокий риск прогрессирования ангиопатий.

6. У больных СД1 имеются нарушения интенсивности внутрисосудистого свёртывания крови, наиболее информативным маркёром которого является спонтанная агрегация тромбоцитов. Показатели ристоцетин- и АДФ-индуцированной агрегации не отражают тяжесть нарушения системы гемостаза у лиц с гипергликемией натощак (более 7 ммоль/л) на момент исследования. У больных СД1 и наличием АГ отмечаются выраженные нарушения показателей внутрисосудистого свёртывания, усиливающиеся в условиях гипергликемии и гиперхолестеринемии.

Практические рекомендации

1. Больных с СД1 и диабетической нефропатией необходимо рассматривать как группу риска развития нарушения ауторегуляции мозгового кровотока.

2. Больных с СД1, имеющих пародоксально высокий вазодилатационный ответ при проведении пробы с реактивной гиперемией следует рассматривать как группу риска прогрессирования микрососудистых осложнений.

3. Для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 необходимо исследование тромбоцитарного гемостаза с учётом уровня гликемии на момент исследования.

4. Больных с увеличенной спонтанной агрегацией тромбоцитов следует отнести к группе повышенного риска снижения церебрального перфузионного резерва.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кособян Е.П. Оценка состояния эндотелиальной функции и ригидности артериальной стенки у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии/Кособян Е.П, Ярек-Мартынова И.Р, ПарфёновА.С, Болотская JI.JI., Шестакова М.В. // Сахарный диабет - 2011. - №3. - С 55-59.

2. Кособян Е.П. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии цереброваскулярного поражения у пациентов сахарным диабетом / Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Ясаманова А.Н., Колесникова Т.И., Мартынов М.Ю. // Сахарный диабет 2012. - №1. - С. 42-48.

3. Кособян Е.П. Оценка вазомоторной функции эндотелия и жёсткости артериальной стенки у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии/Кособян Е.П, Ярек-Мартынова И.Р,Парфёнов А.С, Шестакова М.В. // Современная медицинская наука - 2012. -№1- С. 117-126.

4. Кособян Е.П. Вазомоторная функция эндотелия и эластичность артериальной стенки у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической ретинопатии / Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Парфёнов А.С., Шестакова М.В. // Проблемы эндокринологии - 2012. - № 4- в печати.

5. Кособян Е.П. Состояние мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных сахарным диабетом 1 типа / Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В., Дроздова Е.Н., Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. // Журнал неврологии и психиатрии - 2012. - в печати .

6. Кособян Е.П. Церебральный перфузионный резерв и эндотелиальная функция у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Мартынов М.Ю., Шестакова М.В. // VI ВКЭ - Москва, 2012. - С. 140.

7. Kosobyan Е.Р. Cerebral Perfusion Reserve In Patients With Type 1 Diabetes Mellitus / Kosobyan E.P. Jarek-Martynowa I.R., Martinov M.Y., Yasamanova A.N., Shestakova M.V. // American Diabetes Association's 72nd Scientific Sessions. -Philadelphia, 2012.

8. Kosobyan E.P. Arterial Stiffness And Endothelial Function In Patients With Type 1 Diabetes Mellitus / Kosobyan E.P. Jarek-Martynowa I.R., Yasamanova A.N., Parfenov A.S., Shestakova M.V. // American Diabetes Association's 72nd Scientific Sessions. - Philadelphia, 2012.

9. Kosobyan E.P. Cerebral perfusion reserve and endothelial function in patients with type 1 diabetes mellitus / Kosobyan E.P. Jarek-Martynowa I.R., Martinov M.Y., Yasamanova A.N., Shestakova M.V. // 48th EASD Berlin, 2012.

Список сокращений

АГ Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

АДФ Аденозин-5 -дифосфат динатриваевая соль

ДН Диабетическая нефропатия

ДР Диабетическая ретинопатия

ОСА Общая сонная артерия

ПАС Прирост амплитуды сигнала

ППДР Препролиферативная диабетическая ретинопатия

НПДР Непролиферативная диабетическая ретинопатия

ПДР Пролиферативная диабетическая ретинопатия

сд Сахарный диабет

СКФ Скорость клубочковой фильтрации

СМА Средняя мозговая артерия

ТИМ Толщина интима-медиа

ткд Транскраниальная допплерография

ЦПР Церебральный перфузионный резерв

ХБП Хроническая болезнь почек

ХПН Хроническая почечная недостаточность

НЬА1с Гликированный гемоглобин

\VfiF Фактор Виллебранда

Подписано в печать:

15.08.2012

Заказ № 7508 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Кособян, Евгения Павловна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Роль цереброваскулярного поражения в структуре сосудистых осложнений у пациентов с СД1 типа.

1.2 Механизмы развития церебральной ангиопатии при СД 1 типа.

1.2.1 Роль эндотелиальной дисфункции.

1.2.2 Роль нарушения тромбоцитарного звена гемостаза.

1.2.3 Роль гипергликемии.

1.2.4 Роль гипогликемии.

1.2.5 Роль инсулинорезистентности и ожирения.

1.2.6 Влияние артериальной гипертонии.

1.3 Транскраниальная допплерография в диагностике нарушений мозгового кровотока.^'

1.4 Ангиофотоплетизмография в оценке эндотелиальной функции у больных с СД 1 типа.

1.5 Оценка спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

1.6 Роль диабетических осложнений в развитии церебральной ангиопатии.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Кособян, Евгения Павловна, автореферат

По данным эпидемиологических исследований, уровень заболеваемости сахарным диабетом 1 типа (СД1) во многих странах мира неуклонно растёт. Диабетические микро- и макрососудистые осложнения приводят к ранней инвалидизации и смертности среди молодого, трудоспособного контингента больных СД1, что безусловно является острой медико-социальной проблемой.

Диабет ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта и с их менее благоприятным исходом [61,89,96,105] по сравнению с лицами без диабета. Микро- и макрососудистые осложнения, приводящие к развитию сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний, являются основной причиной инвалидизации и летальности среди молодого трудоспособного населения, страдающего СД1. В структуре поражения органов-«мишеней» недостаточно внимания уделяется церебральной ангиопатии, неизбежно приводящей к формированию хронической ишемии головного мозга, увеличивая риск развития острых сосудистых мозговых катастроф. Церебральная ангиопатия включает нарушения сосудистого тонуса, макро-и микроангиопатию, является частью генерализованных сосудистых осложнений, наблюдающихся при диабете; и более частый неблагоприятный исход у этих больных может быть обусловлен системным характером сосудистого поражения и негативным влиянием гипергликемии на течение ишемического процесса [89,105]. Однако в настоящее время механизмы развития цереброваскулярного поражения и их роль в сочетанной сосудистой патологии при СД1 изучены недостаточно. Современные представления о механизмах развития ангиопатий основываются на признании значения нарушений функции тромбоцитов, избыточной продукции свободных радикалов, изменений структуры и функции эндотелия микрососудов [22]. В частности, результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе церебральной ангиопатии при СД 1 существенную роль играют гипер- и гипогликемия, гиперинсулинемия, эндотелиальная дисфункция, нарушение динамического равновесия тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, снижение атромбогенности сосудистой стенки [22]. Ведущим звеном патогенеза поражения мозга является хроническая гипоксия, приводящая к снижению местного кровотока и нарушению капиллярной проницаемости, поражению симпатических вазомоторных нервов, нарушению в свертывающей и антисвертывающей системах крови [106]. Отсутствие чётких алгоритмов диагностики и точных критериев формирования сосудистой мозговой патологии делает актуальным необходимость оценки состояния мозговой гемодинамики, поиска взаимосвязей между маркёрами церебральной ангиопатии и ангиопатиями другой локализации для косвенной оценки состояния мозгового сосудистого бассейна, а так же формирования групп риска развития хронической ишемии головного мозга для практикующего врача.

Цель исследования

Задачи

1. Оценить параметры кровотока в средней мозговой артерии, величину церебрального перфузионного резерва у больных с СД1.

2. Определить взаимосвязь и частоту сочетания нарушения ЦПР с диабетической нефро- и ретинопатией.

Научная новизна

Практическая значимость

Установленные взаимосвязи между маркёрами почечной и церебральной ангиопатий позволяют сформировать группу больных с высоким риском развития снижения ауторегуляции мозгового кровотока. Полученные в ходе исследования данные позволяют сформировать группу больных с высоким риском прогрессирования ангиопатий. Полученные данные позволяют использовать методы исследования тромбоцитарного гемостаза для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 с учётом влияния метаболических факторов.

Положения, выносимые на защиту

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями"

Выводы

2. Снижение церебрального перфузионного резерва прогрессирует по мере развития микрососудистых осложнений. Наличие диабетической нефропатии увеличивает риск снижения церебрального перфузионного резерва в 1,47 раза (р = 0,048, критерий %2), что указывает на имеющиеся нефро-церебральные взаимодействия.

4. Имеющиеся у больных СД1 признаки утолщения артериальной стенки и увеличение жёсткости магистральных артерий прогрессируют с увеличением длительности заболевания и развития микрососудистых осложнений.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кособян, Евгения Павловна

1. Антонова И.В. Сахарный диабет и нарушения мозгового кровообращения // Медицинские новости. -2004. №7. - С.24

2. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. // Сахарный диабет. 2002. - № 4. - С. 8-16.

3. БалудаВ.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика// Тер. архив. -1996. № 12. С. 19 - 22.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Дьянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза // Медицина. 1995. № 1. - С 243.

5. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей // Медицина. 1993. №2-С. 176.

6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии // Медицина. 2000. -№ 1. - С. 148.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // Медицина. 2001. -№ 2.- С. 296.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Ньюдиамед. 1999. -№ 3. - С. 224.

9. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004. № 6 (84). - С. 62 -72.

10. БокаревИ.Н. Атеротромбоз — проблема современности //Тромбоз, гемостаз, реология. 2000. - №1. - С. 6 -7.

11. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Елодецова С.Н. //Гематология и трансфузиология. -1995. № 5. С. 9-11.

12. Бышевский А.Щ., Галян С.Л.Дерсенев O.A. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностикепатологических состояний. Медкнига. -2002. С.- 320.

13. Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы. Медицина 1985 - С. 141.

14. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Е.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии // Медицина. 1997

15. Воробьев C.B., Мишина Е.В. Сосудодвигательная функция эндотелия при сахарном диабете и артериальной гипертензии // Бюллетень СО РАМН. 2005. 3 (117). - С. 126-130.

16. Габбдсов 3. А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян P.A. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro // БЭБМ. 1989. - № 4. С. 437-439.

17. Гаврилов O.K., Макаров В.А., Лагутина Н.Я. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике // Медицина. 1987. - С. 181.

18. Гераскина Л. А., Суслина 3. А., Фонякин А. В. Реактивность сосудов головного мозга у больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и риск развитиягипоперфузии мозга // Терапевтический Архив. 2001. - №2. - С. 48.

19. Гоголева Е.А., Пастика Ю.В., Калюжная И.Н. Состояние сосудисто-тромбоцчтарного звена гемостаза в магистральных артериях и вен у больных с хроническими ишемическими поражениями мозга // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - № 9. - С. 128.

20. Гундорова P.A., Чеснокова Н.Б., Кваша О.И., Косакян С.М., Горбачева O.A. Биорегуляторные функции оксида азота и новые перспективы в лечении травм глаза // Офтальмология. 2007. - № 5. -С. 14-17.

21. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. №9. - С. 3-7.

22. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская J1.B., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Consilium Medicum 2003. -№5. с. 12.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В. // Сахарный диабет: Универсум Паблишинг. 2003. — С. 209—222.

24. Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Ж. Биологические мембраны // М -2002. № 19 (3). - С. 115-152.

25. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта. //Автореферат с. 8-10.

26. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развитияатеросклеротического поражения сосудов // Терапевтический Архив. 1997. - № 69. - С. 75-78.

27. Идельсон Л.И., Макаров В.А., Жердева JI.B. и др. Методы исследования гемостаза (методические разработки). // Каппа. 1993. -С. 46.

28. Исакова Н.В., Цыбиков Н.Н., Фефелова Е.В. Функциональная активность тромбоцитов и моноцитов у больных Сахарным диабетом 1 типа с неосложнённым течением //Забайкальский медицинский вестник. 2007. № 3. - С. 15-19

29. Кацнельсон J1.A., Форофонова Т. И ., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз // Медицинна. 1990. - С. 43-82.

30. Козинец Г.М., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике // Триада-Х. 1997. - С. 150-163.

31. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Есть ли основание говорить о «вторичном рождении» фибратов? // Фарматека. -2003. -№ 12.-С. 8-17.

32. Кухтевич И.И. Церебральный атеросклероз // Медицина. 1998. -С. 183.

33. Кухтевич И.И., Животощук B.C., Морозова O.A. Некоторые аспекты патогенеза ишемическихинсультов // Неврология и психиатрия. 1988. - №1. - С. 9.

34. Лагутина П.С., Панченко Е.П. Роль аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Медицина. 2002. -С. 11.

35. Логачева И .В., Иванова И .В., Почепцова Л.В., Цыпляшова И .В., Перевозчикова О.С., Кривилева С.П. Состояние мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия. 2005 (И). -№4.-С. 27.

36. Манвелов Л. С., В. Е. Смирнов Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний // Неврология и нейрохирургия. 2005. - С 12.

37. Миронов Н.В., Горяйнова, Миронов И.Н. Антиагрегантная и метаболическая терапия во вторичной профилактике инсульта // Кремлевская медицина. Клин, вестник. 2003. - № 3 - С. 10.

38. Назаренко Г.Н., Кашкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований // Медицина. 2000. - С. 540.

39. Николаева Н.В., Болотова Н.В., Киричук В.Ф. Состояние тромбоцитарного гемостаза у детей с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2004. - № 3 - С. 1213

40. Парфёнов A.C. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. Проблемы и поиски // Вестник Медеи. 2008. - № 6. - С. 74-82.

41. ПышкинаЛ.И. Диагностика и лечение окклюзирующих поражений магистральных артерий головы // Дисс. Докт. Мед. Наук. Москва - 1992. - С. 26.

42. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи междугемостазом и ПОЛ. // Дисс. Докт. Мед. Наук. Уфа 1998.-С. 42.

43. Реброва Г.А., Бержицкая В.В., Василевский В.К. и др. Некоторые факторы старения коллагена in vivo и in vitro // Биомедицинская химия. 2003. (49). - № 2. - С. 128- 137.

44. Руденко Е.В. Функциональные особенности микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертонией. // Сахарный диабет. 2008. - № 1. - С 28-32.

45. Северина A.C., Галицина H.A., Парфенова Е.В., Пахомова Е.А., Цоколева З.И., Велиткевич Е.А., Ратнер Е.И., Шестакова М.В. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий. //Пособие для врачей. 2007. - С. 10-14.

46. Семенютин В.Б., Свистов Д. В. Методы оценки регуляции мозгового кровотока в нейрохирургии // Российскийнейрохирургический журнал. 2005. - № 1. - С. 24-25.

47. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза идиссеминированное внутрисосудистое свертывание крови // Н. Новгород: ИНИИТО. 2003. - С. 100.

48. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта // Изд-во «ПАГРИ» Москва - 2002. - С. 120.

49. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Неврология и психиатрия. 2003. - №9. - С. 20-22.

50. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Инсунльт // Неврология и психиатрия. -2001 (2). -№ 8.-С. 12.

51. Спиридонов А. А., Лаврентьев А. В., Морозов К. М., Пирцхалаишвили 3. К. Микрохирургическая реваскуляризация каротидного бассейна // Медицина. 2010. - С 13.

52. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваний. М. 2003, С. 40.

53. Танашян М.М., Ионова В.Г. Малые ишемические инсульты: гемореология и гемостаз //Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 138.

54. Широков Е.А., Леонова С.Ф. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 140.

55. Шпрах В. В. Прогнозирование развития инсульта у больных хронической ишемией головного // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 104-105.

56. Щербоносова Т.А. Кавинтон в лечении дисциркуляторных церебральных расстройств у пациентов с ожирением. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. (3). -№ 2. - С. 24-25.

57. Ясаманова А.Н. Докторская диссертация «Гемостаз и липиды крови при острой и хронической ишемии головного мозга» С. 64.

58. Albert SG, Gomez CR, Russell S, Chaitman BR, Bernbaum M, Kong BA. Cerebral and ophthalmic artery hemodynamic responses in diabetes mellitus. // Diabetes Care. 1993. - Vol 16. - P. 476-482.

59. American Academy of Neurology (1990) Assessment: transcranial Doppler. Neurology 40. P. 680-681.

60. American College of Physicians, American Diabetes Association and American Academy of Ophthalmology. Screening guidelines for diabetic retinopathy. Ann Intern Med 1992; 116:683-685

61. Anderson S., Brenner B.M. Experimental diabetes and hypertensive vascular disease // In: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management. 1990. - P. 1677-1687.

62. Argiles J.M., Lopes-Sariano J., Busquets S., Lopes-Sariano F.J. Jorney from cachexia to obesity by TNF // FASEB Journal. 1997. - Vol. 11. -№ 10.-P 743-752.

63. Asplund K, Hagg E, Helmers C, Lithner F, Strand T, Wester PO. The natural history of stroke in diabetic patients. // Acta Med Scand. 1988. -Vol. 207.-P. 417-424.

64. Auer R . N ., Siesjo B .K. Hypoglycaemia: brain neurochemistry and neuropathology // Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 7, -№ 3.-P. 611-625.

65. Bamford JM, Warlow CP: Evolution and testing of the lacunar hypothesis. // Stroke 1988. - Vol. 19. - P. 1074-1080.

66. Barnett H, Barnett M. Stroke: pathophysiology, diagnosis and management // New York. 1986. - Vol. 2. - P. 67-87.

67. Baumbach GL, Heistad DD. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension // Br Rev Hypertens -1998. Vol. 12. - P. 89-95.

68. Ben-Yi L., Shoou-Jeng Y., Chuang-Chien C., Yu-Chou T., Dynamic cerebral autoregulation assessment using chaotic analysis in diabetic autonomic neuropathy // Med Bio Eng Comput. 2008 - Vol. 46. P. 11-19.

69. Blockmans D., Deckmyn H., Vermylen S. Blood Revs // Br Rev Hypertens 1995. - Vol. 9. - P. 143.

70. Boissel J.P., Chesebro J.H. // European Heart Journal 1999. - P. 134.

71. Boulbou, MS; Koukoulis, GN; Makri, ED; Petinaki, EA; Gourgoulianis, Kl; Germenis, AE. Circulating adhesion molecules levels in type 2 diabetes mellitus and hypertension. // Int J Cardiol. 2005. - Vol. 98. -P. 39^4.

72. Buttery L.D.K., Springall D.R., Evans T.J., Parums D.V., Standfield N., Polac J.M. Inducible nitric oxide synthase is present in atherosclerotic vessels and relates to the severity of the lesion // Endothelium (Suppl.) -1995. Vol.3-P. 3-37.

73. Chalmers J., Chapman N. Challenges for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk // Blood Pressure. 2001. - Vol. 10. - P. 344-351.

74. Chen H, Zheng Z, Huang Y, Guo K, Lu J, Zhang L, Yu H, Bao Y, Jia W. A microalbuminuria threshold to predict the risk for the development of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus patients. PLoS One. 2012; 7 (5): e36718.

75. Cooper LS, Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Bryan RN, Hubbard LD, Couper DJ, Heiss G, Sorlie PD. Retinal microvascular abnormalities and MRI-defined subclini-cal cerebral infarction: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2006; 37:82-86.

76. Cooper M.E., Gilbert R.E., Jerums G. Diabetic vascular complications // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1997. - Vol. 28. - № 2. -P.132-141.

77. CroughweU N, Lyth M, Quill TJ, Newman M, Greeley WJ, Smith LR, Reves JG: Diabetic patients have abnormal cerebral autoregulation during cardiopulmonary bypass // Circulation 1990. - Vol. 82 (Suppl. 5) - P. 407105

78. Cuncha-Vaz J.G., Fonseca J.R., Abreu J.R.F., Lima J.J.R. Studies on retinal blood flow. II. Diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1978. -Vol. 96.-P. 809-811.

79. Dandona P, James IM, Woolard ML, Newbury P. Instability of cerebral blood flow in insulin-dependent diabetics. // Lancet 1979. - Vol 2. -P. 1203-1205.

80. Dati F. New Aspects of Laboratory Testing for Hemostasis Disorders/AI. Int. Fed. Clin. Chem. 1996. - Vol. 8. - P. 134.

81. De Chiara S, Mancini M, Vaccaro O, Riccardi G, Ferrara LA, Gallotta G, Postiglione A Cerebrovascular reactivity by transcranial Doppler ultrasonography in insulin-dependent diabetic patients // Cerebrovase Dis. -1993.-Vol. 3.-P. 111-115.

82. Ding Y., Vaziri N.D., Coulson R., Kamanna V S., Roh D D. Effects of simulated hyperglycemia, insulin and glucagons on endothelial nitric oxide synthase expression // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 279. -№1.- P. 11-17.

83. Distiller LA, Joffe BI, Melville V, Welman T, Distiller GB Carotid artery intima-media complex thickening in patients with relatively long-surviving type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2006; 20 (5): 280-284.

84. Distiller LA, Joffe BI, Melville V, Welman T, Distiller GB. Carotid artery intima-m-edia complex thickening in patients with relatively long-surviving type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2006; 20:280284

85. Duckrow RB. Regional cerebral blood flow and glucose utilisation during hyperinsulinemia. // Brain Res. -1988. Vol. 462. - P. 363-366.

86. Dyck PJ. Detection, characterization and staging of polineuropathy assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21-32.

87. Eckert B, Ryding E, Agardh CD. Sustained elevation of cerebral blood flow after hypoglycemia in normal man. // Diabetes Res Clin Pract. -1998.-Vol. 40.-P. 91-100.

88. Eikelboom J.M. Aspirin-resistant thromboxane biosynhesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at nigh risk for cardiovascular events // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1650.

89. Eva Haak Thomas Haak Yael Gruzinger Gunter Krebs Klaus Henning Usadel Klaus Kusterer The Impact of Contralateral Cooling on Skin Capillary Blood Cell Velocity in Patients with Diabetes mellitus // J Vase Res. 1998. -Vol. 35.-P. 245-249.

90. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes. Diabetes 1997;46:1840-1845.

91. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes. -1997. Vol. 46. - P. 1840-1845.

92. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L: Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes. Diabetes 1997; 46: 1840- 1845.

93. Glowin'ska-OlszewskaB, Urban M,Urban B, Tohvin'ska J, Szadkowska A. The association of early atherosclerosis and reti-nopathy in adolescents with type 1 diabetes: preliminary report. Acta Diabe-tol 2007;44:131-137.

94. Gregorio F, Ambrosi F, Carle F, Boemi M, Boscaro M, Ceravolo MG, Evangelisti L, Bordoni E, Sardu C. Microalbuminuria, brain vasomotor reactivity, carotid and kidney arterial flow in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab 2004; 17: 323-330.

95. Grill V, Gutniak M, Bjorkman O, Lindquist M, Stone-Elander S, Seitz RJ, Blomqvist G, Reichard P, Widen L. Cerebral blood flow and substrate utilisation in insulin-treated diabetic subjects. // Am J Physiol. -1990. Vol. 258. - P. 813-820.

96. Hartmann A.F., Jaudon J.C. Hypoglycaemia. // Journal of pediatrics. 1937.- Vol 11. - P. 19-25.

97. He P, Wang J, Zeng M. Leukocyte adhesion and microvessel permeability. //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. 1686-1694.

98. Helgason CM. Blood glucose and stroke.// Stroke. 1988. - Vol. 19. -P. 1049-1053.

99. Hoffman WH, Pluta RM, Fisher AQ, Wagner MB, Yanovski JA Transcranial Doppler ultrasound assessment of intracranial hemodynamics in children with diabetic ketoacidosis. // J Clin Ultrasound. 1995. - Vol. 23.-P. 517-523.

100. Ikram MK, De Jong FJ, Van Dijk EJ, Prins ND, Hofman A, Breteler MB, De Jong P. Retinal vessel diameters and cerebral small vessel disease: the Rotterdam Scan Study. Brain. 2006; 129: 182-188.

101. Inoue K, Ozaki Y., Satoh K. Wu Y., Yatomi Y et all. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 256(1). - P. 114-120.

102. Janghorbani M, Hu FB, Willett WC, Li TY, Manson JE, Logroscino G, Rexrode KM. Prospective study of type 1 and type 2 diabetes and risk of stroke subtypes: the Nurses' Health Study. Diabetes Care. 2007; 30 (7): 1730-1735.

103. Jarvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L, Lehtimaki T, Solakivi T, Ronnemaa T, Raitakari OT. Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 493^98.

104. JeanBaptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. -Paris. -1999.

105. Johnson HM, Douglas PS, Srinivasan SR, Bond MG, Tang R, Li S, Chen W, Berenson GS, Stein JH. Predictors of carotid intima-media thickness progression in young adults: the Bogalusa Heart Study. Stroke. 2007; 38 (3): 900-5.

106. Kamata T, Yokota T, Furukawa T, Tsukagoshi H. Cerebral ischemic attack caused by postprandial hypotension. // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 511-513.

107. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. //JAMA. 1979.-Vol. 241.-P. 2035-2038.

108. Karapanayiotides T, Piechowski-Jo'z'wiak B, Van Melle G, Bogousslavsky J, Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004;62:1558-1562.

109. Kastrup J, Rorsgaard S, Parving HH, Lassen NA. Impaired autoregulation of cerebral blood flow in long-term Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with nephropathy and retinopathy. // Clin Physiol. 1986. - Vol. 6. - P. 549-559.

110. Kaya MG, Yarlioglues M, Gunebakmaz O, Gunturk E, Inane T, Dogan A, Kalay N, Topsakal R. Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension. Atherosclerosis. 2010; 209(1): 278-82.

111. Kerenyi LL, Fulesdi B, Ficzere A, Kaposzta Z, Valikovics A, Paragh G, Csiba L. Cere-brovascular reserve capacity in patients with hyperlipidemia. J Clin Ultrasound 2000;28:115-121.

112. Knopman DS. Invited Commentary: albuminuria and microvascular disease of the brain a shared pathophysiology. Am J Epidemiol. 2010; 171 (3): 290-291.

113. Kofler, S; Nickel, T; Weis, M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. // Clin Sci. -2005, Vol. 108.-P. 205-213.

114. Kohner E.M., Hamilton A.M., Saunders S.J. et al. The retinal blood flow in diabetes // Dabetologia. -1975. Vol.11. - P.27-33.

115. Kozera GM, Wolnik B, Kunicka KB, Szczyrba S, Wojczal J, Schminke U, Nyka WM, Bieniaszewski L Cerebrovascular reactivity, intima-media thickness, and nephropathy presence in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32 (5): 878-882.

116. Krishnan S, Short KR. Prevalence and significance of cardiometabolic risk factors in children with type 1 diabetes. J Cardiometab Syndr. 2009; 4 (1): 50-56.

117. Lima de Gusmao-Correia M, Haynes WG: Leptin, obesity and cardiovascular disease. // Curr Opin Nephrol Hypertension. 2004. - Vol. 13.-P. 215-223.

118. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007; 115 (4): 459-467.

119. Lorenzi M, Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular cells in diabetes mellitus. // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 653659.

120. Lorenzi, M. Glucose toxicity in the vascular complications of diabetes: the cellular perspective. // Diabetes Metab Rev. 1992. - Vol. 8. -P. 85-103.

121. Luft D: Therapeutische Strategien bei der dia-betischen Neuropathie: Pathogenetisch be-grtndbare Therapieans^tze der peripheren, sensiblen, symmetrischen Neuropathie // Med Klin. 1996. - Vol. 91. - P. 295-301.

122. Maeda .Y., Lopes A.B., Bydlowski S.P. Cytoskeletal organization and incorporation of beta 3integrin in thrombin-stimulatel platelets effect of acetylsalic. Acid // Clin. Appl. Thromb. Haemost. 1999. Vol. 5. -P. 16-20.

123. Markus HS, Harrison M. Estimation of ce-rebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke 1992;23:669-673.

124. McCall AL. The impact of diabetes on the CNS // Diabetes. 1992. -Vol. 41.-P. 557-570.

125. Mitchell P, Wang JJ, Wong TY, Smith W, Klein R, Leeder SR. Retinal microvascular signs and risk of stroke and stroke mortality. Neurology 2005;65:1005-1009.

126. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, Parving HH, Steffes MW, the American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27 (Suppl. l):79-83.

127. Nakanishi N, Suzuki K, Tatara K: Clustered features of the metabolic syndrome and the risk for increased aortic pulse wave velocity in middle-aged Japanese men. // Angiology. 2003. - Vol. 54. - P. 551-559.

128. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, Orchard T, Brillon DJ, Backlund J, O'Leary D, Genuth S. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2003; 348: 2294-2303.

129. Nenci G. Eur. Heart J. // Supplements. 1999. - Vol. 1 (suppl. A). P. 27-30.

130. O'Brien J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of light-scattering theory to optical effects associated with morphology of blood platelets // Arch.Biochem. Biophys. 1977. - Vol. 180. - P. 151 -159.

131. Olson J.D. Evaluation of ristocetin-Willibrand factor assy and ristoceticinduced agregation //Amer. J. Clin. Path. 1975. - Vol. 63. - P. 210.

132. Ordu S, Ozhan H, Caglar O, Alemdar R, Basar C, Yazici M, Erden I. Mean platelet volume in patients with dipper and non-dipper hypertension. Blood Press. 2010; 19 (1): 26-30.

133. Pallas F, Larson DF. Cerebral blood flow in the diabetic patient. Perfusion 1996, Vol 11. P 363-370 Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium.// Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 10 (suppl 11). - P. 3-10.

134. Pardridge WM, Triguero D, Farrel CR. Downregula-tion of blood-brain barrier glucose transporter in experimental diabetes. // Diabetes. -1990. Vol. 39. - P. 1040-1044.

135. Park JY, Takahara N, Gabriele A, Chou E, Naruse K, Suzuma K, Yamauchi T, Ha SW, Meier M, Rhodes CJ, King GL. Induction of endothelin-1 expression by glucose: an effect of protein kinase C activation. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P 1239-1248.

136. Paulson O.B. Neuronal pH regulation: constant normal intracellular pH is maintained in brain during low extracellular pH induced by acetazolamide -31P-NMR study // J Cereb Blood Flow Metab. 1989. -Vol. 9.-P. 417-421.

137. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovascular and brain metabolism reviews // New York: Raven Press. -1990. Vol. 2.-P. 161-92.

138. Pelligrino DA, Albrecht RF. Chronic hyperglycemic diabetes in the rat is associated with a selective impairment of cerebral vasodilatory responses. // J Cereb Blood Flow Metab. 1991. - Vol 11. - P. 667-677.

139. Peppa-Patrikiou M, Scordili M, Antoniou A, Giannaki M, Dracopoulou M, Dacou-Voutetakis C. Carotid atherosclerosis in adolescents and young adults with IDDM. // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1004-1007.

140. Petitti DB, Bhatt H. Retinopathy as a risk factor for nonembolic stroke in diabetic subjects. // Stroke. 1995. - Vol. 26. - P. 593-596.

141. Petrie JR, Ueda S, Webb DJ, Elliott HL, Connell JM. Endothelial nitric oxide production and insulin sensitivity. A physiological link with implications for pathogenesis of cardiovascular disease. // Circulation. -1996.-Vol. 93.-P. 1331-1333.

142. Polak JF, Pencina MJ, Pencina KM, O'Donnell CJ, Wolf PA, D'Agostino RB Sr. Carotid-wall intima-media thickness and cardiovascular events. N Engl J Med. 2011; 365 (3): 213-21.

143. Poston L., Taylor P. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus.// Clin. Sci. 1995. - Vol. 88. — P. 245 -255.

144. Pretnar-Oblak J, Sabovic M, Zaletel M. Associations between systemic and cerebral endothelial impairment determined by cerebrovascular reactivity to L-argi-nine. Endothelium 2007;14:73-80

145. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Comparative pharmacology of endothelium-derived relaxing factor, nitric oxide and prostacyclin in platelets.// Br J Pharmacol. 1987. - Vol. 92. - P. 181-187.

146. Rajah TT, Olson AL, Grammas P. Differential glucose uptake in retina- and brain-derived endothelial cells. Microvasc. Res. 2001; 62: 236242.

147. Robinson TG, Potter JF. Postpradial and orthostatic cardiovascular changes after acute stroke. // Stroke. 1995. -Vol. 26. - P. 1811-1816.

148. Rodriguez G, Nobili F, Celestino MA, Francione S, Gulli G, Hassan K, Marenco S, Rosadini G, Cordera R. Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity in IDDM. // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 462-169.

149. Rodriguez R, Gomez-Diaz RA, HAJ JT, Garnica FJ, Soriano ER, Meguro EN, Aguilar-Salinas CA, Wacher NH. Carotid intima-media thickness in pediatric type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2007; 30: 2599-2602.

150. Schalkwijk, CG; Stehouwer, CD. Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction. // Clin Sei (Lond). 2005. -Vol. 109.-P. 143-159.

151. Secrest AM, Prince CT, Costacou T, Miller RG, Orchard TJ. Predictors of and survival after incident stroke in type 1 diabetes. Diab Vase DisRes. 2012,9(4): 1-8.

152. Seon M. J., Chung I. N., Sei W.Y., Eun J. B., Choong H. S., Hae R. C., You Y. K., Yong S. Y. Endothelial Dysfunction and Microvascular Complications in Type 1 Diabetes Mellitus. // Korean Med Sei. 2008. -Vol. 23 - № 1. - P. 77-82.

153. Settakis G, Lengyel A, Molnar C, Bereczki D, Csiba L, Fulesdi B. Transcranial Dopp-ler study of cerebral hemodynamics changes during breath-holding and hy-perventilation test. J Neuroimaging 2002; 12:252258.

154. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Atheroscler Thromb. 1998. - Vol. 4. - № 3. - P. 118-127.

155. Shukla SD, Kansra SV, Reddy MA, Shukla SM, Klachko DM, Sturek M. Platelets from diabetic pigs exhibit hypersensitivity to thrombin. Comp Med. 2008; 58 (5): 481-4.

156. Silvestrini M, Troisi E, Matteis M, Cupini LM, Bernardi G. Effect of smoking on ce-rebrovascular reactivity. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:746-749.

157. Singh, TP; Groehn, H; Kazmers, A. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus. //J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 661-665.

158. Sterzer P,Meintzschel F, Ro" sler A, Lan-fermann H, Steinmetz H, Sitzer M. Prav-astatin improves cerebral vasomotor reactivity in patients with subcortical small-vessel disease. Stroke 2001;32: 2817-2820.

159. Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, Lassen NA. Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br Med J. 1973. - Vol. 1 -P. 507-10.

160. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. // Clin Exp Hypertens. 1996. - Vol. 18. - № 34. - P. 323-335. 133

161. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998. - Vol. 7 -№ 2. - P. 20-39.

162. Tang J, Zhu XW, Lust WD, Kern TS. Retina accumulates more glucose than does the embryologically similar cerebral cortex in diabetic rats. Diabetologia 2000; 43: 1417-1423.

163. Targher G, Chonchol M, Zoppini G, Franchini M. Hemostatic disorders in type 1 diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost. 2011; 37 (1): 58-65.

164. Terborg C, Bramer S, Weiller C, Rother J. Short-term effect of cigarette smoking on C02-induced vasomotor reactivity in man: a study with near-infrared spec-troscopy and transcranial Doppler sonography. J Neurol Sci 2002;205: 15-20.

165. Terborg C, Gora F, Weiller C, Ro"ther J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy: a study with near-infrared spectroscopy and transcranial Dopp-ler sonography. Stroke 2000;31:924-92941.

166. Thompson BG, Pluta RM, Girton ME, Oldfield EH. Nitric oxide mediation of chemoregulation but not autoregulation of cerebral blood flow in primates. // J Neurosurg. 1996. - Vol. 84. - P. 71-78. 135

167. Van Oers C, Manschot SM, Van Huffelen AC, the Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group. Cerebrovascular reserve capacity is preserved in a population-based sample of patients with type 2 diabetes mellitus. Cerebrovasc Dis 2006;22: 46-50.

168. Van Ypersele de Strihou C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be managed differently? //Nephrology Dialysis Transplantation. -1999.-Vol. 2 (14)-P. 37-41.

169. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Hypertens, Suppl. 1996. - Vol. 14 (5). - P. 83-93.

170. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 442-447.

171. Vorstrup S, Jensen KE, Thomsen C, Henriksen O, Lassen N, Weinmann E.E., Salzmann E.W. // New. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331 (2).-P. 1630-1641.

172. Wagenknecht LE, D'Agostino RJ, Savage PJ, O'Leary DH, Saad MF, Haffner SM. Duration of diabetes and carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis study (IRAS). Stroke 1997;28: 999-1005.

173. Wagenknecht LE, Zaccaro D, Espeland MA, Karter AJ, O'Leary DH, Haffner SM. Diabetes and progression of carotid atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:1035-1041.

174. Walters M, Muir S, Shah I, Lees K. Effect of perindopril on cerebral vasomotor reactivity in patients with lacunar infarction. Stroke 2004;35:1899-1902.

175. White RP, Deane C, Vallance P, Markus HS. Nitric oxide synthase inhibition in humans reduces cerebral blood flow but not the hyperemic response to hypercapnia. // Stroke. 1998. - Vol 29. - P. 467-472.

176. Widder B, Kleiser B, Krapf H. Course of cerebrovascular reactivity in patients with carotid artery occlusions. Stroke. 1994; 25 (10): 1963-7.y

177. William H. Hoffman, M.D., Mark S. Litaker, Ryszard M. Pluta, and Mark L. Camens Cerebral Vasoreactivity in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. // Endocrin Research. 2004. - Vol. 30 (3). - P. 315-325.

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями

Оглавление диссертации Кособян, Евгения Павловна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Кособян, Евгения Павловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кособян, Евгения Павловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций